发布时间：
据当时在场的学者后来回忆起那天的情景时这样写道：当科赫宣布发现了结核分枝杆菌时，全场先是数秒钟的鸦雀无声，继之突然爆发出狂热的掌声和欢呼，全体起立，一些人奔向讲坛祝贺他的成功。著名的病理学家魏尔啸（ R. Virchow ）多少年来坚持认为“瘰疠”和“肺痨”是两类病因不同的疾病，但是，他在那天会议上却代之以沉默。会后他戴好帽子、系好斗蓬默默地步出了会场。科赫发现结核菌，其试验方法的严密性和科学性，达到了高超的水平，在科学试验基础上的逻辑推理堪称“天衣无缝”。同年刊载于《柏林临床医学期刊》上的“结核病病原学”及他早年（ 1876 ）刊载于《细菌、生物学杂志》上的关于“炭疽杆菌病原体”的论述，两者均被科学界列为经典著作至今不朽。 科赫的伟大成就，源于他献身科学的高尚品德和严谨治学的崇高精神，才使他获得了如此的硕果。 1881 年，科赫赴伦敦参加第一次国际医学会议，会上讨论了结核病在全世界流行的情况，正如他在那篇著名的报告中所说的：“在我所处的时代，人类死于结核病占全部死亡人数的七分之一。在这一点上超过了几次造成世界性或洲际性大流行的令人色变的鼠疫和霍乱病。”于是结核病被喻为“白色瘟疫”，瘟神所到之处，大片的人群倒了下来！究竟是什么病魔如此肆无忌惮地吞噬着善良的人们呢？科赫感到自己作为一个细菌学者的重大责任，为此，决心找出结核病的病原菌来，以造福人类。无疑，发现结核病病原菌的重大意义，在于人类向结核病作斗争有了明确的目标和新的起点。 实验室原是厨房 也许鲜为人知的是，这位伟人是在什么样的条件下创造出这样的人间伟绩的。年轻时的科赫，住在仅有四千居民的 Wollstein Bomst 地区，环境条件十分艰巨。他克服种种困难，利用厨房布置起一间简陋的实验室。 28 岁生日那天，他妻子送给他一台显微镜，他又买了很多小鼠，开始了他艰苦的实验室工作。 科学之路从来就不是一帆风顺的。科赫将结核病人的排泄物给动物进行接种，接种 3 ～ 4 周后再将动物杀死。这时能在动物肺内发现一些灰色结节，再把结节压碎，涂在盖玻片上进行检查。他的研究一次比一次深入，一次又一次地变换研究方法。每一次都希望发现结核菌，但均告失败。他毫不气馁，失败，再实验，再失败，工夫不负有心人，严谨治学，一丝不苟，不畏艰难的科学求实精神，终于使他获得了成功。从科赫完整的实验记录中可以看到，他一共研究了 98 例人体结核病、 34 例动物结核病，接种了 496 头实验动物，取得了 43 份纯培养，并在 200 头动物中进行菌毒试验。不知从多少次失败中才获得成功！是年他才 39 岁。 使人惊奇的是，科赫在科学上能够创造富有想象的哲理，通过科学实验成为人们确信不移的、可以目睹的事实。科赫十分留意观察生活中发生的细小事物，当他发现夫人的剩余食物中会长“毛”时，这些“毛”让这位科学家产生了探索的灵感，决心从“毛”中探求出奥秘。于是他又想如何让病原菌不仅在显微镜下涂片法能检查到，而且也能在培养基上像长“毛”一样长出来。在多年的研究实践中，他曾经培养出炭疽杆菌。接着他又开始了新的尝试，用自己辛勤设计的培养法，反复实验观察，希望培养出结核菌。科赫在研究工作中，难能可贵的还在于他的恒心。在多年的研究中，他培养出的微生物，一般都在两三天内就能生长出来。可是，在培养结核菌时，却发生了不同的情况，多次培养均不生长。他不断改进和变更培养基的配制方法，再培养到 5 天、 6 天、 9 天还不生长；再改进，再实验，又改进，又实验，仍不见结果！如果没有对事业的献身精神,如果没有坚定信念，如果没有没有顽强的意志,一般人很可能将培养皿弃之不顾。但科赫却没有这样做，他尽可能地从思考中排除任何偏见和情绪的干扰，再接再厉，探索改进。也许在造就科学家和凡人之间只有一纸之隔，具有献身科学、坚毅不拔、严谨治学的精神和必备的品德，使科赫不知道在经过多少次的失败、改进和累计多少个日日夜夜的观察后，结核菌终于被“感动”而开始生长了，这使得科赫如获至宝、乐趣横生、雀跃不止。 在微生物的实验方法上，科赫做出了重大贡献。他创造了一系列细菌学检查方法，如盖玻片和载物玻片细菌检查法；悬滴方法；细菌的固定和染色；浇注平碟培养法及细菌照相技术等。至今这些方法仍沿用于微生物学的检查技术之中。 1882 年科赫还提出了著名的“科赫氏三法则”，这就是： 每一例病例必须能发现该病的病原体应用培养基能培养出该病原体的纯种；以培养出的纯种病原体注射于动物可以使动物产生同样的病患。这一对于传染病与病原体关系所确定的研究“法则”，无论在当时还是现今都具有重大意义和深远影响。今天，科学家们不是正遵照这“三法则”在费尽心机地寻找 SARS 病原体并取的初战告捷吗？ 罗伯特 . 科赫 1843 年出生于德国汉诺威（ Hanover ）州的哈尔茨（ Harz ）山的克劳斯塔（ Clausthal ）村。科赫在当地中学毕业后入哥丁根大学，攻读数学与自然科学，后又习医。 1866 年荣获医学博士学位，时年 23 岁。 1882 年科赫发现结核菌之后，他又孜孜不倦地投入对结核病的研究，他发现豚感鼠在感染了结核菌后，原发感染与继发感染会呈现不同的反应，这一发现被人们称之为著名的“科赫现象”。 1890 年 11 月，科赫又研制出了一种被认为是“可以预防和治疗结核病的培养物”， 1891 年他把这种结核菌液体培养的过虑液叫做结核菌素（ OT ），为结核病的诊断提供了有效的武器之一。 科赫发现结核菌和研制出了结核菌素，也为之后卡尔美特（ Calmette ）和介兰（ Guerin ）研制卡介苗作出了具有决定性意义的贡献。在取得一系列伟大成就之后，科赫并没有停止前进的步伐， 1896 年起，他又应英国等邀请，赴南非研究牛热病、疟疾、黑水病和采蝇病； 1898 ～ 1899 年，他到过意大利、印度尼西亚和新几内亚，研究儿童疟疾； 1903 ～ 1905 年，他到南非罗得西亚领导了回归热的研究； 1906 ～ 1907 年他到东非作“睡眠病”的考察研究。他所到之处，都受到所在国的热烈欢迎。 1904 年科赫被选为德国科学院院士； 1905 年他以发现结核菌这一对人类巨大的贡献荣获了诺贝尔医学奖而誉满全球； 1908 年，在日本东京为他竖起了神龛，给予他最大的的荣誉。 1910 年 3 月科赫突发心赃病。 5 月 27 日正当他整装坐在阳台上欣赏落日余晖时，突然安静地离开人间！享年 67 岁。 科赫以他一生的奉献而永载史册！ 时间老人又把我们带回到 20 世纪。
以下都是国家级医学期刊中国妇幼卫生杂志中国卫生工程学中国食品药品监管中医临床研究中国真菌学杂志磁共振成像结核病与肺部健康杂志中国心脏起搏与心电生理杂志中国骨与关节外科实用防盲技术口腔科学杂志（Journal of Oral Science）中国医学文摘-中医中国医学文摘耳鼻咽喉科学抗癌之窗（科普期刊）现代泌尿生殖肿瘤杂志中国癌症防治杂志糖尿病天地器官移植外科研究与新技术中国中西医结合儿科学中国计划生育和妇产科协和医学杂志中国卫生标准管理中国继续医学教育中国卫生产业分子诊断与治疗杂志中国卫生资源中国医疗保险上海交通大学学报（医学英文版）中国人民解放军军医大学学报（英文版）武警后勤学院学报中国临床研究转化医学杂志当代医学中国临床新医学中国当代医药中国社区医师中国医药科学中国医学文摘内科学分册(英文版)航空军医中国处方药中华医史杂志医学信息学杂志中医教育继续医学教育药学教育中华医学教育探索杂志中国肿瘤外科杂志中国药物经济学中国医学创新华中科技大学学报(医学英德文版)中西医结合研究心理研究药物分析学报中国医学文摘-皮肤科学中国药物滥用防治杂志中国药物警戒中国药事中国药店中国药品标准慢性病学杂志医药工程设计药学进展现代药物与临床国外医药抗生素分册福建医药杂志中国药学(英文版)中国现代医药杂志空军医学杂志国际放射医学核医学杂志中国中西医结合耳鼻咽喉科杂志中国口腔种植学杂志中国口腔医学继续教育杂志眼科学报皮肤病与性病中国实用神经疾病杂志国际精神病学杂志神经科学通报(英文版)中国神经再生研究(英文版)肿瘤基础与临床中国肿瘤临床(英文版)中国癌症研究(英文版)国际生殖健康/计划生育杂志生殖与避孕(英文版)中华内分泌外科杂志中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志中国伤残医学国际移植与血液净化杂志