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摘要： 肿瘤是目前威胁人类健康的重要因素。靶向肿瘤的新药与肿瘤免疫新疗法的研发如火如荼，这些研究为攻克肿瘤带来了全新的希望。但受限于患者作为研究对象的不可操控性，而实验动物与人差异巨大，目前从基础到临床的转化效率极低，肿瘤类器官的兴起为转化医学提供了全新的技术平台。从最初单个肿瘤样本类器官的成功构建，到现在建立了大规模的肿瘤类器官库，肿瘤类器官研究已经成为肿瘤基础和临床研究中的重要工具，尤其在结合基因修饰技术的基础上，对揭示肿瘤发生发展的机制、快速评估肿瘤药物与免疫细胞的治疗效果意义重大。 关键词： 肿瘤；类器官；基因修饰；新药研发；免疫疗法；临床转化 抗生素和疫苗发现以前，传染性疾病曾肆虐全球，是人类健康的头号杀手。而现今，非传染性疾病已成为健康问题的主要影响因素，其中，肿瘤更是首要致死原因。最新统计学数据预测，2018年将有超过1800万新增肿瘤病例，960万肿瘤死亡病例[1]，肿瘤所造成的巨大经济、社会负担毋庸置疑。 人类与肿瘤的斗争历史源远流长。从希波克拉底时代开始，就有对肿瘤的描述性研究，包括其生长形态、表面溃烂的形成与否等等，肿瘤（carcinoma/carcinos）在希腊语是螃蟹（crab）的意思，由此，罗马医生将carcinoma/carcinos翻译为cancer，成为癌症的最初定义。近年来，随着理论和技术的飞速发展，包括“肿瘤是不可愈合的创口”、“种子与土壤学说”、“肿瘤免疫互作四部曲”、“肿瘤放射化学药物疗法”、“肿瘤免疫治疗”等，我们对肿瘤的认识日渐深入，部分肿瘤甚至已经有了完全治愈的方法。但目前对绝大多数肿瘤，我们一方面没有有效的预防和监测手段，另一方面可以选择的治疗策略极其有限。因此，对肿瘤的研究一直是生物医药领域的核心热点。有意思的是，每年肿瘤相关研究的学术论文发表量数以万计，绝大多数肿瘤在实验室已经得到了成百上千次治愈，但能真正转化到临床应用的治疗方案却极少。美国食品与药品监管局统计发现，临床前研究具有治疗作用的新药进入临床试验后，85%在早期就被证明没有效果，而那些成功通过三期临床试验的药物，只有一半能被FDA批准进入临床应用[2]。目前肿瘤新药研究的主要工具是体外培养的肿瘤细胞和啮齿类动物（主要是小鼠）上建立的肿瘤模型，但越来越多的证据表明，小鼠与人在疾病过程中的变化及其对药物的反应性存在一定的差异[3]。此外，小鼠模型通常只能模拟人类疾病的一个阶段，无法从病因、时间和进展速度等方面再现人肿瘤发生发展的全过程，在此基础上开发的肿瘤治疗方案，并不能预测其临床应用的有效性。更重要的是，实验小鼠基因背景、生长环境、致病因素和用药处理均非常单一，自然无法应对临床多种多样肿瘤病人的复杂情况。 动物模型的局限性促使人们转向直接研究肿瘤病人标本，常用的人源肿瘤模型包括人来源肿瘤细胞系培养和免疫缺陷动物人源肿瘤组织异种移植。肿瘤细胞培养的确提供了研究特定患者肿瘤细胞特性及其对药物敏感性的机会，但并非所有肿瘤均能成功体外扩增，另外，体外单一肿瘤细胞培养使其丧失了与肿瘤微环境中其他组分的相互作用，而肿瘤微环境对肿瘤的发生发展以及对药物的反应性决定至关重要。同样，人源肿瘤组织异种移植至免疫缺陷小鼠中也存在类似的问题，一方面移植成功率较低，另一方面免疫缺陷小鼠形成的肿瘤微环境与患者体内环境相差较大，可能导致肿瘤组织发生小鼠样进化[4]。 1 类器官在肿瘤研究中的发展 近年来，组织器官3D培养技术发展迅猛。2009年，Hans Clevers实验室将单个LGR5+小肠干细胞种植于含有R-spondin1、EGF、BMP抑制剂等干细胞维持因子的基质胶中，发现干细胞增殖分化，形成了具有增殖隐窝和高分化绒毛的类小肠结构[5]。随后，该实验室在小鼠小肠干细胞成类器官技术的基础上，进一步加入Wnt3A nicotinamide、Alk抑制剂及p38抑制剂，实现了人结直肠肿瘤类器官培养[6]。同年，Eduard Batlle实验室分离出人大肠EPHB2高表达干细胞，并在体外3D培养中使单个细胞分化成为具有维持长期自我更新和多向分化潜能的大肠隐窝结构[7]。随后，包括前列腺[8, 9]、味蕾[10]、食管[11]、输卵管[12]、肝脏[13]、胰腺[14]、胃[15]、唾液腺[16]和乳腺[17]等在内的多个器官均成功在体外获得正常组织或肿瘤的类器官（图一）。由此可见，利用目前对肿瘤细胞和肿瘤微环境相互作用机制的认识，从肿瘤病人样本出发，通过加入多种细胞因子或小分子抑制剂，构建出患者特异性的肿瘤类器官，用于新药筛选和药物敏感性研究是可行的。 相比于传统2D培养和肿瘤组织异种移植，肿瘤类器官一方面构建成功率明显增高，且可长期低成本快速培养，便于基因修饰和大规模药物筛选等；另一方面，3D培养保留了肿瘤的组织特性，在研究过程中不会丢失肿瘤微环境的影响作用，为肿瘤药物研发提供更真实的环境。目前已经成功构建出包括结直肠癌、乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌、肝癌、胃癌等在内多种组织的肿瘤类器官。常用的肿瘤类器官构建技术有两类，一种是通过诱导性多能干细胞（induced pluripotent stem cells，iPSCs）分化而来，另一种是直接来源于肿瘤组织。iPSCs来源的肿瘤类器官构建成功与否很大程度上依赖于肿瘤类型，操作更复杂，由此导致构建效率较低。此外，依靠iPSCs分化获得的肿瘤类器官也会丢失肿瘤微环境的复杂性。因此，直接通过肿瘤组织培养或干细胞分化，辅以细胞因子、肿瘤基质等补充，是肿瘤类器官研究的发展趋势。 肿瘤类器官对源肿瘤组织异质性的保存是类器官研究的核心基础。研究发现，肿瘤组织体外类器官培养可以获得大量不同特性的肿瘤类器官，单个类器官分析结果也表明同一肿瘤来源的类器官的异质性[18]。与此同时，组织化学分析发现肿瘤类器官内部即存在与源肿瘤相似的组织结构，通过原位DNA分析进一步证实类器官中同样存在源肿瘤相同的基因突变位点[18]。由此可见，肿瘤类器官在基因、转录、代谢、细胞和组织学上均较高水平地重现了其来源肿瘤的多样性和复杂性。更重要的是，体外培养过程对肿瘤类器官不会呈现明显均一化[19, 20]。但也有研究利用荧光标记不同突变体实验发现，大肠癌肿瘤类器官体外培养30-40天后，类器官会被某一种荧光标记的细胞主导，意味着培养过程中的确出现了特定突变体细胞优势生存的现象[21]。但这一现象并非体外类器官培养所独有，在体肿瘤中各类突变体也非均匀分布。由此说明肿瘤类器官确实在很大程度上模拟了在体肿瘤的各方面特性，是目前肿瘤基础研究和临床应用之间相互转换跨越的桥梁。 