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“小柯”是一个科学新闻写作机器人，由中国科学报社联合北京大学高水平科研团队研发而成，旨在帮助科学家以中文方式快速获取全球高水平英文论文发布的最新科研进展。《英国医学杂志》● 成年期体重变化与全因和特定因素死亡率的关系华中科技大学潘安教授课题组分析了成年期体重变化与全因和特定因素死亡率的关系。2019年10月16日，《英国医学杂志》在线发表了这一成果。这项前瞻性队列研究分析了美国国家健康与营养调查1988-1994和1999-2014年间的数据，共有36051名参与者，他们的年龄均超过40岁，测量基线体重与身高，并回忆25岁和10年前的体重。平均随访年后，共有10500人死亡。与保持正常体重的参与者比，从青年至中年开始变胖的参与者的全因死亡率和心脏病死亡率分别高出22%和49%，风险比为和，而从青年至中年由胖变不胖的参与者与死亡风险不相关。从中年至老年时期由胖变不胖的参与者的全因死亡和心脏病因素死亡的风险增加，风险比分别为和，而从中年至老年变胖的参与者与死亡风险不相关。在整个成年期均肥胖的参与者始终与全因死亡率的增加有关：从青年至中年的风险比为，从青年至老年的风险比为，从中年至老年的风险比为。最大超重与成年期死亡率之间弱相关或零相关。不同体重变化的模式与癌症死亡率之间并没有显著的相关性。总之，成年期一直肥胖、青年至中年体重增加、中年至晚年体重减轻均与死亡率增加有关。若整个成年期保持正常体重，特别是青年期就防止体重增加，对于预防老年早死很重要。相关论文信息：● 研究发现极早产婴儿产后再转院预后较差近日，英国伦敦帝国理工学院Chris Gale及其课题组研究了极早产儿在非三级医院分娩和出生后，早期转院与死亡率和严重脑损伤的关系。这一研究成果2019年10月16日在线发表在《英国医学期刊》上。研究组分析了英国国家新生儿研究数据库中2008年至2015年间的人口数据，共有17577名小于28周的极早产婴儿出生，按出生医院和出生后48小时内转院分组：向上转院组2158例，由非三级转至三级医院；非三级护理组2668例，在非三级医院出生且未转院；对照组10866例，在三级医院出生且未转院；水平转院组305例，在三级医院之间互转。对这些婴儿进行倾向性评分匹配，以消除一般资料的差异影响。与对照组相比，向上转院组婴儿出院前的死亡率相差不大，但严重脑损伤的几率显著增加，无严重脑损伤的存活率显著降低。非三级护理组婴儿死亡率显著高于对照组，但严重脑损伤或无严重脑损伤的存活率相差不大。与向上转院组相比，非三级护理组的婴儿出院前的死亡率相差不大，但严重脑损伤的发生率显著降低，无严重脑损伤的存活率显著增加。水平转院组和对照组的预后无显著差异。总之，极早产婴儿在非三级医院分娩和48小时内转院与在三级医院分娩相比预后较差。研究组建议提供围产期服务，尽量使极早产婴儿在三级医院分娩，而不是产后再转院。相关论文信息：《新英格兰医学杂志》● 家族性高胆固醇血症儿童他汀类药物治疗的20年随访荷兰阿姆斯特丹大学医学中心John . Kastelein课题组，近日公布了他们对家族性高胆固醇血症儿童服用他汀类药物20年随访的结果。该项研究成果发表在2019年10月17日出版的《新英格兰医学杂志》上。家族性高胆固醇血症的特点是低密度脂蛋白胆固醇水平严重升高和过早发生心血管疾病。儿童服用他汀类药物的短期疗效良好，但关于其心血管疾病风险变化的长期随访却很少。研究组对他汀类药物治疗的儿童进行了长达20年的随访研究。共有214名家族性高胆固醇血症患者和他们的95名健康兄弟姐妹接受了随访。这些患者均参加过之前关于普伐他汀治疗2年的效果和安全性的安慰剂对照试验。所有参与者均填写调查问卷，提供血样，并测量颈动脉内膜中层厚度。随访结果表明，患者的平均LDL水平从 mg/dL降至 mg/dL，下降了32%；37名患者达到了治疗目标，即LDL水平低于100 mg/dL。在整个随访期间，家族性高胆固醇血症患者的颈动脉内膜中层厚度的平均进展为 mm，而健康兄弟姐妹为 mm。家族性高胆固醇血症患者39岁时心血管事件和心血管原因所致死亡的累积发生率分别为1%和0%，均显著低于其同样患病的父母。总之，家族性高胆固醇血症患者从儿童期开始进行他汀类药物治疗可减缓颈动脉内膜中层厚度的进展，降低成年期心血管疾病的风险。相关论文信息：《细胞—代谢》● 酮症可改善多囊肾病美国加州大学圣芭芭拉分校的Thomas Weimbs课题组取得一项新进展，他们发现了酮症能够改善多囊肾病中肾囊肿的生长。2019年10月17日，国际知名学术期刊《细胞—代谢》在线发表了这一成果。最近的研究显示，食物摄入量的轻微减少会减慢小鼠模型中PKD的进展，但尚不清楚其影响是仅由于卡路里减少还是饮食的其他方面所致。研究人员发现该益处是由于酮症的诱导。在PKD大鼠模型中，限时进食且无热量减少，可强烈抑制受影响肾脏中的mTOR信号传导、增殖和纤维化。