bmj上发表的五篇重要研究论文

羟乙基淀粉的药代动力学较为复杂，与分子量和摩尔取代度密切相关。当静脉给予本品时，低于肾阈（60，000－70，000道尔顿）的小分子很容易通过肾脏经尿排泄，大分子羟乙基淀粉在通过肾脏排泄之前，被血浆α淀粉酶降解为小分子。本品在输入体内后，血浆中羟乙基淀粉的平均分子量为70，000－80，000道尔顿，在治疗期间保持在肾阈值之上。本品分布容积约为升，输注本品30分钟后，血药浓度为最大血液浓度的75%，6小时后降至14%。单次给予羟乙基淀粉500ml，血药浓度在24小时后几乎回到基线水平。单次给予本品500ml后，药物的血浆清除率为为×h,t1/2α为小时，t1/2β为小时，药物的体内药代动力学显示非线性特征。对轻度至重度肾功能不全者进行本品的药代动力学研究，受试者单次给予本品500ml，结果显示，药物的AUC有中等程度的增加，药物在肌肝清除率ClCr<50ml/min的受试者体内AUC为ClCr≥50ml/min受试者体内的倍（95%可信限为－）。肾功能不全不影响药物的消除半衰期和Cmax。当ClCr≥30ml/min时，59%的药物经尿排泄；当ClCr<30ml/min时，51%的药物经尿排泄。对受试者进行的研究显示，每日给予10%羟乙基淀粉130/溶液500ml，连续给药10天，药物在血浆中没有出现明显的蓄积现象。在大鼠模型试验中，每日给予本品按体重，连续给药18天，在末次给药后第52天对组织的药物含量进行检测，结果显示，仅有给药剂量的在组织中储存。尚没有透析疗法对本品药代动力学影响的研究。羟乙基淀粉：是耶？非耶？作者：李妍 编译 来源：中国医学论坛报 日期：2013-02-21 自上世纪60年代上市以来，羟乙基淀粉（HES）在液体复苏中被广泛使用。然而，关于其疗效和安全性的问题一直存在争议。《英国医学杂志》（BMJ）和《美国医学会杂志》（JAMA）先后发表两篇文章，对发表的羟乙基淀粉相关研究进行系统回顾与荟萃分析。在此，我们对两篇文章及JAMA同期配发的述评进行介绍。HES 不能为脓毒症患者带来益处丹麦和瑞士学者检索循证医学图书馆、MEDLINE等数据库，选取2012年9月前发表的比较HES 130/ 和晶体液或人白蛋白对脓毒症患者液体复苏效果和安全性的随机对照临床试验（RCT），最终纳入9 项研究（涉及3456例患者）进行分析。结果显示，与晶体液或白蛋白相比，使用HES 130/ 对脓毒症患者进行液体复苏增加肾脏替代治疗[相对危险度（RR）为]、急性肾功能衰竭（RR=）和红细胞输注风险（RR=），且出现严重不良事件患者更多（RR=）。论文2月15日发表于《英国医学杂志》（BMJ）。HES增重症患者急性肾衰和死亡风险加拿大学者检索MEDLINE、EMBASE等数据库，选取2012年10月前发表的比较在重症患者中使用HES和其他复苏液（包括晶体液、白蛋白和凝胶进行液体复苏的RCT共38项。结果显示，与使用其他复苏液相比，使用HES并不能降低患者死亡率（RR=）；在排除了博尔特（Boldt）进行的7项研究（存在科学性违规行为）后，HES显著增加患者死亡（RR=）和发生急性肾功能衰竭风险（RR=），并增加肾脏替代治疗的使用（RR=）。论文2月20日发表于《美国医学会杂志》[JAMA 2013，309（7）：678]。同期评述用HES 行液体复苏：弊大于利意大利圣心天主教大学 安东内利（Antonelli）和山德罗尼（Sandroni）本次发表于JAMA的荟萃分析提出了一些值得讨论的问题。⑴ 本结果与2012年发表于《科克伦系统综述数据库》的研究结果并不一致。后者未显示HES引起死亡率增加，且排除或不排除Boldt 的研究对结果无影响。