阿司匹林研究现状与进展论文

阿司匹林抵抗与基因多态性的研究进展【关键词】 阿司匹林抵抗;基因多态性阿司匹林作为一种有效的抗血小板聚集药物广泛应用于心脑血管疾病的防治，临床观察显示阿司匹林能减少约25%的心脑血管疾病复发。然而，并不是所有患者都能从阿司匹林治疗中获益，有研究显示～个体对阿司匹林的抗血小板作用不敏感，即存在阿司匹林抵抗现象(aspirin resistance,AR) [1]。阿司匹林抵抗的确切机制不明，遗传可能为其重要因素，本文将近年AR与基因多态性方面的研究作如下综述。1 阿司匹林抵抗 阿司匹林抵抗的定义 Bhatt[2]等将阿司匹林抵抗分为临床性及生化性。临床性为患者口服阿司匹林后仍发生缺血性血管疾病;生化性为口服阿司匹林后，未能改变血小板功能试验结果。 阿司匹林抵抗的分型 有研究[3]将生化性阿司匹林抵抗分为3型：(1)Ⅰ型阿司匹林抵抗(药动学型)：口服同样剂量的阿司匹林，体内血栓素(TX)合成和胶原诱导血小板聚集均未被抑制。而体外富血小板血浆中加入100 μmol/L阿司匹林后可被抑制，提示使用小剂量阿司匹林有相当大的药动学差异。(2)Ⅱ型阿司匹林抵抗(药效学型)：无论体内及体外，口服阿司匹林后，TX合成和胶原诱导血小板聚集均未被抑制，提示该型阿司匹林抵抗的机制与环氧化酶(COX)的遗传多态性有关。(3)Ⅲ型阿司匹林抵抗(假性阿司匹林抵抗)：口服阿司匹林后能抑制TX合成，但不能抑制胶原诱导的血小板聚集。该型患者之所以被冠以“假性抵抗”，因为阿司匹林已抑制了TX合成，而不能抑制其他物质如胶原诱导的血小板聚集。2 阿司匹林抵抗机制AR发生的具体机制尚不清楚，可能与药物剂量不足[4]，环氧化酶1(COX1)及血小板糖蛋白(GP)的基因多态性，胶原，吸烟，血脂异常等多种因素有关。血小板活化路径可由血栓素A2(thromboxaneA2，TXA2)、二磷酸腺苷(adenosine diphosphate，ADP) 、胶原、凝血酶和糖蛋白(glycoprotein，GP)Ⅱb/Ⅲa 受体等诱导,而阿司匹林仅能有效地阻断血栓素A2途径。目前，对于血小板活化路径及基因多态性与阿司匹林抵抗的关系研究主要集中在以下几个方面[56]：(1)血栓素激活途径中编码环氧合酶1 (cycloxygenase1 ，COX1) 的基因多态性。(2)GPⅡb/Ⅲa激活途径中编码血小板膜GPⅢa的血小板抗原1/血小板抗原2 (platelet antigen1/platelet antigen2，PLA1/PLA2)多态性。(3)胶原激活途径中编码血小板膜GPⅠa/GPⅡa的807C/T和873G/A多态性。(4)5二磷酸腺苷受体P2Y1的基因多态性。这些多态性位点有可能影响阿司匹林的抗血小板作用。现从基因水平分析阿司匹林抵抗的机制。 环氧合酶基因多态性 COX是前列腺素合成过程中的重要限速酶，它有两种同工酶：COX1和COX2。COX1是花生四烯酸转换为前列腺素G/H途径中的第一个酶，其有两种酶活性，一种环氧化酶活性催化前列腺素G的生成，一种氢过氧化物酶(HOX)活性减少前列腺素G，生成前列腺素H，前列腺素H更进一步被COX催化成为前列腺素和血栓素[7]。阿司匹林抗血小板作用机制主要是使COX1丝氨酸530不可逆的乙酰化，从而使该酶失活，阻断了TXA2的形成。目前已发现多个COX基因多态性位点[8]，不同COX的单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphisms，SNPs)可影响COX的蛋白结构或构象，使其对阿司匹林抑制作用的敏感性极不均一，构成一些病人AR的结构基础。Maree等[9]将144位冠心病患者按COX1单核苷酸多态性分为五组[A842G，C22T(R8W)，G128A(Q41Q)，C644A(G213G) 和C714A(L237M)],均给予阿司匹林口服，发现A842G与C50T完全连锁不平衡。携带含有突变体842G等位基因的患者与野生型A842相比，花生四烯酸诱导的血小板激活和血清血栓烷B2 (TXB2 ，TXA2 的下游产物)产生更明显,提示携带突变体842G等位基因的患者对阿司匹林治疗较不敏感。