生酮饮食具有相似的作用，并导致肾囊性负担的消退。大鼠、小鼠和猫的PKD模型的急性禁食可导致囊肿体积迅速减少，而大鼠口服β-羟基丁酸酮则可强烈抑制PKD进程。这些结果表明，PKD中的囊细胞在代谢上缺乏弹性，可以通过饮食干预或补充BHB加以利用，这提示了治疗PKD的新途径。相关论文信息：《癌细胞》● ATRX基因突变神经母细胞瘤亚型对EZH2抑制剂敏感美国西奈山伊坎医学院Emily Bernstein研究团队发现，ATRX基因框内融合突变的神经母细胞瘤对EZH2的抑制敏感，这是通过调节神经元特征基因来实现的。相关论文于2019年10月17日在线发表在《癌细胞》杂志上。研究人员发现ATRX阅读框内融合蛋白从富含H3K9me3的染色质重新分布到活跃基因的启动子，并将REST基因鉴定为ATRX IFF目标，其激活促进了神经元分化基因的沉默。 研究人员进一步表明，由于神经生成基因的抑制，ATRX IFF细胞显示出对EZH2抑制剂的敏感性。因此，研究人员证明了ATRX结构的改变不是功能丧失，并提出了EZH2抑制剂作为ATRX IFF神经母细胞瘤的潜在疗法。据介绍，ATRX基因改变在青少年和年轻人的神经母细胞瘤中频繁发生。特别令人感兴趣的是ATRX的N末端大片段缺失，可产生无关键染色质相互作用域的IFF蛋白，同时保留SWI/SNF样解旋酶区域。相关论文信息：《细胞—干细胞》● 研究揭示驱动神经诱导的调控元件美国加州大学伯克利分校的Nir Yosef和旧金山分校的Nadav Ahituv等研究人员合作鉴定并表征了驱动神经诱导的调控元件。这一研究成果在线发表于2019年10月17日的《细胞—干细胞》。利用人类多能干细胞的神经诱导作为范例，研究人员通过使用RNA测序、染色质免疫沉淀测序以及转座酶可及性染色质测序测试了在早期神经分化过程中的七个时间点。研究人员发现，DNA可及性的变化先于H3K27ac，随后是基因表达的变化。通过使用大规模平行报道基因分析在所有七个时间点测试2464个候选调控序列的活性，研究人员显示这些序列中的许多序列具有与各自细胞内源基因表达和染色质变化相关的时间活跃模式。研究人员结合所有基因组和MPRA数据的优先排序方法进一步确定了驱动神经命运的关键转录因子。这些结果提供了基因和调控元件的综合资源，即这些基因和调控元件可以在分化过程中协调神经诱导并阐明时序框架。据了解，表观基因调控和谱系特异性基因表达共同作用以驱动细胞分化，但这些过程之间的时序相互作用在很大程度上尚不清楚。相关论文信息：《细胞》：Volume 179 Issue 3● 体细胞重编程研究取得新进展美国德克萨斯大学西南医学中心吴军和索尔克生物研究所Juan Carlos Izpisua Belmonte研究团队合作，从小鼠胚胎或成年细胞诱导产生了囊胚样结构。 该项研究成果发表在2019年10月17日出版的《细胞》杂志上。从单一的干细胞类型出发，到潜能扩展多能干细胞，研究人员建立了3D分化系统，该系统能够通过谱系分离和自组织的方式生成囊胚样结构。EPS- blastoids在形态和细胞类型划分方面都类似于囊胚，并且在体外模拟了胚胎着床前和着床后早期发育过程中关键的形态发生事件。转移后，一些EPS囊胚进行了着床，引起子宫内膜蜕膜化，并在子宫内产生了尽管杂乱但有生命的组织。单细胞RNA测序分析显示EPS囊胚包含所有三个囊胚细胞类型，且它们的转录水平与正常的囊胚很类似。研究提供的证据表明可以通过细胞重编程从成年细胞中产生EPS囊胚。 EPS囊胚为研究早期胚胎发生提供了独特的平台，并为通过使用培养的细胞创造可行的合成胚胎铺平了道路。据了解，从胚胎到8细胞阶段的单个小鼠卵裂球可以产生整个囊胚。实验室培养的细胞是否保留相似的细胞全能性仍然未知。相关论文信息：《科学》● 研究发现发育中小脑初级祖区的时空扩展美国西雅图儿童研究所Kathleen J. Millen团队研究发现发育中的人类小脑初级祖区的时空扩展。这一研究成果2019年10月17日在线发表于《科学》杂志。他们提出了从受孕后30天到出生后9个月的人类小脑的组织学和分子分析。人与小鼠之间的发育方式差异包括脑室和菱形唇初级祖细胞区域的时空扩展，以包括含有基底祖细胞的脑室下区域。通过小脑发育，人的菱形唇比在小鼠中持续存在更长的时间，并经历形态变化以在后小叶中形成祖细胞集合，这在其他生物体中甚至在非人类灵长类猕猴中都没有看到。人菱形唇的发育受阻与小脑后小脑蚓体发育不全和丹迪-沃克畸形有关。 这些特定物种的神经祖细胞的存在完善了我们对人类小脑发育障碍的认识。相关论文信息：● 研究发现适应性古人类基因美国华盛顿大学Evan E. Eichler课题组在研究中取得进展。他们发现拷贝数变异的适应性古老基因渗入和先前未知的人类基因。该研究于2019年10月18日发表于《科学》。研究人员发现分层的CNV与美拉尼西亚人的正选择特征显著相关，并为分别来自丹尼索瓦人和尼安德特人的和染色体上的大量CNV的适应性渗入提供了证据。