国际泌尿系统杂志中华创伤杂志英文版中国心血管病研究中国肛肠病杂志实用心脑肺血管病杂志罕少疾病杂志国际老年医学杂志国际医学寄生虫病杂志国际内科学杂志国际结核病与肺部疾病杂志中华生物医学工程杂志中华护理教育中国中西医结合影像学杂志中国临床医生中国临床实用医学中国介入影像与治疗学中国CT和MRI杂志影像诊断与介入放射学国际输血及血液学杂志国际护理学杂志中国医学工程医院管理论坛临床心身疾病杂志国外医学医学地理分册国际遗传学杂志国际生物制品学杂志中国免疫学杂志(英文版)中国医疗器械信息中国疗养医学中国老年保健医学中医药通报中医药临床杂志中国中医药现代远程教育中国现代中药中国民族医药杂志中国民间疗法微生物学免疫学进展卫生职业教育光明中医针灸推拿医学（英文版）世界针灸杂志(英文版)中国结合医学杂志(英文版)中国医院统计中国医院建筑与装备中国医药技术经济与管理中国冶金工业医学杂志中国校医中国卫生监督杂志中国卫生法制中国卫生中国实用乡村医生杂志中国民康医学中国煤炭工业医学杂志中国媒介生物学及控制杂志中国公共卫生管理中国国境卫生检疫杂志中国辐射卫生中国城乡企业卫生预防医学论坛卫生软科学社区医学杂志临床医学工程国外医学卫生经济分册中医药管理杂志中华医学科研管理杂志中国医学装备中国医疗设备中国医疗前沿中国实用医药中国高等医学教育英国医学杂志(中文版)新医学新疆医学全科医学临床与教育辽宁医学杂志国际医药卫生导报中国临床护理新中医中国现代医生国际耳鼻咽喉头颈外科杂志中国卫生政策研究中国现代药物应用中国执业药师临床医药实践中医外治杂志东方药膳亚太传统医药中医杂志(英文版)世界中医药环球中医药海峡预防医学杂志公共卫生与预防医学保健医学研究与实践食品安全导刊养生大世界中国医药指南中华保健医学杂志中华老年多器官疾病杂志中华全科医师杂志中华医学信息导报中外医疗总装备部医学学报中国眼耳鼻喉科杂志中国中医眼科杂志中国实用口腔科杂志航空航天医学杂志海军医学杂志法医学杂志
论文关键词： 结核病;化学治疗;药物
抗结核药物是结核病化学治疗(简称化疗)的基础，而结核病的化学治疗是人类控制结核病的主要手段。结核病化疗的出现使结核病的控制有了划时代的改变，全球结核病疫情由此得以迅速下降。最早出现的有效抗结核药物当数链霉素(SM)。它发现于20世纪40年代，当时单用SM治疗肺结核2～3个月后就可使临床症状和X线影像得以改善，并可暂获痰菌阴转。对氨水杨酸(PAS)被应用于临床后发现，SM加PAS的治疗效果优于单一用药，而且可以防止结核分支杆菌产生耐药性[1]。发明异烟 肼 (INH)后，有人单用INH和联用INH PAS或SM进行对比治疗试验，再一次证明了联合用药的优势[2]。于是在此基础上产生了著名的结核病“标准”化疗方案，即SM INH PAS，疗程18个月～2年，并可根据药源和患者的耐受性将PAS替换为乙胺丁醇(EMB)或氨硫 脲 (TB1)，俗称“老三化”[3]。70年代随着利福平(RFP)在临床上的应用以及对吡 嗪 酰胺(PZA)的重新认识，在经过大量的实验后，短程化疗成为结核病治疗的最大热点，并取得了令人瞩目的成就[4，5]。当人类迈入2000年的今天，抗结核药物的研究已经获得了更进一步的发展，其中最引人注目的主要是利福霉素和氟 喹 诺酮这两大类药物，尤以后者更为突出。
一、利福霉素类
在结核病的化疗史上，利福霉素类药物的研究一直十分活跃。随着RFP的发现，世界各国出现了研制本类新衍生物的浪潮，相继产生了数个具有抗结核活性的利福霉素衍生物，但杀菌效果都不如RFP，RFP仍是利福霉素类药物中最经典的抗结核药物。
1.利福布丁(rifabutin，RFB，RBU)：RBU对RFP敏感菌的最低抑菌浓度(MIC)是低的(< μg/ml)，而对RFP耐药菌株的MIC明显增高(～ μg/ml)。此结果显示RFP与RBU存在交叉耐药;这么宽的MIC范围，又提示RFP耐药菌株对RBU有不同程度的敏感性，敏感比例高达31%。在MIC< μg/ml的结核分支杆菌株，或许可把RBU考虑为中度敏感[6]。RBU的亲脂性、透过细胞壁和干扰DNA生物合成的能力高于RFP，使之能够集中分布在巨噬细胞内而具有较强的活性。
RBU也有其不足之处。如RBU的早期杀菌作用不如RFP[7]，可能与其血浆浓度低有关。有研究结果表明，RBU口服剂量300 mg 4 h后的峰值浓度仅为 μg/ml，比同剂量RFP的峰值约低10倍。究其原因，可能与RBU的口服生物利用度和血清蛋白结合率均低有关，前者只有12%～20%，后者仅为RFP的25%。
临床上已将RBU试用于不同类型的结核病人。香港胸腔协会的研究结果表明，在治疗同时耐INH、SM和RFP的结核病患者中，RBU和RFP的效果几乎相等[8]。但已有研究表明，RBU对鸟分支杆菌复合群有明显的作用。
2.苯并恶 嗪 利福霉素-1648(KRM-1648)：苯并恶 嗪 利福霉素-1648属于3-羟-5-4-烷基 哌 嗪 ，为苯并恶 嗪 利福霉素5种衍化物之一。本品比RFP的MIC强16～32倍。小鼠实验结核病治疗结果显示：单剂KRM-1648 3 mg/kg的疗效明显优于RFP 10 mg/kg，与HE联用亦比RFP HE疗效佳。KRM-1648和其它利福霉素类的交叉耐药也必然是一问题，但纲谷良一[9]认为：由于KRM-1648比RFP有更强的杀菌作用，即使结核分支杆菌对RFP具耐药性，本药也能发挥一定的杀菌作用。
最近芝加哥的一份动物实验研究结果表明，KRM-1648、RBU和RFP这三种相类似的药物均对耐多药结核病(MDR-TB)无效[10]。
3. 利福喷丁(rifapentine， DL473， RPE， RPT)：RPT又名环戊基 哌 嗪 利福霉素，于1976年由意大利Leptit公司首先报道，我国紧跟其后于1977年就已着手研制，并在1984年应用于临床。该药为RFP的环戊衍生物，据Arioli等[11]报告，其试管中的抗菌活力比RFP高2～10倍。本品口服后，胃肠道吸收良好，并迅速分布到全身组织中，以肝脏为最高，其次为肾、脾、肺及心脏，在脑组织中也有分布。人口服后4 h即达血浓度高峰。RPT的蛋白结合率可达98%～99%，因此组织停留时间长，消除半衰期时间亦较RFP延长4～5倍，是一种高效、长效抗结核药物。
我国使用该药替代RFP对初、复治肺结核进行了对比研究，每周顿服或每周2次服用RPT 500～600 mg，疗程结束时痰菌阴转率、病变有效率和空洞关闭率与每日服用RFP组相比，疗效一致，未见有严重的药物毒副反应。本药不仅有满意的近期效果，而且有可靠的远期疗效[12]。由于RPT可以每周只给药1～2次，全疗程总药量减少，便于督导，也易为病家所接受。
二、氟 喹 诺酮类(FQ)
第三代氟 喹 诺酮类药物中有不少具有较强的抗结核分支杆菌活性，对非结核分支杆菌(鸟胞分支杆菌复合群除外)亦有作用，为临床治疗开拓了更为广阔的前景。由于结核分支杆菌对氟 喹 诺酮产生自发突变率很低，为1/106～107，与其他抗结核药之间无交叉耐药性，目前这类药物已成为耐药结核病的主要选用对象。
氟 喹 诺酮类药物的主要优点是胃肠道易吸收，消除半衰期较长，组织穿透性好，分布容积大，毒副作用相对较小，适合于长程给药。这类化合物抗菌机制独特，通过抑制结核分支杆菌旋转酶而使其DNA复制受阻，导致DNA降解及细菌死亡。氟 喹 诺酮在肺组织、呼吸道粘膜组织中有蓄积性，浓度均超过结核分支杆菌的MIC。感染部位的组织浓度对血药浓度的比值较正常组织中高，在痰、支气管粘膜、肺等组织的药浓度/血清浓度为2或更高，显示了对肺结核的强大治疗作用。
1.氧氟沙星(ofloxacin， OFLX)：OFLX对结核分支杆菌的MIC约～2 μg/ml，最低杀菌浓度(MBC)为1～2 μg/ml，在下呼吸道的组织浓度远高于血清浓度。OFLX有在巨噬细胞内聚积的趋势，在巨噬细胞中具有与细胞外十分相近的MIC，与PZA在巨噬细胞中产生协同作用。OFLX与其他抗结核药之间既无协同作用也无 拮 抗作用，可能为相加作用[13]。
OFLX的临床应用已有若干报道，尽管人体耐受量仅有中等程度抗结核作用，但不论对鼠实验结核或人结核病治疗均有肯定疗效。现在香港将OFLX与其它可供使用的配伍药一起，常规用于少数耐多药的慢性肺结核病人[8]。
