基因检测与伦理论文

文｜小蓟 （《知识分子》特约撰稿人） 2013年，有关个体化医疗最大的新闻之一是女星安吉丽娜·朱莉宣布自己已“预防性”地切除了双侧乳腺，原因是她携带一种“错误”的基因——BRCA1，这种基因会极大增加携带着罹患乳腺癌和卵巢癌的可能性——她大概会有87%的几率患上乳腺癌，50%的几率患上卵巢癌。 差不多在同一时间，哈佛大学教授谢晓亮为自己的基因检测方法MALBAC（多次退火环状循环扩增技术）在辅助生殖和癌症诊断方面的应用而申请美国国立卫生研究院先锋奖——那是美国国立卫生研究院一项鼓励创新的重要科研资助，以高赌注（High-stake）闻名，专门投给那种特别难，不容易成功，但又极其基础和重要的研究，获得者将在之后的五年中几乎无条件地每年获得50万美元的自由支配经费。 “如果父母得乳腺癌的几率高的话，你的方法能不能选出一个小孩，让她得乳腺癌的几率低”。答辩中，一位当天上午刚刚看到了茱莉预防性切除乳腺新闻的答辩委员会成员问道。 “是的”，谢晓亮当时回答。他的意思是：技术上可以做到。 在两年后的今天，重新思考这个问题，他摇摇头，说，“我还没想好怎么回答这个问题。像茱莉的BRAC1那种致病基因并非都100%致病……而且你知道，在西方，他们认为，父母没有权利决定一个孩子的命运，像茱莉，她要切除乳腺，是她作为一个成人她自己下的决定。” 那次申请，资金申请下来了，却只是针对MALBAC在癌症方面的应用，而使用MALBAC进行胚胎筛查在美国没有得到支持。在那次用于生殖应用研究的申请被拒前几天，谢晓亮在国内收到一封中文的求助信。发信者是位生活在中国的渴望能做父亲的人——Q。 Q患有一种单基因显性遗传病，那是一种与常染色体上的基因缺陷有关的遗传病，属于发生率低于万分之五的罕见病中的一种。患者的肩、膝、肘等关节处会发育出多处骨软骨瘤，导致生活不便以及疼痛，唯一的治疗方法只能不断通过手术方法切除这些肿瘤。 在国外一些罕见病相关的公益论坛上，Q了解到，有可能使用胚胎植入前遗传诊断（PGD）的方法生出一个健康的孩子。PGD通常是指在体外受精过程中对有遗传风险的胚胎进行遗传学分析，选择基因正常的胚胎移入宫腔。 2012年， Q去国外的生殖诊所咨询了基因咨询师，认识到了自己疾病的复杂性——要对后代进行基因筛查，必须首先精准地定位疾病相关的致病突变。回国后，在通过美国贝勒医学院和北京基因检测机构朋友的帮助下,Q对自己及部分家人进行了基因测序，结合了一篇日本的研究者进行的遗传性多发性骨软骨瘤家系及相关致病基因的研究，基本定位了自己的疾病源于EXT2基因上的一个微小的变异。 人类的染色体上有30亿个碱基对，EXT2基因是其中的一条有14万9千多个碱基对的DNA序列，这条序列具有丰富的多态性，2011年的一篇论文显示，它的突变类型至少有84个，而Q的致病突变是第二号外显子的某个位置缺失了一个胞嘧啶核苷酸（C），是这个基因上14万9千分之一的缺失，放在整个人类基因组中，是30亿分之一的缺失。当时的基因诊断技术，只能对地中海贫血、血友病等少数几种了解得比较透彻的单基因疾病进行筛查，因为当时的主流方法不能对这种单个位点进行精密检测，而对遗传性多发性骨软骨瘤这类不多见的单基因疾病患者，想拥有一个健康的孩子，仍然是件拼几率的事情。 2013年，有朋友介绍Q读了谢晓亮关于MALBAC的论文，并介绍说，这项新技术有可能对单个致病位点进行植入前筛查，帮助下一代免于该遗传疾病的困扰。于是Q便发信向谢晓亮求助。 MALBAC的精髓在于“精准”。这项技术的初衷是测量单个DNA分子中的基因序列，而谢晓亮的实验室，长期以来致力于研究单个分子。 “在只有一个拷贝的情况下，还能检出所有该检出的东西，几乎是精准的极限了”，陆思嘉这样向《知识分子》介绍MALBAC，这个年轻人是谢晓亮的博士研究生，2012年MALBAC论文的并列第一作者，目前是国内主推单细胞测序的亿康基因公司的CEO，他回忆，“当时我们其实只是在追求这种科学上的极致，用途什么的，想的并不多”。 传统的测序方法源于桑格。1977年，桑格提出末端中止测序法，奠定了核酸测序技术的基础。根据桑格的方法，用酶将DNA双螺旋在不同的字母以及不同长度上咬断，然后将无数的断点拼成一条DNA链。桑格之后，又有人利用颜色荧光标记去捕捉DNA聚合酶合成互补链时发出的荧光信号，经计算机软件处理后，获得待测DNA的序列信息，这便是更迅捷和准确的二代测序技术。二代技术的代表产品包括Life Technologies 的SOLiD和Illumina的HiSeq。谢晓亮的实验室投入到MALBAC的研究，是在“SOLiD3刚刚开始，Illumina还没有推出HighSeq”的时代。而对于单分子这样小的样本量，所有这些传统的测序方法就显得精确度太低了。 为什么样本量太少会测不精确？测序的第一步需要先将样本扩增，一旦复制中出现微小的错误，在接下来的指数复制过程中，错误被不断放大，实验者没有办法区分哪些信息来自错误副本，哪些信息来自母本。要做到精确，办法之一就是使得测序的复制程序中每一个拷贝都来自最初的母本。谢晓亮团队最初尝试过的方法包括引入第五个碱基，用以区分副本和母本，然而，效果并不如所愿。最终被采取的办法是用某种环状结构将拷贝锁定，让拷贝无法复制自己，所有的拷贝只能来自母本。整个过程耗时三年，在2012年发表于《科学》杂志的文章《基因水平上对单细胞中单核苷酸和重复片段的检测》中，他们指出，新方法尤其适用于样本少，或对测序精度要求高的情况，比如，胚胎的植入前筛查，以及癌症的致病突变。 从技术到婴儿，不到三年时间。 收到Q的来信后，谢晓亮马上意识到，这是一个足以避免“茱莉式”的伦理问题的病例，“一旦受精卵里有致病的等位基因，婴儿100%会得这个病” ，因此有充分的理由去避免这样的胚胎。他把邮件转给了他们在北京的合作者汤富酬，一位北京大学BIOPIC的年轻教授，主要研究方向是生殖细胞与胚胎干细胞。信又被汤分享给了他的合作者，北医三院的乔杰团队。MALBAC 在生殖上的应用在中国开始了。 同年5月，在乔杰、谢晓亮、汤富酬三个人的联合团队与Q取得联系并进行论证，10月取卵，经过了胚胎的培养和筛查，从18个胚胎中选出了7个完全正常的胚胎。两个月后，医生们选了质量最好的第4号胚胎进行植入。次年10月，宝宝出生，体重4030克，身长53厘米。随后的脐血基因检测再次证实，婴儿不含致病位点。这是世界上第一位运用MALBAC技术进行筛检而生出的婴儿。 在这之后不到2个月，第二位MALBAC宝宝出生，这个婴儿的检测中甚至不需要提取胚胎细胞——因为致病基因来自母亲，联合团队使用卵母细胞分裂成卵子时残留在细胞中的极体进行检测，便足以检出胚胎是否携带基因缺陷，这个极体测序的技术发表在了《细胞》杂志上。 人类大概有超过7000种具有遗传性的罕见病，这些疾病的很大一部分是缘于单基因突变，现在被确定为单基因疾病的罕见病有超过400种，这其中，研究比较充分的大概五十多种。目前，在北医三院生殖医学中心，MALBAC方法已经为33对夫妇进行过植入前胚胎的遗传筛查，目前出生的婴儿已有6名，妊娠中3名。