2 类器官在肿瘤发生发展机制研究中的应用 肿瘤的发生初始于细胞基因突变的累积，大量临床数据和实验室结果都显示正常个体内即存在大量的突变，且这些突变与年龄、生存环境、生活方式等均有一定的相关性，但并非所有的突变都会诱发肿瘤，不同组织对突变的耐受程度也不同。虽然已经有许多细胞和动物实验阐明从突变到肿瘤生成的关键因素和决定机制，由于无法监测和干预人体内肿瘤发展最初期的过程，目前对人体内肿瘤发生发展的认识还非常粗浅。类器官培养技术的兴起，为研究人体正常组织向肿瘤组织转变的过程提供了可能。 统计预测发现高达五分之一的肿瘤与感染相关[22]，虽然从感染到肿瘤的发展过程已有研究加以证明，但具体发生机制，尤其在人体内是如何进展的尚不明确。将病原体与健康组织类器官共培养，观察在感染情况下健康组织的突变起始和累积过程，评估感染作为肿瘤危险因子的相关性。如胃类器官可作为研究幽门螺旋杆菌在胃癌发生中作用机制的载体，精细观察幽门螺旋杆菌在胃上皮细胞的定植和克隆，及其对胃上皮细胞在基因、转录和蛋白水平的影响。结果显示在幽门螺杆菌注入能引起胃类器官发生强烈的炎症反应[23]，而慢性炎症与肿瘤发生有着密不可分的联系。此外，沙门氏杆菌与胆囊癌、人乳头状瘤病毒与宫颈癌、乙型肝炎病毒与肝癌等等，均可利用相应组织的类器官，研究病原体与宿主细胞之间的相互作用及致瘤机制。由于感染诱发肿瘤往往是一个长期慢性的过程，且伴随炎症的发生，因此，一方面类器官的长期稳定培养是前期基础，另一方面，在上皮细胞构建的类器官基础上，引入免疫系统和组织基质也是类器官应用的重要需求。 除了感染，肿瘤危险因素还包括年龄、家族史、物理化学诱变因素等，而这些因素诱导的突变累积是一个长期存在的过程。通过分析比较不同年龄供体来源、不同组织类器官中的突变体发现，体内的确以平均每年新增40个突变位点的速度在累积，且不同组织间突变模式相差较大，这可能是由于不同组织中细胞更新增殖水平相差较大，而细胞快速增殖过程中DNA复制为基因突变创造了先决条件[24]。值得注意的是，同一组织不同个体间突变频率和范围差异均较小，在一定程度上解释了肿瘤发生与年龄的相关性[24]。但不同个体间肿瘤发生的类型、进展速度等各不相同，因此，突变频率和突变模式并非决定肿瘤发生发展的唯一因素，而在肿瘤已经发生之后，突变累积和筛选已经完成，无法追踪到最初始的突变特性。在类器官培养健康组织的基础上，利用各种诱变因子诱导健康组织向肿瘤转化，将极大地加速对肿瘤发生过程的研究。 不管是感染、物理化学诱变剂或是年龄增长导致肿瘤发生，最终都是由于基因突变发生和累加导致正常细胞癌变。因此，结合类器官培养和基因修饰技术可以快速建立肿瘤体外模型，研究肿瘤的发生发展过程。Drost实验室第一次在正常大肠类器官中通过CRISPR技术引入常见的大肠癌突变基因，如APC、TP53、KRAS和SMAD4，研究不同突变体在初始阶段对肿瘤发生的影响[25]。结果显示，突变后的肠类器官生长不依赖于肠干细胞生长维持因子EGF、WNT、R-spondin 1和noggin等，与此同时，他们还发现APC和TP53的突变是导致染色体不稳定和形成多倍体的关键因素[25]。将基因修饰后的肿瘤类器官皮下移植至免疫缺陷小鼠可以存活，但不会发生转移。而如果将上述诱导的肠癌类器官移植在小鼠盲肠，肿瘤会向肝脏和肺部转移[26, 27]。这一现象说明肿瘤转移需要特定组织微环境的支持，也提示虽然肠癌类器官的生长不依赖于肠干细胞维持因子，这些因子在肿瘤转移过程中必不可少。 肿瘤类器官以其特性模拟人肿瘤组织、可大规模长期稳定培养、容易基因修饰、处理因素可控和表型观察便捷的特性，成为肿瘤基础研究中替代人而又超越实验动物的有力工具。此外，肿瘤类器官作为体外培养体系，非常利于结合最新技术如基因修饰、单细胞分析、高分辨率电子/光学影像等联合应用，将突破肿瘤研究完全依赖于动物实验的时间、技术瓶颈。 3 类器官在肿瘤治疗策略研究的应用 肿瘤治疗是目前生物医学领域最大、最急迫的难题之一。一方面实验室研究越来越多，另一方面新药临床转化效率却依然低下。类器官培养为肿瘤药物快速有效研发提供了新的技术平台。有研究认为肿瘤类器官敏感的药物超过80%的可能性对应的肿瘤患者对该药也敏感，而在肿瘤类器官上无治疗效果的化疗药物对该肿瘤患者也无效。 随着类器官培养技术的迅速发展，越来越多的实验室和医院开始有意识地采集肿瘤类器官及其对应的健康组织类器官，并运用合适的冻存传代方法进行大规模保存，形成类器官库。根据患者信息、组织来源、基因表型等多个方面对类器官进行归类，使之成为公共的肿瘤研究资源，用于评测抗肿瘤药物的肿瘤杀伤效果和正常组织毒副作用。最早于2011年Masahiro Inoue实验室尝试大规模采集肿瘤组织体外成球培养保存[28]，但这一培养方法无法实现正常组织的长期保存。2015年，Hans Clevers团队第一次成功构建了20个结直肠癌患者来源的肿瘤与对应正常组织类器官库[18]。利用这些类器官样本，他们发现只有WNT 拮抗剂泛素连接酶RNF43突变的肿瘤类器官表现出对WNT分泌抑制剂的敏感性[18]。同时，结合类器官的突变表型和药物筛选，他们一方面验证了已知的突变体与特定药物的相关性，另一方面还发现了多个对肿瘤具有杀伤作用的化学药物。此外，由于正常组织类器官对照的存在，在验证药物肿瘤杀伤作用的同时，也能评估其对正常组织的毒副作用，最终选择出肿瘤杀伤强、毒副作用小的化疗药物用于临床。更重要的是，这一类器官库除了用于药物筛选，还被其他项目利用，从基因组和蛋白组学对不同个体肿瘤类器官与正常组织类器官进行对比分析[29]，实现对患者肿瘤状态的精准评估，为肿瘤的个性化治疗提供参考信息。目前已有包括结直肠癌、胰腺导管腺癌、乳腺癌、前列腺癌、肝癌等在内的多个组织肿瘤类器官库，尤其是结直肠癌与乳腺癌，类器官库中患者数目已达到上百个，为肿瘤新药大规模筛选和临床前研究奠定了基础。 借助于肿瘤类器官与对应健康组织类器官库的建立，同时基于肿瘤类器官对药物肿瘤杀伤效果预测的准确性，可以在制定肿瘤患者治疗策略前，一方面通过检测肿瘤类器官的突变体类型，确定可能起作用的候选药；另一方面利用肿瘤类器官对药物进行筛选，获得在类器官上对肿瘤有杀伤作用而对健康组织毒副作用较小的药物，应用于临床，真正实现肿瘤的个体化治疗。这一策略不仅适用于化疗药物的选择，更有利于免疫疗法的有效性评估。与化疗药物的普遍性杀伤不同，免疫疗法具有较高的特异性，更需要直接来源于患者的样本进行临床前检测。利用肿瘤类器官与免疫细胞共培养，可以快速有效地检测免疫细胞对肿瘤细胞的杀伤作用。研究发现特定T细胞亚群与乳腺癌肿瘤类器官共培养后，可以显著性杀伤三阴性乳腺癌细胞[30]。最近，Emile E. Voest实验室利用外周血单个核细胞与肺癌或结直肠癌肿瘤类器官共培养诱导出一群肿瘤特异性T细胞[31]。