我院采用含有OFLX的化疗方案治疗耐多药肺结核，获得了痰菌培养2个月阴转率50%、3个月62%以及6个月75%的可观效果。厂家推荐的用于治疗严重呼吸道感染的剂量为400 mg 2次/日。有人对22例单用OFLX 300 mg/d或800 mg/d治疗，持续9个月到1年，所有病人耐受良好，并显示较大的剂量效果较好[6]。多次用药后，血清或各种体液中无临床上明显的蓄积作用，有利于肺结核的长程治疗。人体对OFLX的最大耐受量为800 mg/d，我院选择的经验剂量为300 mg 2次/日。
2.环丙沙星(ciprofloxacin，CPLX， CIP)：CIP对结核分支杆菌的MIC和MBC与OFLX相似，具有很好的抗菌活性，但由于有人认为该药在试管内和RFP一起应用有 拮 抗作用，所以临床应用的报道也还不多。CIP因胃肠吸收差，生物利用度只有50%～70%，体内抗结核活性弱于OFLX。基于上述因素，OFLX被更多地用于耐药结核病。
3.左氟沙星(levofloxacin， DR-3355， S-OFLX， LVFX)：1986年开发的LVFX为OFLX的光学活性L型异构体，抗菌活性要比D型异构体大8～128倍。在7H11培养基中，LVFX抗结核分支杆菌的MIC50、MIC90均为 μg/ml。在7H12培养基中对敏感菌及耐药菌的MIC为～1 μg/ml(MBC1 μg/ml，)，比OFLX强1倍。与OFLX一样，LVFX亦好聚集于巨噬细胞内，其MIC为 μg/ml(MBC是2 μg/ml)，抗结核分支杆菌的活性也是OFLX的2倍。两者之间之所以产生这样的差异，可能与它们抗DNA旋转酶的活性不同有关[14]。
LVFX口服吸收迅速，服药后1 h血药浓度达 μg/ml，达峰时间(±) h。服用LVFX 4 h后痰中药物浓度平均 μg/ml，高于同期平均血液药物浓度 μg/ml，证明本品在体内吸收后渗透入支气管-肺屏障的浓度极高。而且，该药的副反应发生率只有。LVFX良好的抗菌活性、优良的药物动力学和较高的安全性以及与其他抗结核药间的协同作用[15]，使LVFX正逐步替代OFLX而成为MDR-TB的主要治疗药物。
4.司氟沙星 (sparfloxacin， AT-4140， SPFX) 与洛美沙星(lomefloxacin， LMLX)：SPFX是现行氟 喹 诺酮类中抗结核分支杆菌活性较高的品种。SPFX的MIC为 μg/ml，MBC μg/ml，较OFLX和CIP强2～4倍，亦优于LVFX。采用SPFX 50 mg/kg(仅相当于OFLX的1/6)就完全能够控制鼠结核病，临床上为达到最佳治疗结核的效果，宜采用400 mg/d。但SPFX对脑脊液的渗透有限，单次口服200 mg后脑脊液中的药物浓度分别低于或 mg/L。
LMLX对结核分支杆菌亦具有活性，但弱于对其它革兰阴性菌和阳性菌的活性。用于抗结核的剂量为400 mg 2次/日，如治疗超过一个月的患者可改为400 mg 1次/日。Primak等对43例初治肺结核用本药或RFP联用其它抗结核药进行疗效对比，3个月的痰菌阴转率不逊于RFP组。
SPFX与LMLX和氟罗沙星(fleroxacin)一样，因光毒性，使其在临床上的应用受到一定限制。
5. 莫西沙星(moxifloxacin， MXFX， Bay12-8039)：MXFX因附加的甲基侧链可增加抗菌活性，属第三代 喹 诺酮药物。对结核分支杆菌的MIC为 mg/L，虽体外活性大致与SPFX和克林沙星(clinafloxacin)相当;体内如在鼠实验结核中，克林沙星无活性，而MXFX的杀菌力较SPFX更高[16]。MXFX对治疗结核具有一定的开发潜力。
尽管上述氟 喹 诺酮类药物具有较好的抗结核作用，但无论如何也不能和RFP相提并论[17]。由于氟 喹 诺酮类药物影响年幼动物的软骨发育，对儿童和孕妇的安全性至今尚无定论，原则上暂不考虑用于这二类人群。
三、吡 嗪 酰胺
PZA是一种传统的抗结核药物，后来对它的杀菌作用又有了新的认识。根据Mitchison[18]的新推论，虽治疗开始时病灶内大多数细菌存在于细胞外，但当其中某些菌引起炎症反应使pH下降，部分细菌生长受抑制，此时PZA较INH更具杀菌作用。所以在短程化疗开始的2个月中加用PZA是必需的，可以达到很高、几乎无复发的治愈率。目前国外正在研制新的吡 嗪 酸类衍化物[20]。
四、氨基糖苷类
1.阿米卡星(amikacin，AMK)：卡那霉素由于它的毒性不适合于长期抗结核治疗，已逐渐被AMK所替代。AMK在试管中对结核分支杆菌是一种高效杀菌药，对大多数结核分支杆菌的MIC约为4～8 μg/ml。肌注 mg/kg(相当于 g/50 kg)，1 h后平均血的峰浓度(Cmax)为21 μg/ml。美国胸科学会(ATS)介绍的肌注和静脉滴注的剂量均为15 mg/kg[6] ，并将AMK列入治疗MDR-TB的主要药物中。
尽管AMK的耳毒性低于卡那霉素，但在条件许可的情况下，应监测该药的血浓度以确保剂量足够但不过高。具体做法可考虑每月测定一次高峰血液药物浓度，推荐峰浓度(静脉注射30 min后，肌肉注射60 min后)为35～45 μg/ml，可据此进行剂量调节。如果患者年龄在60岁或以上时，需慎用，因为AMK对年老患者的肾脏和第八对听神经的毒性较大。
2.巴龙霉素(paromomycin)：巴龙霉素是从链霉菌(streptomyces rimosus)的培养液中获得的一种氨基糖苷类药物，有研究认为它具有抗结核作用[19]。Bates[20]则将其作为一种新的抗结核药物，并用于MDR-TB。
五、多肽类，结核放线菌素-N(tuberactinomycin-N，TUM-N;enviomycin，EVM)
结核放线菌素-N的'抗结核作用相当于卡那霉素的1/2，它的优点是对肾脏和听力损害比紫霉素和卡那霉素低。鉴于此药对耐SM或KM菌株有效，可用于复治方案。常用剂量为1 g/d，肌肉注射，疗程不超过3个月。上海市肺科医院临床应用的结果表明，密切观察下肌肉注射结核放线菌素-N 1 g/d 14个月，未观察到明显的药物副反应。
六、氨硫 脲 衍生物
较引人注目的是2-乙酰 喹 啉 N4吡咯烷氨硫 脲 ，MIC为 μg/ml，优于TB1。国内单菊生等报告的15种氨硫 脲 衍生物有4种具体外抗结核分支杆菌作用，MIC范围在～ μg/ml之间，其中以乙 烯 基甲基甲酮缩TB1对小鼠实验性结核病的疗效为著。
七、吩 嗪 类
这是一类用于麻风病的药物，近年来也开始试用于耐药结核病，其中对氯法齐明(氯苯吩 嗪 ， clofazimine， CFM， B663)的研究最多[21]。CFM是一种吩 嗪 染料，通过与分支杆菌的DNA结合抑制转录而产生抑制分支杆菌生长的效果，对结核分支杆菌和牛分支杆菌的MIC为～ μg/ml。一般起始剂量为200～300 mg/d，当组织饱和(皮肤染色)时减为100 mg/d。它的另外一个重要作用是与β干扰素合用，可以恢复由结核分支杆菌25片段引起的细胞吞噬和杀菌活性的抑制作用，从而成为吞噬细胞的激发剂，属于免疫治疗的一部分，已经超出了单纯化疗的范畴[22]。CFM可引起严重威胁生命的腹痛和器官损害，应予以高度重视[23]。
有人报道，在11个吩 嗪 类似物中有5个体外抗结核分支杆菌活性等于或优于CFM(MIC90≤ μg/ml)，其中以B4157最强(MIC90为 μg/ml)，但仍在进一步研究之中[21]。
八、β内酰胺酶抗生素和β内酰胺酶抑制剂
结核分支杆菌也产生β内酰胺酶，但β内酰胺酶抑制剂如克拉维酸、舒巴坦在单用时并不能抑制结核分支杆菌的生长，而是通过抑制β内酰胺，使β内酰胺酶类抗生素免遭破坏[24]。当β内酰胺酶抑制剂与不耐酶的广谱半合成青霉素联合使用时，能大大增强这类青霉素的抗结核分支杆菌作用。其中的最佳联用当数氨 苄 西林或阿莫西林与克拉维酸的等摩尔复合剂[25]。一项27株结核分支杆菌的试管实验结果显示，阿莫西林单用时的MIC>32 mg/L，而与克拉维酸联用时MIC下降至4～11 mg/L，效果增加了2～7倍。这类代表性的复合剂有阿莫西林-克拉维酸(奥格孟汀，augmentin)，氨 苄 西林-克拉维酸和替卡西林-克拉维酸(特美汀，timentin)[26]。值得注意的是，氨 苄 西林加丙磺舒远远高于氨 苄 西林与克拉维酸联用时对结核分支杆菌的MIC90。如单用氨 苄 西林口服 g后的血清峰值为18～22 mg/L，加用1 g丙磺舒后可上升至25～35 mg/L。