当然，该分析仅比较HES 与晶体液，且仅纳入2项Boldt 的研究（死亡率为零）；而本研究纳入7项Boldt的研究（与上述2项不同），且对照组报告了84例死亡，故会对整体结果产生影响。此外，本研究纳入了3项2012年发表的研究，其中的6S 研究为首个报告使用HES显著增加死亡率的研究，且样本量大。⑵ 人们试图通过降低HES 分子量和羟乙基化程度来减少其肾毒性，然而，与林格乳酸盐相比，仍更易造成肾小管损伤。本研究的亚组分析亦证实了这一点。⑶ 本研究强调了在患者安全性评估中出现科学性违规的严重性。2011年3月，14位医学期刊主编发表联合声明，公布了Boldt事件及德国莱茵兰法尔茨国家医学协会（LAK-RLP）对Boldt 医生进行的临床试验的伦理审查结果。其中，80项研究被认为不符合伦理标准或存在科学违规行为。本研究验证了HES的肾毒性，且为首个证明用HES进行急性液体复苏增加死亡率的荟萃分析。 但因比较的液体种类繁多，未能就胶体与晶体液间长期存在的争议提供直接证据。未来须行优质RCT来评估HES 的安全性和有效性。欧美学界曝羟乙基淀粉致肾损伤羟乙基淀粉是一种50多年来广泛用于重症科、麻醉科的临床常用药，被指证“致肾功能损害”。全球顶级3大临床医学期刊(JAMA美国医学会杂志，BMJ英国医学杂志，NEJM新英格兰医学杂志)纷纷发表对其不利的临床研究结果。此事的源头是羟乙基淀粉的倡导者德国教授岳凯姆-伯特(JoachimBoldt)论文造假。丑闻爆发后，欧洲、美国危重学会相继做出不推荐使用的表态。但是，《每日经济新闻》记者调查发现，羟乙基淀粉在中国依然是畅销药物，且销售额逐年攀升，业内保守估计已经超过15亿元。血液紧缺和市场销售额攀升，让国内不少企业积极进行羟乙基淀粉产品的开发和市场开拓，其中包括大输液巨头科伦药业和华润双鹤。对于产品副作用，科伦药业对《每日经济新闻》记者表示，将密切关注临床研究结果，截至记者发稿，华润双鹤方面尚未给予回复。倡导者论文造假引发欧美封杀/日前，国际顶尖医学杂志英国医学杂志BMJ刊登了一篇有关岳凯姆？伯特的文章，标题是《伯特，伟大的造假者》。文章称，岳凯姆？伯特超过90篇羟乙基淀粉临床研究都是闭门造车的产物。羟乙基淀粉是血容量扩容剂，临床上主要用于失血性、创伤性、感染性和中毒性休克等治疗。然而，自上个世纪60年代上市以来，羟乙基淀粉就因其疗效和安全性问题而备受争议。岳凯姆？伯特成为扭转市场的关键性人物。岳凯姆？伯特供职于德国路德维希港大学医学院，是静脉注射药物方面的专家。他在欧洲各大医学杂志上发表了多篇论文论证羟乙基淀粉疗效和安全性，基于他的研究成果，羟乙基淀粉被纳入欧洲不少国家医学指南，成了临床常用药。谎言需要不断累积。2009年，岳 凯 姆？伯 特 一 篇 发 表 在《AnesthesiaandAnalgesia》上的论文因为数据太完美而露出了马脚，不断有读者写信进行质疑，岳凯姆？伯特置之不理的态度使得杂志主编最终对此展开了调查。2010年10月，调查结果让人大吃一惊：此项所谓的临床研究并无伦理委员会同意，甚至连临床试验所需的药品供应商都已经多年未供货。随后的调查则一步步证明了岳凯姆？伯特90多篇论文均为编造的产物。因此，羟乙基淀粉的安全性和有效性被重新考虑。全球顶级的3大临床医学期刊做出了对羟乙基淀粉的不利表态：在有效性方面，羟乙基淀粉不高于同类产品，却会显著增加肾损伤的危险。有效性不高，副作用更多，价格是同类产品10倍，性价比低，导致欧洲和美国危重学会也相继作出了不推荐甚至反对使用的决定。国家食药监总局：目前未关注/据《每日经济新闻》记者了解，在国内，羟乙基淀粉是重症科、麻醉科等科室的常用药物。“欧洲是羟乙基淀粉的发源地，之前使用很多，但是丑闻爆发后用得很少，而美国一直就使用得很少。”