温州医科大学学报终审

关于他汀致骨关节疼的临床报道极少，国外有一篇，国内有一篇是温州医科大学附属第二医院心内科报告的 温州医科大学报道的病例中, 仔细分析以下因素后可认为他汀药物确实与骨痛相关 他汀类药物具有潜在促进成骨细胞分化的作用，所以有大量研究探讨他汀类药物是否具有改善骨质疏松的作用 参考文献[1]刘晓宁,鞠阳,孔德明,仝超,银晓永,张磊,王浩军,肖继龙.辛伐他汀对血脂异常绝经糖尿病女性骨密度及上肢骨折愈合的影响[J].实用骨科杂志,2019,25(03):220-222. [2]洪静,苏少蔚,陈晓.他汀类药物致骨关节痛1例报告[J].温州医科大学学报,2014,44(10):775-776.服用他汀类药物为什么会引起我们的骨关节疼，这是我在临床上遇到的很多病人在服用他汀类药物后经常询问的问题，尤其是那些刚刚开始吃他汀类药物不久的病人，由于对他汀类药物认识还不够，感觉吃了他汀类药物后，这里不舒服那里不舒服的，整个人疲乏、没劲，腰酸背疼，大腿疼，小腿也疼的，甚至擅自停药！ 事实上，这是不对的，关于他汀类药物的副作用，我们应该正确看待！当然，这出现骨关节疼确实有一部分人跟吃他汀类药药物有关，尤其是服药前3个月更加明显。因为他汀类药物是目前降脂类药物中降脂效果最好的，尤其是以阿托伐他汀、瑞舒伐他汀这两者为主的他汀类药物，在临床研究运用上非常广泛，也是目前临床研究证实确实有降脂作用的。 但他汀类药物再好，也是有副作用的，而且副作用还不少，不过最主要的，最应该引起大家注意的有两类：肝毒性和肌肉毒性，而题中设及到的骨关节疼，实质上体现的是他汀类药物肌肉毒性，说的再准确一点，就是骨骼肌毒性。 一般情况下，他汀类药物降脂强度越强，其脂溶性就越好，但同样带来的肌肉毒性也可能越大，因为不仅仅我们的肝脏是有脂肪组织的，而且我们的肌肉，骨骼肌都是有脂肪组织，他汀类药物可以通过抑制肝脏合成胆固醇的酶来减少我们内源性胆固醇，但同样他汀类药物也因脂溶性好，能够渗透到我们大多数骨骼肌肌肉脂肪组织中，对我们人体产生肌肉毒性，因此，他汀类药物是确实存在引起我们骨关节疼的可能性的！ 不过， 并不是说我们人吃了他汀类药物后感觉骨关节疼，就得立马停药 。事实上，关于他汀类药物的肌肉毒性按轻重是分为三级的，最轻的就是像题目中说到的骨关节疼，即发生肌痛，有的病人还可能表现为吃完药后胸背腰肩也会疼，疲乏，没劲，但这种一般只是一种普通的肌痛，我们可以先尝试多喝点水，尤其是可以选择喝含碳酸氢钠的碱性水，放个3-6g的碳酸氢钠即可，如果实在疼痛难忍，还可以再吃点止痛药缓解下，比如布洛芬，对乙酰氨基酚等，但切勿一疼就擅自停药，因为他汀类要有降脂效果，必须要保持一定的药物浓度，如果你吃吃停停，是很难有降脂效果的！ 但 如果你吃了他汀类药物后，除了我刚刚说的普通肌痛症状以外，还查血发现自己的肌磷酸肌酶有轻度升高 ，虽然升高不明显，一般只在正常值的三倍以内，但是这时候就不要强制忍受，自己吃止痛药了，一定要到医院找给你开药的医生，根据医生医嘱来调整药物的种类或酌减剂量，切勿擅自调整药物。 不过， 如果你是吃了他汀药药物以后，不仅全身肌肉疼痛，酸软无力，同时发现自己的尿的颜色不对，是茶叶色了，那就非常重视了 。第一时间去出院就诊是关键，同时停止服用他汀类药物。因为这很可能是出现了肌肉毒性最严重的一级，叫做横纹肌溶解症，这种毒性足于让我们全身，四肢的骨骼肌溶解，最终导致全身四肢瘫痪，甚至出现肾衰竭，最严重的可以导致死亡。所以，对于我们普通病人来说，碰到这种情况，第一时间停药就诊是最重要的，后面的处理方法交给专业医生来处理，因为这种骨骼肌溶解，只有在我们的医院才能处理的，抢救不及时，处理不当都是可以死人的！ 但是，大家也不要过于担心，不要被他汀类这严重副作用吓坏了，就以后该吃他汀类药物也不吃了，其实这也是不对的，因为不管是肌肉毒性的轻重哪一级，其发生的概率都不大，最轻的也只是千分之一，最重的横纹肌溶解症发生率，一万个人也可能才会出现一个，而且个人都可以察觉预防的。 所以，提高他汀类药物的肌肉毒性警惕性就好了！ 他汀是目前临床上使用最广的调节血脂药物，主要通过抑制胆固醇合成过程中的限速酶—羟甲基戊二酰辅酶A还原酶活性，从而阻碍胆固醇的生物合成，显著降低血浆总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇，并可有效降低甘油三酯，升高高密度脂蛋白胆固醇。