使用长读序列数据，研究人员重建了这些多态性的结构和复杂的进化历史，并表明这两种基因均编码大多数人群中不存在的正选择基因。这项研究结果表明，起源于古人类并渗入现代人类的大量CNV在当地人口适应中发挥了重要作用，并且代表了尚未充分研究的大规模遗传变异的来源。据介绍，CNV比单核苷酸变异承受更大的选择压力，但尚未系统研究其在古老基因渗入和适应中的作用。相关论文信息：《科学》：Volume 366 Issue 6463● 科学家揭示海洋和陆生群体的生物多样性变化德国生物多样性综合研究中心Shane A. Blowes、美国丹尼森大学Sarah R. Supp和英国圣安德鲁斯大学Maria Dornelas等研究人员合作取得一项新成果。他们的研究揭示了海洋和陆生群体中生物多样性的变化。2019年10月18日出版的《科学》发表了这项成果。研究人员使用239个研究中的50000多个生物多样性时间序列，研究了物种丰富度和组成变化的空间变化，并发现了生物多样性变化的明显地理变化。快速的成分变化是普遍的，并且海洋生物群落超过总体趋势，而陆地生物群落落后于总体趋势。尽管在一些海洋研究中发现群体的丰富度每年平均增加和减少的趋势高达20％，但其平均富集度并没有改变。在局部范围上，广泛的成分重组通常与丰富度变化脱钩，而海洋中的生物多样性变化最强烈且变化最大。研究人员表示，人类活动从根本上改变了生物多样性。全球范围内下降的预测与地方范围内高度变化的趋势形成对比，表明生物多样性变化可能是具有空间结构的。相关论文信息：合作事宜：.cn投稿事宜：.cn王者之心2点击试玩
根据BBC的消息，来自英国的医生在血友病A的治疗上取得了令人振奋的成果，有望帮助患者们摆脱这一疾病的困扰。 血友病患者天生就有遗传缺陷，这意味着他们不能产生止血所需的蛋白质。试验中的十三例患者接受了基因治疗，他们目前能够生产11种正常水平的相关蛋白质。来自埃塞克斯郡的杰克今年29岁，是接受治疗的患者之一，在采访中他表示自己就像拥有了一具全新的身体。和在英国各地分布的其他2000个血友病患者一样，杰克的身体无法制造凝血因子VIII。轻微的伤害就能导致他的严重出血。他记得小时候自己不小心碰掉了两颗门牙，而这使他流了好几天的血。对他来说没有什么是安全的，甚至走路也会导致关节出血，最终形成关节炎。 没接受治疗前杰克每周至少需要注射三次凝血因子VIII，但现在的他告诉记者：“我现在感觉自己像一个全新的人，我觉得自己就像一个润滑良好的机器人。我能做得更多，而我的身体也允许我做更多的事情。如果我的关节有问题的话，我连500米都走不了，而步行两、三、四英里对我来说不是问题——我可以很容易地做到这一点。” 这种疗法是一种基因工程病毒。这种病毒就像邮递员一样，向肝脏传递遗传指令，然后接到指令的肝脏开始生产凝血因子VIII。在第一次试验中，由于剂量比较低，所以结果并不让人满意。但当医生给13名患者注射更高剂量的该病毒后，所有患者在一年内都停止服用血友病药物，在这一年中他们体内的相关因子仍能保持正常水平。 约翰教授在在巴特和玛丽女王伦敦大学领导了该项试验，他认为：“这是一个巨大的突破，因为这项研究为患病的人们提供正常生活的能力，而以前他们必须每隔一天注射一次凝血因子VIII以防止出血。” 对第一批九名患者的分析发表在《新英格兰医学杂志》上。现在他们正在进行更大规模的试验，看看这种疗法是否能真正改变病人的生活。 血友病协会的首席执行官丽斯·卡罗尔说认为基因疗法是一种很有潜力的治疗方法。尽管英国有世界领先的治疗手段，但仍有许多人因为血友病遭受流血的痛苦，并导致他们的慢性关节损伤。 然而，她警告说，不同的人对这种治疗的看法可能有很大的差异，因为基因疗法可能会十分的昂贵。尽管如此，目前治疗血友病的常规方法——注射凝血因子VIII的费用约为每年100000英镑，与其相比基因疗法将会很大的市场。
#达拉菲尼##曲美替尼##BRAF v600E##BRAF V600K##黑色素瘤# 9月2日《新英格兰医学杂志》发文， 表明经过一年的双靶术后辅助治疗，不仅能延缓复发且增加长期无复发患者比例，随访5年后中位无复发生存 (RFS) 仍未达到，一半的患者无复发，且不会带来长期毒副作用。 COMBI-AD研究证明了达拉非尼联合曲美替尼辅助治疗III期可切除的BRAF V600E或V600K突变黑色素瘤的疗效和安全性。 研究背景： 对于国内外高危可切除的黑色素瘤患者来说，达拉非尼联合曲美替尼均是标准术后辅助治疗方法。为了验证1年的双靶辅助治疗为黑色素瘤患者带来的长期无复发生存，COMBI-AD研究对5年随访数据进行分析。 研究方法: COMBI-AD研究入组870名已手术切除的Ⅲ期BRAF V600E或V600K突变黑色素瘤的患者，随机分为双靶治疗和对照组，治疗组（438例）接受1年口服达拉非尼（150mg，每日2次）联合曲美替尼（2mg，每日1次），对照组（432例）接受两个匹配的安慰剂。主要终点是无复发生存（RFS），具体研究设计见图1。