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阿尔茨海默病（Alois Alzheimer），简称AD。 是一种病因未明，原发性，进行性脑部疾病。病程缓慢且不可逆， 临床以智能损害为主。我国已进入老年型社会，随着人口老龄化，老年期痴呆的患病率逐年增加，多数认为在 5% ～ 8%之间， AD 目前在老年人群中已成为仅次于心脏病、恶性肿瘤和中风的第四位死亡原因。AD俗称老年痴呆，是导致痴呆的最大种类（由于发病机制及脑区不同，痴呆也分很多种）。下面将从AD的发现，生物标志物，发病机制，影响因素，流行病学，预防几个方面为大家介绍。AD研究历史：1906年Alzheimer医师对一例女性患者Auguste Deter的临床症状（记忆力减退、语言障碍、行为异常、偏执和幻觉）及病理所见进行描述将这一疾病命名为“阿尔茨海默病”，也就是说至今为止，AD的发现不过只有一百多年。AD的生物标志物：AD患者的大脑除了严重萎缩外，还有两种特殊的病理改变，一种是位于神经细胞外的异常斑块，命名为老年斑Aβ，另一种是神经内异常缠绕的纤维丝，命名为神经元纤维缠结NFT（具体产生机制不多说了，有兴趣的再聊）。AD的发病机制：关于AD发病机制的假说很多，所以对于药物的研发也十分困难。这也是为什么临床上应用的AD药物都是延缓病情，而不是治疗或者逆转，使病人恢复健康。例如：Aβ淀粉样蛋白级联假说，这个学说大概意思就是一种叫APP的蛋白，本来在脑内生成与清除很正常，但是某一天这个平衡被打乱了，清除的少而累积增多，最后聚在一起变成不可溶的斑块黏在细胞上，细胞的很多内外通路都产生了障碍，最后大脑神经网络也就被破坏掉了。还有神经纤维缠结假说，氧化应激假说，胆碱能假说等。当然也有遗传因素，如21号染色体上的APP基因突变或14号染色体PS1基因突变等。晚发病例约30%有痴呆家族史。国内外研究发现，载脂蛋白E（APOE）ε4等位基因增加AD的发病危险，APOEε2等位基因则可能具有保护效应。APOEε4被认为是AD的易感基因。影响AD的发病因素：现有研究提示AD的发病与年龄，性别，家族史，受教育程度，脑外伤，饮酒饮食等习惯相关。1.年龄：调查显示，＜65 岁的患病率＜1%，65 岁则为 ，以后每增加 5 岁，患病率就增加大约一倍，85 岁以上约为 30% 。2.性别：女性AD患者较男性多，这种差别主要存在于绝经后的女性。3家族史：主要和基因有关，是公认的AD危险因素之一。4受教育程度：受教育的文化程度与智能下降休戚相关。大量研究证明，文化程度越高， 痴呆的发病率越小。意大利一项对 778 位老年人( 年龄 ＞ 59 岁) 调查发现，教育与痴呆发生呈明显的负相关， 文盲患痴呆的几率是受过教育( 仅完成中学教育) 人群的 16 倍。体力劳动者比脑力劳动的职业工作者痴呆的发病率高 2 ～ 3 倍。教育程度越高，痴呆发生的危险性越低。这一结论适用于所有类型的痴呆， 包括 VD（血管性痴呆） 和 AD，当然不是每个人都符合，著名的诺贝尔奖得主高琨和撒切尔夫人美国总统里根，晚年也得了AD。。。5生活习惯：饮茶和参加社会活动可能对AD有保护作用，但这都存在一定的量效关系，中重度吸烟会使AD风险增加157%，也有报道称冥想，走路，慢跑，跳舞，吃柑橘类水果等降低痴呆风险，吃油菜籽可能增加AD风险。AD的流行病学调查：2015年全球约有990万例新发患者将被诊断——每3秒钟就有1例。到2050年，全球患有老年痴呆的人数将从目前的4600万人增加至亿人。据估计美国治疗痴呆的费用约为$8180亿，但预计到2018年会飙升至$1万亿，到2030年会高达$2万亿，相当于如果用于care患者的费用是一个国家，那它相当于世界第18大经济体，超过苹果公司和谷歌公司的市值AD的预防：运动，生命在于运动，进行体育锻炼会使人的血液循环加快，使脑细胞得到充足的 养分和氧气 ，老年人可通过经常参加体育活动来预防AD。动脑：人的思维功能也是 “ 用进废退 ” 的，健身球 、做手指操 、练书法 、打算盘 、弹奏乐器、学外语都可以预防AD 。 饮食：多吃蔬菜、豆类、水果、鱼和不饱和脂肪酸喝红酒等会减少认知功能损害的风险。控制好血压血脂，不要吸烟。最后，央视的公益广告做的很感人，我们要健康生活预防AD，对于AD患者，要耐心照料和尊重，不要让最亲的人成为“最熟悉的陌生人”。
阿尔兹海默病是1904年德国的阿尔兹海默医生首次报道的，能够确诊此类疾病是来自于非常强大的德国的特殊神经病理技术，属于神经系统退行性疾病，也就是说它们都是脑细胞的功能退化出现的疾病，一般人们习惯统称为“老年痴呆症”，阿尔兹海默病的患者会出现记忆力下降、行为能力能力障碍、焦虑、抑郁、失语、失用、空间能力受损、尿潴留、外伤、便秘、生活能力下降等症状，中晚期会出现不修边幅和卫生不佳，精神症状突出，自言自语，害怕单独留在家里。最后出现缄默症、尿便失禁和卧床不起。
1、常见的症状表现有认知功能、行为、精神症状、以及日常生活能力逐渐下降。2、轻度的患者表现有记忆力逐渐丧失、判断能力明显下降，导致患者无法分析处理复杂事件。3、中度患者对远近记忆的严重破坏，简单结构的视觉空间能力下降，时间和地点混乱等。4、对于严重患者会有严重记忆丧失、仅记忆碎片、肢体僵硬日常生活不能自理。
阿尔兹海默症其实是一种起病隐匿性发展的一种神经系统退行性的疾病，阿尔兹海默病的患者会出现记忆力下降、行为能力能力障碍、焦虑、抑郁、失语、失用、空间能力受损、尿潴留、外伤、便秘、生活能力下降等症状，行功能障碍以及人格和行为改变等全面性痴呆表现为特征。