此外，他汀类药物还可预防动脉粥样硬化斑块形成，稳定和缩小已形成的动脉粥样硬化斑块，防止斑块破裂，形成血栓，长期服用可显著降低心肌梗死、脑卒中等心脑血管事件的发生率和死亡率。 他汀类药物可诱发肌肉骨骼系统不良反应，可见骨骼肌痛、关节痛、肌肉疲劳、关节肿胀等表现，虽然其发生率不高，但明显影响患者的生活质量，其机制复杂，可能与他汀引起骨骼肌细胞代谢紊乱，影响细胞内的信号传导有关，高龄患者、慢性肾功能不全患者、体型瘦弱患者、大剂量服用他汀患者、以及同时服用阻碍他汀代谢的药物，如环孢素、红霉素等大环内酯类抗生素、伏立康唑等抗真菌药、胺碘酮、维拉帕米、喝大量西柚汁等，这些患者骨骼肌肉系统不良反应发生率明显增加。 当发生关节疼痛等不良反应时，应首先排除运动和体力劳动等常见原因，如果是上述高危人群，建议适度活动，如果仍然无法耐受，给您几点建议： 中国国家处方集（2010版）他汀类药物安全评价专家共识（2014） 他汀类药物是目前临床上应用最广泛的降血脂药物，除了能够有效的通过抑制肝脏的胆固醇合成，降低总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇，还具有减少血管内皮炎症反应，延缓动脉粥样硬化等方面的药理作用。在无心血管疾病而存在心血管高危风险患者的一级预防以及又有心血管疾病患者预防疾病二次发作的二级预防方面，他汀类药物都有着广泛的应用。 随着大家 健康 意识和药品相关知识的普及，很多朋友认识到他汀类药物的 健康 获益的同时，也了解到或切身体会到他汀类药物可能引起的不良反应风险，服用他汀类药物，可能引起肝功能异常（转氨酶升高），肌肉痛（常伴有肌酸激酶升高）等不良反应，长期服用他汀类药物，还有可能会影响血糖代谢，导致糖耐量异常或新发糖尿病的发生。 很多朋友会担心这些不良反应而不敢用药，或者不愿意持续用药，但实际上，他汀类药物的这些不良反应的发生率，并没有那么高，通常在持续的监控下，出现问题后停药，也都是可逆和可恢复的，通过合理的控制服药剂量，也可以大大减少这些不良反应的风险，而长期服用他汀类药物的心血管系统获益，却是目前还没有其他药物能够替代的，因此，如果确认需要服用他汀类药物，还是建议大家要遵医嘱服用，不要拒绝用药或随意停药。 说了这么多，他汀类药物到底有没有可能引起骨关节疼痛呢？实际上这种情况非常少见，李药师查阅了相关文献报道，在国内仅仅查到一例来自于温附二的临床文献报道有关他汀引起骨关节疼痛的报道，该病例入院后，口服阿托伐他汀20mg剂量，服药7天后，检查转氨酶发现转氨酶升高，后遵医嘱服用10mg剂量阿托伐他汀，转氨酶下降，但减量治疗一周后，主诉出现脊柱、脚踝关节等部位的疼痛，医生检查无明显肌痛，肌酸激酶水平也正常，停服阿托伐他汀1天后，骨骼痛症状明显减轻，而后又换服辛伐他汀调节血脂，骨骼痛症状又出现，停药后症状再次消失。 这篇文献的报道还是较明确的报道，服用他汀药物导致骨骼痛的这一现象的。但实际上在临床上，出现这种问题的几率可以说是极低的，出现在文献报道中的，他汀类临床应用非常广泛，但却国内国外也仅仅极少数的报道而已（仅查询到2篇相关文献，包含2个病例），因此可以说，他汀类药物引起关节疼痛的几率是极低的。因此，如果说服用他汀类药物，感觉出现了骨关节疼痛的问题，不妨先做两件事—— 1. 弄清关节疼痛的具体原因，很多原因都可能引起关节疼痛的问题，钙质流失快导致的骨质疏松，尿酸高引发痛风等，都会引起骨关节的疼痛问题，因此，如果是服用他汀期间，出现骨关节疼痛的问题，先不要急着归咎于药物，应该先排查有没有可能是其他原因引起的骨关节疼痛问题。 2. 弄清到底是骨关节疼还是肌肉痛，他汀类药物导致肌肉痛也包括骨骼肌的疼痛，而多数情况，患者通常较难分辨是骨骼肌疼痛，还是骨关节疼痛。比起骨关节疼痛，肌肉痛往往位置较浅，在用力时会使得疼痛加剧，如果确认不清是肌肉痛还是关节痛，一方面可以考虑检查肌酸激酶水平，另一方面也可以请医生帮助判断。 他汀类药物有引起肌肉痛的不良反应风险，这可能与他汀类药物影响脂质代谢，同时对细胞线粒体可能产生毒性，导致辅酶Q10不足等方面都有关系，具体毒性作用目前还没有定论，但他汀类药物导致肌肉痛的同时，往往伴有肌酸激酶值的升高，如果出现肌酸激酶在原基线值的基础上升高10倍以上的话，应停服他汀药。 