中国抗癌药最新研究进展论文

UNAM大学里的研究人员发现，如果附加了α生育酚和β-胡萝卜素的纳米胶囊用在水果和新切蔬菜上，可分散、均匀地敷上一层薄层，形式灵活地抑制酶促褐变，延长其寿命。“我们设计的这种微小的、用囊包着的产品是一种食品添加剂。类似于在纳米尺寸范围100~500纳米的球状结构之内放置活跃物质，如柠檬油、迷迭香或抗氧化剂α-生育酚、β-胡萝卜素。降出这个区域的活跃物质，使其通过壁迁移到水果实现保护。”这位学术负责人说道。然而，尽管目前在领域内取得了突破性的进展，但现在药物输送系统的精确度仍然达不到，可能的原因有很多，比如人体的复杂程度，再比如标记识别的不准确等，这都会影响药物释放的准确性。华东理工大学的魏红竹和他的团队，对智能药物传递系统进行了概念验证的研究，在肿瘤的识别方便达前所未有的准确性。他们所设计的胶囊具有“逻辑性”，胶囊需要检测出两种不同的癌症信号，并且，还需要在特定的序列中，就会按照正确的顺序释放药物。在这之前，研究人员设计的检测系统也都是能够检测出两种不同的标记系统，但通常两个当中检测到一个就会打开，所以准确率就大大降低了，而华东理工大学的团队所研制的胶囊需要检测到两个标记才能打开，所以准确率就大大增加了。癌症由于高的发病率和致死率,已经成为仅次于心脏病的“人类杀手”。然而,传统的癌症治疗手段包括手术、化疗与放疗虽然可以在一定程度上缓解病情,延长患者生命,却也给患者带来了极大的痛苦。例如手术产生大面积的创伤,化疗与放疗带来的毒副作用,以及多药耐药性导致治疗失败。因此,寻找有效的癌症治疗方法是目前医药领域研究的热点与难点。生物相容性纳米胶囊的出现为癌症的诊断和治疗提供了新的思路。纳米胶囊作为一种新型的药物载体,可以通过包裹疏水性化疗药物从而提高药物的溶解性,也可以包裹核酸提高其稳定性作为基因治疗药物。在载药纳米胶囊表面偶联靶向分子,使胶囊靶向到肿瘤病灶部位进行治疗,可以极大的提高治疗效果并降低对正常组织细胞的杀伤作用,是一种极具潜力的癌症治疗方法。本论文试图利用纳米胶囊(Nanocapsules,NCs)包裹化疗药物紫杉醇(Paclitaxel,PTX),并且在胶囊表面偶联特异识别肿瘤受体并诱导肿瘤细胞凋亡的TRAIL(Tumor necrosis factor-related apoptosis inducing ligand)蛋白构建一种新型纳米胶囊靶向抗癌药物,以克服目前临床抗癌药物的缺陷并为后续抗癌药物开发和肿瘤临床治疗提供技术支持。首先通过薄膜水化法使嵌段共聚物Pluronic(?)F127(PEO10O-PP065-PEO10O)和Pluronic(?)P123(PE020-PP070-PE020)聚合形成纳米胶束,胶束内部负载疏水性抗癌药物紫杉醇,并加入硅烷水解产生二氧化硅沉积在胶束PEO与PPO界面形成硅壳,稳定胶束的结构形成纳米胶囊。随后,通过在胶囊表面偶联具有特异识别并诱导肿瘤细胞凋亡的TRAIL蛋白,为载药纳米胶囊提供靶向性。完成纳米胶囊靶向抗癌药物的制备之后,使用透射电子显微镜和动态光散射表征载药纳米胶囊的形貌与粒径,分光光度计与高效液相色谱测定载药纳米胶囊的载药量与药物缓释曲线。最后通过TRAIL敏感型肝癌细胞株HepG2体内体外实验检测所制备的靶向载药纳米胶囊对肿瘤的治疗效果,并通过TRAIL耐受型乳腺癌细胞株MCF-7的体内体外实验检测纳米胶囊对多药耐药性肿瘤的治疗效果。经过研究和实验,获得如下结论:(1)载药纳米胶囊组装及性能:制备的载药纳米胶囊为澄清液体,在激光照射下可以观察到明显的丁达尔效应。纳米胶囊在透射电子显微镜下呈现明显的壳层结构,胶囊大小均一,壳层厚度为 nm。动态光散射测定载药纳米胶囊的光动力学粒径为24 nm,具有良好的分散性和溶液稳定性。