气雾剂研究进展论文

小气道功能障碍（SAD）是一种常见但是易被忽视的肺组织功能障碍。由于小气道分支多、管径狭窄、横截面积大、呼吸流速缓慢等生理学特点，更易发生病变，成为空气污染物主要的沉积部位。对于 健康 人，小气道阻力对气道总阻力变化影响小，被称为“肺部的沉默区域”。近年来基础和临床研究证实，小气道功能障碍与诸多肺部疾病关系密切，在哮喘和慢阻肺中占据重要地位，小气道病功能障碍因此越来越受到领域内学者的关注。

6月8日，“多学科协作推动中国呼吸疾病优化治疗（CROTC）小气道论坛”于线上成功举办。大会邀请了 上海交通大学附属第一人民医院周新教授 和 中国人民解放军联勤保障部队第九〇〇医院赖国祥教授 担任主席，由 上海市普陀区利群医院张云凤教授 分享《中国支气管哮喘防治指南（2020版）解读》， 深圳大学总医院任新玲教授 分享《“靶”握小气道，优化哮喘管理》，以及 龙岩市第一医院马志益教授 分享《慢性阻塞性肺疾病诊治指南解读（2021年修订版）》，并邀请多位领域内学者围绕小气道功能障碍最新进展进行学术交流与探讨。本次学术汇报精彩，专家见解独到，吸引了数千名医生线上观看。现整理会议精彩内容，以飨读者。

推动呼吸系统疾病的规范化诊疗

大会主席：周新教授

大会主席：赖国祥教授

会议伊始， 大会主席周新教授 表示，此次“CROTC小气道论坛”系列线上研讨会吸引了众多领域内同仁一起聚焦慢性呼吸道疾病，共同探讨小气道领域的关键问题与最新进展。 大会主席赖国祥教授 表示，慢性呼吸系统疾病都存在不同程度的小气道炎症，但目前临床一线医生对此缺乏认知。在中国医学论坛报和拜耳公司的大力支持下，希望通过本次“CROTC小气道论坛”系列研讨会，与领域内同仁共同探讨和交流，认识小气道炎症与呼吸道感染及难治性感染的关系，从而提高呼吸道炎症与呼吸道感染的诊疗水平。

《中国支气管哮喘防治指南（2020版）》解读

会议讲者：张云凤教授

据统计， 2017年我国30个城市门诊的支气管哮喘患者控制水平仅为，支气管哮喘的患病率高、负担重，但控制率低。根据患者临床表现，《中国支气管哮喘防治指南（2020版）》对哮喘分期进行了更新，慢性持续期和临床控制期有了明确的定义和区分，新指南增加过敏原检测，及血清总IgE检测和过敏原特异性IgE检测两项评估方法。此外，新指南首次提及小气道和哮喘的关系，表明近半数咳嗽变异性哮喘（CVA）患者存在小气道功能障碍。 张云凤教授 围绕哮喘的鉴别诊断及哮喘慢性持续期的治疗，以及重度哮喘的定义、分类和评估，深入解读了《中国哮喘防治指南（2020版）》。对于重度哮喘存在小气道功能障碍的患者，超细颗粒的ICS/LABA吸入可使治疗药物更多地沉积在小气道，更好地改善小气道功能、控制哮喘。

张云凤教授 总结，哮喘管理的长期目标是使患者达到良好的症状控制并维持正常活动水平，最大程度降低急性发作、固定性气流受限和药物不良反应的未来风险。张教授强调，建立医患之间的良好合作关系是实现哮喘有效控制的首要的措施，患者教育医生义不容辞的责任，应用互联网技术和人工智能可以帮助医生进行患者随访和教育。

“靶”握小气道，优化哮喘管理

会议讲者：任新玲教授

全球至少有3亿哮喘患者，根据2019年的全国横断面中国肺 健康 （CPH）研究数据估算，中国成人哮喘总患病率为％，且近年来全球哮喘患病率呈逐年增长的趋势，2025年受影响的人群可能会新增加1亿。 任新玲教授 谈到，无论哮喘严重程度，超过60%的哮喘患者会存在小气道功能障碍，而治疗药物难以到达所有气道是哮喘未控制的常见原因。对于以前未使用过哮喘控制药物治疗的成人或青少年患者，与单独使用低剂量ICS相比，定期每日予以低剂量ICS/LABA作为初始维持控制药物治疗可减轻哮喘症状并改善肺功能。而与普通颗粒ICS/LABA相比，超细颗粒倍氯米松/福莫特罗可以均匀地分布在整个支气管，肺沉积率更高，同时治疗小气道功能障碍，增加小气道容量，显著减少日间症状和急救药物使用，有助提升哮喘控制率，使临床获益更多。