由于β内酰胺酶类抗生素很难穿透 哺 乳动物的细胞膜而进入细胞内，有可能限制这类药物抗结核治疗的效果[27]。目前，这类药物的抗结核研究还限于实验阶段。
九、新大环内酯类
本类抗结核分支杆菌作用最强的是罗红霉素(roxithromycin， RXM， RU-28965)，与INH或RFP合用时有协同作用。其它还有甲红霉素(克拉霉素，clarithromycin， CAM， A-56268)和阿齐霉素(azithromycin， AZM， CP-62933)，主要用于非结核分支杆菌病的治疗[28]。
十、硝基咪 唑 类
近年来的研究认为，5-硝基咪 唑 衍生物作为新的抗结核药物具有相当好的开发前景。此类药物中的CGI-17341最具代表性，体外抗结核分支杆菌活性优于SM，可与INH和RFP相比拟，对结核分支杆菌的敏感菌株的MIC为～ μg/ml。实验动物中该药对感染结核分支杆菌小鼠的半数有效量(ED50)为 mg/kg，而INH和RFP的半数有效量分别为(～)和(～) mg/kg。其疗效与剂量显著相关，20、40、80 mg/kg的生存时间分别为(±) d、(±) d和(±) d。但是，5-硝基咪 唑 衍生物的抗结核研究尚未应用于临床。
十一、吩噻 嗪 类
吩噻 嗪 类中的氯丙 嗪 在早期的文献中报告能改善临床结核病，其浓度为～ μg/ml时能抑制巨噬细胞内结核分支杆菌，并增强SM、INH、PZA、RFP和RBU对抗细胞内结核分支杆菌的作用，该类药物中的 哌 嗪 衍生物三氟拉 嗪 (triluoperazine)，也有与之相类似的效果。
十二、复合制剂
抗结核药物复合制剂的研制主要是为了提高病人的依从性和增加药物的杀菌效果。复合制剂有杀菌剂与抑菌剂、杀菌剂与增效剂等多种形式，一般是两药复合，也有三药复合的情况。部分复合制剂的药效仅仅是单药累加效应，目的是提高病人的依从性;另一部分则不仅提高了依从性，也起到了增进药物疗效的作用。
在众多复合剂中，力排肺疾(Dipasic)是最为成功的一个品种，它以特殊方法将INH与PAS分子化学结合。动物实验结果显示，力排肺疾较同剂量INH的效果高5倍，亦明显高于以物理方式混合的INH加PAS，而且毒性低、耐受性良好、容易服用、耐药发生率低。近年来，国内已开始自行生产这类制剂，如结核清、百生 肼 、力康结核片和力克肺疾等。
力排肺疾的临床应用有两大趋势，一是用于耐药结核病，二是用于轻型儿童结核病。用于耐药结核病的理论依据是：自从短程化疗问世以来，临床上已很少使用PAS，可望结核分支杆菌对PAS有较好的敏感性;再就是二药分子化学结合而产生的增效结果。力排肺疾服用方便，毒副反应少，更适合于儿童结核病患者。
其它复合剂型还有卫肺特(Rifater，HRZ)和卫肺宁(Rifinah，HR)，这些复合剂只是物理性混合药物，本质上和组合药型类似。
已有的研究结果表明：使用复合剂的头8周痰菌阴转率为87%，高于单剂联合的78%;副作用前者为，低于后者的，但也有副作用以前者为高的报道;使用上复合剂较单剂联合更方便，有助于提高病人的可接受性[29]。
以上虽罗列了数大类药物在抗结核研究方面的进展，但应该认识到这些只不过是抗结核药物研究重新开始的序幕。因开发一种新的抗结核药物既需要财力和时间，还要评估其在试管和临床试用的效果，并非易事。从前一段时间看，由于发达国家的结核病疫情已经下降，而且认为已经有了有效的抗结核药物，而发展中国家无能力购置昂贵的药物，这些都是为什么尚无治疗结核病新药问世的一些理由。由于目前伴有HIV感染的结核病发病率增加和耐多药结核分支杆菌的出现，以及预料今后耐RFP菌株的发生率将会增高，所以导致急需迅速开发新的抗结核药物。抗结核新药的研究，在美国、欧洲和亚洲的实验室，已经从过去10年基本静止状态发展到一个活力相当大的时期。虽然Hansen疾病研究实验室筛选了可能用于抗结核的近5 000种化合物，但还没有发现高质量的化合物，而且该项目的因素评估工作还需要数年之久。何况即使在实验室初步证实有效的药物，用于人体是否有效和足够安全，尚待揭示，可谓任重道远。抗结核药物研究除直接开发新药外，还要认识到随着靶向释药系统的发展，利用脂质体或单克隆抗体作载体，使药物选择作用于靶位，增加药物在病变局部或细胞内的浓度，以改进疗效。文献早已报道了脂质体包埋的INH和RFP对鼠实验结核病的治疗取得良好效果。有人以携有吞噬刺激素(tuftsin)的RFP脂质体治疗实验鼠结核病，每周2次，共2周，使小鼠肺脏活菌数下降的效果比游离RFP至少强2 000倍，其疗效非同一般。目前脂质体虽尚无制剂上市供临床应用，但为今后提高难治性结核病的疗效、降低副反应，提供了令人鼓舞的前景。由此来看，未来结核病化疗的研究重点将仍在于寻找更为高效的杀菌剂或(和)灭菌剂，进而减少服药数量和服药次数、缩短化疗疗程、提高病人的依从性。
我们利用病例对照研究设计，以评估潜在的预测，在结核病痰检阴性患者。 我们采样所有例涂片阳性培养阳性的肺结核病从纪录。 3个对照组患者，每项研究的病人进行抽样调查以随机抽样方式，从病人正在医院留医，因涉嫌结核病在同一周内，并产生了负面影响抹片及培养结果。 大约五势控制患者存在每项研究的病人。 涂片阳性培养阳性的肺结核病
我们曾经情形控制设计评估TB 的潜在的预报因子在抹上消极患者。 我们抽样了所有连贯患者与抹上正面文化正面TB 从纪录。 三名控制患者每研究患者随机被抽样了从被录取医院为TB 怀疑在同样星期期间和有消极污迹和文化结果的患者。 大约五名潜在的控制患者为各名研究患者存在了。 抹上正面文化正面TB 涂阴培阳肺结核 控制 对照
论文关键词： 结核病;化学治疗;药物
抗结核药物是结核病化学治疗(简称化疗)的基础，而结核病的化学治疗是人类控制结核病的主要手段。结核病化疗的出现使结核病的控制有了划时代的改变，全球结核病疫情由此得以迅速下降。最早出现的有效抗结核药物当数链霉素(SM)。它发现于20世纪40年代，当时单用SM治疗肺结核2～3个月后就可使临床症状和X线影像得以改善，并可暂获痰菌阴转。对氨水杨酸(PAS)被应用于临床后发现，SM加PAS的治疗效果优于单一用药，而且可以防止结核分支杆菌产生耐药性[1]。发明异烟 肼 (INH)后，有人单用INH和联用INH PAS或SM进行对比治疗试验，再一次证明了联合用药的优势[2]。于是在此基础上产生了著名的结核病“标准”化疗方案，即SM INH PAS，疗程18个月～2年，并可根据药源和患者的耐受性将PAS替换为乙胺丁醇(EMB)或氨硫 脲 (TB1)，俗称“老三化”[3]。70年代随着利福平(RFP)在临床上的应用以及对吡 嗪 酰胺(PZA)的重新认识，在经过大量的实验后，短程化疗成为结核病治疗的最大热点，并取得了令人瞩目的成就[4，5]。当人类迈入2000年的今天，抗结核药物的研究已经获得了更进一步的发展，其中最引人注目的主要是利福霉素和氟 喹 诺酮这两大类药物，尤以后者更为突出。
一、利福霉素类
在结核病的化疗史上，利福霉素类药物的研究一直十分活跃。随着RFP的发现，世界各国出现了研制本类新衍生物的浪潮，相继产生了数个具有抗结核活性的利福霉素衍生物，但杀菌效果都不如RFP，RFP仍是利福霉素类药物中最经典的抗结核药物。
1.利福布丁(rifabutin，RFB，RBU)：RBU对RFP敏感菌的最低抑菌浓度(MIC)是低的(< μg/ml)，而对RFP耐药菌株的MIC明显增高(～ μg/ml)。此结果显示RFP与RBU存在交叉耐药;这么宽的MIC范围，又提示RFP耐药菌株对RBU有不同程度的敏感性，敏感比例高达31%。在MIC< μg/ml的结核分支杆菌株，或许可把RBU考虑为中度敏感[6]。RBU的亲脂性、透过细胞壁和干扰DNA生物合成的能力高于RFP，使之能够集中分布在巨噬细胞内而具有较强的活性。
RBU也有其不足之处。如RBU的早期杀菌作用不如RFP[7]，可能与其血浆浓度低有关。有研究结果表明，RBU口服剂量300 mg 4 h后的峰值浓度仅为 μg/ml，比同剂量RFP的峰值约低10倍。究其原因，可能与RBU的口服生物利用度和血清蛋白结合率均低有关，前者只有12%～20%，后者仅为RFP的25%。