对于他汀类药物引起的不良反应，不管是肌肉痛还是关节痛，在血脂控制达标的基础上尽量的减少他汀类药物的用药剂量，小剂量的他汀应用，比高强度的他汀剂量，其不良反应的发生率会显著降低；在注意他汀类药物用药剂量的同时，也要注意合用药物的风险，如他汀类药物与降低甘油三酯的贝特类药物合用，则产生肌痛的不良反应风险会显著升高，有文献报道，他汀类药物联用吉非罗齐，导致肌肉毒性出现横纹肌溶解症导致死亡的发生率升高10倍。 因此，对于服用他汀类药物出现骨关节痛的问题，一方面要确认是否是他汀药所引起，另一方面，也要注意调节和控制用药，做到安全用药的同时，又能控制好血脂，减少心血管疾病风险。 他汀类药物在目前来说是最有效的降脂药物以及稳定斑块的药物，他汀在临床应用非常广泛，常用的他汀比如阿托伐他汀，瑞舒伐他汀，辛伐他汀等对于冠心病、心绞痛、心梗，脑梗，以及支架植入术后、外周动脉严重狭窄等患者一般建议是要长期服用的，即使血脂正常，因为心血管高危人群使用可以降低心脑血管意外事件的发生率和死亡率。但是有的患者出现腰背痛以及骨关节痛不一定是他汀引起，特别是一些老年人，本身就会有关节炎，关节退行性病变，骨质疏松，很容易出现全身关节骨头疼痛症状，有的患者把这些症状与他汀引起的肌肉痛未能很好区分，就以为是他汀引起，所以出现这种情况可以检查肌酸激酶，如果肌酸激酶正常，可以继续服用他汀。使用他汀类药物应该对肝酶和肌酸激酶进行监测。对于初始使用他汀的患者在用药个月内应该复查一下血脂，转氨酶，肌酸激酶。如果血脂已经达标，患者对药物可以耐受，未出现明显不良反应，那么就可以在半年，一年内复查这些指标。如果转氨酶超过正常上限3倍以上，应该停药并连续每周复查肝功。如果用药3-6个月血脂未达标，就应该调整他汀类别或者增加力量，调整后还是按照6周内检测血脂，肝功，肌酸激酶。

截至2015年4月，学校拥有国家工程技术研究中心1个，省部共建国家重点实验室培育基地1个，省部级及以上重点实验室（研究中心）11个，其中包括省部共建教育部重点实验室1个、省部共建教育部工程研究中心1个、卫生部研究中心1个、卫生部重点实验室1个、浙江省重点实验室7个。 国家工程技术研究中心：国家眼视光工程技术研究中心省部共建教育部工程研究中心：现代眼视光技术和装备教育部工程研究中心卫生部研究中心：卫生部视光学研究中心国家重点实验室培育基地：眼视光学和视觉科学浙江省重点实验室：浙江省眼视光学重点研究实验室浙江省医学遗传学重点实验室浙江省眼视光学重点研究实验室浙江省生物技术制药工程重点实验室浙江省模式生物技术与应用重点实验室浙江省麻醉学重点实验室浙江省神经老化与疾病研究重点实验室省部共建教育部重点实验室：检验医学卫生部重点实验室：卫生部视觉科学研究重点实验室协同创新中心浙江省“2011协同创新中心”：眼视光行业产业协同创新中心 馆藏资源截至2015年4月，图书馆总藏书量215万余册，拥有丰富的纸质中、外文图书和期刊，并拥有各类数字资源，内容涉及全文期刊、文摘题录、学位论文、会议论文、百科全书、电子图书、考试学习平台、光盘镜像、视频等多种类型。形成了以医学为中心，兼及理、工、农、文等学科门类、符合学校办学需要的馆藏体系。 学术期刊《温州医学院学报》，国家科技部“中国科技论文统计源期刊”（中国科技核心期刊）。《眼视光学杂志》是中国惟一的眼视光学专业的学术期刊，该刊2000年获得浙江省优秀期刊一等奖，2001年被国家新闻出版署、国家科技部评为“中国期刊方阵双效期刊”，2002年被评为华东地区优秀期刊，并再次获得浙江省优秀期刊一等奖。 《肝胆胰外科杂志》由浙江省教育厅主管、温州医学院主办，经国家新闻出版总署批准向国内外公开发行的综合性医学学术期刊。《浙江创伤外科》由浙江省教育厅主管、温州医学院主办，公开出版的科技期刊。

摘    要： 目的：分析血液透析（HD）患者并发感染性心内膜炎（IE）的临床表现及结局。方法：收集2013年1月至2017年12月在温州医科大学附属第一医院诊断为终末期肾脏病，并维持HD患者460例的临床资料。结果：9例患者并发IE，男5例，女4例，年龄（±）岁。透析通路均为隧道型中心静脉导管（CVC），中位透析时间(）个月。发热9例（占100%）为主要临床表现，6例并发脑梗死、心力衰竭和脑出血。所有患者均行血培养，7例阳性，主要细菌是葡萄球菌（占）。经胸超声心动图（TTE）检查7例，食道超声（TEE)1例，同时行TTE和TEE检查1例，均发现赘生物。累及部位以二尖瓣最常见（5/9），其次为三尖瓣（2/9）。