紫杉醇纳米胶囊(PTX-NCs)的载药量为,包封率为,胶囊中紫杉醇浓度为μ g/mL。纳米胶囊内部的紫杉醇稳定并缓慢地释放。在偶联剂EDC和NHS作用下,TRAIL蛋白表面的氨基与胶囊表面的羧基形成酰胺键而使TRAIL蛋白偶联到紫杉醇纳米胶囊表面。偶联产物通过亲和层析获得靶向抗肿瘤纳米胶囊药物 PFPSNT(PTX-F127/P123 silica nanoparticles-TRAIL)。(2)PFPSNT对TRAIL敏感的肝癌HepG2细胞和活体肝癌HepG2肿瘤的抑制效果:采用cck-8法测定纳米胶囊及药物对体外培养的HepG2细胞的抑制效果,结果表明,未负载药物的空胶囊对细胞无明显抑制效果,而实验组PTX、PTX-NCs、TRAIL、TRAIL-NCs以及PFPSNT对HepG2细胞的半致死剂量分别为 μg/ml、 μg/ml、 μg/ml、 g/ml、 μg/ml。PFPSNT 对体外培养的 HepG2 具有良好的抑制作用。使用荧光染料Pyrene代替紫杉醇包裹进纳米胶囊并偶联TRAIL蛋白制备成TRAIL-Pyrene-NCs,与HepG2共孵育后使用荧光显微镜检测,结果显示偶联TRAIL的载荧光染料Pyrene纳米胶囊对HepG2具有明显的靶向作用。将HepG2细胞种植到裸鼠皮下形成种植瘤,建立裸鼠肿瘤模型后分别于腹腔注射PBS、PTX、PTX-NCs、TRAIL、PFPSNT进行治疗。与对照组PBS相比,各实验组肿瘤的增殖均得到不同程度的抑制,其中PFPSNT组肿瘤抑制效果明显强于其它各组。统计学分析显示PFPSNT组肿瘤抑制效果与其它组之间的差异具有明显的统计学意义(P<)。肿瘤组织切片的H&E染色及荧光染色显示PFPSNT治疗组的肿瘤组织内细胞有明显的凋亡和坏死。裸鼠主要器官心肝脾肺肾的H&E染色结果显示,使用PFPSNT不会对裸鼠正常脏器造成明显可见的损伤。(3)PFPSNT对TRAIL-耐受性乳腺癌MCF-7细胞和活体乳腺癌MCF-7肿瘤的抑制效果:采用cck-8和流式细胞仪检测纳米胶囊及药物对体外培养的MCF-7细胞的抑制效果,测得实验组 PTX、PTX-NCs、TRAIL、TRAIL-NCs 以及 PFPSNT 对 MCF-7 细胞的半致死剂量分别为 μg/mL、 μg/mL、 mg/mL、 mg/mL、μg/mL。在细胞的流式分析中,PTX、TRAIL和PFPSNT处理后,死细胞总量为和。两个不同实验的结果均表明MCF-7对TRAIL蛋白具有耐药性,但PFPSNT可以在MCF-7细胞中实现TRAIL与PTX的联合用药并逆转MCF-7细胞对TRAIL的耐药性。在对MCF-7种植瘤的治疗中,PFPSNT对肿瘤的增殖具有显著的抑制效果,肿瘤的体积增长速度以及瘤重均明显低于其余实验组并具有统计学意义(P<)。(4)MCF-7细胞与种植瘤蛋白组差异分析。体外培养的MCF-7细胞对TRAIL蛋白具有明显的耐受性,而种植到裸鼠皮下形成的MCF-7种植瘤对TRAIL敏感。为了弄清这种MCF-7细胞与MCF-7种植瘤之间发生耐受与敏感逆转的原因,使用Laber free法测定MCF-7细胞与种植瘤的蛋白组学差异。结果表明,MCF-7细胞在种植到裸鼠皮下形成肿瘤后,多个代谢通路中的蛋白表达水平发生改变,其中氨基酸的合成、间隙连接、RNA转运以及DNA复制均可能通过不同的机制调控肿瘤细胞的增殖并对其耐药性产生影响。MCF-7种植瘤可能通过这些机制改变了细胞对TRAIL的耐药性。利用纳米胶囊、紫杉醇和TRAIL蛋白构建的纳米胶囊靶向抗癌药物PFPSNT具有较好的稳定性、靶向性、安全性以及包载药物的缓释作用。PFPSNT对TRAIL蛋白敏感或耐受的肿癌均具有较强的杀癌效果,是一种安全、有效、广谱的候选靶向抗癌药物,值得进一步作为临床抗癌药物开发利用。