表明COX1的遗传变异性可以影响花生四烯酸诱导的血小板聚集和血栓形成，病人对阿司匹林的反应部分决定于COX1的基因型。GonzalezConejero等[10]的研究则显示COX1 50T等位基因可能与阿司匹林抵抗有关。 血小板糖蛋白(GP)Ⅱb/Ⅲa基因多态性 血小板糖蛋白GPⅡb/Ⅲa是细胞黏附受体整合素家族中的一员，含有纤维蛋白、纤维连接蛋白、von willbrand factor(vWF)等黏附蛋白的特异结合位点，参与血小板黏附和聚集。AR可能和血小板膜GPⅡb/Ⅲa受体复合物的多态性有关，GPⅡb/Ⅲa受体是血小板活化的最后共同通路。编码GPⅡb/Ⅲa的基因具有高度的多态性。GPⅡb/Ⅲa基因(包括编码GPⅡb和GPⅢa的基因) 突变、缺失或插入导致表型改变，进而引起血小板功能改变。迄今已发现C157T、A1163C、A1553G、T1565C等多个GPⅢa多态性位点，较为常见的是外显子2第1565位氨基酸的突变，即T1565C(Leu33Pro) ，编码Leo的位点称为PLA1(HPA1a)，编码Pro的位点称为PLA2 (HPA1b)。关于GPⅡb基因多态性的研究较少，主要有GPⅡbMax/Max +(G2603A，V837M)，HPA3a/3b(T2622G，Ile843Ser) ，GPⅡbG1063A(Glu324Lys) 等多态现象，其中研究最为广泛和深入的是GPⅡb残基843位Ile/Ser的变异，它与人类血小板抗原3 (HPA3) 相关。大量证据表明，GP受体多态性是动脉血栓形成的遗传危险因素，它能造成黏附受体成分的表达、功能和免疫遗传学的多样性。血小板激动剂(如TXA2)通过细胞内信号激活GPⅡb/Ⅲa受体，介导纤维蛋白原及其受体结合，然后促进血小板聚集。阿司匹林通过干扰COX非依赖性细胞内信号转导并使GPⅡb和GPⅢa分子乙酰化来抑制GPⅡb/Ⅲa的活化。尽管还未完全弄清，但目前所知的COX非依赖性信号转导途径可能包括跨膜蛋白受体、磷脂酶、Ca2 +释放、腺苷酸环化酶、鸟苷酸环化酶和蛋白激酶C等。某些弱的激动剂(如ADP、肾上腺素和胶原蛋白)导致的GPⅡb /Ⅲa激活可被阿司匹林部分抑制。在PLA2基因型存在时,抗血小板作用可以因这种替代途径减少而降低。Agnieszka Slowik等[11]研究发现PLA2等位基因是男性患者大血管病变所致卒中独立的危险因素。该研究分别选取92例大血管病变所致卒中患者及184例对照者，103例小血管病变所致卒中患者及206例对照者，182例心因性卒中患者及182例对照者。结果显示小血管病变及心因性卒中患者与对照者相比，PLA2等位基因出现的频率相似，无统计学意义;而大血管病变所致卒中的男性患者PLA2出现频率高( vs ;P= ，OR=;CI为～)。Grove等[12]检测了1191例健康人和1019例冠心病患者的PLA2频率，在这些患者中529例以前有过心肌梗死史。结果健康人中28%为PLA2基因型，28%的冠心病患者(除外心肌梗死患者)为PLA2基因型，35%的心肌梗死患者为PLA2阳性。健康对照与心肌梗死患者之间PLA2基因频率有统计学差异。因此，他们认为斯堪的纳维亚人PLA2基因型与心肌梗死而不是冠心病的危险增加有关。Szczeklik A研究的结果提示与PLA1相比，PLA2等位基因更倾向于促进血栓的形成从而参与了阿司匹林抵抗的发生。Papp E等[13]研究也发现,阿司匹林抵抗患者中PLA2等位基因出现的频率要明显高于那些对阿司匹林有良好反应的受试者，而且该研究中所有PLA2/A2 基因型患者对阿司匹林的抗血小板反应均不良。这就提示PLA2等位基因可能与阿司匹林疗法反应的不充分、不敏感相关。然而，Macchi等[14]的研究发现PLA1等位基因更容易对小剂量阿司匹林治疗发生抵抗。 血小板糖蛋白GPⅠa/Ⅱa受体基因多态性 GPⅠa/Ⅱa (整合素α2β1 )位于连接血小板与胶原纤维(Ⅰ、Ⅱ型)或非胶原纤维( Ⅲ、Ⅳ型)的二价阳离子键的中间。在正常个体与那些先天遗传存在α2基因的四个等位基因的个体中,其血小板表面表达的GPIa/Ⅱa是不同的。