基因免疫疗法治疗癌症研究论文

2018年，免疫检查点抑制剂在国内上市，中国患者有更多机会享受免疫治疗带来的生存获益。而且，我们也迎来了更多的免疫治疗成果；更多的免疫治疗适应症获批用于临床实践。 点击进入>>> 2018 肿瘤免疫治疗十大事件 北京时间10月1日消息，2018年诺贝尔生理学或医学奖揭晓！ 美国科学家詹姆斯·艾利森（James P. Allison）和日本科学家本庶佑（Tasuku Honjo）获得2018年诺贝尔生理学或医学奖，以表彰他们在“发现负性免疫调节治疗癌症的疗法”所做出的贡献。 正如很多人所言，艾利森教授与本庶佑教授，以及其他科研人员在免疫疗法上的开拓性贡献，彻底改变了人类对抗癌症的格局。 点击进入>>> 免疫疗法为啥能获诺贝尔奖？这些知识点你要知道 免疫治疗已被证明在多种癌症中发挥重要的抗肿瘤效应，尽管CTLA4和PD-L1/PD-1抗体已在临床试验中取得成功，但仅有小部分患者表现持久性的临床应答，表明现阶段对于癌症免疫仍然需要更为广泛的认识。 点击进入>>> 细数免疫治疗的“直系及旁系亲属们” 随着纳武利尤单抗通过国家药品监督管理局审批成功上市，中国非小细胞肺癌（NSCLC）患者迎来了免疫治疗新时代。由于肿瘤免疫治疗是新兴治疗手段，临床药物可及后，医生们仍然受到很多问题困扰。比如，哪些NSCLC患者是肿瘤免疫治疗的优势人群，纳武利尤单抗能不能在一线使用，治疗前到底要不要检测PD-L1，免疫相关不良反应该怎么处理等等。医脉通特意邀请了吉林大学第一医院肿瘤中心肿瘤科崔久嵬教授为大家讲述肿瘤免疫治疗可及后的临床使用指导，以下是详细内容。 点击进入>>> 专家访谈丨崔久嵬教授：肿瘤免疫治疗可及后的临床使用指导 免疫检查点抑制剂进入中国，大批非小细胞肺癌（NSCLC）患者将有机会接受免疫治疗，从而获得长期生存的机会。目前唯一在中国市场上市的针对NSCLC的免疫检查点抑制剂——纳武利尤单抗，获批的 适应证 是：单药适用于治疗表皮生长因子受体（EGFR）基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶（ALK）阴性、既往接受过含铂方案化疗后疾病进展或不可耐受的局部晚期或转移性NSCLC成人患者。 中国SDFA的批准适应症中，并没有规定要做任何的检测，比如PD-L1或TMB（肿瘤突变负荷）等。有医生问：“二线使用纳武利尤单抗，是否需要进行PD-L1检测呢？” 首先，问题的起源在于：免疫治疗是否能够找到满意的预测标志物？在免疫治疗的临床试验，研究者试图从多种标志物中探寻免疫治疗可能的获益人群。PD-L1作为一个潜在的预测标志物，但其表达的波动性较大，作为统一的预测标志物存在挑战。Blueprint研究告诉我们，不同平台间检测PD-L1表达水平的一致性不佳，检测方法也尚存较大争议。 点击进入>>> 【悦然读IO】二线使用纳武利尤单抗，是否需要进行PD-L1检测 6月15日，纳武利尤单抗-欧狄沃成功在中国获批上市，我国非小细胞肺癌（NSCLC）患者终于迎来了肿瘤免疫治疗药物。在免疫检查点抑制剂可及后，临床医生和患者面临的将不再是“冷冷”的临床试验数据，更多的、更为迫切的是需要直面肿瘤免疫治疗NSCLC的真实世界大数据。 针对肿瘤免疫治疗真实世界与临床试验的差异情况以及对中国NSCLC人群真实应用肿瘤免疫治疗的期许，医脉通特意采访了广东省人民医院肿瘤中心的杨衿记教授。 