摘要 衰老与认知过程和大脑神经生理学的改变有关。虽然遗忘性轻度认知障碍（aMCI）的主要症状为与较同等年龄和教育水平的人表现出记忆问题，但阿尔茨海默病（AD）患者除了记忆功能障碍外，还表现出其他认知方面的障碍。生理衰老的静息脑电图（rsEEG）表现出整体上低频振荡功率增加，alpha波活动减少和减缓。然而，AD的rsEEG主要表现为慢振荡增加，快振荡减少，以及大脑功能连接受损。最近对啮齿动物的研究，在静息脑振荡中与年龄和AD相关的变化，和通过gamma波段刺激的大脑刺激技术的神经保护效应同样存在于人类中。总之，目前的研究集中于优化rsEEG特征，将其作为aMCI患者转换为AD患者的预测因子，并了解脑刺激治疗后的神经变化。本文综述了生理衰老、aMCI和AD中rsEEG振荡变化的最新研究，以及来自人类和非人类研究的各种脑刺激发现。 1.引言 与年龄相关的认知能力下降或正常的认知能力减退会导致大脑结构和功能改变，这些改变是非病理性的，在正常年龄范围内。轻度认知障碍（MCI）的特征是较同等年龄、性别和教育水平的正常人群的认知能力下降，但不明显干扰日常生活活动。有研究表明，65岁以上的成年人中MCI的患病率在3%-19%之间，约60%在五年后发展为痴呆。aMCI和非aMCI患者间的主要区别在于情节记忆方面（即学习和保留新信息的能力），其他认知功能几乎相同。 AD是一种发展的精神障碍，占痴呆的60%-80%。AD的形态学特征包括淀粉样β(aβ)肽的细胞外沉积、过度磷酸化tau蛋白的细胞内神经纤维缠结(NFTs)的形成、神经斑块以及大脑皮层和海马中大量的神经元和突触丢失。有研究表明，对Aβ、tau、αβ42和tua的脑脊液（CSF）水平的测量以及对脑灰质体积的磁共振成像（MRI）测量是AD诊断的主要生物标志物。 AD早期认知障碍的最佳解剖学关联是突触功能障碍。在现有的探索脑生理和病理老化的方法中，脑电图和脑磁图能直接在突触水平上反应脑电活动。有证据表明静息态脑电图/脑磁图（rsEEG/MEG）能有效的作为神经退行性变和从aMCI向AD转化的非侵入性预测生物标志物。本文主要回顾了人类静息态脑振荡中与年龄和AD相关改变的最新研究；在脑刺激治疗后，AD患者脑振荡和认知状态发生变化的研究；在AD啮齿动物模型中静息态和长期gamma波段刺激后脑振荡改变的新发现；并为未来的实验和临床研究提出方向。 2.静息态脑振荡 将脑振荡作为EEG/MEG记录的共同特征的研究对理解神经交流和皮层连通性起重要作用。由EEG/MEG和局部场电位（LFPs）记录的神经元反应可以在时域中表征以研究事件相关电位/场，或在时频域中表征以研究振荡活动。研究表明，随着认知需求（如注意力、期望、学习和感知）的增加，尤其在gamma波段（即30-70Hz），诱导反应增强。最近有证据表明虽然evoked和induced反应可能反映不同的神经元过程和机制，但又可能存在共同的机制。 脑振荡在微观尺度上调节神经元尖峰的时间，并在宏观尺度上同步分布式皮层网络间的通信。在各种时间和空间尺度内观察到的神经活动节律传统上分为：delta（1-4Hz）、theta（4-8Hz）、alpha（8-12Hz）、beta（15-30Hz）、gamma（30-90Hz）和high gamma（>50Hz）。这些振荡在神经交流和许多认知过程中起重要作用（图1）。然而，许多不同的认知过程不能直接与这五个脑振荡联系起来。闭眼时的rsEEG包括前额叶的大范围低频delta波活动，额中央区小得多的theta波活动，前后区的alpha1（）活动，后区的alpha2（10-12Hz）和beta1（13-23Hz），和前额区的高频beta2（24-30Hz）和gamma波活动。研究表明，两个远距离脑区中的相干EEG振荡反映了它们的功能协作。慢频振荡显示了远脑区大规模神经元网络的协同活动，而高频振荡反映了附近皮层区域局部神经元群体的活动。 大量研究表明，事件相关EEG/MEG振荡和各种认知过程间存在功能联系。在事件相关电位（ERPs）中，delta波振荡与广泛的神经网络区域有关（通常在额叶和扣带皮层），且可能具有抑制作用。这种关联反映了通过参加一种刺激而抑制其他刺激来实现认知（如注意力）。Theta振荡通常和记忆和执行功能有关，主要出现在额叶皮层，而抑制性调节其他皮层。Alpha振荡代表记忆和注意力过程，并对与任务无关的脑区进行功能抑制，将信息传到与任务相关的区域。参与脑区的主动处理也与gamma波段的神经元同步及alpha波段的减少有关。这些与处理潜在注意力的信息相关的节律变化表明，脑网络在gamma和alpha活动间存在具有跨频率的交互作用。然而，beta振荡的调控很大程度上与运动有关的活动相关，包括运动观察、想象和执行，以及与感觉运动交互有关的认知过程。总之，低频振荡与功能抑制有关，而较快的gamma波振荡代表皮层激活。 图1 人脑中的脑振荡分布。在健康大脑中，振荡被分为特定频带，包括delta、theta、alpha、beta和gamma，具有不同功能。 3.人衰老中的静息脑振荡 大脑网络响应不同的环境或外部刺激而动态改变，并表明了学习、认知功能、生理衰老和精神疾病的影响。衰老的特征是静息态下脑波频率、功率、形态和分布改变。