临床上已将RBU试用于不同类型的结核病人。香港胸腔协会的研究结果表明，在治疗同时耐INH、SM和RFP的结核病患者中，RBU和RFP的效果几乎相等[8]。但已有研究表明，RBU对鸟分支杆菌复合群有明显的作用。
2.苯并恶 嗪 利福霉素-1648(KRM-1648)：苯并恶 嗪 利福霉素-1648属于3-羟-5-4-烷基 哌 嗪 ，为苯并恶 嗪 利福霉素5种衍化物之一。本品比RFP的MIC强16～32倍。小鼠实验结核病治疗结果显示：单剂KRM-1648 3 mg/kg的疗效明显优于RFP 10 mg/kg，与HE联用亦比RFP HE疗效佳。KRM-1648和其它利福霉素类的交叉耐药也必然是一问题，但纲谷良一[9]认为：由于KRM-1648比RFP有更强的杀菌作用，即使结核分支杆菌对RFP具耐药性，本药也能发挥一定的杀菌作用。
最近芝加哥的一份动物实验研究结果表明，KRM-1648、RBU和RFP这三种相类似的药物均对耐多药结核病(MDR-TB)无效[10]。
3. 利福喷丁(rifapentine， DL473， RPE， RPT)：RPT又名环戊基 哌 嗪 利福霉素，于1976年由意大利Leptit公司首先报道，我国紧跟其后于1977年就已着手研制，并在1984年应用于临床。该药为RFP的环戊衍生物，据Arioli等[11]报告，其试管中的抗菌活力比RFP高2～10倍。本品口服后，胃肠道吸收良好，并迅速分布到全身组织中，以肝脏为最高，其次为肾、脾、肺及心脏，在脑组织中也有分布。人口服后4 h即达血浓度高峰。RPT的蛋白结合率可达98%～99%，因此组织停留时间长，消除半衰期时间亦较RFP延长4～5倍，是一种高效、长效抗结核药物。
我国使用该药替代RFP对初、复治肺结核进行了对比研究，每周顿服或每周2次服用RPT 500～600 mg，疗程结束时痰菌阴转率、病变有效率和空洞关闭率与每日服用RFP组相比，疗效一致，未见有严重的药物毒副反应。本药不仅有满意的近期效果，而且有可靠的远期疗效[12]。由于RPT可以每周只给药1～2次，全疗程总药量减少，便于督导，也易为病家所接受。
二、氟 喹 诺酮类(FQ)
第三代氟 喹 诺酮类药物中有不少具有较强的抗结核分支杆菌活性，对非结核分支杆菌(鸟胞分支杆菌复合群除外)亦有作用，为临床治疗开拓了更为广阔的前景。由于结核分支杆菌对氟 喹 诺酮产生自发突变率很低，为1/106～107，与其他抗结核药之间无交叉耐药性，目前这类药物已成为耐药结核病的主要选用对象。
氟 喹 诺酮类药物的主要优点是胃肠道易吸收，消除半衰期较长，组织穿透性好，分布容积大，毒副作用相对较小，适合于长程给药。这类化合物抗菌机制独特，通过抑制结核分支杆菌旋转酶而使其DNA复制受阻，导致DNA降解及细菌死亡。氟 喹 诺酮在肺组织、呼吸道粘膜组织中有蓄积性，浓度均超过结核分支杆菌的MIC。感染部位的组织浓度对血药浓度的比值较正常组织中高，在痰、支气管粘膜、肺等组织的药浓度/血清浓度为2或更高，显示了对肺结核的强大治疗作用。
1.氧氟沙星(ofloxacin， OFLX)：OFLX对结核分支杆菌的MIC约～2 μg/ml，最低杀菌浓度(MBC)为1～2 μg/ml，在下呼吸道的组织浓度远高于血清浓度。OFLX有在巨噬细胞内聚积的趋势，在巨噬细胞中具有与细胞外十分相近的MIC，与PZA在巨噬细胞中产生协同作用。OFLX与其他抗结核药之间既无协同作用也无 拮 抗作用，可能为相加作用[13]。
OFLX的临床应用已有若干报道，尽管人体耐受量仅有中等程度抗结核作用，但不论对鼠实验结核或人结核病治疗均有肯定疗效。现在香港将OFLX与其它可供使用的配伍药一起，常规用于少数耐多药的慢性肺结核病人[8]。
我院采用含有OFLX的化疗方案治疗耐多药肺结核，获得了痰菌培养2个月阴转率50%、3个月62%以及6个月75%的可观效果。厂家推荐的用于治疗严重呼吸道感染的剂量为400 mg 2次/日。有人对22例单用OFLX 300 mg/d或800 mg/d治疗，持续9个月到1年，所有病人耐受良好，并显示较大的剂量效果较好[6]。多次用药后，血清或各种体液中无临床上明显的蓄积作用，有利于肺结核的长程治疗。人体对OFLX的最大耐受量为800 mg/d，我院选择的经验剂量为300 mg 2次/日。
2.环丙沙星(ciprofloxacin，CPLX， CIP)：CIP对结核分支杆菌的MIC和MBC与OFLX相似，具有很好的抗菌活性，但由于有人认为该药在试管内和RFP一起应用有 拮 抗作用，所以临床应用的报道也还不多。CIP因胃肠吸收差，生物利用度只有50%～70%，体内抗结核活性弱于OFLX。基于上述因素，OFLX被更多地用于耐药结核病。
3.左氟沙星(levofloxacin， DR-3355， S-OFLX， LVFX)：1986年开发的LVFX为OFLX的光学活性L型异构体，抗菌活性要比D型异构体大8～128倍。在7H11培养基中，LVFX抗结核分支杆菌的MIC50、MIC90均为 μg/ml。在7H12培养基中对敏感菌及耐药菌的MIC为～1 μg/ml(MBC1 μg/ml，)，比OFLX强1倍。与OFLX一样，LVFX亦好聚集于巨噬细胞内，其MIC为 μg/ml(MBC是2 μg/ml)，抗结核分支杆菌的活性也是OFLX的2倍。两者之间之所以产生这样的差异，可能与它们抗DNA旋转酶的活性不同有关[14]。
LVFX口服吸收迅速，服药后1 h血药浓度达 μg/ml，达峰时间(±) h。服用LVFX 4 h后痰中药物浓度平均 μg/ml，高于同期平均血液药物浓度 μg/ml，证明本品在体内吸收后渗透入支气管-肺屏障的浓度极高。而且，该药的副反应发生率只有。LVFX良好的抗菌活性、优良的药物动力学和较高的安全性以及与其他抗结核药间的协同作用[15]，使LVFX正逐步替代OFLX而成为MDR-TB的主要治疗药物。
4.司氟沙星 (sparfloxacin， AT-4140， SPFX) 与洛美沙星(lomefloxacin， LMLX)：SPFX是现行氟 喹 诺酮类中抗结核分支杆菌活性较高的品种。SPFX的MIC为 μg/ml，MBC μg/ml，较OFLX和CIP强2～4倍，亦优于LVFX。采用SPFX 50 mg/kg(仅相当于OFLX的1/6)就完全能够控制鼠结核病，临床上为达到最佳治疗结核的效果，宜采用400 mg/d。但SPFX对脑脊液的渗透有限，单次口服200 mg后脑脊液中的药物浓度分别低于或 mg/L。
LMLX对结核分支杆菌亦具有活性，但弱于对其它革兰阴性菌和阳性菌的活性。用于抗结核的剂量为400 mg 2次/日，如治疗超过一个月的患者可改为400 mg 1次/日。Primak等对43例初治肺结核用本药或RFP联用其它抗结核药进行疗效对比，3个月的痰菌阴转率不逊于RFP组。
SPFX与LMLX和氟罗沙星(fleroxacin)一样，因光毒性，使其在临床上的应用受到一定限制。
5. 莫西沙星(moxifloxacin， MXFX， Bay12-8039)：MXFX因附加的甲基侧链可增加抗菌活性，属第三代 喹 诺酮药物。对结核分支杆菌的MIC为 mg/L，虽体外活性大致与SPFX和克林沙星(clinafloxacin)相当;体内如在鼠实验结核中，克林沙星无活性，而MXFX的杀菌力较SPFX更高[16]。MXFX对治疗结核具有一定的开发潜力。
尽管上述氟 喹 诺酮类药物具有较好的抗结核作用，但无论如何也不能和RFP相提并论[17]。由于氟 喹 诺酮类药物影响年幼动物的软骨发育，对儿童和孕妇的安全性至今尚无定论，原则上暂不考虑用于这二类人群。
三、吡 嗪 酰胺
PZA是一种传统的抗结核药物，后来对它的杀菌作用又有了新的认识。根据Mitchison[18]的新推论，虽治疗开始时病灶内大多数细菌存在于细胞外，但当其中某些菌引起炎症反应使pH下降，部分细菌生长受抑制，此时PZA较INH更具杀菌作用。所以在短程化疗开始的2个月中加用PZA是必需的，可以达到很高、几乎无复发的治愈率。目前国外正在研制新的吡 嗪 酸类衍化物[20]。
四、氨基糖苷类