点击进入>>> 专家访谈丨杨衿记教授：真实世界中的NSCLC肿瘤免疫治疗 免疫治疗在肿瘤领域取得了不菲的疗效，为多类肿瘤患者带来了长期生存的可能。在关注免疫治疗疗效的同时，临床医生和患者也开始更加地关注免疫治疗相关不良反应（irAE）。免疫治疗的作用机制不同于传统的化疗、靶向治疗，所以irAE也与化疗、靶向治疗的毒性不同，再加之免疫治疗是一种新颖治疗手段，irAE管理可能更应该受到重视。所以，医脉通特意从irAE的管理关键、总体原则及大家最为关注的肺毒性的处理以及发生irAE后免疫治疗的再使用这几点出发，采访了广州医科大学附属第一医院周承志教授，希望大家进一步熟悉irAE的管理原则和方法。 点击进入>>> 专家访谈丨周承志教授：免疫相关不良反应（irAE）的管理原则和方法 基于铂类的化疗长期以来一直是无驱动基因突变的非小细胞肺癌患者的主要一线治疗方案，但效果有限。免疫治疗可以改善这一群体的生存结果并正在彻底改变治疗前景，将NSCLC的一线治疗重点转向免疫联合治疗。 点击进入>>> 单药还是联合？这是一个问题 肿瘤治疗领域自进入免疫治疗时代以来，多瘤种全面开花，患者生存获益频频传来捷报。如今肿瘤治疗开始逐步迈入免疫治疗时代，在这个时期临床研究重点是明确最大获益人群，优化并选择优势患者。生物标志物则是指导免疫治疗临床决策的主要手段之一。目前用于预测NSCLC免疫检查点抑制剂疗效的标志物主要为PD-L1和TMB。它们与免疫检查点抑制剂疗效的关系究竟如何？有哪些优缺点？是否还有其他合适的生物标志物？ 医脉通特意邀请了中国医学科学院肿瘤医院王洁教授撰稿，为大家详解非小细胞肺癌免疫治疗的生物标志物。 点击进入>>> 专家视角丨王洁教授：非小细胞肺癌免疫治疗的生物标志物 20世纪70年代，靶向特异性靶标的单抗横空出世，自此而后陆续涌现一批用于肿瘤治疗的单克隆抗体，如免疫检查点抑制剂。本文主要盘点PD-1免疫检查点抑制剂在各种肿瘤中的应用。 单克隆抗体主要通过与肿瘤细胞表面上表达的抗原结合产生抗肿瘤作用，主要机制包括：a）通过诱导凋亡或下调细胞生存信号，直接产生细胞毒性，b）呈递细胞毒素和放疗剂，c)抗体依赖性细胞介导的细胞毒性和补体依赖性细胞毒性，d）靶向生长因子和脉管系统，从而预防肿瘤生成，e）靶向基质细胞或微环境的联结点。 PD-1是属于CD28/CTLA-4受体家族的免疫检查点，与两个已知配体结合，即PD-L1和PD-L2。PD-1一旦与PD-L1结合，即下调T细胞的功能。PD-1和PD-L1抑制剂可用于各种恶性肿瘤的治疗。 点击进入>>> 一文读懂丨PD-1抑制剂在多种肿瘤中的应用 如今，免疫治疗可谓是肿瘤界的宠儿，尤其是免疫检查点抑制剂（ICIs）可能是最有前景的免疫治疗。ICIs与化疗、靶向治疗作用于肿瘤细胞不同，它是直接作用于自身免疫系统，阻断免疫检查点（如PD-1）与其配体结合，恢复T细胞的活化和增殖，以达到杀伤肿瘤细胞的作用。 不同于传统治疗的作用机制也让免疫治疗产生了独有的特征。体现在疗效上有应答持久、长期生存；在应答模式上有非常规的延迟反应及假性进展；而又因为它非常规的应答模式，可能需要新的评估终点；最后在毒副作用上，也有其独特的免疫治疗相关不良反应（irAE）。 