任新玲教授 总结，哮喘是大、小气道共患的气道炎症性疾病，小气道功能障碍发生率高，影响哮喘控制。气雾剂适用于肺功能不佳的患者，“超细恒雾”Modulite气雾剂装置进一步缓解了气雾剂按-吸协调问题，方便患者使用。

《慢性阻塞性肺疾病诊治指南 （2021年修订版）》解读

会议讲者：马志益教授

马志益教授 谈到，慢性阻塞性肺疾病的特征是持续存在的气流受限和相应的呼吸系统症状，病理学改变主要是气道和（或）肺泡异常。诊断慢阻肺时，为减少漏诊，应全面采集病史，包括症状、危险因素暴露史、既往史和合并症等。肺功能检查仍然是慢阻肺诊断的“金标准”，当基层医院不具备肺功能检查条件时，可通过筛查问卷发现慢阻肺高危个体。慢阻肺稳定期的管理目标是减轻当前症状和降低未来风险，支气管舒张剂是慢阻肺的基础一线治疗药物，指南建议吸入糖皮质激素应与长效支气管扩张剂联合使用。研究发现，连续应用倍氯米松/福莫特罗超微颗粒治疗COPD后，患者临床症状和肺功能指标显著改善；与氟替卡松/沙美特罗相比，倍氯米松/福莫特罗对COPD患者肺功能的改善更优；与全身糖皮质激素相比，雾化ICS不良反应较小，可以替代或部分替代全身糖皮质激素。

马志益教授 总结，我国慢性阻塞性肺疾病患病率不断攀升，对于慢阻肺指南，其实还有很多问题没有得到解决，但这也为后续的研究提供了方向。这个指南吸收了近年来国内外最新研究进展，结合了我国的临床实践，非常符合我国临床现状，值得大家在日常的工作中学习和借鉴。

大咖论道，共话小气道

讨论嘉宾：杜春玲教授

复旦大学附属中山医院青浦分院杜春玲教授 ：哮喘应强调规范化的个体化治疗，《中国支气管哮喘防治指南（2020版）》把患者评估、严重程度分级、治疗程度分级等做了详细描述，但是目前的临床治疗并不是十分规范。对于哮喘，在我们的临床工作中应根据指南的规范基础，进行个体化的治疗。

讨论嘉宾：张宏英教授

福建省福州肺科医院张宏英教授 ：《中国支气管哮喘防治指南（2020版）》与2016年的指南相比，内容更加完善，贴合临床，并且简便易懂，实用性较强。对于哮喘的治疗，经过多年反复的宣教和药物的普及，轻中度的哮喘患者在三甲医院就诊少了很多，相对地重度哮喘占了很大一部分，这部分患者治疗也相对比较困难。指南给出了很多治疗方案，为重度哮喘的治疗提供了参考。

讨论嘉宾：葛德海教授

南京梅山医院葛德海教授 ：哮喘治疗的困难有几个方面需要重视，第一个是患者的依从性不佳，除了经济条件的限制，有很多患者因为药物副作用而不愿长期使用激素治疗。第二个是治疗的药物不能到达所有气道，如果吸入性药物2/3到达大气道，1/3到达小气道，就可以减少激素的用量，减轻副作用。第三个是吸入装置的操作便利性，易操作的吸入装置对于大部分老年患者来说，可以避免由于操作不当造成的治疗效果不佳。

讨论嘉宾：冯起校教授

南方医科大学中西医结合医院冯起校教授 ：大于3 微米的药物颗粒在大气道的沉积量较大，而在小气道里的量非常小，所以现在我们需要寻找超细颗粒的药物，才能解决小气道功能障碍的问题，才能从根本上缓解哮喘症状。微米至微米直径的药物在肺中的采集量高达31%，实现了大小气道均匀分布，降低了激素的用量，可以有效控制哮喘。

讨论嘉宾：薛青教授

宁德师范学院附属宁德市医院薛青教授 ：2021年修订版的《慢性阻塞性肺疾病诊治指南》首次纳入了慢阻肺的筛查问卷，除了引用CAT和MMIC评分，同时也更强调中重度急性加重对于判断疾病风险的重要性。此外，新指南对何时启用ICS也新增了建议。新指南无论是在诊断还是治疗方面，都更贴近我国临床诊疗实际情况，特别是对基层慢阻肺患者的管理和预防诊治，都是一个非常好的指导性文件。

讨论嘉宾：李林教授

江西省肿瘤医院李林教授 ：随着现在医疗水平的提高，肿瘤患者的生存时间也越来越长，也越来越重视生活质量的提升。在治疗过程中相关气道炎症的处理，以及阻塞性肺炎、细菌感染、病毒感染、支原体感染、化学性损伤等的处理，对于胸部肿瘤内科医生来说越来越重要。临床上使用相关新型气道扩张剂，对于缓解症状等效果良好。经过这一次学习，深刻感受到小气道相关呼吸系统疾病知识的重要性，希望之后能够有更多学习机会。