GPIa基因位于第5号染色体上，对于这一基因的一些相关研究，揭示它的一些有症状或无症状的多态现象，以及由此引起的受体的结构和功能的改变，以及血小板表面的GPⅠa/Ⅱa受体多拷贝间的差异。α2GPIa多态性—807CT(phe224)和873GA(Thr246)已被证实与血小板表面受体不同的表达有关。基因型807TT(873AA)与受体的高密度表达有关，而807CC(873GG)则与低密度表达有关。杂合子则与中间受体表达的水平有关。第三种多态性是由于1648位点上G到A被替换所致，这同时也引起505位点(Br系统)上Glu/Lys被替换。同时，GPIa807C/T与Glu505 lys之间存在基因相关，且Br的多态性与位于核苷酸环化酶837(CT)上的一个稀有多态性相连结，携带等位基因I(807T/873T/873A /Brb)者表现出高水平的GPⅠa/Ⅱa，而携带等位基因Ⅱ(807C /837T/873G/Brb)和Ⅲ(807C/837C/873G/Bra)者则表现出低水平的血小板整合素。胶原是一种重要的血小板聚集诱导剂，血小板胶原受体血小板膜糖蛋白Ⅰa/Ⅱa密度增加可能是血栓形成的潜在危险因素和阿司匹林抵抗的原因，血小板膜糖蛋白Ⅰa/Ⅱa基因多态性可以增加血小板膜胶原受体的密度[15]，从而降低阿司匹林疗效。 ADP受体P2Y1基因的变化 ADP是血小板聚集的重要介质，ADP的调节作用是通过与血小板表面G蛋白偶联P2Y受体相连接而实现的。迄今为止已有8种P2Y受体亚型被克隆，对P2Y1和P2Y12的研究较清楚。Gαq偶联P2Y1受体与ADP结合，使钙离子释放，改变血小板形状，使血小板聚集。另一种主要的受体P2Y12与G蛋白Gi偶联,抑制腺苷酸环化酶，活化磷酸肌酸激酶3，活化GPⅡb/Ⅲa受体。任何一个受体的抑制均会引起血小板聚集的显著减少。ADP通过P2Y1和P2Y12受体刺激血小板的激活和聚集，这些受体的突变与止血异常有关，任何一个受体的抑制均会引起血小板聚集的显著减少。阿司匹林以协同方式减少这些情况的发生[16]。P2Y12和阿司匹林的复合拮抗作用已在临床上被证实可显著减少血栓事件的发生[17]。因此，ADP受体P2Y1基因的相应功能变化能够改变ADP的信号功能，并且能降低对阿司匹林(包括P2Y12抑制剂，如噻氯匹啶和氯吡格雷)的反应性，导致血栓前状态的产生和对阿司匹林的反应性降低。Fontana等[18]在98名健康研究对象中发现了P2Y12受体5种多态性，其中4种是完全连锁不平衡。这导致两种单倍体产生，H1 (86%)和H2 (14% ) 。携带H2单倍体的受试者使用较低浓度的ADP (2 μm) ，血小板聚集增多。纯合子H1 (H1 /H1)平均聚集率为34. 7% (n= 74) ，有一个H2等位基因(H1 /H2，n= 21)聚集率为67. 9% ，在有2个H2等位基因(H2 /H2，n=3)聚集率高达82. 5%。这提示P2Y12多态性在阿司匹林抵抗中可能起作用。近来发现P2Y1 受体A1622G多态性与血小板对ADP反应不同相关。携带少见的G等位基因对ADP反应更强。Jefferson等[19]在332例男性有心肌梗死史的患者中研究发现阿司匹林抵抗患者与P2Y1基因C893T多态性密切相关。携带杂合子C893T等位基因患者与携带常见纯合子C893等位基因者相比阿司匹林抵抗率高出3倍，机制尚不清楚。以上综述了近年来关于基因多态性与阿司匹林抵抗关系的研究结果。由于没有国际公认的对阿司匹林抵抗的定义，多数研究样本量较小，研究结果间还存在很多矛盾，迄今为止遗传对阿司匹林抵抗的作用并不确切。所以仍需继续开展大规模和不同种族人群中的前瞻性研究来证实这些基因多态性与AR有关。【参考文献】[1] Lordkipanidze M,Pharand C, Palisaitis DA, et al. 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提到阿司匹林，大家都很熟悉，尤其家里有老年人的，大部分都买过、甚至吃过这个药。