中华医学会重症学会的有关人士对《每日经济新闻》记者表示，重症学会不少人对此已经达成共识：临床上谨慎使用，少用。然而，让上述人士担忧的是，很多中国的医生，包括麻醉、外科医生，还不知道羟乙基淀粉的不良作用以及最新证据。在国内最大的面向医生的专业网站丁香园上，揭露岳凯姆？伯特作假以及欧美各国强烈反对一事，呼吁医生们谨慎使用的帖子在麻醉科版面发布后，引起诸多争论，有医生表示“应将此药直接扔进垃圾桶。”也有许多麻醉科医生表示困惑，称此药是常用药，在临床麻醉第一天就接受诸多优点的灌输，还有医生称前几天还受到培训称此药多么好。昨日，记者以麻醉师的身份向国家食药监总局进行咨询，其表示，他们并没有对此药进行关注。记者试图以普通民众的身份了解羟乙基淀粉不良反应信息时，被相关监管部门告知，不良反应信息的内容只是作为对药品进行评价的参考，不对公众开放。不过，国家食药监总局的官方网站显示，2005年的药品不良反应信息通报里，当时的国家药监局就曾发过关于羟乙基淀粉40、20氯化钠注射液对肾功能损害的通报，1988年至2005年3月，国家药品不良反应监测中心病例报告数据库中，有关“706代血浆”、羟乙基淀粉40氯化钠、羟乙基淀粉20氯化钠注射液的病例报告共84例，其中肾功能衰竭1例。当时的国家药监局结论称，建议羟乙基淀粉40、20氯化钠注射液可导致肾损伤，医务人员应严格掌握适应症，避免长期大量、大剂量使用。业内：产品入华或涉嫌商业贿赂/中华医学会重症学会的人士表示，丑闻爆发并未对我国销售造成很大的影响。据了解，2004年，羟乙基淀粉的销售就达到4亿元人民币，现在最保守估计也有15亿元。《每日经济新闻》记者查询发现，在2004年费森尤斯卡比国际临床输血替代学术进展论坛上，岳凯姆？伯特作为专家现身，阐述贺斯 (羟乙基淀粉)的好处。贺斯是费森尤斯卡比公司生产的羟乙基淀粉的商品名，这家公司是目前国内和国际上代血浆市场中份额最大的公司。业内人士表示，国际上不推荐使用，国内却反而用得多，商业贿赂可能起到了作用。一篇网帖的发贴人自称深圳市某医院麻醉科医生，指出该科室一位任职7年的副主任收受高额回扣敛财，涉及金额数千万元。在其所列的收受贿赂的名单中，费森尤斯卡比赫然在列。此事经媒体曝光后，涉事医院很快展开了调查，深圳市纪委也在此前收到举报信，正准备进行调查，并称其违规的事情属实，不过具体金额仍待求证。对于是否进行告知问题，贿赂是否属实的问题，费森尤斯卡比公司未予回应。科伦药业：将密切追踪临床反应在血液及其制品日益紧缺的情况下，国内还有不少厂商对羟乙基淀粉存在浓厚的兴趣，其中包括国内输液巨头华润双鹤和科伦药业。在华润双鹤2009年半年报中，羟乙基淀粉(盈源)被列为重点产品。联讯证券在发表的研报中称，羟乙基淀粉也被列为华润双鹤非基础性输液的重点品种。研报透露，2011年，治疗性输液占公司大输液收入的比例为20%，销量从2010年2500万瓶迅速增长至2011年5200万瓶，同比增长105%。科伦药业对羟乙基淀粉也投入了非常大的精力，且销售额已经相当靠前。在2012年的年报中，科伦药业称其另一产品——羟乙基淀粉乳酸钠林格注射液产业化，已获得发改委通用名化学药发展立项专项。对于是否知道此产品存在副作用，以及是否对产品进行过相关的临床试验，验证其安全性和有效性，截至记者发稿，华润双鹤未给予回复。而科伦药业给《每日经济新闻》记者回复显示，对于岳凯姆？伯特造假和国外学术界对于羟乙基淀粉的反对态度，科伦药业知道得一清二楚。此外，科伦药业还承认羟乙基淀粉在国外的研究中确实出现很多问题，特别是针对肾功能损伤这一副作用。对此，公司将密切追踪该药品的临床反应。不过，科伦药业认为国外权威杂志及危重学会的论断矫枉过正，此产品也未被勒令召回。