生理衰老表现出delta和theta频率范围的功率增加、alpha活动幅度明显降低、背景活动减缓（显性alpha振荡），且在alpha波段，尤其是额叶脑区动态相位同步的复杂性增强。与年龄相关的theta功率增加与脑脊液的total-tau（t-tau）和phosphorylatedtau（p-tau）水平及p-tau/A42比值有关，尤其在脑后部区域。随着年龄增长，运动皮层中基线功率增加，这是因为兴奋-抑制回路和该脑区与年龄相关的神经可塑性间的平衡发生了变化。 患者中的静息脑振荡 通过分析AD患者的静息EEG/MEG，发现快振荡（alpha、beta、gamma）减弱和慢节律（delta、theta）增强（图2）。 图2 展示了对aMCI、AD和同龄对照组的rsEEG频谱分析，包括delta、theta、alpha、beta1和beta2振荡。 几种神经递质系统有助于皮层振荡的产生和同步化。如，GABAergic神经元在高频振荡的初始产生及其局部同步（如beta和gamma节律）中起重要作用。尽管脑神经递质系统在AD的神经元同步性和病因学中发挥着重要作用，但只有少数研究解释了神经振荡、脑神经递质和认知能力改变间的联系。 .脑振荡改变的临床相关性 当前的研究集中于将对rsEEG的研究作为识别aMCI患者转化为AD患者的预测因子。研究证实，rsEEG可能用于区分各种类型的轻度认知障碍或区分aMCI或AD患者与同等年龄对照组。如，研究表明，非痴呆淀粉样蛋白阳性患者的脑振荡活动减慢（即delta和theta功率增加以及alpha功率和峰值降低）与AD的临床进展有关。与对照组相比，患有AD或帕金森病的MCI患者（PD-MCI）的alpha源的后半球间和半球内连接表现出异常和较低。 根据AD连续体模型，即从主观认知衰退（SCD）经MCI到痴呆的转变，研究表明1）CSF的A42减少和/或t-tau和p-tau蛋白水平增加，2）淀粉样蛋白增加，3）MRI识别脑萎缩，4）与同龄人相比，由FDG-PET测得的葡萄糖代谢降低发生认知能力下降和AD的风险更高。最近一项关于患SCD、MCI和AD的研究，发现delta和theta全局场功率（GFP）增加与全局场同步降低（GFS；整个头皮振荡神经元网络的瞬时锁相同步的全局量）与较低的CSF A42和较高的p-tau和t-tau水平间存在显著相关性。这些发现说明rsEEG是AD的早期非侵入性生物标志物。 .脑振荡与认知状态间的相关性 研究表明，皮层rsEEG振荡异常与aMCI和AD患者的体积皮质神经变性和认知测试分数有关。如，对MCI和AD患者的研究表明，较低的皮质灰质体积和较高的delta和较低的alpha1源间的关系，MMSE评分与皮质灰质体积间的联系，及枕骨alpha1振幅与枕骨灰质密度和MMSE评分间的联系。图3A展示了delta波段大脑功能连接和行为认知功能间的关系。研究还表明增加的theta/gamma比值和alpha3/alpha2比值与转换为AD和记忆测试分数较低间存在联系。 .图论分析和大脑功能连接 研究表明，AD患者认知受损与脑网络分布相关。从图论角度出发，大规模功能性脑网络是一个复杂的系统，具有小世界特征（即在局部专业化和全局整合间具有最佳平衡网络）、节点分布和连接、层级结构、中心性和模块化等。在AD研究中，对rsEEG/MEG数据进行图论分析，得到脑区间的功能连接减弱，小世界属性网络减弱，以及大脑脆弱性增加（图3B）。研究表明，AD中局部和全局连接参数的减少导致大规模功能脑网络组织从最佳小世界网络朝随机类型发展。这种脑网络拓扑结构的改变导致脑区间的交互效率降低，从而证实了AD的不连通性。 图3 A）对delta波段的脑功能连接和认知状态进行eLORETA相关分析。A1）MT区的上下左右方向。A2）AD患者和同龄对照组，MT区域的delta滞后相位同步与MMSE评分间显著正相关（r=，p<）。B）对AD的功能连接进行图论分析（LPVG和Phase space analysis）。两种方法都证实了AD患者脑区间的连接减弱，尤其在alpha波段。 波段振荡 在清醒和睡眠期间，通常在许多脑区观察到gamma振荡，包括新皮质、内嗅皮质、纹状体、嗅球、丘脑和其他脑区。Gamma振荡活动有助于人类认知功能，如注意力、感知、物体识别、记忆过程、面部识别和情绪范式，gamma同步是许多脑功能的基本过程。研究表明，AD患者较同龄对照组，静息态gamma功率/同步和延迟gamma响应降低，及gamma波段功率或连接性（即跨频耦合，CFC）增加。GABAergic中间神经元网络分布引起gamma波功率增加，导致中枢神经系统（CNS）兴奋和抑制间的不平衡。AD患者中beta/gamma和低频段间CFC强度增强，反映了同步性增加，同样表明神经元网络的复杂性减弱，需要更多的神经资源来维持大脑静息状态。Gamma频率范围、测量技术（即功率、相干性、同步性等）、疾病的严重程度和AD患者的药物治疗状况等研究方法或许会导致差异。 5.对AD患者进行脑刺激 侵入式gamma波段刺激 深度脑刺激（DBS）是几种慢性疾病（如，PD、原发性震颤、强迫性惊厥障碍（OCD））和医学上难治性癫痫的成熟治疗方法。DBS是一种侵入性神经调节外科技术，包括植入式脉冲发生器对特定脑区进行慢性电刺激。研究表明，DBS通过增强突触可塑性调节局部神经元活动和刺激神经元回路的重组。有研究表明，DBS是调节AD记忆的潜在工具。目前一些研究已对穹隆（130Hz）、内嗅皮层（50Hz）和Meynert基底核（20-50Hz）进行刺激。 