达拉非尼联合曲美替尼中位随访时间60个月，最后一名患者在2015年12月接受了最后一剂双靶或安慰剂。 图1. COMBI-AD研究设计 研究结果: ITT人群中评估RFS结果见图2，达拉非尼联合曲美替尼组5年RFS率为52%（95%CI, 48%-58%) ，安慰剂组5年RFS率为36%（95%CI, 32%-41%）,结合3年和4年的RFS率来看，预示获益已经进入平台期。从中位RFS方面，双靶治疗组尚未达到NR (95% CI, to NR)，而安慰剂组为个月（95% CI, to ），双靶治疗组相对于安慰剂可将复发或死亡风险降低49% (hazard ratio为，95% CI, )。而且在所有亚组中双靶治疗组均显示RFS获益（见图3）。 图2. ITT人群中评估RFS结果 图3. 不同亚组复发或死亡风险比森林图 研究结论： 在III期临床研究COMBI-AD的5年分析中， 对于III期已切除BRAF V600E或V600K突变的黑色素瘤患者，1年的达拉非尼联合曲美替尼辅助治疗带来长期无复发生存、持久的无远处转移且无明显的长期毒副作用。 斯璐教授点评： 点评嘉宾 斯璐主任医师，博士生导师 北京大学肿瘤医院主任医师 《CSCO黑色素瘤诊治指南》执笔人 《CSCO免疫检查点抑制剂相关毒性管理指南》执笔人 CSCO黑色素瘤专家委员会副主任委员 CSCO神经系统肿瘤专委会副主任委员 北京医学奖励基金会脑转移瘤专委会副主任委员 CSCO罕见肿瘤专委会常委 CSCO青年专家委员会常委 CSCO患者教育专家委员会常委 CSCO免疫治疗专委会委员《肿瘤学杂志》青年编委副主编《Clinical Cancer Research》审稿专家 主要从事黑色素瘤和泌尿肿瘤的临床和转化医学研究。发表论文40余篇，以第一或通讯作者发表SCI论文20余篇，总影响因子近200分，单篇最高他引次数372次，在国际黑色素瘤会议上以大会报告及壁报的形式发表会议论文10余篇。参编著作3部。主持国家级和省部级基金6项。获得省部级科技进步奖4项。国家癌症中心研究论文特等奖1项。 专家点评 一、NEJM发布双靶辅助治疗5年分析，长期获益显著且安全性较好 IIB期及以上高危黑色素瘤具有较高术后复发风险，且BRAF突变患者相对于BRAF野生型患者可能复发风险更高且预后更差。规范的辅助治疗有望改善这一现状，治疗中长期获益和安全性都非常关键。 1. COMBI-AD研究5年疗效分析，长期获益较为显著 从迄今靶向辅助治疗随访最长的COMBI-AD五年分析中，经一年达拉非尼联合曲美替尼辅助治疗，中位随访60个月后，中位RFS仍未达到，从3年、4年、5年的RFS率看获益已进入平台期。既往研究可见III期黑色素瘤大多数复发发生在术后前3年。COMBI-AD研究表明双靶治疗不仅能延缓复发，且能增加长期无复发患者百分比，结果令人非常振奋。 COMBI-AD研究OS事件数尚未达到预设值未公布，我们看到研究中使用以Weibull mixture cure rate模型。模型从评估无复发生存率来分析长期生存，不受出组后治疗影响。早在2018年公布的模型分析结果中预测双靶可能治愈率为54%。我们将会一直关注未来报道的双靶辅助治疗总生存结果。 2. COMBI-AD研究5年安全性分析，较易管理控制 本次新英格兰杂志公布结果中没有最新的安全性分析，原因是后续随访期没有患者继续接受双靶治疗， 绝大多数双靶不良事件均在最初一年的治疗期内发生，且几乎所有双靶不良反应都是短暂的，停药即可解决。 我们仍需更多摸索适合中国患者的双靶治疗不良反应标准管理。 二、研究带来思考及未来展望 1. 真实世界是否能重复出临床研究的结果？ 如今国际几项黑色素瘤辅助治疗研究包括COMBI-AD、CheckMate238和KEYNOTE-054中，完成淋巴结清扫都是入组标准，但根据最新MSLT-II和DeCOG研究结果，前哨淋巴结阳性的患者可考虑即刻清扫或区域淋巴结密切监测，对于中国患者Breslow浸润较深且溃疡比例高，故前哨淋巴结阳性后，是否可以摒弃淋巴结清扫尚存较多争议。目前尚无数据分析淋巴结清扫与否的患者中，辅助治疗获益差异，真实世界是否能重复出国际几项辅助治疗研究结果很难评判，所以我们需要更多临床实践探索中国辅助治疗规范化路径。 2. 安慰剂组也出现平台期，是否由于后续治疗影响导致? 我们看到历经五年随访，双靶治疗组和安慰剂对照组都出现平台期，双靶治疗组在出组后接受治疗比例明显远低于安慰剂对照组，但即使如此，治疗组和安慰剂组后续接受免疫治疗（其中包含双免联合anti-PD-1+anti-CTLA-4）比例相仿分别为26%和28%，因此是否是由后续免疫治疗帮助促进平台期生成还不得而知。总而言之，对不同辅助治疗手段合理排兵布阵，可以给中国黑色素瘤患者带来更多获益。 3. 不同亚组的获益情况并不一样 我们细看不同亚组RFS分析结果，双靶治疗所有患者亚组均表现出RFS治疗获益，基于AJCC-7不同亚组中双靶治疗相对于安慰剂组均有更长期的无复发生存，而且复发或死亡风险比降低程度IIIC>IIIB>IIIA，似乎分期越晚获益会更加明显。 三、总结 基于COMBI-AD研究的结果，达拉非尼联合曲美替尼已成为国内第一个具有BRAF V600突变黑色素瘤辅助治疗适应证的疗法，写入2020年CSCO指南皮肤黑色素瘤辅助治疗I级推荐，期待双靶辅助治疗为更多Ⅲ期BRAF突变患者带来更多治愈的希望。