这种方法所覆盖的单基因疾病已经有18种，除了多发性骨软骨瘤，还有少汗型外胚层发育不全、脊肌萎缩症、枫糖尿病、多囊肾、α-地中海贫血、原发性免疫缺陷等等。而在北医三院，每年进行的胚胎植入前遗传诊断或筛查的病例大约有300例，这些，都可以利用MALBAC扩增测序方法。 筛选时所用的是否是正确的致病基因同样至关重要。“毕竟，对发病率低的相关疾病遗传学方面研究并不是非常充分”……对家族病史研究的不足，以及国内遗传咨询方面的缺失，也是目前针对家族遗传病进行产前筛查时的一个重要瓶颈所在。“前几例大部分都是医院生殖与产前诊断的医生在做”，陆思嘉告诉我们，目前已有美国的执证遗传诊断师参与进来，对疑难病例进行确认。 “遗传学诊断与基因检测同样重要，因为我们的目的是为了得到一个优秀的胚胎”。斯坦福大学医学院胚胎学家、试管婴儿技术专家贝尔博士（Barry Behr）谈及这个问题时表示，他认为，在与遗传疾病有关的生殖筛查中，从致病基因与相关缺陷的定位到筛查，每一个环节都必须百分百的精确，“这件事情不能靠运气，这是精准的科学”。遇见谢晓亮老师是在十月，第一个MALBAC宝宝一周岁之际。这位哈佛大学教授是一位在基础科学方面非常知名的科学家，他生于学术世家，强调“一个科学家的成功很难设计，很多东西还是要回到基础研究，回到我们最本源的兴趣、好奇心”，却也忘不了表示，“我也比较希望让自己的科技成果——甭管是基础的还是应用的——都能够造福人类”。 问 ：与某些也在基础科学上作出过重要贡献的科学家相比，您显得比较关心自己的研究成果得到应用，希望它能够造福人类。 谢 ： 可能每一个人都希望自己能够做点造福人类的事情，但作为一个科学家，如果你一心就想“我要造福人类”，也不一定能实现自己的愿望，因为很多东西还是要回到基础研究，回到我们最本源的兴趣、好奇心。三年之前，我们谁也么没预测到 MALBAC婴儿。所以，我觉得一个科学家的成功，是很难设计的。我可能属于兴趣比较广泛的那种（科学家），我对科学研究感兴趣，我也比较希望让自己的科研成果——甭管是基础的还是应用的——能够造福人类。（这个愿望可以实现），应该算是我们比较幸运吧，当然了，我们的团队也非常齐心合力。问 ：您目前最满意的研究是哪一项？是MALBAC吗？ 谢 ： MALBAC 的使用性和影响范围也许是我们目前所有研究成果中最大的， 现在MALBAC婴儿都一岁了。我自己有时候都觉得有点不大相信， 我们实验室发明过很多技术，但MALBAC技术可以这么快的造福人类是我预先没有想到的，我们很满意， 但也在继续创新。 问 ：谈谈您是如何想到做MALBAC这类研究的？另外，您觉得，自己是化学家、物理学家，还是生物学家？ 谢 ：我从小就喜欢物理，好动手。我大学专业是物理化学。研究生时用超快激光研究化学和生物化学反应动力学，以后一直想用新技术手段来解决科学问题。研究的好机会往往在学科交叉之处。独立工作后，我的研究小组一直在作单分子的研究，用来理解生命过程，先在细胞外，后在细胞内。几年前我们在做新一代测序仪。我很自然就想到把测序做到单细胞单分子的水平。 问 ：您怎么看精准医疗？ 谢 ：精准医疗不是幻想，而在变为现实。我觉得我们和北医三院乔院长的工作是精准医学的一个生动案例，有什么比一个细胞更精细？比一个碱基更准确？我们终于有办法在单分子的水平上来检测、理解，甚至改变生命了。这是很激动人心的事！知识分子，为更好的智识生活。 《知识分子》由饶毅、鲁白、谢宇三位学者创办并担任主编。