大量研究证实穹隆的变化可能是MCI和AD诊断的生物标志物。如，AD的MRI volumetric研究表明包括穹隆在内的边缘叶结构萎缩。穹隆作为海马体、下丘脑乳头体和丘脑前核间的连接体（图4B）。穹隆的选择性损伤会导致顺行性遗忘，即形成语义和情节记忆。 研究表明，对穹隆进行DBS刺激（）有助于提高记忆，与应用频率无关。对六名AD患者进行双侧穹隆DBS刺激（130Hz，），内嗅区和海马区在内的记忆回路中的神经活动增强。然而，在该实验的第二阶段，12个月时对42名轻度AD患者进行随机双盲实验，结果不存在显著性差异。总之，还需要认真设计对照实验进一步阐明DBS效应背后的神经机制及其对AD患者的刺激疗效。 非侵入式gamma波段刺激 在精神疾病中常用的非侵入式脑刺激技术中，电流刺激和经颅磁刺激（TMS）是最成熟的方法。经颅电流刺激（tCS）是一种亚阈值神经调节技术，包括直流电刺激（tDCS）和交流电刺激（tACS）。从理论出发，只要是由于大脑振荡的记忆功能（如记忆力、智力和创造力）都可以通过tCS进行调节（图4A）。使用tACS调节gamma振荡导致gamma振荡（即40-120Hz）部分增加，并改善了MCI患者的一些神经心理学测试，而在AD患者中不存在该现象。研究表明，在调节额顶叶网络的gamma振荡时没有得到改善的MCI患者转换为AD的风险更高。 对于TMS，一个短而强的磁场穿过颅骨，对皮层神经元进行集中有效的刺激并引发动作电位。研究表明，轻度AD患者的感觉运动系统深度重排和过度兴奋，并没有明显的运动表现，这与疾病的严重程度和发展有关。重复经颅磁刺激（rTMS）在一段时间内以高（）或低（）频率传递的几个脉冲序列，可以调节神经活动和大脑兴奋性。对AD的随机对照实验（RCT）结果表明，对背外侧前额叶皮层或多个脑区进行高频rTMS，认知状态有所改善，但对情绪和功能表现没有影响。 图4 大脑电刺激 音乐刺激 对成年人进行音乐刺激，有助于唤起记忆和情感能力。研究表明，适量的早期音乐训练，能促进老年人的认知能力保持持久。音乐疗法还可以用于治疗痴呆的破坏性行为和焦虑，以及认知功能、抑郁和生活质量。音乐可以刺激大脑振荡并改善神经元放电的同步性。如，愉快的音乐可以增强整体EEG功率，尤其是在右额叶和颞区的beta和alpha频段。虽然大多行为研究证实了音乐对增强大脑/认知储备的有效性，但由于缺乏神经生理学和神经影像学研究，难以将音乐疗法与年龄相关的认知衰退和痴呆症结合。因此，还需设计实验，来探究声音节奏是如何在神经持续刺激中起作用，并促进健康和疾病中的大脑可塑性。 老鼠模型中的静息EEG节律 和人类研究一致，老鼠的rsEEG随年龄和AD变化。如，研究表明神经元连接早期改变和theta-gamma解耦加强、delta和theta功率增加、beta和gamma功率减少以及EEG频带功率普遍降低。 神经振荡由包括动作电位和LFPs在内的神经活动记录的周期性变化表示。在啮齿动物LFP研究中，海马体表现出不同类型的大脑振荡，包括theta振荡（~4-12Hz）、gamma振荡（~25-100Hz）和尖波波纹（SWR）复合物（~110-250Hz波纹叠加在~尖波上）。对健康的啮齿动物和人类研究发现，在海马体和EC中存在与theta振荡的特定相位的强gamma振荡，称为theta-gamma CFC。海马theta-gamma CFC强度与任务需求有关。海马接收来自EC的皮层输入。内侧皮层（MEC）处理空间信息，而外侧皮层（LEC）通常与嗅觉输入相关，二者在AD早期受到影响。 在淀粉样前体蛋白（APP）转基因动物中，A通过嗅觉回路沉积，导致神经元萎缩、树突异常、突触丢失和轴突变性。有研究表明，在AD小鼠的beta振荡中，无论是在静止状态下还是在气味诱发活动期间，两个嗅球的LFP间的相干性被显著破坏，主要是由A依赖受损的神经传递以及突触和神经元的缺失引起的（图5）。对人类的研究证实嗅觉系统的功能障碍是识别和检测AD疾病的主要标志之一。研究表明在疾病早期阶段，可溶性A寡聚体破坏了突触兴奋和抑制的平衡，改变了局部神经回路和大规模网络的功能。然而，gamma振荡损伤优先于A病理的机制还不清楚。因此，AD小鼠模型中的gamma振荡受损与人类AD的相关性还需进一步研究。 图5 同时记录12-13个月大的WT（野生型）和APP/PS1老鼠。 动物中的gamma波段刺激 最近的LFP研究通过调节神经元和神经胶质的反应来减弱AD样神经病理学，阐明了gamma振荡在信息处理中的作用。研究表明，通过对AD大脑进行gamma刺激和神经元活动节律重组可以打破神经回路中的兴奋和抑制间的不平衡。对多种AD小鼠模型的研究证实了30-40Hz感觉或磁刺激对神经元和小胶质细胞的神经保护作用，有助于改善AD相关的神经病理学和认知障碍。如，应用40Hz听觉刺激导致5XFAD小鼠听觉皮层和海马A负荷减少，小胶质细胞、星形胶质细胞和脉管系统发生明显变化，空间和识别记忆得到改善。研究发现EC的高频DBS（130Hz）可改善TgCRND8小鼠的空间记忆缺陷并降低A负荷。相较于年轻小鼠，DBS不会降低成年老鼠的A负荷。这一发现表明，DBS可能仅在AD早期通过斑块依赖机制发挥作用。 8.结论和未来方向 本文重点介绍了MCI和AD中rsEEG振荡改变的最新研究、MCI转化为AD的rsEEG预测因子、对AD患者进行脑刺激的结果和潜在机制、与AD相关的rsEEG振荡变化，和在AD啮齿动物模型中进行gamma波段刺激的研究。