肺癌分子靶向治疗的优势就在于疗效好、副反应轻、较高效、低毒。 疗效好就是针对EGFR基因这些患者，可以在家里面，就可以服这些药物，他的生存期可以达到很长，短则一年，长则五六年的都有，副反应较轻就是可能有轻微的胃肠道反应，可能有恶心、呕吐，但这些都是可以控制、耐受的。 另外，皮疹就是皮肤脸上、手上、肩、背、胸，这些会出现皮疹，这些皮疹也是可防可控，因为都可以耐受，如稍微有点严重，那我们还有些治疗皮疹的方法，来减轻皮疹，另外有些靶向药物的肝肾功能损伤也较小，且肝酶上升的程度较轻，多数情况下转氨酶都在大概100以下，口服点保肝药物就可以了。 副反应轻就是不像化疗药物有神经毒性，让人肢体发麻。分子靶向治疗没有神经毒性，另还有比较方便，病人大概每个月到医院来复查一下，就可以对患者进行指导。
单克隆抗体药物靶向性强，对癌细胞的追踪能力高，只聚集在癌细胞周围，能阻断癌细胞的生长，并让癌变部位萎缩，从而达到低剂量、低毒副作用的有效治疗。它就像“生物导弹”一样，注入人体后，不断寻找受体，一旦发现了癌变细胞，就在周围凝聚，结合，阻断癌细胞生长
在科学的道路上，我们并非总能得到预期的结果，失望与沮丧也时常来扰。本来满心欢喜地期待某项药物试验可以得出有效的研究结果，然而经过统计分析后却发现P＞，心情瞬间低落。这就是我们通常所说的阴性结果。可能导致假阴性结果的原因 当得到一个阴性结果时，研究者的第一反应通常是：哪里出错了？治疗措施是否真的无效？其实，主要结局的P值大于时，试验结果是否一定无意义，还需要根据具体情况来区别对待。除试验结果确为阴性的情况以外，还有两种与研究本身相关的情况可能导致出现阴性结果。 研究的设计或实施存在问题 研究的设计和实施过程对结局的影响至关重要，如果不合理，很有可能造成药物的真实疗效被稀释、甚至被完全掩盖。研究对象的纳入标准不合适、治疗方案不合理（如剂量过低或过高）、患者依从性较差、主要结局指标定义不合理或不准确等，这些都可能造成主要结局的阴性结果（案例1）。 案例1 CHAMPION PLATFORM试验比较了坎格雷洛和氯吡格雷对于接受经皮冠状动脉介入治疗（PCI）患者术后缺血性并发症的预防效果，主要结局为48小时内死亡、心肌梗死或因缺血行血管重建。中期分析显示两组差异无统计学意义，试验因无效而被提前终止。 然而，对于生物标志物阳性的急性冠脉综合征患者，围手术期心肌梗死的定义并不能有效识别PCI后不久发生的心肌梗死。因此，在随后的CHAMPION PHOENIX试验中，研究者将主要结局事件定义为48小时内死亡、心肌梗死、支架内血栓形成或缺血导致的血管重建。结果坎格雷洛组的主要结局事件发生率下降了22%（风险比，P = ），最终促成了美国与欧洲药品管理机构批准该药物的临床使用。 样本量不足 研究者通常基于前人研究结果进行样本量估计，所以对于阴性结果，首先要看其是否有样本量估计依据，并根据实际结果计算研究的把握度（又称为检验效能）是否足够。如果未达到足够的把握度，则该结果可能只是假阴性结果，将样本量增至足够大时，可能会出现阳性结果。 一般来说，当试验样本量太小而不能检验出治疗效果时，宜将结果描述为不确定而不是否定。此时，可以通过招募更多高风险患者、延长随访时间、定义发生数较多的结局（如使用复合结局指标来代替单一结局指标、使用中间结局指标代替临床硬终点结局等），或将以上几种方式组合，来满足达到把握度所需要的样本量。当然，还需要考虑大型试验发现的有统计学意义的疗效是否真的有临床意义。 研究主要结局阴性、亚组分析阳性的情况 我们经常会看到一些研究的主要结局显示为阴性，但亚组分析却为阳性。例如，在所有入组的研究对象中，干预措施较对照措施统计学并无显著性差异，但干预措施在某些亚组人群（如某种基因突变、某个种族、某些病情较重、伴有某些并发症）中却呈现显著效果。 亚组分析真的有化腐朽为神奇的功能吗？一种可能的情况是亚组分析的结果为真阳性，即干预措施并非适用于所有人，确实只对具有某些特征的人有效；但更多的情况是亚组分析的结果为假阳性，由于亚组分析通常经过多次比较，从而增大了Ⅰ型错误（即假阳性错误）概率。因此，即使亚组分析中出现了阳性结果，这些发现仍然仅能用于提出假设，而不能作为确证性结论。 利用亚组分析在一项结果为阴性的试验中发现某一阳性结果，并在随后试验中得到证实，虽然并不多见，但还是会发生的（案例2）。 案例2 SYNTAX研究比较了冠状动脉旁路移植术（CABG）和PCI对于冠状动脉三支病变和（或）左主干病变患者的治疗效果，结果显示两组全因死亡率和卒中发生率无显著差异；然而亚组分析发现，对于左主干病变亚组（解剖结构低至中度复杂的患者）而言，PCI似乎可以成为CABG的替代方法，且疗效可能更佳。 