同时，解放军总医院重症医学教授林洪远也对国外结论提出了质疑。 国内瑞金医院认为此产品还有一定的优势，且国内不少临床医生仍支持配伍使用，所以对产品仍持积极态度。羟乙基淀粉在急救中的临床应用山东省平度市人民医院急诊科、山东省平度市人民医院骨科共同发表论文，旨在探讨羟乙基淀粉130/氯化钠注射液复苏方法对早期失血性休克的临床疗效。研究指出，采用羟乙基淀粉130/氯化钠注射液复苏方法治疗早期失血性休克可增加有效循环血量，改善组织器官灌注，降低病死率。该文章发表在2012年第35卷第24期《中国医师进修杂志》上。 将52例早期失血性休克患者按随机数字表法分为复方氯化钠注射液组(对照组)和羟乙基淀粉130/氯化钠注射液组(治疗组)，每组26例，观察比较两组患者治疗效果，治疗前和治疗后60 min的平均动脉压、呼吸频率和心率以及血钠、血氯和凝血酶原时间。结果显示，治疗组和对照组治愈率分别为(22/26)和(10/26)，病死率分别为(4/26)和(16/26)，两组比较差异均有统计学意义(P<)。治疗组治疗后60 min平均动脉压、心率和呼吸频率均较对照组明显改善[(±)mmHg(1mmHg =)比(±)mmHg、(±)次/min比(±)次/min、(±)次/min比(±)次/min，)。

1851年，德国一位名为卡尔-温德利希的医生在对近两万五千人进行了体温测量后，得出一组数据，人类的体温值在度到度不等，而为了方便研究，温德利希最终将37度定为了人类的正常标准体温数值。 其后的数百年里，几乎所有的教科书上都显示，37度才是人类的正常体温，超过该指标的则可能被评估为发烧，而该标准一直被沿用了两百多年，直到新冠的出现，人类的正常体温的标准再次被改写了，近年来，越来越多的数据显示，人类的体温正在缓慢下降。美国加州大学圣巴巴拉分校的研究人员于今年十月份分表一篇名为《Rapidly declining body temperature in a tropical human population 》的论文，该论文针对生活在南美洲玻利维亚亚马逊内原始部落的居民的体温进行研究记录。 名为Tsimane的原始部落已经与世隔绝多年了，按理来说，在远离了城市污染环境以及温室效应严重的地区的人类，其体温数值是最具参考意义的。 而在该项调查中，原始部落居民的普遍体温却在短短数十年间从37度下降到了度，可见，人类体温的变化是受到多种因素影响的，环境变化只是其中一环而已。 而早在2017年的12月，哈佛布莱根妇女医院就在BMJ杂志上发表了一片论文，论文中指出，研究人员在对英国三万五千名成年人进行了约24万次以上的体温检测，结果均显示，这些受试者的口腔温度为度，并且均为身体 健康 者。今年1月，斯坦福大学医学院Julie Parsonnet团队就曾公布了一项数据，其实工业革命以来美国人的平均体温就一直在香江，在两百年间就下降了度左右。 我们很难想象，在受到温室效应影响，地球温度越来越高的变化下，人类的体温为何不是上升而是下降了？另一种解释则是，人类的体温正受到卫生、清洁水源以及疫苗接种等情况的影响，也就说是，环境并不是影响人类的主要因素，而是我们人类正在主动改造自己。 此外，另一种不容乐观的情况则是，人类长期依赖于空调或者暖气，先进的技术虽然可以让我们生活的环境变得更加舒适，人类开始变得“慵懒”。我们不再需要费劲调节身体的温度来迎合环境，而是借助暖气或者冷气，或许这也是人类体温下降的因素之一，而我们所不知道的是，随着时间的流转，未来人类的体温究竟多少度才算是正常度数。