总之，目前对人类的研究证据证实了应用rsEEG作为辨别aMCI转化为AD的可靠预测因子，并使用各种脑刺激方法后得到神经变化。最近对啮齿动物LFP研究也与人类脑电图的发现一致，确定了gamma波段刺激在改善AD相关记忆障碍和神经病理学方面的神经保护作用。 DBS gamma刺激对AD患者的治疗结果是不确定的。虽然DBS的作用机制不清楚，但对AD啮齿动物模型的研究表明了几个潜在机制，如斑块减少和成年海马神经增强、局部神经元激活或抑制、神经传递的调节、中断的回路活动的恢复或大脑活动的同步化。未来的研究需要进一步阐明AD的gamma波段DBS的神经生理学基础。 虽然动物研究通常表明AD模型中静息态gamma振荡减少，而人类研究表明AD患者gamma波同步化减少和gamma活动增加。关于AD病因，转基因啮齿动物模型通常再现与家族性AD病因相关的主要特征。一项关于可改变风险因素对痴呆影响的研究表明，中年听力损伤、早年受教育较少、吸烟、抑郁、缺乏运动、社会隔离、高血压、肥胖和糖尿病表现出较大的影响。然而，研究表明，这些因素也会影响老年人的rsEEG，并有发展成为认知下降和AD的风险。
阿尔茨海默病（Alzheimer disease，AD），又叫老年性痴呆，是一种中枢神经系统变性病，起病隐袭，病程呈慢性进行性，是老年期痴呆最常见的一种类型。主要表现为渐进性记忆障碍、认知功能障碍、人格改变及语言障碍等神经精神症状，严重影响社交、职业与生活功能。AD的病因及发病机制尚未阐明，特征性病理改变为β淀粉样蛋白沉积形成的细胞外老年斑和tau蛋白过度磷酸化形成的神经细胞内神经原纤维缠结，以及神经元丢失伴胶质细胞增生等。该病可能是一组异质性疾病，在多种因素（包括生物和社会心理因素）的作用下才发病。从目前研究来看，该病的可能因素和假说多达30余种，如家族史、女性、头部外伤、低教育水平、甲状腺病、母育龄过高或过低、病毒感染等。下列因素与该病发病有关：[1]1.家族史绝大部分的流行病学研究都提示，家族史是该病的危险因素。某些患者的家属成员中患同样疾病者高于一般人群，此外还发现先天愚型患病危险性增加。进一步的遗传学研究证实，该病可能是常染色体显性基因所致。最近通过基因定位研究，发现脑内淀粉样蛋白的病理基因位于第21对染色体。可见痴呆与遗传有关是比较肯定的。先天愚型（DS）有该病类似病理改变，DS如活到成人发生该病几率约为100%，已知DS致病基因位于21号染色体，乃引起对该病遗传学研究极大兴趣。但该病遗传学研究难度大，多数研究者发现患者家庭成员患该病危险率比一般人群约高3~4倍。等（1989）复习了该病家系研究资料，发现家庭成员患该病的危险，父母为；同胞为～。用寿命统计分析，FAD一级亲属患该病的危险率高达50%，而对照组仅10%，这些资料支持部分发病早的FAD，是一组与年龄相关的显性常染色体显性遗传；文献有一篇仅女性患病家系，因甚罕见可排除X-连锁遗传，而多数散发病例可能是遗传易感性和环境因素相互作用的结果。与AD有关的遗传学位点，目前已知的至少有以下4个：早发型AD基因座分别位于2l、14、1号染色体。相应的可能致病基因为APP、S182和STM-2基因。迟发型AD基因座位于19号染色体，可能致病基因为载脂蛋白E（APOE）基因。2.一些躯体疾病如甲状腺疾病、免疫系统疾病、癫痫等，曾被作为该病的危险因素研究。有甲状腺功能减退史者，患该病的相对危险度高。该病发病前有癫痫发作史较多。偏头痛或严重头痛史与该病无关。不少研究发现抑郁症史，特别是老年期抑郁症史是该病的危险因素。最近的一项病例对照研究认为，除抑郁症外，其他功能性精神障碍如精神分裂症和偏执性精神病也有关。曾经作为该病危险因素研究的化学物质有重金属盐、有机溶剂、杀虫剂、药品等。铝的作用一直令人关注，因为动物实验显示铝盐对学习和记忆有影响；流行病学研究提示痴呆的患病率与饮水中铝的含量有关。可能由于铝或硅等神经毒素在体内的蓄积，加速了衰老过程。3.头部外伤头部外伤指伴有意识障碍的头部外伤，脑外伤作为该病危险因素已有较多报道。临床和流行病学研究提示严重脑外伤可能是某些该病的病因之一。4.其他免疫系统的进行性衰竭、机体解毒功能削弱及慢病毒感染等，以及丧偶、独居、经济困难、生活颠簸等社会心理因素可成为发病诱因。
关于帕金森病药物如何调节阿尔茨海默病病理发展机制的博士论文可能需要全面回顾当前关于该主题的文献，以及更深入地研究该主题的原始研究。论文的第一部分可能涉及对文献的全面回顾，包括对帕金森病药物作用机制的研究、阿尔茨海默病中发生的分子和细胞事件，以及目前对这两种疾病之间关系的理解. 这将涉及深入研究科学文献，包括论文、评论和书籍章节，以全面概述该主题的当前知识状况。论文的第二部分可能涉及原始研究，旨在研究帕金森病药物如何调节阿尔茨海默病病理发展的机制。这可能涉及多种实验方法，例如使用细胞模型的体外研究、使用动物模型的体内研究或使用成像技术的人体研究。该研究可能涉及检验帕金森病药物可以通过调节疾病过程中涉及的特定分子途径来调节阿尔茨海默病的病理发展的假设。这可能涉及使用质谱、转录组学、蛋白质组学或表观遗传分析等技术，以更深入地了解响应帕金森病药物而发生的分子变化。最后，论文将以对调查结果的讨论、对该主题的当前知识的综合以及对未来研究以继续探索该调查领域的建议作为结尾。这篇论文的目标是全面了解帕金森病药物如何调节阿尔茨海默病的病理发展的机制，并为这些使人衰弱的疾病制定新的治疗策略做出贡献。