点击进入>>> 一文概览丨肿瘤免疫治疗的特征 免疫治疗正在改变肿瘤治疗的格局，部分患者经免疫治疗后获得了长期的生存，持久的应答；但免疫治疗在带来骄人疗效的同时，也会存在毒副反应。与传统治疗不同，免疫检查点抑制剂相关的毒副反应比较独特，称为免疫治疗相关的不良反应（irAE）。随着免疫检查点抑制剂应用的增多，人们对irAE也更加关注。医脉通特别邀请了中国医学科学院肿瘤医院王燕主任就临床irAE常见10问作出解答。 点击进入>>> 专家访谈丨王燕教授：irAE 10问 中枢神经系统是肺癌常见的转移部位，10%的患者在初次就诊时就会出现；据文献统计，肺和支气管癌脑转移率在男性为28%，女性为26%；表皮生长因子受体（EGFR）突变的患者的发生概率更高，约为44%(脑转移和脑膜转移)。 非小细胞肺癌（NSCLC）脑转移患者预后极差，在不给予治疗的情况下，平均中位生存时间少于7周。小细胞肺癌（SCLC）虽然仅占肺癌的15%，但病理特征显示恶性度高，更易发生早期转移，约有80%的SCLC在发展过程中会出现脑转移，经过治疗的SCLC的中位生存时间，也仅有5个月。 在免疫治疗出现之前，脑转移的治疗手段主要为放疗（全脑放疗&立体定向放疗）、手术、化疗及靶向治疗。随着诊疗技术的发展，脑转移患者的OS不断延长，但患者的治疗需求仍未满足。 随着免疫检查点抑制剂（Immuno-Checkpoint Inhibitor，ICI ）的发展，为肺癌，特别是NSCLC的治疗开启了一条新的途径。 脑转移，可以看作是肺癌的后院深宫，面对重幔厚闱，我们来看看免疫治疗是如何拔簪挑灯，拈花祭雪，动心忍性，入主后宫的。 点击进入>>> V辣有货 | 肺癌脑转移的免疫治疗进展 和65岁以下的NSCLC患者相比，老年患者的发病率和死亡率都呈指数级增加。据统计，NSCLC中位发病和死亡年龄为70和72岁。随着免疫检查点抑制剂改变了NSCLC的治疗格局，老年患者是否同样可以从免疫治疗中获益呢？ 点击进入>>> 悦然读IO | 老年NSCLC患者使用免疫检查点抑制剂：优还是劣？ 目前NMPA批准的肺癌免疫治疗（此处特指免疫检查点抑制剂）药物为纳武利尤单抗（nivolumab，欧狄沃?），适应症为：单药治疗表皮生长因子受体（EGFR）基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶（ALK）阴性、既往接受过含铂方案化疗后疾病进展或不可耐受的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。 基于临床研究证据，3个大型三期研究（CheckMate 017/057/078）奠定了纳武利尤单抗的二线治疗新高度的地位。但是在临床实践中，有部分患者的二线方案并非是多西他赛单药化疗。如果对照方案选择化疗+抗血管生成治疗的话，那么纳武利尤单抗 vs 化疗+抗血管生成治疗，哪个更好呢？这是临床医生关心的问题，如果没有证据支持的话，还真的不能妄下结论呢！2018年6月Scientific Reports杂志发表了一篇间接比对的meta分析，回答了这一问题。 点击进入>>> 悦然读IO | 晚期NSCLC二线治疗： 免疫单药 vs 化疗+抗血管生成，哪个更好？