在SYNTAX试验亚组分析发现的线索的基础上，研究者设计了EXCEL试验进行验证，结果显示PCI组患者术后3年主要结局（全因死亡率、卒中或心肌梗死的复合终点）的发生率与CABG组的发生率相当（非劣效性P =），且PCI组次要结局（术后30天围手术期死亡、卒中或心肌梗死的复合终点）发生率更低。据此，研究者得出结论：对于上述特征的患者，PCI可作为CABG的首选替代方案。 正确运用荟萃分析 在伦理和经济层面都不允许开展大规模临床试验的情况下，系统综述和荟萃分析不失为一种较好的方法。荟萃分析可以通过对符合纳入标准原始研究的合并分析来回答干预措施是否有效，大大增加样本量，因而增加了研究的把握度，也增加了结果的精确性和稳定性。 但需要注意的是，在未达到足够样本量的情况下，不断更新原始研究而进行反复、多次统计学检验同样会增加Ⅰ类错误的风险，即假阳性概率明显升高，造成疗效的夸大；而对于已经有确切疗效的干预措施，或已被证实无效的干预措施，如不及时停止试验则会造成医疗资源的浪费，也不符合伦理学要求。 为解决此类问题，波格（Pogue）等首次提出将序贯分析的方法引入荟萃分析，即试验序贯分析法（Trial Sequential Analysis，TSA）。该方法一方面保证了在不增加Ⅰ类错误的前提下，可以更早得出确切的结论；另一方面提供了接受无效假设的终止标准，可以告诉我们某项干预措施究竟是确实无效（evidence of absence effect），还是因把握度不够尚不能得出确切结论（absence of evidence）。 总之，当主要结局为阴性结果时，研究者需要谨慎解读。《新英格兰医学杂志》也于2016年发表了一篇综述（The Primary Outcome Fails-What Next?），列举了试验的主要结局为阴性时，应该考虑的12个问题，希望可以对大家有所启发。 ■链接 主要结局为阴性时，应考虑的12个问题 是否有潜在获益的迹象？ 把握度是否足够？ 主要结局的定义是否合理、准确？ 研究对象是否合适？ 治疗方案是否合理？ 研究实施过程中有无缺陷？ 是否可以得到非劣效的结论？ 亚组分析的结果是否阳性？ 次要结局是否阳性？ 选用其他的分析方法是否有帮助？ 是否存在其他外部阳性的证据？ 是否有强有力的生物学理论支持干预措施是有效的？
儿童患自闭症的风险并没有增加，其中包括有时被认为是神经发育障碍“高危”组的儿童。
这项新研究，今天（3月4日）发表在《内科学年鉴》杂志上，是迄今为止同类研究中规模最大的一项。研究人员查看了1999年至2010年间在丹麦出生的万名儿童的记录，其中包括6500名被诊断患有自闭症谱系障碍（ASD）的儿童。自闭症是一种神经发育疾病，会影响一个人在社交场合与他人沟通、互动和举止得体的能力。研究显示，
和以前一样多，哥本哈根州血清研究所流行病学研究部的高级研究员安德斯·赫维德说，“（看护者）不应该选择不接种疫苗，因为MMR（疫苗）和自闭症之间存在惩罚性联系。”确实有很强的科学证据表明两者之间没有关联，“[疫苗之外：可能真正导致自闭症的5件事]”
“MMR疫苗中的麻疹成分可能与自闭症有关的观点始于1998年发表在《柳叶刀》杂志上的一项现已收回的小型研究。这项研究调查了12名发育迟缓的儿童，其中8名儿童患有自闭症。从那时起，这名首席研究员就有了几项利益冲突：他得到了一家律师事务所的报酬，这家律师事务所想起诉疫苗生产商，他拥有一项“更安全”的麻疹疫苗专利，根据《英国医学杂志》2011年的一份报告，他在1998年进行这项研究之前就已经研制出了这种疫苗研究发现MMR疫苗与孤独症之间没有联系，包括2002年Hviid与他的同事在《新英格兰医学杂志》上进行的一项大型研究；该研究调查了1991年至1998年间在丹麦出生的537000名儿童。但在这项研究发表后，Hviid从关心的父母和所谓的反vaxxer那里得到了消息，他们质疑“易感”儿童在接种MMR疫苗后是否有患孤独症的风险。
“我们看到了一个机会，可以在相同的环境下重新审视这种联系，但与新的儿童，”Hviid告诉《生活科学》我们还研究了如何解决对原始研究的一些批评。
，除了着眼于全局（MMR疫苗是否会增加所有儿童的孤独症风险），研究人员还研究了疫苗是否会增加以下人群的风险：男孩、女孩，当孩子长大后会发展成“退化性孤独症”的孩子和其兄弟姐妹患有孤独症的孩子（这种情况部分是遗传的，因此这些孩子已经比普通公众患孤独症的风险更大）。
科学家们还研究了个人的出生年份，是否还有其他儿童疫苗研究人员在研究报告中称，接受MMR疫苗后，每一个儿童的自闭症风险因素都是基于儿童的疾病风险得分。研究人员发现，接受MMR疫苗的亚组中，没有一个表现出自闭症风险增加。有趣的是，研究人员报告说，疫苗甚至与1999年至2001年出生的女孩和儿童患孤独症的风险稍低有关。