阿尔茨海默病是老年人最为常见的痴呆类型，约占所有老年期痴呆的60%，即通常所说的“老年性痴呆”。此病多在60岁以后发病，随年龄增加患病危险性增高，85岁以上老年人约一半会患此病。起病缓慢、病程长且呈进行性发展。阿尔茨海默病是老年人的脑部疾病，患者的脑细胞会急速退化，但并不是正常的衰老过程。使用核磁共振或CT可以发现，健康的大脑是饱满的，而阿尔茨海默病患者的大脑萎缩、脑沟变宽、像核桃仁一样，脑部功能逐渐减退会导致智力减退，情感和性格变化，最终严重影响日常生活能力，需要特别照顾。阿尔茨海默病有十大危险信号：1.记忆力日渐衰退，影响日常生活例如：炒菜放两次盐，做完饭忘记关煤气。2. 处理熟悉的事情出现困难例如：难以胜任日常家务，如不知道穿衣服的次序、做饭菜的步骤。3.语言表达出现困难例如：忘记简单的词语，说的话或写的句子让人无法理解。4. 对时间、地点及人物日渐感到混淆例如：不记得今天几号、星期几，自己在哪个省份。5. 判断力日渐减退例如：烈日下穿着棉袄，寒冬时却穿薄衣。6. 理解力或合理安排事物的能力下降，跟不上他人交谈的思路，或不能按时支付各种账单7.东西乱放在不适当的地方例如：将熨斗放进洗衣机。8.情绪表现不稳及行为较前显得异常例如：情绪快速涨落，变得喜怒无常。9.性格出现转变例如：变得多疑、淡漠、焦虑或粗暴等。10.失去兴趣和做事的主动性例如：终日消磨时日，对以前的爱好也没有兴趣。阿尔茨海默病的表现和危害有哪些？1.记忆障碍记忆障碍是从痴呆的初期到末期可持续表现的主要症状之一。做事情丢三落四，严重时记不住家里的电话、朋友的名字，甚至有的患者忘记关水龙头或煤气，造成安全隐患。2.认知与判断能力障碍早期患者买菜常常忘记付钱，或者不记得自己付了多少，简单的加减也出现错误；对简单事情的对错不知道，不懂得怎么去判断；有的患者会指着狗喊“兔子”，或把自己或家人当作动物。3.日常生活能力障碍基本的生活能力，如使用电话、做饭、打扫、和人聊天等都会出现障碍；早期患者可以自理，中度患者需要他人的协助完成；重度患者完全失去自理能力，甚至会长期卧床。4.情绪及行为变化可出现失眠、紧张、恐惧、焦虑、抑郁等症状；少数患者会情绪不稳、容易发脾气；到晚期时，出现幻觉、徘徊、收集垃圾。5.反常精神与行为6.饮食睡眠障碍
引言：关注社会时事的网友们可能就是遇到了这样一则令人震惊的新闻，一篇被引用2300次的开创性论文竟然涉嫌造假！这则消息一经爆去，就引起了很多网友的关注和讨论。如果想要知道这件事究竟是怎么回事，那么就跟着小编一起去了解吧！在2021年，Matthew Schrag因接了一通电话而被卷入这场学术风波中。当了解了这件事情之后，这位教授的同事都希望他与律师联系。
因为这名律师在调查一种阿尔兹海默病的实验药物，所以这名律师可以提供相关的帮助。对于这种阿尔茨海默病的实验药物，药物的开发商和律师的客户各执一词。药物的开发商认为，这种药物有一定的效果。这名客户则认为，这种药物的相关研究存在造假的行为，并且向FDA提交了请愿书。根据相关信息来看，这份情愿书虽然被拒绝了，但是FDA表示会采取相关的行动。
根据相关媒体的报道，很多机构都在调查这项研究。关于这件事,Matthew Schrag不仅发表过相关的言论，而且还积极的调查这种药物。通过努力的调查， Matthew Schrag 也有所发现。对于这件事，相关的杂志社也进行了调查。《Science》杂志 不仅邀请了图像分析师和顶级研究人员调查了这名教授的报告和档案，而且非常同意这名教授的观点。整件事大概就是这个样子。
如果这件事是真的话，那么也就意味着，这篇论文可能误导了本世纪对老年痴呆症的研究。如果这件事是真的话，那么本世纪长达16年的研究可能都存在或多或少的问题。由此可见，这样的开创性论文对以后人员的研究有非常大的影响。如果这种事情不是被相关人员发现的话，那么可能很多人还会被蒙在鼓里。如果这种事情不被发现的话，那么可能会有很多患有阿尔兹海默症的人遭受伤害。
我觉得这篇被引用2300余次的论文涉嫌造假，对科学家造成了较大的影响。因为该篇论文是直接证明了阿尔兹海默症的研究的一个重要假说，很多科学家的后续研究都以该论文作为一个依据，而该篇论文涉嫌造假，也就可能直接导致后续很多引用该篇论文的科学家很多努力都付诸东流。
一个被引用了2000多字的论文，涉嫌造假的现象。科学家不仅不能理解，而且还造成了恶劣影响。正因为一篇论文直接对老年痴呆的研究进行了误导，让科学家们有了一个错误的方向。要明白的是科学家在做研究的时候，肯定是要付出很大的心血。一不小心也许会让一些无辜的人付出性命，出现的这种情况果然是让人非常害怕。警方也会对涉事相关人进行一个追究，必须让他们把此事负责到底。
在论文当中介绍了用幼鼠做实验的方法，把强心针打入到老鼠体内。因为必须要对老年痴呆症进行一个预防，才能够将一切都安排的好。可正是因为这样才让阿尔茨海默病 在研究领域当中出现了一种记忆障碍的现象，论文根本就不符合实际情况。对人的神经逐渐产生伤害之后，肯定是要付出法律责任的。把研究的时间往后推上几个月甚至几年，到那时便会非常后悔。
不少人都已经向学术刊进行了申请，希望能够把开创者进行找到。因为论文当中所提到的心肌干细胞根本没有办法存在，无法将骨髓干细胞输入到受损的心脏里面。没有办法让心脏达到焕然一新的效果，那很可能原本的身体就会造成一定的影响。患者本来是对论文当中所提的事情抱有希望的，可一转眼就变成了泡影。