进一步研究发现这群肿瘤杀伤性T细胞不会攻击正常组织类器官[31]，说明通过肿瘤类器官中的新抗原表位获得杀伤细胞用于临床肿瘤个体化免疫治疗具有很好的应用潜能。 4 展望 类器官在肿瘤研究中的应用目前尚处于起步阶段，但不管是在基础研究还是临床转化，均获得了很好的研究成果。相对于肿瘤细胞系培养和小鼠异种移植，类器官具有培养成功率高、能快速获得大规模资源库、同时可以采集对应的正常组织对照、最接近患者真实信息等多个优势，但目前类器官培养也存在许多问题亟待解决。首先虽然类器官本身去除了异种移植鼠源进化的问题，但目前3D培养用的基质胶来源于小鼠，且一些类器官培养还需要加小牛血清等动物源物质，可能对细胞性质与药物筛选过程中的反应性有未知的影响。因此，无血清培养基、非动物来源基质胶等是目前类器官研究的重点之一。此外，利用成体干细胞培养获得的类器官成分依然比较单一，血管、基质和免疫系统均缺失，也有许多研究关注于类器官中肿瘤微环境的构建。最后，目前仅仅上皮细胞源肿瘤成功构建了类器官，而非上皮细胞类肿瘤如血液细胞肿瘤是否能进行类器官培养尚且未知。虽然类器官培养在肿瘤研究中还存在一定的问题，但这一技术的确搭建了从基础到临床转化的快速通道，为肿瘤新药研究和个体化治疗提供了新的平台。 参考文献 1. Bray,F., et al., Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence andmortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin, 2018. 2. Ledford,H., Translational research: 4 ways to fix the clinical trial. Nature, (7366): p. 526-8. 3. Uhl,. and . Warner, Mouse Models as Predictors of Human Responses:Evolutionary Medicine. Curr Pathobiol Rep, 2015. 3(3): p. 219-223. 4. 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MRD（Minimal Residual Disease），即微小残留病灶，指癌症患者在治疗中或治疗后体内仍有残留的恶性肿瘤细胞存在，细胞坏死或凋亡过程中释放出肿瘤循环DNA（Circulating tumor DNA，ctDNA）。同时也有NCCN指南和专家共识将MRD表示为Measurable Residual Disease，即可测量残留病灶[1]。MRD会引起癌症患者术后肿瘤复发，所以癌症患者需要监控MRD，监测术后肿瘤复发风险。基于检测ctDNA的技术因其高灵敏度和无创、便捷等特点，优于传统的临床或影像学方法鉴定出有肿瘤复发的患者。但是ctDNA的检测受大量游离DNA（cell-freeDNA，cfDNA）背景信号影响。因此，MRD检测应使用高灵敏度的检测技术。目前检测MRD的技术众多（详见图2），而最广泛使用的检测技术是其中三种： 1） 多参数流式细胞术（ MFC），是一种快速、定量鉴定癌细胞的方法，其峰值灵敏度为，即1万个正常细胞中的1个癌细胞。6色（或更多）流式细胞术分析是检测异常MRD免疫表型的最常用方法。 2）聚合酶链式反应技术，分为qPCR或RT-qPCR，可以根据其特有的遗传变异，如突变或染色体变异识别恶性肿瘤细胞；本质上是癌细胞的特定DNA片段被复制和扩增，使它们更容易检测和计数，因此即使癌细胞数量非常少，也能通过PCR检测出基因异常； 3）NGS是一种极为敏感的DNA测序方法，其峰值灵敏度为，即100万个正常细胞中有1个癌细胞。NGS可以检测B/T细胞抗原受体基因的克隆性重排，作为新兴的MRD检测方法，已受到国内外专家认可并推荐。2017年版国际临床实践指南（NCCN）、和2017年版《中国多发性骨髓瘤诊治指南》均推荐NGS作为MRD检测方法。 总的来说，临床应用中，应根据不同治疗目的，选择合适的MRD检测方法。qPCR及RT-qPCR检测MRD的灵敏度较MFC高，但更为费时。NGS作为MRD检测的最新技术，进一步提高了MRD检测的灵敏度，对于评价治疗疗效、预测疾病复发、实施精准治疗具有重要的指导意义。 MRD检测最成熟也是最主要的应用是血液肿瘤，已成为NCCN临床标准实践的一部分，FDA唯一批准的MRD检测产品也仅用于血液疾病。但随着很多临床试验的推进，MRD近年也在慢慢扩展到实体肿瘤中，如乳腺癌，肺癌，结直肠癌，前列腺癌等，并以实验室自建方法（LDT）的方式参与临床决策【3-6】。目前实体肿瘤MRD的检测难度较大，主要体现在两方面： 1、不同实体瘤个体化差异大，即每个患者个体中仅携带非常少量、相同的基因突变，对panel的设计要求高。 2、早期实体瘤释放到外周血的ctDNA含量非常少（低于1%），对检测灵敏度要求极高。 针对上述难题有两种解决方案：①使用NGS大panel；②开发个性化的MRD检测panel。也就是目前采用ctDNA检测MRD主要存在两大技术路线：tumor-agnostic（仅基于血浆检测的固定panel）和tumor-informed（基于肿瘤组织测序的ctDNA个性化定制方案)[7]。 由于组织先验（tumor-informed）策略在检测灵敏度上的优势，目前许多肿瘤检测公司基于此进行开发。其技术路线为先检测与肿瘤发生发展相关基因的变异信息，形成每个患者的个性化基因变异图谱，将其纳入MRD检测；最后通过液体活检定向追踪患者血液中的个性化变异。如上图所示，通过采集患者肿瘤组织进行全外显子测序（WES），针对每位患者选取肿瘤特异性的克隆位点进行个性化定制NGS Panel（或使用多重PCR方法)，在监测时提取血浆中的ctDNA进行超高深度测序，通常在术后约四周进行MRD检测。 在一项研究中，相对于固定panel测序策略，可为病人多争取42%的时间采取适合的对策[6] 与此同时，也有研究引入新的方法学进一步升级MRD检测。鉴于甲基化在肿瘤发生早期已有显著变异、变异位点数目丰富，这些表观基因组“标记”在不同患者之间甚至在不同癌症之间更相似，使其成为新MRD检测方法的可能（尤其是针对早期患者）。针对甲基化位点进行设计个性化Panel，这种多组学捕获可以对肿瘤治疗全过程进行精准、高效地全程监测。 1、 Panel 卓越的性能表现 不论是10Kb小Panel还是42Mb WES，伯科液相捕获芯片均展现出卓越的性能：优异捕获效率与均一性。因此能保证个性化的panel检测灵敏度，为MRD检测提供优质的工具。 