本文中，我整理了科学家们近年来在抗肿瘤研究中取得的新成果，与大家一起学习！

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近日，一篇发表在国际杂志Nature上的研究报告中，来自德州农工大学的科学家们通过研究发现，人类基因STING（干扰素基因的刺激子）的一小片段或是治疗自身免疫性疾病和癌症的关键。文章中，研究者发现，一种特定的蛋白质基序或能帮助科学家们开发新型药物，来抑制引发自身免疫性障碍的人类机体未知免疫反应。

STING是一种特殊的蛋白质，其能在人类和其它动物机体中发送免疫反应的信号，文章中，研究者们发现了一种名为PLPLRT/SD的蛋白质基序，其是STING蛋白质末端附近的短链氨基酸序列，在开启机体免疫系统功能抵御病毒感染上扮演着至关重要的角色。TBK1是一种与多种疾病发病相关的蛋白激酶，比如额颞叶痴呆、某些癌症和诸如狼疮等自身免疫性疾病，研究者Li表示，我们在蛋白质STING中鉴别出了一种短链序列，其能够招募并激活TBK1，从而开启机体自身的免疫反应。

【2】Sci Rep：重磅！一种新型药物或能调节机体免疫系统来有效抵御肿瘤攻击

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一项发表在国际杂志Scientific Reports上的研究报告中，来自日本庆应大学研究人员通过研究表示，通过刺激患者机体的免疫系统，一种用来治疗血液障碍的药物或有望帮助阻断多种类型实体瘤的生长。这种名为5-aza-CdR的药物当前被用来治疗会诱发白血病的血液障碍，其能抑制DNA甲基化，从而抑制酶类对基因组DNA进行化学修饰，诸如这样的修饰会改变控制多种关键细胞功能的基因的表达，包括细胞生长和生存等。

如今有些研究发现，诸如5-aza-CdR的甲基化抑制剂还能被用来治疗其它类型的癌症，这些效应或许归因于药物能再度激活肿瘤抑制基因的表达，但其中所涉及的具体分子机制研究人员并不是很清楚。这项研究中，研究人员Yoshimasa Saito及其同事开始通过研究阐明药物5-aza-CdR的工作原理，首先他们评估了5-aza-CdR对肠癌小鼠模型的治疗效应，结果发现，该药物能够抑制大约三分之一的肿瘤进行生长，而且接受该药物治疗的小鼠相比没有接受治疗的小鼠而言机体中肿瘤的尺寸趋于更小。

【3】Sci Immunol：新方法或能重新激活T细胞来有效抵御癌症

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近日，来自美国弗吉尼亚大学等机构的科学家们通过研究发现了一种新方法，或能重新激活因抵御癌症而耗尽的T细胞的功能，相关研究刊登于国际杂志Science Immunology上。文章中，研究人员阐明了烯醇化酶1（enolase 1）水平的下降对T细胞所产生的影响，以及如何绕过该影响给机体免疫系统“充电”。

此前研究结果表明，免疫系统有时无法有效抵御癌变的肿瘤组织，因为当肿瘤浸润性的淋巴细胞（TILs）攻击肿瘤组织时常常会失去能量，疲惫的T细胞或许就无法有效杀灭癌细胞，从而就会使得肿瘤组织不断增殖，研究者认为，T细胞或许会因饥饿的肿瘤细胞夺走葡萄糖而变得“无精打采”，这项研究中，他们就找到了一种新方法来克服这种问题，从而让TILs能够有效攻击癌症。