保守治疗8例，外科手术1例；好转出院4例，自动出院5例。结论：用CVC HD患者出现发热症状，要考虑到IE的可能，可以借助TTE或TEE和血培养明确诊断。 关键词： 血液透析; 感染性心内膜炎; 临床特征; Abstract： Objective: To analyze the clinical features and outcomes of hemodialysis(HD) patients complicated with infective endocarditis(IE). Methods: Clinical data of 460 ESRD patients with hemodialysis admitted to the First Affiliated Hospital of Wenzhou Medical University from January 2013 to December 2017 were collected. Results: There were 9 patients with IE, with an average age of ± years old and five males. The vascular access was long-term central venous catheter with an average dialysis time of 20 months. Fever was the common symptom(100%). Complications occurred in 6 cases: mainly cerebral infarction, heart failure and cerebral hemorrhage. All patients underwent blood culture examination, 7 cases were positive and the main bacteria ware staphylococcus(). Thoracic echocardiography(TTE) was used in 7 patients, Tran Esophageal Echocardiography(TEE) in 1 patient, and both TTE and TEE examined in 1 patient. Vegetations were found in nine patients. The most common involvement was mitral valve(5/9), followed by tricuspid valve(2/9). Eight patients were treated conservatively. One underwent surgical treatment. Four patients were discharged after improvement and five patients were discharge automatically. Conclusion: Hemodialysis with CVC is a risk factor of IE. Hemodialysis patients, especially dialysating with CVC should be considered infectious endocarditis if they have fever. Echocardiography and blood culture are two main methods for clarifying the diagnosis. Keyword： hemodialysis; infective endocarditis; clinical characteristics; 感染性心内膜炎（infective endocarditis,IE）是血液透析（hemodialysis,HD）的并发症之一，HD患者IE发病风险高，为普通人群的10～18倍[1]，但国内这方面报道尚不多。本研究回顾性分析HD患者发生IE的临床表现及结局，现报告如下。 1、对象和方法 、对象 通过电子病历系统搜索2013年1月至2017年12月在温州医科大学附属第一医院诊断为HD患者临床资料，共460例。