2、 丰富的引物/探针设计经验，极速定制周期 快速针对患者选取肿瘤特异性的克隆位点设计引物/NGS Panel，最大程度实现MRD检测高特异性的同时，七天极速定制周期能极大满足临床术后约四周进行MRD检测的需求。 3、 不管定制个性化Panel还是Spike in，极大用户客户需求 TRACERx研究发现大约12%的患者复发时是一个新原发肿瘤【9】。部分检测机构为了提高MRD检测灵敏度的同时降低检测成本，采用基础模块（癌症中常见的热点驱动基因突变位点）+个体化模块（个体化突变位点）组合个体化定制panel代替原有大panel进行MRD检测。不论是小区域还是大区间，不论是Spike-in到小Panel还是全外显子，伯科探针体系均能胜任，实现了MRD检测广度和深度上的完美结合。 4、 拥有多组学共捕获Panel开发经验 例如DNA&RNA共捕获技术。随着检测技术的进步，可进一步支撑DNA&Methyl共捕获等技术流程的开发。[1] Minimal Residual Disease (MRD). (.). Minimal Residual Disease (MRD). Leukemia & Lymphoma Society. [2] Chen Xueyan, Wood Brent L., Monitoring Minimal Residual Disease in Acute Leukemia: Technical Challenges and Interpretive Complexities, Blood Reviews (2016), doi: [3] Coakley Maria, Garcia-Murillas Isaac, Turner Nicholas C, Molecular Residual Disease and Adjuvant Trial Design in Solid Tumors. [J] .Clin Cancer Res, 2019, 25: 6026-6034. [4] NCCN Guidelines [5] Abbosh C, Birkbak NJ, Wilson GA, et al. Phylogenetic ctDNA analysis depicts early-stage lung cancer evolution [published correction appears in Nature. 2017 Dec 20]. Nature. 2017;545(7655):446-451. doi: [6] Coombes RC, Page K, Salari R, et al. Personalized Detection of Circulating Tumor DNA Antedates Breast Cancer Metastatic Recurrence. Clin Cancer Res. 2019;25(14):4255-4263. doi: [7] Tie, [8] Shannon chuai，ctDNA Methylation & Mutation — A Two-Dimensional MRD Method Identifies More At-risk Patients and Predicts DFS in NSCLC. [9] Zviran, A. et al. Genome-wide cell-free DNA mutational integration enables ultra-sensitive cancer monitoring. Nat Med 26, 1114–1124 (2020).
药品生物测定的发展趋势〔摘要〕 生物测定是经典的药品检测专业之一，现代仪器分析的广泛应用，给其带来了极大的挑战和机遇，面对目前的基本状况，阐明了生物测定专业在中药开发、新药研制、药物安全性评价及微生物限度检查方面的应用和发展趋势。 〔关键词〕 生物测定；药理；药品 药品是特殊商品，药品质量直接关系到用药者的安全和疗效。药品检测方法和检测水平随着制药工业的发展不断改进提高。由于现代科学技术的发展，相邻学科之间的相互渗透，分析化学的发展经历了三次巨大的变革，使分析化学发展成为以仪器分析为主的现代分析化学。面对生命科学中复杂的分离分析任务，发展了色谱分析方法。结构分析、价态分析、晶体分析等方面的研究又促进了光谱分析的发展。以计算机应用为主要标志的信息时代的来临，仪器分析迅速发展，为药物检测提供各种非常灵敏、准确而快速的分析方法〔1〕。生物测定受到了极大的挑战，其发展前景令我们从事药品生物测定工作者所关注。 1 药品生物的特点与业务范围 药品生物测定的定义与特点 药品生物测定（简称生测）是利用药品（或药品中的有害杂质）对生物（或离体器官及组织）所引起的反应来测定药品的含量或安全性的一种方法。 生测法的优点是测定的结果与医疗要求基本一致，能直接反映药品的效果或毒副作用，这是其他物理学方法或化学方法所不能达到的。因此，目前各国药典仍大都采用这一方法。 生测法的缺点是检验周期长，微生物有生长繁殖过程，动物有生理代谢过程，观察分析时间一般在2~7天，有些试验会更长。影响因素多，有生物差异性，也有系统操作误差和环境条件等造成的影响。用品用具、动物质量、仪器设备都会对结果产生影响〔2〕。所以，以生测主检的品种在中国药典中逐版减少。 药品生物测定的业务范围 中国药典是法定的药品标准，它将药品质量控制项目归为四类：性状、鉴别、检查和含量。生测的业务主要涉及到中西药品的检查类和含量类。 其中作为药品安全性检查项目最多，包括：无菌、热原、细菌内毒素、异常毒性、安全试验、急性全身毒性、过敏物质、刺激性、溶血、降压物质、微生物限度等。含量（或效价）测定包括：抗生素微生物检定法，胰岛素、硫酸鱼精蛋白、缩宫素、卵泡刺激素、黄体生成素、升压素等生物检定法。 2 药品生物测定的现状 由于现代化检测仪器的广泛应用，药品生物测定的品种和范围，方法和要求，也发生了很大变化。 品种和范围的变化 抗生素的含量测定，最初大部分抗生素用微生物法测定含量。随着制药工业发展，提纯方法不断改进，有效组分更加明确，许多品种检测方法不断改为仪器测定和化学测定。例如：2000年版中国药典收载约219个抗生素品种，其中有15个原料药及其制剂从1995年版的化学法和微生物法改为高效液相色谱法（简称HPLC），使该法达到97种，微生物法仅有24个，其中9个品种是新增加的。有人预计本世纪初，HPLC法会发展成为中国药典使用频率最高的一种仪器分析法〔3〕。规定取消抗生素过期检验，抗生素微生物效价测定的业务工作量更是明显减少。 药品注射剂的热源检查。1942年美国首先将家兔法收入药典，相继世界各国药典均规定用该法。中国药典从1953年开始收载。