大会主席赖国祥教授 在会议总结中表示，通过本次会议讨论，大家温故知新、受益匪浅，对小气道功能障碍与哮喘和慢阻肺的关系进行了阐述，深入了解了小气道功能障碍的病理生理机制、治疗药物的作用机制和相关装置的临床应用，进一步认识到治疗小气道疾病对吸入性药物的吸入装置、吸入流速及药物颗粒直径要求更高。倍氯米松/福莫特罗的超细颗粒的直径达到微米至微米，其吸入后在呼吸道内接近于布朗运动，更容易进入远端的细支气管和小气道，到达小气道炎症靶点。通过这一次交流学习，深刻认识到小气道功能障碍相关呼吸系统疾病诊疗的关键点，希望之后能够有更多的交流平台。

应用抗菌素类药物存在的问题探讨 对综合护理干预对冠心病患者生活质量的影响及分析论文的评价

据文献报道，羟萘甲酸沙美特罗为离子盐，在溶液中解离成沙美特罗和羟萘甲酸，分别吸收、分布、代谢和消除。由于沙美特罗局部作用于肺部，所以血浆药物浓度并不能说明治疗效果。吸收：由于治疗剂量小，吸入推荐剂量的沙美特罗（42μg，每日两次）的全身浓度低而无法检测。对6位哮喘患者吸入沙美特罗剂量42μg，每日两次的长期治疗中，5～10分钟血浆药物浓度很低，峰值为μg/L，重复给药无药物蓄积。大剂量给药血药浓度会成比例增加。这些患者的第二次血药浓度峰值μg/L出现在约45分钟后，可能是吞咽药物吸收的缘故（定量揿出剂量的大部分被吞咽）。分布：体外试验中，平均96%的沙美特罗与人体血浆蛋白结合，以沙美特罗计浓度范围为8～7722ng/ml，远高于治疗剂量沙美特罗的浓度。代谢：沙美特罗经水解广泛代谢，随之大部分由粪便代谢。在尿和粪便中尚未代谢的沙美特罗原形药未被明显检出。消除：2名健康志愿者口服1mg放射性标记的沙美特罗，经7天后约25%和60%的放射性标记沙美特罗分别通过尿和粪便消除。消除半衰期约为小时（仅1名志愿者）。羟萘甲酸部分未有明显的药理活性，其蛋白结合率很高（大于99%），且消除半衰期长，约11天。特殊人群：对年长病人和肝、肾功能不全病人，未进行沙美特罗的药代动力学研究。由于沙美特罗主要经肝代谢，严重肝功能不全的病人会导致血浆沙美特罗的蓄积，所以有肝病的患者用药时应该密切监视。