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目前，癌症仍是威胁人类健康的第一大杀手。如何攻克癌症，一直是世界医学界最重要的课题。最近，不断有好消息从日本传出：日本的研究机构已经找到了几种治疗癌症的新方法。国际肿瘤学界的著名专家都承认，近来，在业界出现了一个“日本现象”，是说日本在治疗癌症方面的研究比较活跃，发表的论文数量非常多，其研究成果纷纷被其他国家效仿。日本已经成为世界癌症研究最领先的国家。近日，记者专程走访了日本国立感染症研究所、千叶大学和大阪府立成人疾病研究中心等权威癌症研究机构，全面了解了基因疗法、免疫疗法和疫苗疗法等三种癌症治疗的新方法。基因疗法主要治疗食道癌记者首先采访了日本千叶大学基因疗法研究小组的带头人落合武德教授。该研究小组近年来一直从事基因疗法治疗食道癌的研究，目前已取得了显著的疗效。落合武德教授对记者说：“目前我们已经找到了对癌细胞有抑制作用的基因。”他们利用“消毒”处理后的病毒载体把这些基因输送到肿瘤部位，对抗变异的癌细胞。晚期食道癌患者大多活不过1年，但试验证明，在接受基因治疗的10名晚期食道癌患者中，9人的肿瘤在一段时间内没有增大，6人的存活时间超过了1年。治疗的副作用也只表现为发烧，对身体没有太大影响。落合武德教授告诉记者，研究证实了癌症基因疗法的安全性和有效性，今后将增加病例加大临床试验规模，以便进一步确认其疗效。目前，利用基因攻克癌症的研究，正在日本相关机构紧锣密鼓地进行着。据日本研制基因治疗载体的朱亚峰博士介绍，这项研究的关键主要有两方面，一是如何筛选被当作“药”的基因，二是作为输送工具的病毒载体的开发。癌症基因疗法的研究已有十多年历史，但目前大多数治疗方案都还停留在临床试验阶段，原因就是这两点难有较大的突破。不过朱博士认为，千叶大学研究组进行的这项研究，已经为找到突破口提供了很大的的希望。免疫疗法防止癌细胞转移除了基因疗法之外，在同一时间，日本在免疫细胞疗法上也取得了喜人的进展。日前，大阪府立成人疾病中心宣布，他们研究出了一种新疗法———“基本免疫疗法”。大阪府立成人疾病中心医药局局长儿玉宪博士在接受记者采访时说，“基本免疫疗法”的原理是，先对细菌或病毒进行特殊处理，然后注入患者体内，体内免疫细胞上的蛋白质会将其视为病原体侵入，从而“通知”并激活免疫细胞；研究发现，这些免疫细胞会攻击癌细胞，并在攻击的同时不断壮大，形成强大的免疫力，并最终消灭癌细胞。儿玉宪博士进一步介绍说，人类通过不断进化，人体本身已具备了很强的免疫力。如果免疫力降低了，自然容易受到病毒的侵袭。“基本免疫疗法”的目的，就是想方设法唤醒人体自身的免疫功能。研究进一步显示，“基本免疫疗法”在控制肿瘤增大和防止癌细胞转移方面，效果显著。记者了解到，在新横滨药物医院等两所医院实施治疗的592例病例，均为不能手术的转移和复发病例，过去使用化疗的有效率为15%，但加入免疫疗法后，有效率提升到了21%，而且值得注意的是，有11%的患者半年以上病情稳定，没有恶化。因此，儿玉宪博士认为，免疫疗法与常规疗法结合使用效果最理想。30种疫苗治疗多种癌症日本国立感染症研究所相关负责人介绍，运用疫苗来治疗癌症也是日本肿瘤学界研究的主要方向之一。记者了解到，日本研制出的癌症疫苗目前已有30多种，已经先后投入临床试验，都取得了较好的效果。这些疫苗的研制成功能大大减少癌症的死亡人数，减轻患者的痛苦。日本的医学家目前正在进行一项大规模的疫苗试验，他们根据患者所患癌症类别的不同，分别选用不同的疫苗进行治疗。