自1973年以来，鲎试剂被证明是一种检测细菌内毒素（热原）存在的灵敏试剂。用鲎试剂要比家兔试验迅速、经济，所需样品量少，操作过程工作量小，每天可进行许多样品检测。1980年美国药典20版首载“细菌内毒素检查法”，1985年USP21版收载5种注射用水及40种放射性药品。1991年11月执行的USP22版第五增补版公布了185种药品删除家兔法，用细菌内毒素检查法代替。1995年USP23版注射剂的热源项几乎都被细菌内毒素检查法代替〔4〕。 我国从20世纪70年代开始研究制备鲎试剂，1988年卫生部颁布细菌内毒素检查法，1993年中国药典第二增补本收载该法，但未涉及任何品种，1995年中国药典二部正式收载，并规定了注射用水、氯化钠注射液和二十多种放射性药品并删除热源检查，以内毒素代替。2000年版中国药典进一步扩大到68种。预计2005年版中国药典还要继续增加品种，热源项都将被内毒素代替。动物试验改为生化试验。 实验动物 生测离不开实验动物，在实验中，为了减少生物差异，提高动物反应敏感性，以最少的动物达到最满意的结果。国家非常重视实验动物，1988年国务院颁布了《实验动物管理条件》，对实验动物的饲管、管理、使用等做出了明确规定，实行达标认证制度，严格管理。按微生物控制程度把实验动物分为四级：普通动物、清洁动物、无特殊病原体动物和无菌动物〔5〕。一般动物实验必须达到清洁动物标准，种系清楚，不杂乱，无规定指出的疾病。动物级别越高，饲养管理条件越严，设施投资越大。实验动物是实验研究的活试剂，既要有纯度，也要有数量，背景明确，来源清楚，符合要求才能使用。（随着药品纯度的提高，凡是有准确的化学和物理方法或细胞学方法能取代动物实验，进行药品和生物制品质量检测，应尽量采用，以减少动物的使用。） 药品生物测定在方法上的改进与变化 为了缩短操作时间，减少实验误差，近年来生测方面也研制并投入使用了部分仪器设备，如：抗生素抑菌圈测定仪、微机热原测温仪、集菌仪、细菌数测定仪等，减轻了工作强度，提高了工作效率，检测结果更加准确可靠。 3 药品生物测定的发展趋势 生测作为经典方法沿用至今，表明它有其他方法不能替代的特点，在药品检验中发挥了重要作用。不少老产品改为其他方法控制质量，也会不断有新产品离不开生测法，我们应当充分发挥它的优点，尽量克服它的不足，开拓新的业务范围。 微生物限度检查工作量大 为了控制药品染菌限度，1975年美国药典19版首载微生物限度检查，1980年英国药典收载，我国在1990年由卫生部颁布了药品卫生标准及检验方法，1995年版中国药典正式收载〔6〕。2000年版中国药典按剂型规定了微生物限度标准，执行范围除注射剂和中药饮片外几乎包括中西药的所有制剂和原料。该项检查成为药典品种适用最多的检查项目，占当前地市级药品检验所生测室业务工作量的80%以上。在这项检查中，有大量的业务技术需要我们进一步研究，改进试验条件，使数据准确，探讨快速检测的新方法。药包材的检查，国家药监局已经发布试行标准，业务范围将更加扩大，这是我们进一步做好工作，努力探讨研究的新领域。 药品生物测定在中药开发中的作用 我国是中药王国，2000年版中国药典一部共收载920种，其中中成药398种。有含量测定的157种，仅占总数的17%，中药成分多，杂质和干扰物质很多。复方制剂，尤其大复方制剂专属性的检出处方中所含药材很困难，有大量的研究工作需要做。中成药中的杂质如重金属、残留农药等达到一定水平会产生毒副作用，影响药物安全性〔7〕。要让中药制剂打进国际市场，我们在检查类的控制项目和含量类的方法探讨方面有大量工作要做，生物测定可以在毒理、药理方面进行研究、探讨，逐步完善质量控制标准，提高制剂质量发挥更大的作用。 新药研制开发与安全性评价 新药研制开发是多学科合作的系统工程。在获得一个具有生物活性的化合物后，研究开发组织者要在生物医学领域进行药物评价研究，首先必须组织药理学、毒理学、病理学、兽医学、遗传学、生物化学、药代动力学方面的专家进行合作研究，按药物非临床研究管理规范GLP进行管理。组织药理、毒理（包括一般毒理和特殊毒理）、病理、药代动力学和毒代动力学、药物分析、临床化学、实验动物、生物统计、质量保证等部门有关人员进行讨论，分阶段做出评价〔8〕。生测在这方面可以参加开发研究或进行技术指导。 药物动力学研究，通常需要从动物体液或组织器官匀浆中分离、鉴定和检测代谢后的原粉及其他代谢产物。但是，将服药动物按指定时间间隔处死，测定随时间变化的血药浓度，不仅动物用量大，而且常因动物个体差异无法得到可靠结果，也无法在同一动物重复实验确证。处死动物的代谢产物也只能反映被处死时的结果，无法了解药物代谢的全过程。有学者报道，采用微透析取样技术，可在活的动物不同部位重复取样，用微柱液相色谱〔9〕或毛细管电泳〔10〕进行分析，测定药物的吸收、分布、代谢和排泄情况〔11〕。 自动进取样装置和计算机工作站应用于药理实验的探讨，使药品生物测定趋向微量、灵敏、专属、简便、快速和自动化的方向发展。 综上所述，药品生物测定是药物分析的重要组成部分，是不可缺的检测专业，现代仪器的大量使用，不仅不会影响其发展，而是如虎添翼，让药品生物测定展示出新的前景。 〔参考文献〕 1 倪坤义，田颂九，丁丽霞.21世纪药物分析学的发展趋势.中国药学杂志，2000，35（12）：798. 2 张治锬.抗生素药品检验.北京：人民卫生出版社，1991，12-20. 3 田颂九，丁丽霞，田洁.国内外药典中质量标准的发展趋势简述.中国药学杂志，1999，34（11）：781. 4 吴伟洪.鲎与鲎试验法论文汇编（三）.厦门鲎试剂厂，1996，18. 5 施新猷.医学实验动物学.西安：陕西科学技术出版社，1989，32. 6 马绪荣，苏德模.药品微生物学检验手册.北京：科学出版社，2000，59. 7 李真，龚培力，曾繁典.药物杂质及其对安全性的影响.中国临床药学杂志，2001，17（6）：452. 8 刘昌孝.美国新药研究开展与药物安全性评价研究概况.中国药学杂志，1999，34（11）：785. 9 Chen AQ,Lunte sampling coupled on-line to fast microbore liquid Chromatogr,1995,691（1-2）:29. 10 Qanson electrophoresis and microdialysis:current technology and Chromatogr B,1997,697：89. 11 Yang H,Wang Q,Elmquist WF,et desin and validation of a novel intravenous microdialysis probe:application to fluconazole pharmacokinetics in the freelymoving rat Res,1997,14