药物释放系统的发展方向与趋势 20世纪90年代以来，药物剂型和制剂研究已进入药物释放系统（drug delivery System DDS）时代。新型药物释放系统已成为药学领域的重要发展方向，第6届药剂学国际会议论文所占比重基本反映了当前国际上药剂学研究的重点，主要有：①缓释、长效制剂；②靶向给药制剂；③皮肤给药制剂；④粘膜给药制剂。 1 口服缓释控释给药系统（Sustained and controlled-release drugs delivery system）这类制剂要求平稳血药浓度到以提高病人在疾病状态下的药效为目标。 口服缓释、控释给药的特点 适宜于制成缓控释制剂的药物范围广泛 （1）首过作用强的药物中已有不少被研制成缓释及控释制剂；（2）一些半衰期很短或很长的药物制成缓释或控释制剂；（3）头孢类抗生素缓释制剂、头孢氨苄缓释胶囊；（4）一些成瘾性药物制成缓释制剂以适应特殊医疗应用。 一天一次的给药系统:每日给药一次的制剂，便于患者服用，在保证有效治疗浓度的同时，降低药物的毒副作用，避免耐药性的产生。 流体缓释及控释制剂:一些缓释微粒或微囊也可直接制备成混悬剂，缓释乳剂是利用一些脂肪醇或脂肪酸酯等为外相，以水及水溶性高分子为内相，凝胶缓释制剂是利用一些高分子材料粘性的特点制备的凝胶状制剂直接服用后在胃肠液内形成粘稠液体，减慢药物吸收速率而发挥缓释作用。 复方缓释及控释制剂 复方缓释及控释制剂多数仅对其中一种药物进行控释，而另一药物系以速释组分存在制剂中，这部分药物大多数有较长的半衰期或通常也仅需一天一次给药。 缓控释制剂技术 缓控释制剂的三种类型：定时、定速、定位释药。缓控制剂属于定速释放型，常用的技术有膜控释和骨架控释，而高分子交换树脂和渗透泵等技术要求高，不易推广。便于实现工业化生产的新技术有：多层缓释片和包衣缓释片技术，一次挤出离心制丸工艺，药物与高分子混溶挤出工艺，不溶性高分子固体分散技术等。 定速释放技术 是指制剂以一定速率在体内释放药物。基本符合零级释放动力学规律，口服后在一定的时间内能使药物释放和吸收速率与体内代谢速率相关，定速释放可减少血药浓度波动情况，增加病人服药的顺应性。借助于改变片剂的几何形状来控制药物的释放。迭层扩散骨架片，双凹形带孔包衣片，环形骨架片等。 定位释放技术 :位释放可增加局部治疗作用或增加特定吸收部位对药物的吸收。在口腔或胃肠道适当部位长时间停留，并释放一定量药物，以达到增加局部治疗作用或增加特定吸收部位对药物的吸收。利用一些比重小于水以及具有高粘性的材料也可以使制剂在胃内滞留较长时间并定速释药。胃内滞留系统有，胃漂浮系统，胃内膨胀系统，生物粘附系统。小肠定位给药系统（肠溶制剂）避免药物在胃内降解或对胃的刺激，提高一些药物的疗效。常用的技术有，利用结肠高PH生理环境溶解适宜聚合物包衣材料，或利用结肠特殊酶或正常菌落分解特异性聚合物如α-淀粉、果胶钙等。 定时释放技术:定时释放可根据生物时间节律特点释放需要量药物，使药物发挥最佳治疗效果。定时释放又称为脉冲释放，即根据生物时间节律特点释放需要量的药物，针对某些疾病容易在特定时间发作的特点，研究在服药后可在特定时间释药的制剂，如通过调节聚合物材料的溶蚀速度可在预定时间释药，释药的时间根据药物时辰动力学研究结果确定。此外，有人研究了电控制PDDS，超声波控制PDDS和微波辐射PDDS等。 2 靶向给药系统 （Targeted delivery drugs system TDDS) 概况 由于药物是在靶部位释放，可以提高靶组织的药理作用强度和降低全身的不良反应，载体的趋靶性和长循环是药物载体的研究向药物一抗体共轭，载体－抗体介导、载体物理或化学修饰、纳米粒等发展以达到更高级靶向目的。对多种靶向给药系统的靶向机制、制备方法、特性、体内分布和代谢规律等都有了较为清楚的认识。但是TDDS研究成果在生产和临床上的应用还存在不少问题，如载药量小的问题，稳定性差的问题，临床给药的制剂学问题，体内代谢动力学模型问题；TDDS的质量评价项目和标准问题，体内生理作用问题等等，这些都是脂质体、微球（囊）等胶体型靶向给药系统需要研究解决的问题。 靶向制剂技术 靶向给药系统有前体药物合成和药物载体（脂质体、单克隆抗体、红细胞等）途径，发展趋势是利用脂质体、类脂质、蛋白、可生物降解高分子聚合物作为载体将药物包封或嵌入种种类型的胶体系统。