符合IE诊断标准的共9例，男5例，女4例，年龄（±）岁。9例患者透析通路均为隧道型中心静脉导管（central venous catheter,CVC），中位透析时间为(）个月。肾脏原发病：3例糖尿病肾病，其中1例行肾移植后慢性移植肾失功；3例高血压肾病；1例慢性肾小球肾炎；1例因肾结核左肾缺如；1例乙肝病毒相关性肾炎。本研究经本院伦理委员会批准。 、诊断方法 诊断方法参照改良Duke诊断标准[2]。纳入标准：(1)临床和辅助检查诊断为IE;(2)年龄≥18岁；(3)均为HD患者。排除标准：(1)化验室及辅助检查等资料缺失；(2)已明确为其他部位感染（导管感染、结核、败血症等）HD患者。 2、结果 9例患者均有发热，3例出现心脏杂音，9例CRP升高，9例血红蛋白下降，4例红细胞沉降率增快。6例患者出现并发症：脑梗死合并心衰1例，脑梗死合并脑出血3例，心衰2例。9例患者均行血培养，阳性7例（占），革兰氏染色阳性菌5例（占），分别为路邓葡萄球菌3例、表皮葡萄球菌1例和金黄色葡萄球菌1例；革兰氏染色阴性菌2例（占），肺炎克雷伯杆菌和鲍曼不动杆菌各1例。葡萄球菌选用替考拉或万古霉素治疗，阴性菌用美罗培南或特治星，2例血培养阴性选择2种抗生素联合应用。7例行经胸超声心动图（thoracic echocardiography,TTE）检查，1例行食道超声（tran esophageal echocardiography,TEE),1例同时行TTE和TEE检查；结果9例（占100%）均发现赘生物，累及部位以二尖瓣5例（占），三尖瓣2例（占），二尖瓣联合主动脉瓣1例，右心房1例。8例患者选择保守治疗，1例行外科手术治疗；4例患者好转出院，抗生素使用平均时间（±)d,5例因治疗效果不佳，选择自动出院。见表1。 3、讨论 感染是导致维持性HD患者死亡的第二大常见原因[3]。在慢性肾脏病和HD患者中IE的发病率逐渐升高[4]。ABBOTT等[1]一项回顾性研究发现HD患者IE的发病率为2%～6%，本研究HD患者IE的发病率为，与文献相似。HD患者容易发生感染的主要原因是血管通路（动静脉内瘘和中心静脉导管）在使用时增加了血液与病原菌接触的机会[5]，其次终末期肾脏病患者由于代谢异常、营养不良和毒素累积[6]等因素，导致免疫力低下，容易发生菌血症[7]。MONTASSER等[8]强调深静脉血透导管是HD患者感染IE的主要途径，风险高于动静脉内瘘。国际肾脏机构指南[9]建议自体动静脉内瘘为最佳的血管通路。本研究中9例患者血管通路均为颈内静脉导管，说明深静脉导管患者容易发生IE。血培养和TTE是诊断IE的主要方法[2]。本研究发现血培养结果阳性率为，这可能与早期应用抗生素有关[5]。IE的主要致病菌为葡萄球菌，与LUDVIGSEN等[10]研究相一致。如果怀疑患者可能发生IE，通常首选TTE检查，如果尚未明确，再做TEE检查。HD-IE患者累及的瓣膜主要是二尖瓣[11]，本研究结果与文献相符。其次累及瓣膜为三尖瓣，可能与右颈内静脉置管有关。抗生素是治疗IE的重要措施，用药原则包括早期、足量应用，静脉用药为主，保持高浓度的血药浓度，根据血培养结果选择合适的抗生素，疗程通常为4～6周。本研究4例好转出院患者的抗生素使用时间均达到了治疗疗程。但是仅用抗生素治疗并不能治愈每位患者，有1/3的IE患者需要在急性期行手术治疗[12]。然而透析患者并发心内膜炎时通常病情危重，患者及家属一般选择保守治疗。9例患者中仅1例患者行手术治疗，其余患者均选择保守治疗。5例患者因药物治疗效果不佳选择自动出院，病死率超过50%。台湾的一项关于IE的研究[13]显示男性、年龄、糖尿病、心力衰竭、神经系统并发症、肾功能不全、呼吸衰竭、休克和葡萄球菌感染是IE患者住院病死的独立预测因子。本研究中HD患者男性5例，年龄为（±）岁，合并心脑血管并发症有6例，且致病微生物主要为葡萄球菌，提示本研究中住院病死率独立预测因子与台湾的研究结果相符。 表1 HD患者合并IE的临床分析 HD患者是IE的高危人群。HD患者出现发热，要考虑到IE的可能，可借助TTE或TEE，以及血培养明确。一旦确诊IE，其病死率高、并发症多、预后差。 参考文献 [1] ABBOTT K C, AGODOA L Y. 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