药品生物测定的发展趋势 〔摘要〕 生物测定是经典的药品检测专业之一，现代仪器分析的广泛应用，给其带来了极大的挑战和机遇，面对目前的基本状况，阐明了生物测定专业在中药开发、新药研制、药物安全性评价及微生物限度检查方面的应用和发展趋势。 〔关键词〕 生物测定；药理；药品药品是特殊商品，药品质量直接关系到用药者的安全和疗效药品检测方法和检测水平随着制药工业的发展不断改进提高。由于现代科学技术的发展，相邻学科之间的相互渗透，分析化学的发展经历了三次巨大的变革，使分析化学发展成为以仪器分析为主的现代分析化学。面对生命科学中复杂的分离分析任务，发展了色谱分析方法。结构分析、价态分析、晶体分析等方面的研究又促进了光谱分析的发展。以计算机应用为主要标志的信息时代的来临，仪器分析迅速发展，为药物检测提供各种非常灵敏、准确而快速的分析方法〔1〕。生物测定受到了极大的挑战，其发展前景令我们从事药品生物测定工作者所关注。 1 药品生物的特点与业务范围 药品生物测定的定义与特点 药品生物测定（简称生测）是利用药品（或药品中的有害杂质）对生物（或离体器官及组织）所引起的反应来测定药品的含量或安全性的一种方法。 生测法的优点是测定的结果与医疗要求基本一致，能直接反映药品的效果或毒副作用，这是其他物理学方法或化学方法所不能达到的。因此，目前各国药典仍大都采用这一方法。生测法的缺点是检验周期长，微生物有生长繁殖过程，动物有生理代谢过程，观察分析时间一般在2~7天，有些试验会更长。影响因素多，有生物差异性，也有系统操作误差和环境条件等造成的影响。用品用具、动物质量、仪器设备都会对结果产生影响〔2〕。所以，以生测主检的品种在中国药典中逐版减少。 药品生物测定的业务范围 中国药典是法定的药品标准，它将药品质量控制项目归为四类：性状、鉴别、检查和含量。生测的业务主要涉及到中西药品的检查类和含量类其中作为药品安全性检查项目最多，包括：无菌、热原、细菌内毒素、异常毒性、安全试验、急性全身毒性、过敏物质、刺激性、溶血、降压物质、微生物限度等。含量（或效价）测定包括：抗生素微生物检定法，胰岛素、硫酸鱼精蛋白、缩宫素、卵泡刺激素、黄体生成素、升压素等生物检定法。 2 药品生物测定的现状由于现代化检测仪器的广泛应用，药品生物测定的品种和范围，方法和要求，也发生了很大变化。 品种和范围的变化 抗生素的含量测定，最初大部分抗生素用微生物法测定含量。随着制药工业发展，提纯方法不断改进，有效组分更加明确，许多品种检测方法不断改为仪器测定和化学测定。例如：2000年版中国药典收载约219个抗生素品种，其中有15个原料药及其制剂从1995年版的化学法和微生物法改为高效液相色谱法（简称HPLC），使该法达到97种，微生物法仅有24个，其中9个品种是新增加的。有人预计本世纪初，HPLC法会发展成为中国药典使用频率最高的一种仪器分析法〔3〕。规定取消抗生素过期检验，抗生素微生物效价测定的业务工作量更是明显减少药品注射剂的热源检查。1942年美国首先将家兔法收入药典，相继世界各国药典均规定用该法。中国药典从1953年开始收载。自1973年以来，鲎试剂被证明是一种检测细菌内毒素（热原）存在的灵敏试剂。用鲎试剂要比家兔试验迅速、经济，所需样品量少，操作过程工作量小，每天可进行许多样品检测。1980年美国药典20版首载“细菌内毒素检查法”，1985年USP21版收载5种注射用水及40种放射性药品。1991年11月执行的USP22版第五增补版公布了185种药品删除家兔法，用细菌内毒素检查法代替。1995年USP23版注射剂的热源项几乎都被细菌内毒素检查法代替〔4〕。 我国从20世纪70年代开始研究制备鲎试剂，1988年卫生部颁布细菌内毒素检查法，1993年中国药典第二增补本收载该法，但未涉及任何品种，1995年中国药典二部正式收载，并规定了注射用水、氯化钠注射液和二十多种放射性药品并删除热源检查，以内毒素代替。2000年版中国药典进一步扩大到68种。预计2005年版中国药典还要继续增加品种，热源项都将被内毒素代替。动物试验改为生化试验。 实验动物 生测离不开实验动物，在实验中，为了减少生物差异，提高动物反应敏感性，以最少的动物达到最满意的结果。国家非常重视实验动物，1988年国务院颁布了《实验动物管理条件》，对实验动物的饲管、管理、使用等做出了明确规定，实行达标认证制度，严格管理。按微生物控制程度把实验动物分为四级：普通动物、清洁动物、无特殊病原体动物和无菌动物〔5〕。一般动物实验必须达到清洁动物标准，种系清楚，不杂乱，无规定指出的疾病。动物级别越高，饲养管理条件越严，设施投资越大。实验动物是实验研究的活试剂，既要有纯度，也要有数量，背景明确，来源清楚，符合要求才能使用。（随着药品纯度的提高，凡是有准确的化学和物理方法或细胞学方法能取代动物实验，进行药品和生物制品质量检测，应尽量采用，以减少动物的使用。） 药品生物测定在方法上的改进与变化 为了缩短操作时间，减少实验误差，近年来生测方面也研制并投入使用了部分仪器设备，如：抗生素抑菌圈测定仪、微机热原测温仪、集菌仪、细菌数测定仪等，减轻了工作强度，提高了工作效率，检测结果更加准确可靠。 3 药品生物测定的发展趋势生测作为经典方法沿用至今，表明它有其他方法不能替代的特点，在药品检验中发挥了重要作用。不少老产品改为其他方法控制质量，也会不断有新产品离不开生测法，我们应当充分发挥它的优点，尽量克服它的不足，开拓新的业务范围。 微生物限度检查工作量大 为了控制药品染菌限度，1975年美国药典19版首载微生物限度检查，1980年英国药典收载，我国在1990年由卫生部颁布了药品卫生标准及检验方法，1995年版中国药典正式收载〔6〕。2000年版中国药典按剂型规定了微生物限度标准，执行范围除注射剂和中药饮片外几乎包括中西药的所有制剂和原料。该项检查成为药典品种适用最多的检查项目，占当前地市级药品检验所生测室业务工作量的80%以上。在这项检查中，有大量的业务技术需要我们进一步研究，改进试验条件，使数据准确，探讨快速检测的新方法。药包材的检查，国家药监局已经发布试行标准，业务范围将更加扩大，这是我们进一步做好工作，努力探讨研究的新领域。 药品生物测定在中药开发中的作用 我国是中药王国，2000年版中国药典一部共收载920种，其中中成药398种。有含量测定的157种，仅占总数的17%，中药成分多，杂质和干扰物质很多。复方制剂，尤其大复方制剂专属性的检出处方中所含药材很困难，有大量的研究工作需要做。中成药中的杂质如重金属、残留农药等达到一定水平会产生毒副作用，影响药物安全性〔7〕。