在结肠靶向给药的制备方面是包衣法。 制剂的靶向性 靶向性是脂质体作为药物最突出的特征。它有天然靶向性、隔室靶向性、物理靶向性和配体专一靶向性四个类型，近年有新类型的脂质体－空间稳定脂质体（S－liposome）又称长循环脂质体。 被动靶向制剂: 被动靶向制剂是将药物固定在一定大小的颗粒载体上，通过局部毛细血管的阻留而实现定位释放。如将抗癌药固定在白蛋白、聚合物或磁性颗粒上可以达到在靶部位的定位释放作用，增强治疗效果。 主动靶向制剂: 利用抗原－抗体或受体等分子亲和作用将药物定向分布在靶组织或靶细胞内。 靶向作用的前体给药:药物通过与单克隆抗体交联，或对药物进行不影响疗效的化学结构修饰等方法制成具有靶向作用的药物。 肠道靶向制剂: 口服结肠定位释药系统（OCDDS）是通过传递技术口服给药后药物在上消化道并不释放而到达结肠定位释放，在人体回盲部发挥局部或全身作用的一种独特的作用形式。 粘膜给药的种类: 粘膜给药有粘膜贴附剂、喷雾剂等，且有多种剂型从单层发展到多层，从缓释给药发展到贮库给药等。主要包括除胃肠道以外的口腔给药、鼻腔给药、直肠给药、眼部给药和子宫阴道给药等。用于口腔粘膜给药的剂型有贴片、贴膜、舌下片、舌下喷雾剂、咀嚼片等。用于鼻腔粘膜给药的有滴鼻剂、喷雾剂、粉未制剂、微球制剂、凝胶制剂、脂质体多肽，蛋白质类药物。用于直肠粘膜给药的有凝胶栓、渗透泵栓、微囊双层栓、中空栓等。用于眼部粘膜给药的新剂型有亲水凝胶剂、脂质体、纳米粒剂、植入剂等。用于阴道粘膜给药的有环剂、膜剂、栓剂、片剂、药膏、海绵剂等。 吸收促进剂的应用: 对于口腔、眼、直肠、阴道粘膜给药系统存在的主要问题是制剂在这些腔道内的存留时间一般较短，药物吸收量有限。因此，研究和开发在这些腔道内具有特殊粘附作用的生物粘附材料和新型渗透促进剂是解决这些腔道内粘膜给药系统现存问题的关键。 常用的粘膜给药 口腔粘膜给药，可延长制剂在胃肠道的停留时间，也可将药物制剂定位于胃肠道的病变部位，发挥靶向释药局部治疗作用。结肠部位疾病等要求能在结肠定位释药，对在胃肠道上段稳定性差或吸收利用差而在结肠吸收利用较好的药物，可应用生物粘附作用实现结肠定位释药。 鼻腔粘膜给药: 药物由鼻腔毛细血管进入体循环，不经门静脉进入肝脏，可避免肝首过作用，在胃肠液与胃肠壁膜中代谢的或首过作用的药物尤为适用。 鼻腔中粘液纤毛将药物从鼻甲部向鼻咽部清除，这样大大缩短了药物与吸附的接触时间，影响药物的吸收及生物利用度。鼻粘膜吸收制剂发展较快，除了一些常规制剂，如滴鼻剂、喷雾剂、一些新型给系统也在鼻粘膜给药中得到应用，如微球缓释、控释制剂等。鼻粘附型的片剂、膜剂、凝胶剂研究也较多。 鼻粘膜吸收促进剂：大分子药物鼻粘膜吸收比较困难，可通过一些吸收促进剂来增加其对鼻粘膜的穿透作用，提高其生物利用度。良好的鼻粘膜吸收促进剂应该对鼻粘膜刺激性小，促进作用强，对鼻纤毛功能影响小，无毒副作用。常用的鼻粘膜吸收促进剂有：胆盐如牛磺胆酸盐、甘胆酸盐、脱氧牛磺胆酸盐等以及牛磺二氢褐霉酸钠、聚氧乙烯－月桂醇醚等。 眼粘膜给药: 药物通过眼部给药而吸收进入体循环的优点，简单、经济、有些药物通过眼粘膜吸收与注射给药同样有效，眼部给药可以避免肝脏首过作用。眼部组织对免疫反应不敏感。适用于蛋白质类、肽类药物。药物通过眼部吸收仍存在许多问题，刺激性问题，药物剂量损失，药物在眼部的停留时间问题。眼部给药量有限，且药物停留时间短，容易流失，因而生物利用度低。为了提高眼角膜吸收的生物利用度，常需要使用吸收促进剂。眼吸收促进剂对刺激性方面要求较高。肽类药物的眼粘膜给药，给这类药物的方便有效地进入体内带来了新希望.眼部长效制剂的发展将使更多的药物能够有效地从眼粘膜吸收。如眼用膜剂，以亲水性高分子材料为基质的凝胶剂等。这些剂型能有效地延长药物与眼部的接触时间，并能有效地控制药物的释放速率。 