第一阶段临床试验证明，在108名直肠癌和前列腺癌患者中，注射疫苗以后有5人的肿瘤很快缩小了一半，另外28人的扩散明显放慢，疼痛减轻。其中，最令日本医学界欢欣鼓舞的是，由日本国立感染症研究所和东京大学联合研制成功了能够预防子宫癌的疫苗，并已经投入临床试验。该机构相关负责人对记者说，这种新的疫苗能够增强人体免疫系统抵抗人乳头瘤病毒（HPV）的能力。子宫癌、宫颈癌、肛门癌、阴茎癌等癌症都是人乳头状瘤病毒引起的，全世界每年有45万人因感染上这种病毒而患癌症。该疫苗的成功将降低日本的癌症死亡率。三种新方法世界领先彻底攻克癌症，是世界医学界的一个梦想，中国也不例外。10月30日，中国疾病预防控制中心慢性非传染性疾病预防控制中心主任吴凡说，我国的癌症患者已达到180万人，发生率约为十万分之七十，癌症的发病率还在上升。而癌症的主要治疗手段，在近半个世纪里没有发生本质的变化，还是手术、放疗、化疗这三大手段。中国医学科学院肿瘤医院内科李峻岭教授，多年来一直从事基因治疗癌症的研究，他向记者分析说，从目前的研究情况看，基因治疗很可能在将来成为与手术、放疗、化疗相并列的一类治疗手段。日本在这方面的研究可谓名列世界前茅。我国的基因治疗研究也已经进行了多年，但是跟日本的差距还非常大，目前大多还是在借用或重复日本的研究成果。我们也和日本的一些科研机构合作，验证了一些基因治疗的方法。但是，目前基因治疗的药物还非常昂贵，尚不能大规模进入临床。说到免疫疗法，李教授认为，这种提高患者免疫能力的治疗方法最适用于术后病情复发的患者。而且对肝癌、咽喉癌、胃癌、肺癌、卵巢癌、恶性黑色肿瘤和恶性淋巴肿瘤等（还包括转移性癌症）都有不错的疗效。据李教授介绍，我国也在做针对HPV的疫苗，正在进行I期临床试验。目前效果还不明显。试验的关键在病例选择和随访上，在这方面，日本做得非常规范，值得我们学习。传统方法功不可没尽管攻克癌症的新疗法层出不穷，但鉴于大多仍处于研究阶段，还没有在临床普及，现在癌症的治疗手段还是离不开常规的三种方法，即手术、放疗和化疗。而在传统治疗方法上，日本也走在世界前列。儿玉宪博士向记者介绍，在手术方面，日本在食道癌、乳癌、胃癌、大肠癌和肝癌等的内窥镜早期黏膜切除的治疗上成绩卓著，接受治疗的患者中60%以上能活到5年以上。说到放疗，近年来，日本开始使用三维适形调强照射和强力放射线治疗等方法，可以达到与手术相似的效果。使用这种方法，可以使肺门型早期肺癌达到95%的治愈率。第三就是使用抗癌剂进行化疗。近年来，各种抗癌剂不断在日本问世，而且针对不同的癌症有不同的药物，尤其对睾丸癌、白血病效果显著，对肺癌也能收到40%的治愈率。在记者采访中，日本专家一致强调，早发现是癌症治疗关键中的关键。据儿玉宪博士介绍，自20世纪60年代初以来，日本政府就开展了以胃双重对比造影结合内窥镜检查的全民普查，使胃癌的早期诊断率大幅提高，经过40多年的努力，日本的早期胃癌已占全部胃癌的50%左右，而早期胃癌的治愈率在90%以上。日本此举使胃癌的死亡率明显下降。另外，日本现行的癌症普查制度，还包括派遣装有CT扫描仪的专用车“上山下乡”，到各村镇进行例行检查，有效提高了早期肺癌的发现率。这一制度的推广，将使日本肺癌的死亡率大大降低。面对日本层出不穷的治疗方法、研究成果及严格的预防措施，李峻岭教授向记者坦言：“在癌症治疗方面，中国与日本还有相当的距离，我们必须不断向日本学习。”