1.阿米卡星(amikacin，AMK)：卡那霉素由于它的毒性不适合于长期抗结核治疗，已逐渐被AMK所替代。AMK在试管中对结核分支杆菌是一种高效杀菌药，对大多数结核分支杆菌的MIC约为4～8 μg/ml。肌注 mg/kg(相当于 g/50 kg)，1 h后平均血的峰浓度(Cmax)为21 μg/ml。美国胸科学会(ATS)介绍的肌注和静脉滴注的剂量均为15 mg/kg[6] ，并将AMK列入治疗MDR-TB的主要药物中。
尽管AMK的耳毒性低于卡那霉素，但在条件许可的情况下，应监测该药的血浓度以确保剂量足够但不过高。具体做法可考虑每月测定一次高峰血液药物浓度，推荐峰浓度(静脉注射30 min后，肌肉注射60 min后)为35～45 μg/ml，可据此进行剂量调节。如果患者年龄在60岁或以上时，需慎用，因为AMK对年老患者的肾脏和第八对听神经的毒性较大。
2.巴龙霉素(paromomycin)：巴龙霉素是从链霉菌(streptomyces rimosus)的培养液中获得的一种氨基糖苷类药物，有研究认为它具有抗结核作用[19]。Bates[20]则将其作为一种新的抗结核药物，并用于MDR-TB。
五、多肽类，结核放线菌素-N(tuberactinomycin-N，TUM-N;enviomycin，EVM)
结核放线菌素-N的'抗结核作用相当于卡那霉素的1/2，它的优点是对肾脏和听力损害比紫霉素和卡那霉素低。鉴于此药对耐SM或KM菌株有效，可用于复治方案。常用剂量为1 g/d，肌肉注射，疗程不超过3个月。上海市肺科医院临床应用的结果表明，密切观察下肌肉注射结核放线菌素-N 1 g/d 14个月，未观察到明显的药物副反应。
六、氨硫 脲 衍生物
较引人注目的是2-乙酰 喹 啉 N4吡咯烷氨硫 脲 ，MIC为 μg/ml，优于TB1。国内单菊生等报告的15种氨硫 脲 衍生物有4种具体外抗结核分支杆菌作用，MIC范围在～ μg/ml之间，其中以乙 烯 基甲基甲酮缩TB1对小鼠实验性结核病的疗效为著。
七、吩 嗪 类
这是一类用于麻风病的药物，近年来也开始试用于耐药结核病，其中对氯法齐明(氯苯吩 嗪 ， clofazimine， CFM， B663)的研究最多[21]。CFM是一种吩 嗪 染料，通过与分支杆菌的DNA结合抑制转录而产生抑制分支杆菌生长的效果，对结核分支杆菌和牛分支杆菌的MIC为～ μg/ml。一般起始剂量为200～300 mg/d，当组织饱和(皮肤染色)时减为100 mg/d。它的另外一个重要作用是与β干扰素合用，可以恢复由结核分支杆菌25片段引起的细胞吞噬和杀菌活性的抑制作用，从而成为吞噬细胞的激发剂，属于免疫治疗的一部分，已经超出了单纯化疗的范畴[22]。CFM可引起严重威胁生命的腹痛和器官损害，应予以高度重视[23]。
有人报道，在11个吩 嗪 类似物中有5个体外抗结核分支杆菌活性等于或优于CFM(MIC90≤ μg/ml)，其中以B4157最强(MIC90为 μg/ml)，但仍在进一步研究之中[21]。
八、β内酰胺酶抗生素和β内酰胺酶抑制剂
结核分支杆菌也产生β内酰胺酶，但β内酰胺酶抑制剂如克拉维酸、舒巴坦在单用时并不能抑制结核分支杆菌的生长，而是通过抑制β内酰胺，使β内酰胺酶类抗生素免遭破坏[24]。当β内酰胺酶抑制剂与不耐酶的广谱半合成青霉素联合使用时，能大大增强这类青霉素的抗结核分支杆菌作用。其中的最佳联用当数氨 苄 西林或阿莫西林与克拉维酸的等摩尔复合剂[25]。一项27株结核分支杆菌的试管实验结果显示，阿莫西林单用时的MIC>32 mg/L，而与克拉维酸联用时MIC下降至4～11 mg/L，效果增加了2～7倍。这类代表性的复合剂有阿莫西林-克拉维酸(奥格孟汀，augmentin)，氨 苄 西林-克拉维酸和替卡西林-克拉维酸(特美汀，timentin)[26]。值得注意的是，氨 苄 西林加丙磺舒远远高于氨 苄 西林与克拉维酸联用时对结核分支杆菌的MIC90。如单用氨 苄 西林口服 g后的血清峰值为18～22 mg/L，加用1 g丙磺舒后可上升至25～35 mg/L。
由于β内酰胺酶类抗生素很难穿透 哺 乳动物的细胞膜而进入细胞内，有可能限制这类药物抗结核治疗的效果[27]。目前，这类药物的抗结核研究还限于实验阶段。
九、新大环内酯类
本类抗结核分支杆菌作用最强的是罗红霉素(roxithromycin， RXM， RU-28965)，与INH或RFP合用时有协同作用。其它还有甲红霉素(克拉霉素，clarithromycin， CAM， A-56268)和阿齐霉素(azithromycin， AZM， CP-62933)，主要用于非结核分支杆菌病的治疗[28]。
十、硝基咪 唑 类
近年来的研究认为，5-硝基咪 唑 衍生物作为新的抗结核药物具有相当好的开发前景。此类药物中的CGI-17341最具代表性，体外抗结核分支杆菌活性优于SM，可与INH和RFP相比拟，对结核分支杆菌的敏感菌株的MIC为～ μg/ml。实验动物中该药对感染结核分支杆菌小鼠的半数有效量(ED50)为 mg/kg，而INH和RFP的半数有效量分别为(～)和(～) mg/kg。其疗效与剂量显著相关，20、40、80 mg/kg的生存时间分别为(±) d、(±) d和(±) d。但是，5-硝基咪 唑 衍生物的抗结核研究尚未应用于临床。
十一、吩噻 嗪 类
吩噻 嗪 类中的氯丙 嗪 在早期的文献中报告能改善临床结核病，其浓度为～ μg/ml时能抑制巨噬细胞内结核分支杆菌，并增强SM、INH、PZA、RFP和RBU对抗细胞内结核分支杆菌的作用，该类药物中的 哌 嗪 衍生物三氟拉 嗪 (triluoperazine)，也有与之相类似的效果。
十二、复合制剂
抗结核药物复合制剂的研制主要是为了提高病人的依从性和增加药物的杀菌效果。复合制剂有杀菌剂与抑菌剂、杀菌剂与增效剂等多种形式，一般是两药复合，也有三药复合的情况。部分复合制剂的药效仅仅是单药累加效应，目的是提高病人的依从性;另一部分则不仅提高了依从性，也起到了增进药物疗效的作用。
在众多复合剂中，力排肺疾(Dipasic)是最为成功的一个品种，它以特殊方法将INH与PAS分子化学结合。动物实验结果显示，力排肺疾较同剂量INH的效果高5倍，亦明显高于以物理方式混合的INH加PAS，而且毒性低、耐受性良好、容易服用、耐药发生率低。近年来，国内已开始自行生产这类制剂，如结核清、百生 肼 、力康结核片和力克肺疾等。
力排肺疾的临床应用有两大趋势，一是用于耐药结核病，二是用于轻型儿童结核病。用于耐药结核病的理论依据是：自从短程化疗问世以来，临床上已很少使用PAS，可望结核分支杆菌对PAS有较好的敏感性;再就是二药分子化学结合而产生的增效结果。力排肺疾服用方便，毒副反应少，更适合于儿童结核病患者。
其它复合剂型还有卫肺特(Rifater，HRZ)和卫肺宁(Rifinah，HR)，这些复合剂只是物理性混合药物，本质上和组合药型类似。
已有的研究结果表明：使用复合剂的头8周痰菌阴转率为87%，高于单剂联合的78%;副作用前者为，低于后者的，但也有副作用以前者为高的报道;使用上复合剂较单剂联合更方便，有助于提高病人的可接受性[29]。
以上虽罗列了数大类药物在抗结核研究方面的进展，但应该认识到这些只不过是抗结核药物研究重新开始的序幕。因开发一种新的抗结核药物既需要财力和时间，还要评估其在试管和临床试用的效果，并非易事。从前一段时间看，由于发达国家的结核病疫情已经下降，而且认为已经有了有效的抗结核药物，而发展中国家无能力购置昂贵的药物，这些都是为什么尚无治疗结核病新药问世的一些理由。由于目前伴有HIV感染的结核病发病率增加和耐多药结核分支杆菌的出现，以及预料今后耐RFP菌株的发生率将会增高，所以导致急需迅速开发新的抗结核药物。抗结核新药的研究，在美国、欧洲和亚洲的实验室，已经从过去10年基本静止状态发展到一个活力相当大的时期。虽然Hansen疾病研究实验室筛选了可能用于抗结核的近5 000种化合物，但还没有发现高质量的化合物，而且该项目的因素评估工作还需要数年之久。何况即使在实验室初步证实有效的药物，用于人体是否有效和足够安全，尚待揭示，可谓任重道远。抗结核药物研究除直接开发新药外，还要认识到随着靶向释药系统的发展，利用脂质体或单克隆抗体作载体，使药物选择作用于靶位，增加药物在病变局部或细胞内的浓度，以改进疗效。文献早已报道了脂质体包埋的INH和RFP对鼠实验结核病的治疗取得良好效果。有人以携有吞噬刺激素(tuftsin)的RFP脂质体治疗实验鼠结核病，每周2次，共2周，使小鼠肺脏活菌数下降的效果比游离RFP至少强2 000倍，其疗效非同一般。目前脂质体虽尚无制剂上市供临床应用，但为今后提高难治性结核病的疗效、降低副反应，提供了令人鼓舞的前景。由此来看，未来结核病化疗的研究重点将仍在于寻找更为高效的杀菌剂或(和)灭菌剂，进而减少服药数量和服药次数、缩短化疗疗程、提高病人的依从性。