近来韩国出了一部犯罪悬疑电影《窥探》，在第一集时就直指1995年韩国出现了一位喜欢砍下人头的杀人狂魔，该杀人狂魔迄今为止已经犯案18起，政府为了安抚民心聘请了一位研究方向是基因检测的博士丹尼尔，他认为本次事件的杀人魔身上携带犯罪基因，是精神变态。剧中第一集结尾抓到了犯罪真凶，基因检测结果为他确实携带了犯罪基因，于是政府提出了胎儿基因检测并强制打掉精神变态基因胎儿的法案。《窥探》就是围绕着“如果胎儿基因检测出携带变态基因是否应该生下来”这一主题展开叙述。这一法案在当时并没有被通过，所以检测出携带有邪恶基因的三名孩子都生了下来，接下来的剧情就是关于携带变态基因的儿童——第二代杀人魔的成长史，二代杀人魔在儿童时期也表现出异于常人的举止，剧中发生的好几起绑架伤害，杀人灭口，灭门都直指二代杀人魔的变态行为。该剧也引起了我对是否存在天生犯罪人的思考，难道人性之恶是不分年龄的吗？如果是，那么是否应该从胎儿时期就遏制杀人魔的诞生？如果携带犯罪基因的人犯了罪法律又应该怎样惩处他？如果因为犯罪人因为是精神变态就逃避了法律的惩罚，那么受害者的公道又该从何处申诉？ 1966年7月14日晚上，美国芝加哥发生了一起惊天的血案，有一个24岁的男人斯佩克携带凶器到医院的宿舍，把宿舍中的8名女孩捆绑起来，然后残忍的杀害。他在手臂上刻着“为地狱复活而生”，把受害者当为圣人，认为受害者用生命来帮助了别人，他们帮助了自己来达到自己内心的平静，所以他在49分钟内十分冷血残忍地杀害了8个人。然而在法庭上，他的辩护律师提出了一个非常刁钻的辩护理由：斯佩克的性染色体是XYY（正常人都有23条染色体，第23对是性染色体，女性是XX，男性是XY），携带XYY的人被称为超雄性，具有暴力和犯罪的倾向，他有一条额外的性染色体，他的染色体决定了他犯罪。最后法庭并没有采纳辩护律师的辩词，判了斯佩克死刑。但这件事引起了科学家的关注，提出疑问：人们实施犯罪是否具有生物学上的原因呢？ 在法律层面上，最早对犯罪生物有研究的是意大利刑法学家龙勃罗梭，他在监狱任职期间解剖了大量罪犯的尸体，在1870年12月，他解剖了当时的大盗维莱拉，发现维莱拉头颅的枕骨部位有一个明显的凹陷处，而这种凹陷一般发现在低等动物中，低等动物的枕骨中央有一个蚯突vermis，俗称蚯突肥大。他发现维莱拉头部的的蚯突就是维莱拉为什么70余岁身体还很灵活，行为快捷的原因，并得出惊世骇俗的结论：犯罪的原因在于原始人和低等动物的特征在当代重新反映，提出了天生犯罪人的理论。他认为犯罪的本质是一个返祖的人，他的身上再现了原始人类和低等动物的残忍本性。天生犯罪人在生理和精神上与正常人不同，在生理上表现为：头脑突出，眉骨突出，眼窝深陷，牙齿不整齐，指头畸形，体毛等毛发稀少，性别特征不明显；在精神上表现为：痛觉缺少，视觉敏锐，没有羞耻心和怜悯心，有很强的虚荣心，易被人激怒。他认为犯罪是由遗传或变异决定的，携带犯罪基因的犯罪人犯罪是必然的，是不可避免的，犯罪人不存在自由意志，他是基因的奴隶。龙勃罗梭的理论发展了犯罪生物学这门独立的学科。 试想一下，如果一名罪犯他侵犯了一名13岁的少女，犯了猥亵儿童罪，最高面临15年有期徒刑的惩罚，但是该名罪犯却提出了辩护理由为：法官大人，我是性瘾患者，雄性激素高出正常人很多倍，所以我没有办法遏制我自己犯罪，我是性瘾患者，我不是坏人，我也不是罪人，我只是一个病人，为什么不能原谅我这个病人呢？我不应该被惩罚，我应该被关心才对。据统计，大约有55%被定罪的性罪犯可以被认为是性瘾者，大约有71%的儿童性骚扰者也可能是性骚扰者，那如果说这种辩护理由都能够被采纳，性罪犯通过这样的基因携带就得到法律的宽容，那么对受害者又该如何交代，仔细想想实在过于可怕！