“目前还不清楚是什么生物机制导致自闭症。但这项研究确实发现哪些群体患孤独症的风险最高：男孩、最近出生的孩子（从2008年到2010年）、没有提前接种疫苗的孩子，以及如前所述，那些有孤独症兄弟姐妹的孩子。其他危险因素包括父母年龄大、出生体重低、早产和母亲在怀孕期间吸烟。[7孕妇影响婴儿的方式]
这项研究是一项“进行得很好的调查”费城德雷克塞尔大学.德雷克塞尔自闭症研究所的助理教授克里斯汀·莱尔说：“展示了之前的其他研究：接种MMR疫苗不会增加儿童患自闭症的风险，他没有参与这项研究。
这项研究也做出了“重要贡献，即使在自闭症易感性增加的群体中，MMR疫苗接种与自闭症无关，”Lyall在一封电子邮件中告诉Live Science。
在与这项研究同时发表的一篇社论中，Saad Omer博士，亚特兰大埃默里大学埃默里疫苗中心（Emory Vaccine Center）的一位没有参与这项研究的教授说，需要反驳反疫苗的想法是要付出代价的。他说，虽然大型流行病学研究的成本可能没有其他类型的研究高，但它们确实分散了科学家原本可以用来寻找自闭症病因和治疗方法的时间。
不管绝对成本是多少，这项研究的机会成本应该记在心上：例如，继续评估MMR孤独症假说可能会以不寻求一些与孤独症病因和治疗相关的更有希望的线索为代价，Omer在社论中写道，
最初发表在《生命科学》杂志上。
nejm是新英格兰医学期刊TheNewEnglandJournalofMedicine的简称。
新英格兰医学期刊是由美国麻州医学协会MassachusettsMedicalSociety所出版的评审性质医学期刊medicaljournal和综合性医。
《新英格兰医学杂志》The New England Journal of Medicine，简称NEJM是由马萨诸塞州医学会Massachusetts Medical Society所出版的同行评审医学期刊和综合性医学期刊，1812年由约翰柯川博士创办。
nejm杂志创办历史：
1828年它改为周刊型态出版。NEJM至今已连续出版超过200 年，现在NEJM是世界上阅读、引用最广泛、影响力最大的综合性医学期刊,几乎每个国家都有超过 60 万人每周阅读NEJM,NEJM集团出版的期刊还包括NEJMJournalWatch和 NEJMCatalyst。
NEJM Journal Watch是由马萨诸塞州医学会Massachusetts Medical Society所出版的经过同行评审的综合性医学期刊，文章是由NEJM的权威作者和编辑从250多本医学期刊及医学相关新闻来源中整理和总结的当前最重要的医学研究成果。
同时附有来自于NEJM的专家评论，专家们提供了一个独特的研究视角， 以及解释该研究成果如何应用于医学实践吗，有效帮助临床医生和科研人员了解最新的最重要的医学进展。
不好发，新英格兰医学杂志》是由美国马萨诸塞州医学协会出版的医学期刊，创刊已200余年，杂志主要提供重要的、未被刊登过的研究成果、临床发现以及观点，注重文章的实用性。NEJM是目前全世界阅读、引用及影响最广泛的综合性医学期刊。此次投稿的栏目是《临床医学影像》(Images in Clinical Medicine)，该栏目刊登临床上罕见但具有启发性的病例，特别受广大读者的欢迎。栏目发表形式图文并茂，即典型照片加简明扼要的病例介绍。据NEJM官网显示，该栏目文章是NEJM点击量最高者之一，单篇周点击量可达6万余次。目前每年投稿量超过10000篇，拒稿率超过99%，竞争近乎惨烈
新英格兰医学期刊 (The New England Journal of Medicine；简称NEJM) 是由美国麻州医学协会( Massachusetts Medical Society)所出版的评审性质医学期刊(medical journal )和综合性医学期刊，1811年由约翰·柯川博士创办，始称《新英格兰医学与外科期刊》。
1828年，它改为周刊型态出版，也被更名为《波士顿医学与外科期刊》；一百年之后，它就采用现今我们所知道的名称《新英格兰医学期刊》。
期刊内容包含有：主题性之社论，原创性的论文，旁征博引性的评论性文章，即时短篇论文，案例报告，亦有一独特的报导项目称之为《临床医学影像》(Images in Clinical Medicine)。
nejm是新英格兰医学期刊TheNewEnglandJournalofMedicine的简称。
新英格兰医学期刊是由美国麻州医学协会MassachusettsMedicalSociety所出版的评审性质医学期刊medicaljournal和综合性医。
《新英格兰医学杂志》The New England Journal of Medicine，简称NEJM是由马萨诸塞州医学会Massachusetts Medical Society所出版的同行评审医学期刊和综合性医学期刊，1812年由约翰柯川博士创办。