【4】Nat Cell Biol：鉴别出帮助机体抵御癌症的特殊“染色体扫描仪”蛋白

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近日，来自丹麦哥本哈根大学等机构的科学家们通过研究鉴别出了修复人类DNA严重损伤的一种新型机制，相关研究刊登于国际杂志Nature Cell Biology上，研究者指出，细胞中的这种特殊“扫描仪”能够决定无瑕疵的DNA修复过程是否被开启。

对于DNA的严重损伤而言有两种基本的修复系统，但仅有一种修复系统是无瑕疵的，如果该系统无法正常发挥功能就会增加DNA损伤后机体患癌的风险；我们都知道，BRCA基因的突变会诱发遗传性的卵巢癌和乳腺癌。研究者Anja Groth教授表示，我们阐明了细胞开启修复严重DNA损伤的“完美系统”（flawless system）的分子机制，其能够保护机体免于癌症发生。

【5】NEJM：个体化癌症疗法或帮助抵御肿瘤对靶向药物的耐受性

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靶向作用驱动肿瘤生长的遗传突变的药物为多种严重癌症的治疗带来了革命性的变革，但很多时候，肿瘤都会对药物产生耐受性，而且肿瘤经常是通过产生新的突变来促进耐药性的出现，这就需要科学家们不断开发更有潜力的药物来克服耐药性的肿瘤，近日一项发表在NEJM上的研究论文中，来自麻省总医院的研究者就利用多种不同的靶向疗法检测了肺癌患者对药物的耐受性进化情况，当耐受性促进第三代靶向疗法的开发时，新的突变就会恢复癌症细胞对第一代靶向疗法的反应。

Alice Shaw博士说道，对于很多使用第一代抑制剂药物复发的肿瘤患者而言，比如克里唑蒂尼，更多潜在且具有选择性的新一代抑制剂疗法或许对于治疗患者更为有效，然而对新一代抑制剂产生耐药性的癌症经常会对并不是那么强大的抑制剂产生耐受性，而且通常是通过产生新的突变来促进对新一代抑制剂的耐药性，而对老一代的抑制剂变得敏感。

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利用免疫细胞刺激身体攻击肿瘤的癌症疗法，可以通过一种增强其功能的分子得到改善。对老鼠的研究发现，改进后的疗法产生了强大的抗癌免疫反应，导致了肿瘤缩小。初步实验表明，这种分子对人体细胞有类似的作用，并可能促进癌症治疗的成功。这种被称为LL-37的分子是人体对感染的自然反应，有助于杀死有害的细菌和病毒。

近日，来自爱丁堡大学的科学家发现，它还影响免疫细胞，增强它们的功能。特别是这种分子增强了特定细胞的功能，这些细胞负责启动被称为树突状细胞的靶向免疫反应。树突状细胞已被用于癌症治疗，因为它们可以触发其他免疫细胞识别和攻击肿瘤。这种方法通常包括取患者自身细胞的样本，在实验室特殊条件下培养，然后再注入患者体内。这一过程成本高昂，而且由于难以制备足够数量的树突状细胞而受阻，这些细胞具有用于治疗的正确特性。

【7】PNAS：抗肿瘤细胞如何治疗神经胶质瘤？

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胶质母细胞瘤是一种无法治愈的脑肿瘤，通常与表皮生长因子受体（EGFR）的突变有关。在胶质母细胞瘤中发现的主要EGFR突变，称为EGFRvIII，用大约20年前由路德维希癌症研究所开发的抗体mAb806进行治疗，但其作用机制尚不清楚。与斯德哥尔摩大学（瑞典）和加州大学圣地亚哥分校合作，生物医学研究所的研究人员已经揭示了这种抗体如何作用于突变的EGFR，从而大大扩展了它的应用范围。