法庭上将会呈现的画面：法官大人，我承认杀人、性侵等行为不对，但是我没有办法，我有杀人的癖好，我控制不了，我有一种特殊的基因控制着我，特殊的酶在我体内产生作用，我不得不犯罪。那么法律的尊严，法律的神圣又该如何维护呢？ 龙勃罗梭认为遗传是人们犯罪的决定性因素这一理论在当时确实是非常先进和惊世骇俗的，但我认为他这一结论也是非常武断的，他这理论如果发展为主流学说，被有心之人利用将会产生灾难性的后果。尤其是20世纪提出的优生学就是最好的证明，早期的犯罪生物学研究很武断，把没有严格证明的生物遗传学特征武断地认定为犯罪特征。优生学就是利用这一点提出了优生优育这一观点，当然我不否认优生优育是很好的想法，优生优育也被用来解决国家及城市发展问题。但这一理论被人利用并扩大化，用来解决人类的贫穷、犯罪、暴力等问题，优生优育计划者及实施者不再考虑经济和社会体制本身，而是谴责那些不幸的人，或者说是携带不好基因的人，认为那些人阻碍了社会的发展。也出现了积极优生学，也就是积极地改良人类的品种；还有消极优生学，就是淘汰那些劣等人种。那些罪犯、白痴和低能儿等人会被认为携带不好的基因，将会被强自绝育，避免把不好的基因传递下来。如果照这样的事态发展下去，优生优育这一美好的愿望，被动地、武断地实施，不加以管制，将会引起种族灭绝。 严格地来说，犯罪与遗传的关系很难被轻易的否定。基因技术发展到如今，确实是为科学界解决了很多难题，而科学家也利用基因技术提出了很多理论，相关理论都促进了我们当前社会、经济、文明的发展。但同时我们也应该意识到犯罪是一种社会现象，遗传学中也提出表现型=基因型+环境型，就是一个性状的出现不仅仅取决于性状的DNA序列，也会受到环境因素的影响，通过自然选择，最终形成一个稳定性状表达。所以脱离社会原因空谈基因或遗传是决定犯罪的必要条件，是非常绝对的，如果人类的一切都是基因决定的，人们遭遇的一切都是宿命，那么古往今来人们为了美好生活而做的努力将没有了意义，人类的一切制度也失去了意义，没有对与错，没有善与恶，只有好的基因与坏的基因，但又是谁来判断什么是好的基因什么是坏的基因呢？先天携带犯罪基因的人后天一定是会成为怪物吗？所以我想人类社会中也许是存在犯罪基因的，但携带犯罪基因的人其实并不是天生的罪犯，如果把这种生物决定论推到极限，种族灭绝的悲剧将会重演。 英国哲学家赛亚伯林的价值理论认为，不仅善和恶之间存在着明显的不可通约性，而且善与善之间存在着无法消解的不可通约性。当代哲学面临的核心难题不是“善”与“恶”的不可相容性和不可通约性，而是“善”与“善”之间的不可相容性和不可通约性。换言之，真正的伦理难题不是“善与恶’之间的悖论冲突，而是“善与善”之间的道德抉择。这个难题表现在两个方面，一是在本体论上如何揭示出善的多样性、不可相容性和不可通约性;二是在方法上如何应对善的多样性、不可相容性和不可通约性。回到文章开头不管是韩剧《窥探》中提出的胎儿基因检测，打掉携带变态基因的胎儿的法案，还是优生优育的美好设想，在最开始的时候都是一种好的想法，但也面临着“善与善”之间的道德抉择。《窥探》中的精神变态基因是作为社会进化期间产生的突然变异基因，从出生开始就很少的人类拥有，特别是连环杀人魔这种精神变态，拥有这个基因的人99%都会成为变态杀人魔，那么剩下的1%很可能是天才基因，那么天才与恶魔往往只有一线之隔。《窥探》最后的结局还是通过了法案，宁可错杀1个天才也不放过99个变态，尽量把风险最小化，将连环杀手扼杀在摇篮里。 我认为，脱离社会和环境的因素谈犯罪基因论是很片面的，携带精神变态基因的人不应该认为是天生的犯罪人，犯罪嫌疑人也不应该用携带精神变态基因作为辩护理由逃脱法律的惩罚。