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1828年它改为周刊型态出版。NEJM至今已连续出版超过200 年，现在NEJM是世界上阅读、引用最广泛、影响力最大的综合性医学期刊,几乎每个国家都有超过 60 万人每周阅读NEJM,NEJM集团出版的期刊还包括NEJMJournalWatch和 NEJMCatalyst。
NEJM Journal Watch是由马萨诸塞州医学会Massachusetts Medical Society所出版的经过同行评审的综合性医学期刊，文章是由NEJM的权威作者和编辑从250多本医学期刊及医学相关新闻来源中整理和总结的当前最重要的医学研究成果。
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《新英格兰医学杂志》是目前全球影响因子最高的医学学术期刊，影响因子大概为70。
新英格兰医学杂志简介：
《新英格兰医学杂志》(The New England Journal of Medicine，NEJM)是由马萨诸塞州医学会（Massachusetts Medical Society，MMS）出版的同行评审医学期刊和综合性医学期刊至今已连续出版超过200年。
新英格兰医学期刊(The New England Journal of Medicine；简称NEJM)是由美国麻州医学协会(Massachusetts Medical Society)所出版的评审性质医学期刊(medical journal)和综合性医学期刊，1812年由约翰·柯川博士创办，始称《新英格兰医学与外科期刊》。
1828年，它改为周刊型态出版，也被更名为《波士顿医学与外科期刊》；一百年之后，它就采用现今我们所知道的名称《新英格兰医学期刊》。
期刊内容包含有：主题性之社论，原创性的论文，旁征博引性的评论性文章，即时短篇论文，案例报告，亦有一独特的报道项目称之为《临床医学影像》(Images in Clinical Medicine)。
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医学四大期刊名单：1、新英格兰医学杂志（NEM）。2、柳叶刀（ Lancet）。3、美国医学会杂志（JAMA）。4、英国医学期刊（BMJ）。作为医学界的四大期刊，其医学学术文章享誉全球。 扩展资料 1、新英格兰医学杂志（NEM）。新英格兰医学期刊（ The New England Journal of Medicine；简称NEJM）是由美国麻州医学协会（ Massachusetts Medical Society）所出版的同行评审性质全科医学周刊。其在2015年的影响因子（IF）为55873.期刊内容包含对生物医学科学与临床实践具有重要意义的一系列主题方面的医学研究新成果、综述文章和社论。2、柳叶刀（ Lancet）。《柳叶刀》期刊登载有：原创性的研究文章、评论文章（小组讨论及评论'）、社论、书评、短篇硏究文章、也有其它-些在刊内常登载的'文章诸如：特刊消息、及案例报道等。其在2015年的影响因子（IF）为45217。3、美国医学会杂志（JAMA）。JAMA比较注重其教育职能，利用该杂志的 Continuing Medical Education栏目向临床医师提供基础医学与临床医学方面的继续医学教育服务。该刊2015年影响因子（IF值）为35289。4、英国医学期刊（BMJ）。《英国医学期刊（BMJ）》是英国医学会会刊，全英文为“ British medical journal”，它有着160年的悠久历史，具有深厚的文化积淀和独特的风格特色，在所有综合性医学期刊中最具综合性，该刊2015年影响因子（IF值）为16378分。其栏目丰富多彩，述评、新闻、综述、争鸣等类型的文章为广大医生所欢迎。其内容除了与临床工作密切相关的信息与知识外，还涉及与医学相关的政治、经济、社会、教育、伦理、公共卫生等诸多方面。
新英格兰医学期刊 (The New England Journal of Medicine；简称NEJM) 是由美国麻州医学协会( Massachusetts Medical Society)所出版的评审性质医学期刊(medical journal )和综合性医学期刊，1811年由约翰·柯川博士创办，始称《新英格兰医学与外科期刊》。
1828年，它改为周刊型态出版，也被更名为《波士顿医学与外科期刊》；一百年之后，它就采用现今我们所知道的名称《新英格兰医学期刊》。
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1828年它改为周刊型态出版。NEJM至今已连续出版超过200 年，现在NEJM是世界上阅读、引用最广泛、影响力最大的综合性医学期刊,几乎每个国家都有超过 60 万人每周阅读NEJM,NEJM集团出版的期刊还包括NEJMJournalWatch和 NEJMCatalyst。
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