要让中药制剂打进国际市场，我们在检查类的控制项目和含量类的方法探讨方面有大量工作要做，生物测定可以在毒理、药理方面进行研究、探讨，逐步完善质量控制标准，提高制剂质量发挥更大的作用。 新药研制开发与安全性评价 新药研制开发是多学科合作的系统工程。在获得一个具有生物活性的化合物后，研究开发组织者要在生物医学领域进行药物评价研究，首先必须组织药理学、毒理学、病理学、兽医学、遗传学、生物化学、药代动力学方面的专家进行合作研究，按药物非临床研究管理规范GLP进行管理。组织药理、毒理（包括一般毒理和特殊毒理）、病理、药代动力学和毒代动力学、药物分析、临床化学、实验动物、生物统计、质量保证等部门有关人员进行讨论，分阶段做出评价〔8〕。生测在这方面可以参加开发研究或进行技术指导。 药物动力学研究，通常需要从动物体液或组织器官匀浆中分离、鉴定和检测代谢后的原粉及其他代谢产物。但是，将服药动物按指定时间间隔处死，测定随时间变化的血药浓度，不仅动物用量大，而且常因动物个体差异无法得到可靠结果，也无法在同一动物重复实验确证。处死动物的代谢产物也只能反映被处死时的结果，无法了解药物代谢的全过程。有学者报道，采用微透析取样技术，可在活的动物不同部位重复取样，用微柱液相色谱〔9〕或毛细管电泳〔10〕进行分析，测定药物的吸收、分布、代谢和排泄情况〔11〕。 自动进取样装置和计算机工作站应用于药理实验的探讨，使药品生物测定趋向微量、灵敏、专属、简便、快速和自动化的方向发展。 综上所述，药品生物测定是药物分析的重要组成部分，是不可缺的检测专业，现代仪器的大量使用，不仅不会影响其发展，而是如虎添翼，让药品生物测定展示出新的前景。
这里不能发邮箱什么的，
原则中国肿瘤临床 以求实、求精、求快为办刊原则。特色引导创新、关注前沿、突出临床、讲求实用。读者国内外中、高级肿瘤防治研究、肿瘤临床医生以及从事肿瘤医学教育工作者。栏目专家笔谈,快速报道,临床应用,临床研究,基础研究,术式交流,临床病例讨论,新药临床实验，综述,讲座,病例报告与分析等。获奖2001年获中国科协颁发的“优秀期刊专项奖励基金”2001年获天津市科技期刊优秀期刊奖2009年入选中国科协精品科技期刊工程项目历史1963～1966年《天津医药杂志肿瘤学附刊》季刊 （刊名为郭沫若先生书写）1978～1984年《天津医药肿瘤学附刊》季刊1984～1986年《肿瘤临床》季刊1986～1993年《中国肿瘤临床》双月刊1993～2004年《中国肿瘤临床》月刊2004年《中国肿瘤临床》半月刊收录《中国肿瘤临床》在国内外医学界颇具影响，先后被美国《化学文摘》、美国《乌利希期刊指南》、波兰《哥白尼索引》、日本《科学技术文献速报》、《中国科学引文数据库》、《中国学术期刊综合评价数据库》、《中国生物医学》、《中文核心期刊要目总览》核心期刊收录；由《中国期刊网》、《中国期刊全文数据库（光盘版）》、《中国学术期刊文摘》、《中国核心期刊（遴选）数据库》收录为来源期刊及中国科技论文统计源期刊。被万方数据－数字化期刊群全文收录。曾获中国科协优秀期刊奖和天津市优秀期刊称号，被国家科技部、卫生部、医药卫生科技查新咨询单位、中国医学科学院医学信息研究所评定为“中国生物医学核心期刊”，并连续4届20年入选“中国肿瘤学核心期刊”。《中国肿瘤临床》2007年总被引频次2382次，影响因子 (2008年国家科学技术部中国科技信息期刊源数据)。报道国际先进和国内领先论文，国家级重点科研基金资助项目研究论文，收稿后4个月刊出。一般稿件收稿后6个月刊出。
以下期刊可供你参考：1.《按摩与康复医学》2.《中国医学工程》3.《中国健康月刊》4.《健康必读》5.《祝您健康》6.《求医问药》7.《中外健康文摘》8.《心理医生》9.《医学新知》10.《吉林医学》11.《中外医疗》12.《中国卫生产业》13.《中国医药指南》14.《亚太传统医药》15.《医药前沿》16.《中国现代医生》 17.《中医临床研究》18.《心血管病防治知识》19.《医学与社会》20.《肿瘤药学》
G549 癌变·畸变·突变 G481 癌症进展 A003 安徽大学学报自然科学版 M031 安徽工业大学学报自然科学版 K027 安徽理工大学学报自然科学版 H002 安徽农业大学学报 A009 安徽师范大学学报自然科学版 G012 安徽医科大学学报 G786 安徽医学 Q906 安徽医药 G013 安徽中医学院学报 Z549 安全与环境学报 H340 桉树科技 F044 氨基酸和生物资源 G550 白血病·淋巴瘤 R024 半导体光电 R063 半导体技术 G741 蚌埠医学院学报 U521 包装与食品机械 U645 保鲜与加工 E045 暴雨灾害 N017 爆破 N012 爆破器材 N006 爆炸与冲击 A652 北华大学学报自然科学版 G002 北京大学学报医学版 A005 北京大学学报自然科学版 U019 北京服装学院学报自然科学版 J030 北京工业大学学报 Y001 北京航空航天大学学报 T020 北京化工大学学报自然科学版 X014 北京交通大学学报自然科学版 M030 北京科技大学学报 G500 北京口腔医学 N001 北京理工大学学报 H025 北京林业大学学报 H263 北京农学院学报 G004 北京生物医学工程 A010 北京师范大学学报自然科学版 L530 北京石油化工学院学报 G016 北京医学 R018 北京邮电大学学报 G620 北京中医药 G017 北京中医药大学学报 A570 编辑学报 N101 变压器 G410 标记免疫分析与临床 T098 表面技术 E135 冰川冻土 N008 兵工学报 R730 兵工自动化 N085 兵器材料科学与工程G018 病毒学报 C060 波谱学杂志 V040 玻璃钢/复合材料 A808 渤海大学学报自然科学版 M005 材料保护 M103 材料导报 Y007 材料工程 M010 材料开发与应用 M008 材料科学与工程学报 M006 材料科学与工艺 N026 材料热处理学报 M009 材料研究学报 * M704 材料与冶金学报 K512 采矿与安全工程学报 H009 蚕业科学 H525 草地学报 H234 草业科学 H527 草业学报 H538 草原与草坪 E543 测绘工程 E600 测绘科学 E615 测绘科学技术学报 E510 测绘通报 E152 测绘学报 E164 测绘与空间地理信息 L017 测井技术 Y022 测控技术 R711 测试技术学报 H001 茶叶科学 G264 肠外与肠内营养 N024 车用发动机 E113 沉积学报 E547 沉积与特提斯地质 E102 成都理工大学学报自然科学版 G670 成都医学院学报 G019 成都中医药大学学报 V050 城市规划 V028 城市规划学刊 X043 城市轨道交通研究 