相信各位对运动饮料一定不陌生：它们声称是有着“悠久历史的配方”，能够“解决运动后身体的电解质缺乏”，有些品牌的运动饮料还会拿出专业数据来证明。在生活中，这样的宣传的确起到了不俗的效果，很多热爱运动的青年、长时间处在高温环境上的人士，甚至是专业运动员都喜欢饮用运动饮料。但运动饮料真的像商家宣传的一样对人体有利吗？我们不妨通过一段有趣的历史，来重新认识运动饮料。在上世纪80年代运动饮料刚开始流行时，很多医学家在行业资助下进行了一些研究，证明补充含电解质（钾、钠离子）的运动饮料有利于缓解运动员激烈运动后的低血钠、低血钾（电解质缺乏）。基于这些研究结果，运动饮料得以大范围推广，从业余人士到职业运动员都对运动饮料深信不疑。就职于开普敦大学南非运动科学研究所的医学家提姆西?诺克斯（Timothy D Noakes），日常研究方向之一就是运动中的电解质缺乏现象，他率领的科学家团队也进行了不少相关研究，但得出的结论却截然相反：运动饮料不仅无助于缓解运动后低血钠，甚至还是运动后低血钠的元凶之一。他们随即决定将这些研究投给《应用生理学杂志（Journal of Applied Physiology）》、《运动训练医学与科学（Medicine & Science in Sports & Exercise）》等学界顶尖杂志，期望将这些结果公之于众。遗憾的是，这些杂志的编辑在一番刻薄挖苦后，退掉了提姆西的论文。后来，提姆西将这些论文投给了另外几家杂志，并成功得以发表，但并没有受到重视。而在2012年，另一位运动医学专家迈克尔?撒卡（Micheal N Sawka）在顶尖综合性医学期刊《英国医学杂志（British Medical Journal，BMJ）》上发表的文章再次吸引了提姆西的注意：撒卡总结了相关研究后说，那些被运动医学顶尖杂志拒绝的论文，往往是因为科学性较差，而非利益冲突被退稿的。提姆西越看越窝火，因为他有四篇因科学性理由被顶尖杂志退稿的文章，却获得了较高的引用次数（引用次数越多证明论文内容越有价值），证明文章科学性并不差劲。反复思考以后，提姆西决定给BMJ的“国内外读者来信”栏目写信。在信中这位医学家一反常态，痛斥了运动医学研究者和相关杂志因为利益冲突而拒绝部分结论发表的情况，并且拿出了自己的最新证据——一篇被《应用生理学杂志》退稿的论文，成功发在了其他杂志上并且获得了高引用数。讽刺的是，那篇文章的内容正是针对受行业资助的研究方式重新分析，并得出了截然相反的结论。BMJ的编辑在看到这封火药味十足（确切来说是积攒了数十年仇恨）的来信之后，亲自翻阅了运动医学界的有关文献，发现那些由行业资助、证明运动饮料益处的文章大多具有方法缺陷，可信度大打折扣。最终BMJ将提姆西的来信发表到了“国内外读者来信”栏目，随后又发表了一篇BMJ编辑执笔的综述文章，彻底驳斥了运动饮料相关的不少错误结论。不过，虽然这件事在学术界的争论日渐减少，但难以接触到这些的普通大众，很多还会受到运动饮料宣传的误导。提姆西和业界其他人士的争论焦点，就是运动饮料给身体带来的影响。之前的业界研究证实了如下观点：◆剧烈运动时大量流汗引起的钠离子丢失，是造成低血钠的主要原因；◆运动饮料所含的电解质可以通过补充钠离子来更快纠正低血钠。而提姆西数项研究则带来了一些相反的结论：◆过量饮用任何液体，都会直接引起低血钠；◆实验室进行的运动饮料研究无法模拟自然环境，运动饮料的效果在这些研究中被夸大；◆以铁人三项为例，同样强度的运动，完成时间越短者脱水越严重；◆剧烈运动时人体的钠浓度取决于体内的自由水，而非钠离子水平。这些观点受到证实，无疑表明运动饮料的配方无益于剧烈运动后低血钠的改善，甚至会进一步加重低血钠。更何况，常见的运动饮料均含有大量的糖分和钠，往往不利于人体长期健康。运动饮料的补充电解质功能并不可信，频繁饮用运动饮料更没有好处。所以，下次在选择运动饮料之前，还是多加考虑较好，不要被各种宣传所蒙。