之所以吃这个药，很大一部分原因是为了预防血栓，防治心脑血管疾病。

其实，除了这个重要功效， 阿司匹林还可以止痛、预防癌症、治疗妇产科疾病、防治痴呆...

正因为它应用领域如此广泛，才一度被医学界的学者们称为 “万能神药” 。

1.解热镇痛

很早以前，我们的老祖宗就发现， 嚼柳树皮可以退烧和止痛。

直至19世纪，欧洲科学家才发现，柳树皮的 有效成分是水杨酸 ，于是将其成功提取、优化，并命名为阿司匹林，广泛用于止痛。

阿司匹林还可与其他解热镇痛药配成复方， 用于缓解头痛、牙痛、肌痛、神经痛和感冒发热等。

2.抗炎抗风湿

阿司匹林的抗炎作用也很强。

急性风湿热患者 ，在用药24～48小时内可退热，关节红肿及疼痛也可缓解，全身不适症状得以改善；大剂量时对类风湿性关节炎亦有明显疗效。

3.防治心脑血管疾病

（1）心血管

怀疑 急性心梗 时，可迅速嚼碎300mg（一般为3粒）阿司匹林，用于急救。

心梗后，小剂量（100mg，一般为1粒）应用阿司匹林可 预防心梗再次复发 。且对于已经行心脏支架治疗的患者，长期服用阿司匹林还可以预防支架内血栓形成。

另外，对于合并多种心血管疾病高危因素的人群， 我国专家推荐可小剂量、长期服用阿司匹林，用于提前预防将来心血管事件的发生。

（2）脑血管

早在1982年，美国FDA就已批准应用阿司匹林，来 减少中风复发 风险。

除此之外，其还可 降低中风先兆 ——短暂性脑缺血发作的风险，以及其后续发展为中风的风险。

4.术后防血栓

很多术后患者，需要长期卧床休养，此时其发生下肢深静脉血栓的风险大大增加，严重时还可能导致肺栓塞等急症。

而阿司匹林具有防止血小板聚集、抗血栓的功能，对于 大手术后深静脉血栓和肺栓塞具有良好的预防效果 。

5.延缓糖尿病血管并发症

糖尿病最大的危害并不是血糖高，而是高血糖带来的一系列血管并发症。

国内外多项研究表明，阿司匹林可以延缓糖尿病患者的动脉血管病变，减少心血管事件发生风险。

目前专家建议：对于50岁以上的糖尿病患者，如果同时伴有早发的心血管家族史、血脂异常、吸烟、高血压等危险因素中的至少1项，建议 长期服用小剂量的阿司匹林，用于预防心血管事件的发生。