总的来说学术造假的影响是非常大的，不仅浪费了科研经费，而且还白白的糟蹋了科学家努力的成果。不仅会让患者无法再相信科学家，可能还会对其提出质疑。造假的现象终有一天会被破灭，胜利的曙光终究会到来。没有人会一辈子都在背后做小动作，有坏心思的人终究会被抓住。
并没有对科学家造成误导，因为这些理论是有事实支撑的，只不过这个事情很恶劣，是一种学术不端的行为，为业界所不耻。
这代表着阿尔茨海默病是可以被发现的，是我国医学的又一大进步，从今以后能够有更多的实验数据和这个病的研究方向。
这代表着经过研究之后，我国很有可能可以把这种病治疗成功。
首先我们要看一个流行病学的研究。流行病学研究一般涉及大量的被试，通过统计学的分析的方法，找到疾病和不同因素之间的关联。
加州大学旧金山分校的一项为期12年的研究表明，午睡时间太长可能是老年认知能力下降和认知症的早期预警信号。
给大家介绍一下加州大学旧金山分校(UCSF)。在普通人的观念里，分校应该是级别比较低，水平比较一般的学校。实际上这个学校非常不一般。
UCSF不是一个综合性的大学。这个学校只有研究生院，没有本科。UCSF只做和生命科学与 健康 科学相关的事情。但是在生命科学、医学和 健康 科学领域，它是全球最顶级的学府。目前在UCSF工作的3000名全职教授和科学家中，有6个诺贝尔奖获得者，53名美国科学院的院士。每年的研究经费高达60亿美金。
现在回来讲这个流行病学研究。研究人员使用带感应器的手环用五天时间测量被试的午睡状态，用12年的时间进行跟踪观察。样本是近3000名65岁以上居住在老年社区的老人。
这项研究发表于2019年6月18日的《阿尔茨海默病和老年痴呆症》杂志。研究发现的结果让人意想不到： 每天午睡超过一个小时的老人患帕金森氏症的几率要高出两到三倍。每天午睡两小时或更长时间的男性，比每天午睡30分钟或更少的男性患认知症的概率高66%。 午睡时间过长，而且晚上睡得很好的老人后期的认知障碍的概率更高。这意味着夜间睡眠中断并不是患病的核心原因。
夜间睡眠障碍可能是痴呆症的一个危险因素，我们在以前的公众号文章中做过非常详细的介绍。 科学证明：睡眠质量的好坏揭示老年痴呆症风险 （点击蓝字跳转）这是第一次，科学家用试验数据证明，午睡情况与认知能力下降的长期风险之间存在密切关联。
先前也有数据显示，老年痴呆症患者白天打盹嗜睡的可能性是非痴呆患者的三倍。这项新的研究表明，这种关系可能是双向的： 有认知障碍的人可能睡得更多，睡得更多的人则更有可能在以后出现认知衰退。
流行病学研究有一个缺点，它能够揭示相关性，但是不能解释因果关系。所有相关性的研究带来的下一个问题是：谁是因，谁是果？因果关系是什么？具体来说，我们知道午睡时间太长和认知症相关，那么到底是痴呆导致嗜睡，还是嗜睡导致痴呆呢？如果是痴呆导致嗜睡，那么午睡的时间就是认知衰退的早期预警信号。如果是嗜睡导致痴呆，那么只要限制午睡的时间就可以降低患病的风险。
当然还有一种可能，就是午睡时间过长与阿尔茨海默病没有因果关系。它们有共同的原因。就好像夏天中暑的人多，夏天穿裙子的人也多。中暑和穿裙子的人数是有关联的，但是它们之间没有因果关系。到底答案是什么？下面的一个研究给了我们一个很好的答案。
最新的研究中，加州大学旧金山分校的科学家们发现，白天嗜睡是由于大脑负责觉醒的区域被毒性蛋白TAU侵蚀的结果。TAU的积累最终会导致阿尔茨海默病。这个发现为我们提供了一个新的重要的生物学解释。这种解释对于理解阿尔茨海默病的机理可能有深刻的影响。
由于TAU的积累与阿尔茨海默病几乎是直接关联的， 白天午睡的时间过长，尤其是在夜间睡眠没有严重问题的情况下，可能是阿尔茨海默病的早期预警信号。
“我们的研究表明，阿尔茨海默疾病的早期阶段，促进觉醒的大脑区域就会因为TAU，而不是淀粉样蛋白Aβ的积累而退化。”本项研究的资深作者：莱娅·格林伯格博士说。她是加州大学旧金山分校（UCSF）记忆老化中心神经病学和病理学副教授。她同时是全球脑 健康 研究所和UCSF Weill神经科学研究所的成员。
与 健康 组织相比，阿尔茨海默病患者的大脑组织中TAU蛋白积累(褐色斑点)增加，神经元(红色)减少，说明阿尔茨海默病是如何导致选择性地丧失清醒促进这些区域神经元的。
这项新的研究发表于2019年8月12日《阿尔茨海默病与痴呆症》杂志。UCSF的科学家精确地测量了13例患老年痴呆症死者和7名没有患老年痴呆的对照组死者的阿尔茨海默病理、TAU蛋白水平和神经元数目。测量集中在三个脑区，蓝斑(LC)、下丘脑外侧区(LHA)和结核性乳头状核(TMN)——这三个脑区负责大脑的清醒功能。
与 健康 的大脑相比，科学家发现阿尔茨海默症患者的大脑在他们所研究的三个清醒相关的脑区中都有显著的TAU蛋白堆积。令人难过的是，这些脑区失去了多达75%的神经元。
值得注意的是，科学家观察到的不是单一的大脑核退化，而是整个觉醒网络的退化。文章的第一作者Jun Oh说，“至关重要的是，这意味着大脑无法进行补偿，因为所有这些功能相关的细胞类型都同时遭到破坏。”
科学家还研究了7例进行性核上性瘫痪(PSP)和皮质基底病(CBD)患者的脑标本，这两种不同形式的神经退行性痴呆都是由TAU积聚引起的。与阿尔茨海默病大脑不同的是，尽管这些组织样本中TAU含量相当，但在PSP和CBD大脑中，促进清醒的神经元似乎还能幸免。“似乎清醒促进网络在阿尔茨海默病中尤为脆弱，”研究人员说。“我们需要在未来的研究中跟进，以了解为什么会出现这种情况。”