四种制剂技术和特点比较 给药系统 药代动力学特点常用技术 备 注 控缓释给药 服用方便，释药平稳，峰谷小，副作用小 定速：膜控释，骨架控释第二代制剂 控缓：控制计量给药速度并保持药效 缓释：延缓药物的过程而延长药效 靶向给药：将药物输送到机体的特定部位或器官 透皮给药：经皮肤给药发挥全身治疗作用的控释膜剂 粘膜给药：通过粘膜上皮细胞给药 控缓：零级定量释药 缓释：一级定比释药 定位释放，生物利用度高，毒副作用小，类型多 避免首过效应和胃肠降解，生物利用度高，使用方便 透皮给药特点：剂量小、生物利用度高，起效快 离子交换树脂，包衣技术，渗透泵 定位：结肠靶向给药技术 定时：脉冲释放 静脉乳剂技术，脂质体技术，磁性微球，单克隆抗体，毫微囊技术，药物前体化 膜渗透控释，骨架控释技术，微小贮库技术，粘合剂分散型技术，促渗技术，吸收促进剂 化学：药物前体化 物理：离子电渗，电穿孔，超声促渗，激光导入口腔给药，鼻腔给药，直肠给药发展日趋成熟 第四代制剂研究开发阶段 新兴制剂技术研究重点 5 新型给药系统: 蛋白质－多肽类药物（如胰岛素、促红素等）是无法制成口服制剂（片剂、胶囊或口服液）。以锌为基质的胰岛素颊含服片，分子量在45KD以内的多肽药物均适合开发成为颊含服片剂。 可在胃肠道内释放的智能化制剂: 这种新型制剂能停留在胃（肠）的某些特定部位，然后缓缓的释放出药物。为了让某些制酸药或抗溃疡药可长时间地作用于胃部，利用树脂作为原料的微珠制剂。进入胃内后可较长时间悬浮在胃液之中。在酸性胃液溶化掉微珠表面的乙基纤维素后，其内部的碳酸氢钠可慢慢释放出来并中和掉过量的胃酸。采用藻酸代树脂加成微珠，内装药物，再经冻干法干燥成为口服制剂。 超微颗粒气雾剂: 纳米技术可加工成100nm左右的超微颗粒，再进一步加工成方便携带和使用的气雾剂，可大大提高多种药物的生物利用度。 脑给药系统中的一些新方法: 血药屏障（brain blood ）的存在，使很多药物不能进入脑部，限制了脑部疾病的治疗。为此研究了许多脑给药系统的技术。 通过鼻腔向脑输送药物：雌二醇、多巴胺、孕酮、神经生长因子等，通过鼻腔给药直接进入脑脊液。 脑内植入：将全合成的、生物相容性好、可生物降解的高分子材料与药物制成小丸，圆片，微球植入脑内。 药物与谷氨酸结合：一般透过血脑屏障的药物要求是相对分子量小于400，为亲脂性，对一些不能穿透的药物可采用与L－谷氨酸结合，利用谷氨酸作为载体使之透过血脑屏障。 免疫隔离释药系统: 用胶囊包裹啮齿动物的胰岛，植入人体内，由胶囊隔离人体免疫系统的细胞和抗体分子进入胶囊与动物胰岛产生免疫反应，而人体的营养物质可通过胶囊为胶囊内的胰岛提供养分，由动物胰岛分泌出的胰岛素起调节血糖作用。这一释药系统称为免疫隔离释药系统，也称为生物杂交释药系统或胶囊包裹细胞释药系统。最近，又发展了“微囊包裹释药系统”。 缓释、控释药用高分子材料的研究和应用 1 概述 在药物制剂领域中，高分子材料的应用具有久远的历史。人类从远古时代在谋求生存和与疾病斗争的过程中，广泛地利用天然的动植物来源的高分子材料，如淀粉、多糖、蛋白质、胶质等作为传统药物制剂的黏合剂、赋形剂、助悬剂、乳化剂。上世纪30年代以后，合成的高分子材料大量涌现，在药物制剂的研究和生产中的应用日益广泛。可以说任何一种剂型都需要利用高分子材料，而每一种适宜的高分子材料的应用都使制剂的内在质量或外在质量得到提高。上世纪六十年代开始,大量新型高分子材料进入药剂领域,推动了药物缓控释剂型的发展.这些高分子材料以不同方式组合到制剂中,起到控制药物的释放速率,释放时间以及释放部位的作用。 与以往的常规剂型如片剂、胶囊、注射剂比较，缓释、控释制剂的主要优点是①能够减少给药次数，改善患者的顺应性；②减少血药浓度的峰谷现象，降低毒副作用，提高疗效；③增加药物治疗的稳定性。另外克服缓控释制剂还可以避免某些药物对胃肠道的刺激性，避免夜间给药。由于这些优点，缓控释制剂被称为继常规制剂后的第二代和第三代药物制剂。是目前发展最快，产业化水平最高的新型药物制剂。在缓控释制剂中，高分子材料几乎成了药物在传递、渗透过程中的不可分割的组成部分。可以说缓控释制剂的发展虽然与制药设备的不断发展更新有关，但起主要作用的是新辅料的开发与应用。一种新辅料的应用，可开发出一大批制剂产品，并促进一大批制剂产品的质量提高，取得十分显著的经济效益和社会效应。 2 缓控释制剂的分类: 缓控释制剂作用机理有多种，制备工艺也千差万别，因此有多种不同的分类方法。粗略说来，有下列几类： 贮库型（膜控制型）:控释制剂该类制剂是在药库外周包裹有控制释药速度的高分子膜的一类剂型,根据需要,可以制备成多层型,圆筒型,球型或片型的不同形式,并有相应的制备方法。