6.预防子痫前期

子痫前期是指怀孕20周后，出现的高血压伴蛋白尿（泡沫尿），如果不控制会发展为子痫。

主要表现为持续性头痛、视物模糊，后续会出现全身抽搐、昏迷等严重情况。

目前推荐：对存在子痫前期复发风险和子痫前期高危因素者，在 孕早中期（孕12-16周）可以服用小剂量阿司匹林（50-100mg），维持到孕28周。

7.预防肿瘤

长期应用小剂量阿司匹林有助于预防 结肠癌（为主） 、食道癌、胃癌、乳腺癌等，其机制尚未完全清楚。

但是，这种益处需要患者 至少服用5-10年才能体现出来 ，所以目前并没有指南明确推荐，通过提前服用阿司匹林来预防癌症。

预防癌症还是得从远离身边的致癌物做起。

8.防治痴呆

研究显示，阿司匹林或可通过减少大脑内的炎症损伤，来改善智力，并延缓痴呆症状发展。

有助于 预防 70 岁以上的老年人，因机体衰老而导致的记忆力减退 ，将来或许还可以用来防治老年痴呆。

*此处治疗方案仅做科普用，不能直接指导用药，具体诊疗方案请咨询专科医生。

任何药物都是一柄 “双刃剑”，治疗疾病的同时，不良反应也不容忽视。

1.消化道不良反应

阿司匹林会刺激消化道粘膜，恶心、呕吐、消化不良或疼痛等不适较为常见。

长期或大剂量服用，还可导致 消化道出血或溃疡 ，但严重的消化道出血较为罕见。

2.消化道外不良反应

严重时，可导致颅内外出血，但十分罕见。

3.过敏

包括哮喘、轻至中度的皮疹、荨麻疹、水肿等。

4.其他

其他常见的不良反应还包括：肾损伤、急性肾衰竭、Reye综合征（一种严重的药物不良反应，可影响所有脏器，但对肝脏和大脑危害最大）、肝毒性、头晕、耳鸣等。

*在医生的合理指导下，大部分副作用都是可以避免的。

阿司匹林虽然神奇的，但绝不是万能的，即能让人获益、但又有弊端。而规范应用，才是让大家能最大受益的前提。

1.合适的剂型

1）肠溶剂

对胃黏膜的刺激作用明显弱于普通片剂和缓释剂。

目前使用的肠溶剂主要有肠溶片和肠溶胶囊，其中 肠溶片的应用最广，即拜阿司匹林。

2）缓释或控释剂

可以使药物非恒速、缓慢的释放出来。

其用药次数较普通剂型少， 用药时间间隔得以延长。

3）复方制剂

通过多种药物的相互协同或者拮抗作用，在 提高药效的同时减少了患者的不良反应。

目前使用得最多的缓释材料是单硝酸异山梨酯，其与阿司匹林制成复方制剂，既可提高药效，又可以减少漏服。

4）泡腾片

酸碱度接近于中性，从而防止了对消化道的不良刺激，同时加速了药物的吸收过程。

因此 疗效更迅速、方便，非常利于儿童服用。

2.合适的剂量

目前指南均推荐：长期使用的话，一般以 小剂量 为主，即 75-100mg。

3.合适的时间

肠溶片建议：餐前服用。

因为肠溶片是到肠道后才会分解释放，餐前服用在胃内停留时间短，减少对胃粘膜的刺激。

普通片剂建议：餐后服用。

4.长期的坚持

擅自停药或不规律服用，反而会 增加严重心血管不良事件发生的风险 ，而且出血风险也不会随之降低。

所以，一定要在医生的指导下，坚持服药。

阿司匹林问世100年来，一直是老药新用、一药多用的典范。

作为世界上最经典的三大药物之一，挽救无数人于病痛之中。期望今后，还能发现它更多、更重要的价值，造福更多的人群。

参考文献：

1.王云鹏.阿司匹林临床应用的新进展[J].临床合理用药杂志,2019, 12(2):176-178.

2.袁晋青,徐娜.阿司匹林用于心血管疾病和结直肠癌的一级预防:美国预防服务工作组推荐解读[J].中国循环杂志,2016,31(z2):42-44.

3.郭凯敏,许可,赖毓冕等.低剂量阿司匹林对子痫前期孕妇妊娠结局的影响[J].中国计划生育学杂志,2018,26(9):857-859,867.

4.胡毓洪.阿司匹林在阿尔茨海默病防治中的抗炎机制研究[D].第二军医大学,2011.

5.李晓平.阿司匹林剂型药物研究综述[J].中国保健营养（下旬刊）,2013,23(10):6255.

合成阿司匹林的化学反应方程式：

阿司匹林经水杨酸乙酰化而得：在反应罐中加乙酐（加料量为水杨酸总量的倍），再加入三分之二量的水杨酸，搅拌升温，在81～82℃反应40～60min。降温至81～82℃保温反应2h。检查游离水杨酸合格后，降温至13℃，析出结晶，甩滤，水洗甩干，于65～70℃气流干燥，得乙酰水杨酸。

阿司匹林研究新进展：

干细胞治疗与低剂量阿司匹林可显著提高牙齿 的矿化作用，增加形成牙本 质的基因表达，修复龋齿， 坚固牙结构。目前龋齿治疗以补牙为主，是使用某种与天然牙齿结构完全不一样的合成材料对受损牙齿进行填充修复。

患者一生中往往还需多次对其修复。最新研究发现，阿司匹林本身的抗炎镇痛作用就有助于控制牙神经炎，促使牙齿自然修复。阿司匹林还可提供一种全新 的替代方法恢复龋齿。下一 步研究人员将研发一种合适 的方法通过临床试验测试阿司匹林修复牙齿的有效性。

参考资料：百度百科-阿司匹林

参考资料：人民网-阿司匹林可修复龋齿