我们利用病例对照研究设计，以评估潜在的预测，在结核病痰检阴性患者。 我们采样所有例涂片阳性培养阳性的肺结核病从纪录。 3个对照组患者，每项研究的病人进行抽样调查以随机抽样方式，从病人正在医院留医，因涉嫌结核病在同一周内，并产生了负面影响抹片及培养结果。 大约五势控制患者存在每项研究的病人。 涂片阳性培养阳性的肺结核病
我们曾经情形控制设计评估TB 的潜在的预报因子在抹上消极患者。 我们抽样了所有连贯患者与抹上正面文化正面TB 从纪录。 三名控制患者每研究患者随机被抽样了从被录取医院为TB 怀疑在同样星期期间和有消极污迹和文化结果的患者。 大约五名潜在的控制患者为各名研究患者存在了。 抹上正面文化正面TB 涂阴培阳肺结核 控制 对照
答案是C结核杆菌 科赫（1843～1910） Koch，Robert 德国医生，细菌学家。1843年12月11日生于德国克劳斯塔尔，1910年5月27日卒于德国巴登-巴登。1866年在德国格丁根大学学医毕业后，曾在汉堡一家精神病院当实习医生。1870年婚后到东普鲁士一个小乡村沃尔施泰因当外科医生，建立了一个简陋的实验室，并多年在此从事病原微生物研究。他认为每种病都有一定的病原菌，纠正了当时认为所有细菌都是一个种的观点，从而兴起了关于疾病生源的研究。1880年在德国卫生署任职。1881年后，他创用了固体培养基划线分离纯种法；改进染色方法，发现了当时未能得到的纯种结核杆菌；使用了在凝固的血清上接种培养的方法；他用实验证明结核菌不论来自猴、牛或人均有相同症状，并进而阐明了结核病的传染途径。1882年3月24日科赫在德国柏林生理学会上宣布了结核菌是结核病的病原菌。 1883年后 ，他和他的同事一起发现了霍乱病原菌是霍乱弧菌及其经过水、食物、衣服等用品的传播途径。同时还发现了阿米巴痢疾和两种结膜炎的病原体。1890年他提出用结核菌素治疗结核病。1905年发表了控制结核病的论文，并获得诺贝尔生理学或医学奖。 科赫为研究病原微生物制订了严格准则，被称为科赫法则，包括：①一种病原微生物必然存在于患病动物体内，但不应出现在健康动物体内。②此病原微生物可从患病动物分离得到纯培养物。③将分离出的纯培养物人工接种敏感动物时，必定出现该疾病所特有的症状。④从人工接种的动物可以再次分离出性状与原有病原微生物相同的纯培养物。科赫法则的提出不仅为研究病原微生物制定了一套方法，并激发了人们对纯培养物的研究，促进提出防治各种传染病的有效方法。 科赫是个非常认真、细心的人，毕生探索的题目就是病是怎样形成的。他自学成才，在条件极端困难时，巧妙地设计了许多简单、易行、可靠的方法，如固体培养、悬滴培养等一直相传至今。他的研究成果拯救了千万人的生命，德国政府于1907年为纪念他的成就，设了一笔100万马克的基金。
很多朋友对600-1000字的防痨短文感兴趣，但很多人会向红十字会索要1000字。想必你一定想知道关于鼠疫的1000字短文。今天，边肖为你解析这篇关于鼠疫的1000字短文，希望能解答你内心的疑惑。先来看看抗击疫情的1000字短文吧！预防肺结核病作文600-1000字“肺结核”，这个词对我们来说似乎很陌生很遥远。但大家都不知道，这个“隐形杀手”随时可能入侵我们的身体。肆虐人们多年的结核病重现江湖，再次威胁着人们的健康。肺结核被称为“白色瘟疫”，是一种传染性极强的疾病。发病不受年龄、性别、种族、职业、地域的影响，人体的很多器官都受到结核病的威胁。90%以上的结核病是通过呼吸道传播的。肺结核患者咳嗽打喷嚏，带有结核菌的飞沫喷到体外。健康人吸入后感染，就成了肺结核。抗击疫情。一般来说，肺结核是一种慢性传染病。起初症状较轻的患者没有不适，一般不会引起注意。只有当疾病进展迅速时，症状才会出现。有的人抵抗力差，感染结核病的细菌大，毒性强，所以症状会非常明显，时间长了会出现全身乏力、发热、乏力、心烦意乱、食欲不振、体重减轻等症状。可以说其危害性是非常大的。我的叔叔是一名医生，他告诉我：“几十年前，如果你患有肺结核，这将是一种不治之症。”随着医学的发展，肺结核现在是可以预防和治疗的。就像你出生的时候打卡介苗一样，是为了预防肺结核。"知道了什么是肺结核，就应该知道如何预防。预防结核病首先是要及时发现患者。平时要自觉养成良好的卫生习惯，不随地吐痰；室内要经常开窗，保持空气新鲜；接种卡介苗预防结核病患者感染；并进行适当的体育锻炼，增强体质。只有这样才能降低肺结核的发病率。结核病是由结核分枝杆菌传播的。结核分枝杆菌不能耐受湿热。在潮湿的条件下，在95时，只需要1分钟就可以死亡。因此，结核分枝杆菌耐寒冷和干热，但不耐湿热。所以结核病患者使用的耐热物质，最简单的方法就是煮沸消毒。书籍、被子等的消毒。不能用水煮，但可以晒干或用紫外线灯消毒。病人接触过的物品，病人用过的物品，如果不能用加热或日光消毒，可以用酒精消毒。许多化学物质，如碳酸、过氧化氢、碘和酒精，可以杀死结核分枝杆菌。总之，结核病患者使用的餐具、生活用品都要进行相应的消毒，防止传染源的扩散，更好地治疗结核病。我觉得肺结核没那么可怕。重要的是我们要正确认识它，了解它，防止它在人与人之间传播，这样才能和肺结核说“再见”！“肺结核”听起来很可怕，其实不然。随着医疗技术和科技的日益进步，肺结核并不可怕。但我们也不要掉以轻心，要提防这个‘隐形杀手’。那么结核病到底是什么？让我们互相了解一下。结核病俗称“结核”，是由结核分枝杆菌侵入人体而引起的一种传染性很强的慢性消耗性疾病。不论年龄、性别、种族、职业和地域，人体的许多器官和系统都可以患结核病，其中以肺结核最为常见。90%以上的结核病是通过呼吸道传播的。肺结核患者通过咳嗽、打喷嚏、大声喧哗、制造带有结核菌的飞沫等方式感染。医学上说微滴喷出体外，健康人吸入后感染。我妈妈是一名医生。她告诉我，“几十年前，如果你得了肺结核，那将是不治之症。随着医学的发展，肺结核现在是可以预防和治愈的。”就像我们出生的时候，接种卡介苗是为了预防肺结核。知道了什么是肺结核，就应该知道如何预防。平时也要做；1控制传染源。也就是说，没有被结核病感染的人，出生时接种卡介苗，七岁时再接种一次。这样可以增强身体的免疫力。已感染结核病的人应预防使用抗结核药物，以降低发病率。2定期体检。如果你的家人或你自己患有肺结核，你应该接受隔离治疗。平时要养成不随地吐痰、不乱扔垃圾、扫地前洒水等良好的卫生习惯。4加强营养，多吃高热量、高蛋白、富含维生素的饮食。如牛奶、鸡蛋、鱼、瘦肉、新鲜蔬菜、水果等。增强抵抗力。5强体力运动锻炼肺活量，如散步、做操等。6尽量少去公共场所，根据天气变化增减衣服，积极预防感冒，不要因为抵抗力低而生病。要养成良好的生活习惯，作息规律，戒烟限酒，保持良好的心态，乐观有利于防病。结核病是一种常见的慢性传染病。结核病的传播通常有三个基本条件：传染源、传播途径和易感人群。在预防和控制结核病的发生和流行时，通常采取管理传染源、切断传播途径、保护易感人群等措施，可以大大减少结核病的发生和传播。一、控制传染源：关键是早期发现和治愈结核病人，尤其是消除细菌的结核病人。:抗击疫情征文1000字：红十字会征文1000字抗击疫情征文1000字1.肺结核的临床表现是缓慢起病。该病经过长时间的全身症状，表现为午后发热、乏力、盗汗、食欲不振等。呼吸道症状包括咳嗽、咯血、胸痛和呼吸困难。少数患者起病急，高热，呼吸道症状严重，多由急性粟粒性肺结核或干酪性肺炎引起。如果出现以上症状，要及时去医院确诊。如果确诊为肺结核，应在专科医生的指导下，早期、规律、联合、适量服药，以免传染给他人。抗击非洲的疫情。2.疑似肺结核患者，如一般抗炎治疗两周无效的咳嗽、咯血患者，应及时到医院明确诊断，及时治疗。非洲疫情最新情况。3.肺结核和易感病人，如糖尿病、矽肺、艾滋病或HIV感染者，应接受定期体检和胸部X线检查。2.