如以乙基纤维素、渗透性丙烯酸树脂包衣的各种控释片剂、以乙烯－醋酸乙烯共聚物为控释膜的毛果芸香碱周效眼膜、以硅橡胶为控释膜的黄体酮宫内避孕器，以微孔聚丙烯为控释膜、聚异丁烯为药库的东莨菪碱透皮贴膏。其中以各种包衣片剂和包衣小丸为常见。 微孔膜控释系统在药物片芯或丸芯上包衣，包衣材料为水不溶性的膜材料（如EC、丙烯酸树脂等）与水溶性致孔剂（如聚乙二醇、羟丙基纤维素、聚维酮）的混合物。制剂进入胃肠道后，包衣膜中水溶性致孔剂被胃肠液溶解而形成微孔。胃肠液通过这些微孔渗入药芯使药物溶解，被溶解的药物溶液经膜孔释放。药物的释放速度可以通过改变水溶性致孔剂的用量来调节。 致密膜控释系统这种膜不溶于水和胃肠液，但水能通过。胃肠液渗透进入释药系统，药物溶解，通过扩散作用通过控释膜释放。药物的释放速度由膜材料的渗透性决定，选用不同渗透性能的膜材料及其混合物，可调节释药速度达到设计要求。常用膜材料有EC，丙烯酸树脂RL、RS型、醋酸纤维素等。 肠溶性膜控释系统这种膜材料不溶于胃液，只溶于肠液，如肠溶性丙烯酸树脂，羟丙甲纤维素酞酸酯等。为了达到缓控释目的，这类膜材常常与其它成膜材料混合使用，如不溶性的EC，水溶性的HPMC等。在胃中药物释放很少或不释放，进入小肠后，肠溶材料溶解，形成膜孔，药物可通过膜孔的扩散作用从释药系统释放。药物的释放速度可通过调节肠溶性材料的用量加以控制。如采用丙烯酸树脂肠溶Ⅱ号、HPMC、EC等不同配比，制成的硫酸锌包衣颗粒，其体外释放时间可达24小时。 骨架型（基质型）控释制剂该类制剂制备简单,不需控释膜,将药物直接分散在高分子材料形成的骨架中,药物释放速度取决于骨架材料的类型和药物在该材料中的扩散速度。如以PVA和PVP为骨架的硝酸甘油贴膏，以HPMC、Carbopol为骨架材料的各种缓释片剂、以HPC/Carbopol为粘附材料的黏膜粘附制剂等。 不溶性骨架缓控释系统采用无毒塑料如无毒聚氯乙烯、聚乙烯、聚氧硅烷等作为骨架基质材料，加入药物，再用丙酮等有机溶剂为润湿剂制成软材，制粒，压片。这些材料口服后不被机体吸收，无变化地从粪便排出。应用这类材料制成的释药系统一般适合于水溶性药物。如国外有用聚氯乙烯制成的硝酸异山梨酯、硫酸奎尼丁控释片上市。 亲水凝胶骨架缓控释系统采用亲水性高分子材料为片剂的主要辅料，如甲基纤维素、羟丙甲纤维素（K4M，K15M、K100M）、Carbopol，海藻酸钠，甲壳素等，这些材料的特点是遇水以后经水合作用而膨胀，在释药系统周围形成一层稠厚的凝胶屏障，药物可以通过扩散作用通过凝胶屏障而释放，释放速度因凝胶屏障的作用而被延缓。材料的亲水能力是控制药物释放的主要因素。例如双氯芬酸钾为非甾体消炎镇痛药，半衰期短，1天需服用3～4次，且对胃肠道刺激性较强，可引起胃出血和胃溃疡。有报道研制了一种双氯芬酸钾水凝胶骨架缓释片，它以羟丙甲纤维素（HPMCK4M）为主要骨架材料，并辅以其它阻滞剂，以调节释药速度。可供选择的疏水性阻滞剂有乙基纤维素、硬脂酸，肠溶性丙烯酸树脂等。为达到适宜的释药速度，还可加入亲水性的材料作填充剂或致孔剂，如乳糖、微晶纤维素、聚维酮（PVP）。上述辅料和药物混合后，采用粉末直接压片工艺压制成片，人体生物等效性试验表明，该制剂口服后，半小时可达到有效治疗浓度，12小时内缓慢释药，可维持较长时间有效浓度，1天仅需服用1～2次。以上材料中若再加入一些蜡类和脂肪酸酯类，制成的片剂比重小于1，服用后可在胃液或食糜中飘浮较长时间，有利于药物持久释放。一些主要在胃内吸收或主要在胃中发挥治疗作用的药物制剂（如抗幽门螺旋杆菌的抗生素），可考虑制成胃内飘浮片。 蚀性骨架缓控释系统这类骨架材料多采用脂肪和蜡类物质如蜂蜡、硬脂酸丁酯等。口服后，固体脂肪或蜡在体液中逐渐溶蚀，药物从骨架中释放。释放速度取决于骨架材料的用量及其溶蚀性。制备常用方法是将药物趁热溶于或混悬于脂肪或蜡类物质材料中，冷却后磨成颗粒装入胶囊或压制成片。 微囊和微粒型控释制剂可以看成是微型化的贮库制剂和骨架制剂,大小在1mm以下,更普遍的仅μm或数十微米.可选用水溶或水不溶性高分子材料,随着高分子材料研究的进展,生物降解性高分子材料在微囊和微粒制剂中的应用也逐日增多。