目前在加州大学脑脊液记忆与衰老中心(UCSF‘s Memory and Aging Center)和其它一些机构有一些针对TAU的治疗方法，能够改善睡眠，改善阿尔茨海默病的其他早期症状，同时减缓阿尔茨海默病的进展。
睡午觉的时间太长和阿尔茨海默病有相当直接的关系。很可能是一种非常有效的预警信号。家里亲人如果有这个问题，就要特别重视了。
午睡情况与认知能力下降的长期风险之间存在密切关联。
有认知障碍的人可能睡得更多，睡得更多的人则更有可能在以后出现认知衰退。
专注于大脑认知科学、脑 健康 和心理 健康 大众科普。创作团队来自于美国伯克利大学、美国宾州大学，北京大学、清华大学、北京师范大学、首都医科大学等国内外大学硕博。
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最近，中国专家贾建平团队发现了阿尔兹海默病生物标志物，并且发布了相关的论文，他们共收集了739例受试者，发现并验证外周血神经源性外泌体突触蛋白可以作为在认知障碍出现前5年至7年预测阿尔茨海默病和轻度认知障碍的生物标志物。 接下来我们就来了解一下：
阿尔兹海默病，俗称为老年痴呆症，它是一种起病隐匿性的进行性发展的神经系统退行性疾病。同时，它还会引起抑郁症，便秘，失用，失语等多种并发症，危害很大。而且就当前的技术实力是无法治愈阿尔兹海默症的，对于85岁以上高龄的老年人发病率达到了百分之二十到百分之三十，我们更加应当重视。它的主要病因有以下两种，
第1，遗传性：根据调查发现有痴呆家族史的家庭更容易得阿尔兹海默症。
第2，心理社会因素：据调查发现那些性格相对孤僻的人，把自己封闭起来的人更容易得这个病。
根据近日的贾建平教授发布的论文来看，他们可在发病出现前5年至7年预测阿尔茨海默病的生物标志物（外周血神经源性外泌体突触蛋白）。他们通过对多人的调查研究发现并验证了外周血神经源性外泌体突触蛋白可以作为在认知障碍出现前5年至7年预测阿尔茨海默病和轻度认知障碍的生物标志物。 这也就对于那些家里有老人的在每年的体检时多了一个参考的方式，早发现，早治疗，就贾建平教授的原话来说就是早期的干预治疗对于这个病是至关重要的，因为目前在全球还没有一种可以依靠的技术手段能够治愈这种疾病。
最近，中国专家贾建平团队发现了阿尔兹海默病生物标志物，并且发布了相关的论文，他们共收集了739例受试者，发现并验证外周血神经源性外泌体突触蛋白可以作为在认知障碍出现前5年至7年预测阿尔茨海默病和轻度认知障碍的生物标志物。 接下来我们就来了解一下：
阿尔兹海默病，俗称为老年痴呆症，它是一种起病隐匿性的进行性发展的神经系统退行性疾病。同时，它还会引起抑郁症，便秘，失用，失语等多种并发症，危害很大。而且就当前的技术实力是无法治愈阿尔兹海默症的，对于85岁以上高龄的老年人发病率达到了百分之二十到百分之三十，我们更加应当重视。它的主要病因有以下两种，
第1，遗传性：根据调查发现有痴呆家族史的家庭更容易得阿尔兹海默症。
第2，心理社会因素：据调查发现那些性格相对孤僻的人，把自己封闭起来的人更容易得这个病。
根据近日的贾建平教授发布的论文来看，他们可在发病出现前5年至7年预测阿尔茨海默病的生物标志物（外周血神经源性外泌体突触蛋白）。他们通过对多人的调查研究发现并验证了外周血神经源性外泌体突触蛋白可以作为在认知障碍出现前5年至7年预测阿尔茨海默病和轻度认知障碍的生物标志物。 这也就对于那些家里有老人的在每年的体检时多了一个参考的方式，早发现，早治疗，就贾建平教授的原话来说就是早期的干预治疗对于这个病是至关重要的，因为目前在全球还没有一种可以依靠的技术手段能够治愈这种疾病。
这代表着经过研究之后，我国很有可能可以把这种病治疗成功。
这代表着阿尔茨海默病是可以被发现的，是我国医学的又一大进步，从今以后能够有更多的实验数据和这个病的研究方向。
文章中的著名医学家，还有所谓的关键致癌物质都不存在，因为对方是著名的研究工作者，所以大家从未质疑过这篇论文，再加上这种学术方面的论文很少有人去研究，更不要说对论文中的内容提出质疑，想要推翻论文中的内容，这对于很多人来说都不是一件容易的事情，也正是因为这种原因，导致这种错误一直在延续，这项研究不仅误导了后续研究工作，同时耗费了大量资金，更重要的是导致很多都错服药物，甚至对这些患者的生命安全造成危险。
一篇被引2300次的开创性论文竟涉嫌造假的消息公开后引起了业内人士的高度重视，说实话看到这个文章的时候都非常震惊，这或许就是对方预谋的一场阴谋，这背后的阴谋诡计让人毛骨悚然，这篇论文牵涉到本引用最多的阿尔茨海默病，一大批的研究者都已这篇论文的结果视为研究的基础，这篇论文涉嫌信息造假，也就意味着研究人员这些年的研究和努力全部白费，所有的工作全部都付诸东流，而且这些很多人的药物都已经流入市场，还有很多的志愿者参与药物的试用。
这背后到底是怎么回事暂时还没有定论，如今可以确定的是这篇论文的确涉嫌造假的行为，文章中的很多内容和图片都存在复制的情况，甚至存在数据篡改的想象，论文中提到的很多内容都是瞎编的，很多研究者都表示根本没有找到过。
这篇论文的作者因此获得了巨大的收益，我们也很想知道论文的作者为何会有这样的举动，也很想知道他这样做的目的究竟是什么，目前此事在处于调查阶段，通过此事我们也可以知道，权威也有可能存在失误，对于这种学术方面的结果，还是应该进行验证，存在质疑一定要及时提出。