切断传播途径：肺结核主要通过呼吸道传播，细菌消除的肺结核病人是主要传染源。患者咳嗽或打喷嚏时排出的结核悬浮在飞沫中，健康人吸入后可引起结核感染。患者随地吐痰，痰干后结核菌随灰尘飞扬也可引起结核感染。因此，它不仅是时代文明进步的标志，也是防止疾病传播的重要环节。与除菌患者接触时应戴口罩，并做好防护。有细菌排出的肺结核患者在咳嗽或打喷嚏时，应先用两层餐巾纸捂住口鼻，然后将餐巾纸放入袋中，直接焚烧或将咳出的痰倒入有盖的容器中，用等量的1%消毒液浸泡1小时。摸痰后用流动水洗手。用过的衣服、被褥、书籍等。将病人暴露在烈日下2-3个小时可以消毒。猪肉疫情。三。保护易感人群：儿童、老年人、糖尿病、矽肺、艾滋病或艾滋病病毒感染者由于免疫力低下，一般都是易感人群。易感人群在日常生活中应注意以下几点：1.加强营养，吃高热量、高蛋白、富含维生素的饮食。如牛奶、鸡蛋、鱼、瘦肉、新鲜蔬菜、水果等。增强身体的抵抗力。2.加强体育锻炼。可以深呼吸，或者每天练习吹几次气球，锻炼肺活量。也可以散散步，做做运动，打打太极拳。比如疫情。3.尽量少去公共场所，根据气候变化增减衣物，积极预防感冒，避免因抵抗力低下而生病。4.养成良好的生活习惯，作息规律，戒烟限酒，保持良好的心态，乐观的心情有利于疾病的预防。目前，虽然我国结核病疫情仍具有患病率高、死亡率高、下降缓慢的特点，但只要社会各界关心、支持和参与结核病防治工作，强化全民结核病防治意识，使全社会每个人都了解结核病防治的危害性和重要性，熟悉结核病防治知识，做到结核病早防治，远离我的健康。以上与红十字会1000字征文相关的内容，为大家精心整理，分享一篇关于鼠疫的1000字征文。看了600-1000字的防痨短文，希望对大家有帮助。
关于肺结核的作文【珍爱生命 远离肺结核】我的妈妈是一位医生，她常常会告诉我一些医学知识。在3月24日世界防治结核病日那天，妈妈告诉我：“在几十年前，如果得了肺结核，那就等于得了不治之症。但是随着医学的发展，如今肺结核是可以预防和治愈的了。婴幼儿接种的卡介苗就是预防肺结核的。”“妈妈，什么是肺结核啊？”我好奇地追问妈妈。妈妈拿出相关的医学书籍说：“东东，你看看书吧，或者上网搜索相关知识吧。”在妈妈的引导下，我了解到——肺结核是由结核杆菌侵入肺部后引起的一种具有强烈传染性的慢性消耗性疾病。发病不受年龄、性别、种族、职业、地区的影响。它主要表现为咳嗽、咯血、胸痛、呼吸困难，伴午后低热、乏力、盗汗、食欲不振等。它主要通过呼吸道传播，肺结核病人通过咳嗽、打喷嚏、高声喧哗、使带有结核菌飞沫，医学上称微滴核喷出体外，健康人吸入后而被感染。一旦传染上，如不及时治疗，会导致病情加重，甚至危及生命。“肺结核对我们的健康危害好大哦！”我不由自主地惊呼起来，并缠住妈妈刨根究底，“妈妈，那么该如何预防肺结核呢？”也许是我迫不及待的眼神打动了妈妈，一向主张让我自己去探究的妈妈没有再叫我自己看书或上网查阅，而是耐心地向我娓娓道来：“首先，卡介苗的接种是最有效的预防手段，分别在出生和七岁时接种，可增强自身免疫力。并且要及时发现病人，隔离病人，防止传染源扩散；其次，要注意养成良好的卫生习惯，不要随地吐痰，不要乱倒垃圾，扫地先洒水，勤洗手等。在公共场所尽可能戴口罩；房间内要经常开窗通气，保持空气清新。再次，要加强营养，多食高热量、高蛋白、富含维生素饮食。如：牛奶、鸡蛋、鱼、瘦肉、新鲜蔬菜、水果等，增强机体抵抗力。尽量少去公共场所活动，根据气候变化增减衣物，积极预防感冒，以免抵抗力低下而染病。还要养成良好的生活习惯，规律作息，特别要戒烟限酒，保持良好的心态，乐观的情绪均有利于防病。最后还要开展适量的体育运动，增强个人体质。这样才会减少肺结核的发病率。”我边听边暗暗自喜：“有一位当医生的妈妈是真好！不仅常常让我学到不少的医学常识，而且帮助我树立珍爱生命远离肺结核的信念。”最后，妈妈还语重心长我说：“东东，肺结核病并没有想象中那么可怕。只要我们人人都讲卫生，正确地认识它，了解它，做到早防早治，肺结核一定会远离我们。我们的生活会更健康！更美好！”在这里，我要真诚地呼吁大家——为了创造我们健康美好的生活 ，人人都来讲卫生，珍爱生命，让肺结核远离我们！
1.白介素-10、干扰素-γ基因多态性与肺结核病易感性的关系, 中华流行病学杂志. 2010, 31(2). 第一作者2.肺结核患者肿瘤坏死因子-α基因多态性的研究.中国防痨杂志.2010，32（3）. 第一作者蒿属花粉纳米疫苗对小鼠过敏性哮喘治疗作用及机制的实验研究.时珍国医国药. 2010,21(3). 第二作者4.结核杆菌异烟肼耐药的分子机制，国际呼吸杂志.2009, 29 (4). 通讯作者5.白细胞介素（IL）-18启动子区基因多态性与江西汉族人群哮喘的关系，中国免疫学杂志，2009，25（6）. 第一作者6.白细胞介素-18基因多态性与肺结核病易感性的关系. 实用医学杂志.2009, 25(17). 通讯作者7.白细胞介素16启动子区基因多态性与江西汉族人群哮喘的关系，广东医学. 2008，29（4）.通讯作者8，IL-18与过敏性疾病，生命的化学. 2007，27（5）. 通讯作者9.白细胞介素1β及白细胞介素1受体拮抗剂基因多态性与哮喘的相关性研究，免疫学杂志，2007,23（6）.通讯作者10.屋尘螨变应原重组体免疫治疗的实验研究.中国免疫学杂志.2007,23(7). 通讯作者基因单核苷酸多态性与变应性哮喘的相关性研究，山东医药.2006,46(35). 通讯作者12.屋尘螨重组变应原Derp2的表达、纯化及免疫学活性鉴定.热带医学杂志. 2006，6（6）. 第二作者13.蜂毒变应原及蜂毒免疫治疗. 生命的化学. 2006，26（4）. 通讯作者14，IL-16及其前体对T细胞的调节作用. 生命的化学. 2006，26（5）. 通讯作者15.艾蒿花粉主要变应原的分离、纯化与鉴定，中华微生物学与免疫学杂志 2005,25(1).第一作者16.艾蒿、青蒿花粉变应原组分的研究，免疫学杂志2004,20（2）.第一作者
楼上的太强悍了！！！这分不给你给谁啊！我晕死
smear-positive culture-positive TB 应该是涂阳培阳肺结核; smear-negative culture-positive TB 才是涂阴培阳肺结核 。之前说的三个病人, 是在肺结核疑似众多个案中选出来, 而且他们都是呈涂阴培阴肺结核病人。至於后面五个潜在病人, 是指每个参与实验的呈涂阴培阴肺结核病人一定要从五个潜在病人中随机选出来。换句说话, 你选择的这三个病人, 一定要是从十五个病人中随机选出来, 而不是14个人, 又甚至是只有5个人选出来。一定要「五选一」, 如果你只从5个人中选了3个出来做对照实验, 其结果的概括性及公平性受到质疑。three control patients per study (patient 这个字多余的) were sampled at random from patients who were admitted to the hospital for suspicion of TB during the same week and had negative smear and (这里暗示了 negative 这个字) culture ( 就是涂阴培阴肺结核) results.
不是核心期刊，只是普通的省级期刊。《结核病与肺部健康杂志》为国内外公开发行，以刊载结核病防治和基础研究相关的学术论文。结核病与肺部健康杂志经中华人民共和国新闻出版总署批复，由中国防痨协会主办、中国科学技术协会主管的学术期刊《结核病与肺部健康杂志》（CN10-1059/R）将于2012年上半年创刊。办刊宗旨将忠实地执行“百花齐放、百家争鸣”及“提高与普及相结合”的办刊方针，及时准确地反映和报道上述领域的新理论、新技术、新进展、新经验，促进国内外学术交流，努力提高结核病与肺部疾病的防治水平，为提高和完善我国基层和社区医疗的健康教育体系而努力。主要栏目编辑设有论著、短篇论著、述评、综述、讲座、专家论坛、笔谈、现场报道、经验介绍、病例报告、国内外学术交流、专业学术会议纪要、消息等。历史沿革现用刊名：结核病与肺部健康杂志曾用刊名：结核与肺部疾病杂志;国际结核与肺部疾病杂志;国际结核病与肺部疾病杂志创刊时间：1995