该研究发表在PNAS期刊上，为癌症的新疗法铺平了道路。该工作的结果表明，与先前认为的相反，mAb806可用于治疗许多携带EGFR突变的肿瘤，而不仅仅用于特定突变。此外，科学家已经证明，即使EGFR未发生突变，也可以对其进行治疗，以使其对mAb806治疗敏感。 “这一发现奠定了抗EGFR联合治疗与抗体和激酶抑制剂的合理基础，而不是”盲目测试“它们，正如迄今为止所做的那样，”IRB巴塞罗那分子模拟和生物信息学实验室负责人Modesto Orozco说。以前的研究报道，mAb806识别通常隐藏的EGFR区域。在携带EGFRvIII的某些肿瘤中，已经除去了一半的受体，使得该区域变得可接近，从而允许抗体的治疗用途。研究人员现已证明，EGFR上的许多不同突变改变了受体的形状，使mAb806能够检测到这个“隐藏”区域。

【8】Nat Commun：诸如苹果和茶叶等富含黄酮类化合物的食物或能保护机体抵御癌症和心脏病发生

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日前，一篇发表在国际杂志Nature Communications上的研究报告中，来自伊迪斯科文大学的科学家们通过研究发现，摄入富含黄酮类化合物的食物（比如苹果和茶叶）或能帮助机体有效抵御癌症和心脏病，尤其是对于吸烟者和重度饮酒者。

这项研究中，研究人员在23年间评估了53048名丹麦人的饮食状况，他们发现，习惯性摄入适量或大量富含黄酮类化合物食物（植物性食物和饮料中的黄酮类化合物）的人群或许并不太会因癌症或心脏病而死亡。研究者Nicola Bondonno博士说道，摄入富含黄酮类化合物食物的人群死亡风险较低，对于那些因吸烟及每天饮用两种以上标准酒精饮料而患慢性疾病风险较高的人群而言，这种保护性效应似乎是最强的。

【9】JEM：首次直观地观察到CAR-T细胞抵御血液癌症的过程

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当癌症从机体免疫系统中逃逸时，我们的防御系统就会变得无能为力无法有效抵御癌症，嵌合抗原受体T细胞（CAR T细胞）或许就能展现出一种潜在的免疫疗法，其能有效应对肿瘤，但某些患者疾病的复发往往给当前的疗法提出了巨大挑战，近日，来自巴斯德研究所等机构的科学家们通过研究鉴别出了CAR T细胞的精确功能，或能优化未来癌症的治疗手段，相关研究刊登于国际杂志The Journal of Experimental Medicine上。

抵御癌症的其中一种策略基于对患者自身的T淋巴细胞进行修饰来使其能够识别肿瘤细胞所表达的CD19靶点分子，从而就能有效清除癌细胞，临床试验证明这种方法是非常有效的，因此这种疗法常常用来治疗成年和儿童血液癌症患者，但其中有些患者的癌症会复发，为了能够改善疗法的有效性，这项研究中研究人员阐明了CAR T细胞的精细化工作机制。

【10】Nat Commun：肠道微生物组或能指挥机体免疫系统抵御癌症

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近日，一项刊登在国际杂志Nature Communications上的研究报告中，来自Sanford Burnham Prebys医学发现研究所的科学家们通过研究阐明了肠道微生物组和机体免疫系统抵御癌症能力之间的因果关联，文章中，研究者鉴别出了11种细菌，其能激活小鼠的机体免疫系统并减缓黑色素瘤的进展，此外研究者还阐明了一种未折叠蛋白反应（UPR，unfolded protein response）的关键作用，UPR是一种能维持蛋白质稳态的细胞信号通路，研究人员在对免疫检查点疗法产生反应的黑色素瘤患者机体中常常能观察到UPR水平的下降，这或许就能揭示对病人分层的潜在标志物。

研究者Thomas Gajewski说道，免疫疗法能够延长很多癌症患者的寿命，通过研究患者对疗法产生反应和耐受的分子机制，我们就能够扩大因化疗而受益患者的数量。这项研究中我们建立了微生物组和抗肿瘤免疫力之间的关联，同时揭示了UPR在这一过程中扮演的关键角色，相关研究结果或能帮助研究人员对接受选择性检查点抑制剂疗法的黑色素瘤患者进行分类。