应用较广泛的高分子材料有明胶,淀粉,白蛋白,聚丙烯酸-淀粉接枝物,聚乳酸,聚羟基乙酸-乳酸共聚物,聚甲酰胺,聚甲基丙烯酸甲酯,聚丙烯腈烷基酯,乙基纤维素等。 3新型缓控释制剂 近年来新型高分子材料的研究和应用使缓控释制剂步入了定时，定向，定位，速效、高效，长效的精密化给药的新途径。出现了口服渗透泵控释系统、脉冲释放型释药系统、pH敏感型定位释药系统、结肠定位给药系统等新型缓控释制剂。 3. 以下简单介绍一下口服脉冲释放释药系统和结肠定位给药系统。 口服脉冲释放释药系统一般说来，缓释制剂以一级速度释放药物，控释制剂以零级速度释放药物，能够在较长时间维持稳定的血药浓度，保证了药物的长效。但在治疗期间某些药物的缓释制剂可造成疗效降低和副作用增加，尤其是首过作用大的药物如左旋多巴和丙氧芬缓释制剂会造成降解量增大，继而降低药物的生物利用度。此外药物与受体相互作用长期刺激使之灭活，产生耐药性，从而降低疗效。如应用硝酸甘油控释贴膏长时间维持一定血药浓度，易产生耐药性，不利于心绞痛的治疗。随着时间生物学、时间药理学，时间药物治疗学研究的深入，发现人的机体、组织、细胞对药物敏感性具有周期节律差异。如皮质激素类、抗哮喘、心血管、抗风湿等药物作用往往受昼夜波动的影响。80％的哮喘在起床时发生，故希望药物药物在就寝时服用而在早晨起效。原发性高血压在早晨起床前的血压最高，午后逐渐下降，就寝时最低，因此抗高血压药物不需要维持24小时恒定血药浓度。这种情况下，一种新型的时间控制型给药系统-脉冲式药物释放系统应运而生。这种制剂能够根据人体的生物节律变化特点，按照生理和治疗的需要而定时定量释放药物，近年来受到国内外研究者和许多制药公司的普遍重视。理想的脉冲式给药系统是多次脉冲控释制剂，现阶段口服脉冲释放系统主要是两次脉冲控释制剂，其中第1剂量的药物可由速释制剂代替，目前研究较多的是第1剂量缺失型的脉冲给药系统，又称为定时释药制剂或择时释药制剂。照制备技术不同，脉冲式控释系统可分为渗透泵脉冲释药系统、包衣脉冲给药系统和定时脉冲塞胶囊等。如一种"定时爆破"系统，核心是蔗糖颗粒，核心外包裹上模型药物双氯芬酸钠；再利用羟丙甲纤维素作粘结物将崩解物质低取代羟丙基纤维素包于药物层外；最外层用带有致孔剂的不溶性包衣材料如乙基纤维素作控释膜包衣。该系统不是投药后立即释药，而是有一个明显的时滞，大约间隔2小时开始释药，释放后3～4小时释药完全。这种包衣微丸进入胃肠道后，胃肠液能透过控释膜进入溶胀崩解层，此时亲水性凝胶材料经过水合、溶胀，产生一定溶胀压，高分子材料从溶胀到溶解需要一定时间，当溶胀压和膨胀体积足够大时，包衣膜破裂，此时将爆破式释放药物，形成脉冲释药。如人体胃酸分泌在晚上10点左右有一高峰，法莫替丁脉冲控释胶囊设计为服药后10～14小时释放第2剂量药物，使药物在体内有两个释药峰。在一天口服一次的情况下也能有效控制胃酸分泌。 结肠定位给药系统结肠释药系统是近年来研究较多的定位释药技术。结肠释药对于结肠疾病治疗，增加药物的全胃肠道吸收有很大意义。随着生物技术发展，蛋白质多肽类药物品种逐渐增多，该类药物易被胃肠道酶系统降解，但在结肠段，酶系较少，活性较低，是蛋白质多肽药物口服吸收较理想的部位。常用的结肠定位技术有利用胃肠道转运时间设计的时间控释型、利用结肠部位pH高的特点设计的pH控释型、以及利用结肠特殊的酶系统或正常菌丛分解特异性高分子材料（如果胶钙，α－淀粉）设计的结肠定位给药系统等。

高速DDS系统A High Speed DDS System<<电子测量技术 >>2000年03期沙胜贤 直接数字合成是先进的频率合成技术，采用这种技术研制了高速的任意波形发生器，文中给出了这种任意波形发生器的结构和实现技术。 Direct digital synthesis is advanced technique on frequency synthesis, We have developmented a high speed Arbitrary Waveform Generator by DDS technique. In this paper, the structure and realized technique of the Arbitrary Waveform Generator is given. 关键词： 直接数字合成 任意波形发生器 可编程逻辑器件