X046 城市交通 H023 畜牧兽医学报 H218 畜牧与兽医 N060 传感技术学报 R532 传感器与微系统 G458 传染病信息 X010 船舶工程 X633 船舶力学 * X635 船海工程 G322 创伤外科杂志 * G552 磁共振成像 D013 催化学报 E144 大地测量与地球动力学 E146 大地构造与成矿学 R051 大电机技术 H038 大豆科学 U512 大连工业大学学报 X024 大连海事大学学报 H005 大连海洋大学学报 X001 大连交通大学学报 J024 大连理工大学学报 G020 大连医科大学学报 E109 大气科学 * E091 大气科学学报 L512 大庆石油地质与开发 L004 大庆石油学院学报 S086 单片机与嵌入式系统应用 H040 淡水渔业 N004 弹道学报 T500 弹性体 T941 当代化工 Y503 导弹与航天运载技术 * Y585 导航与控制 N019 低温工程 V020 低温建筑技术 C055 低温物理学报 E133 地层学杂志 E130 地理科学 E584 地理科学进展 E639 地理空间信息 E315 地理信息世界 E305 地理学报 E310 地理研究 E527 地理与地理信息科学 E024 地球化学 E142 地球科学 E115 地球科学进展 E004 地球科学与环境学报 E153 地球物理学报 A072 辽宁师范大学学报自然科学版 G850 辽宁中医药大学学报 G646 辽宁中医杂志 U037 林产工业 T017 林产化学与工业 H740 林业科技开发 H280 林业科学 H281 林业科学研究 H102 林业调查规划 G880 临床超声医学杂志 G607 临床儿科杂志 G276 临床耳鼻咽喉头颈外科杂志 G271 临床放射学杂志 Q908 临床肺科杂志 G501 临床肝胆病杂志 G291 临床骨科杂志 G664 临床和实验医学杂志 G658 临床荟萃 G345 临床急诊杂志 G204 临床检验杂志 G310 临床精神医学杂志 G881 临床军医杂志 G287 临床口腔医学杂志 G222 临床麻醉学杂志 G317 临床泌尿外科杂志 G257 临床内科杂志 G230 临床皮肤科杂志 G309 临床神经病学杂志 G802 临床神经外科杂志 * G423 临床肾脏病杂志 G797 临床输血与检验 G256 临床外科杂志 G942 临床误诊误治 G855 临床消化病杂志 Q909 临床小儿外科杂志 G261 临床心血管病杂志 G293 临床血液学杂志 Q913 临床眼科杂志 G673 临床药物治疗杂志 G274 临床与实验病理学杂志 Q910 临床肿瘤学杂志 T231 磷肥与复肥 G491 岭南心血管病杂志 N023 流体机械 H748 麦类作物学报 T060 煤化工 K504 煤矿开采 K038 煤炭工程 K005 煤炭科学技术 K017 煤炭学报 D027 煤炭转化 K009 煤田地质与勘探 H037 棉花学报 G056 免疫学杂志 B017 模糊系统与数学 N087 模具工业 N107 模具技术 S015 模式识别与人工智能 T077 膜科学与技术 N084 摩擦学学报 U533 木材工业 M655 纳米技术与精密工程 J050 南昌大学学报工科版 A013 南昌大学学报理科版 G047 南昌大学学报医学版 R117 南方电网技术 V089 南方建筑 H069 南方农业学报 H068 南方水产科学 G023 南方医科大学学报 B016 南京大学学报数学半年刊 A025 南京大学学报自然科学 T011 南京工业大学学报自然科学版 Y026 南京航空航天大学学报 N011 南京理工大学学报自然科学版 H033 南京林业大学学报自然科学版 H021 南京农业大学学报 A061 南京师大学报自然科学版 E120 南京信息工程大学学报 G058 南京医科大学学报自然科学版 R008 南京邮电大学学报自然科学版 G059 南京中医药大学学报自然科学版 A008 南开大学学报自然科学版 W590 南水北调与水利科技 G288 脑与神经疾病杂志 G662 内科急危重症杂志 G523 内科理论与实践 E104 内陆地震 A026 内蒙古大学学报自然科学版 A111 内蒙古师范大学学报自然科学汉文版 G513 内蒙古医学院学报 P004 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中国眼耳鼻喉科杂志G318 中国药房G120 中国药科大学学报G121 中国药理学通报G122 中国药理学与毒理学杂志G878 中国药师G220 中国药物化学杂志G227 中国药物警戒G248 中国药物依赖性杂志G713 中国药物应用与监测G621 中国药物与临床G009 中国药学杂志G755 中国药业M628 中国冶金G809 中国医刊G123 中国医科大学学报G124 中国医疗器械杂志G679 中国医疗设备G306 中国医师进修杂志G313 中国医师杂志G236 中国医学计算机成像杂志G125 中国医学科学院学报G911 中国医学伦理学G471 中国医学前沿杂志电子版G622 中国医学物理学杂志G127 中国医学影像技术G193 中国医学影像学杂志S591 中国医学装备G519 中国医药G644 中国医药导报G924 中国医药导刊T019 中国医药工业杂志G531 中国医药生物技术Q918 中国医院G454 中国医院管理G243 中国医院药学杂志G314 中国疫苗和免疫G130 中国应用生理学杂志G706 中国优生与遗传杂志H205 中国油料作物学报 U032 中国油脂 M028 中国有色金属学报 H099 中国预防兽医学报 G753 中国预防医学杂志 V039 中国园林 G131 中国运动医学杂志 X012 中国造船 U012 中国造纸 U033 中国造纸学报 H204 中国沼气 G600 中国针灸 H067 中国真菌学杂志 G945 中国职业医学 G347 中国中西医结合耳鼻咽喉科杂志 G843 中国中西医结合急救杂志 G757 中国中西医结合皮肤性病学杂志 G846 中国中西医结合肾病杂志 G758 中国中西医结合外科杂志 G528 中国中西医结合消化杂志 G182 中国中西医结合杂志 G132 中国中药杂志 G240 中国中医骨伤科杂志 G632 中国中医基础医学杂志 G524 中国中医急症 G749 中国中医眼科杂志 G832 中国中医药信息杂志 G642 中国肿瘤 G133 中国肿瘤临床 G636 中国肿瘤临床与康复 G255 中国肿瘤生物治疗杂志 N072 中国铸造装备与技术 G667 中国综合临床 G529 中国卒中杂志 G299 中国组织工程研究 G134 中国组织化学与细胞化学杂志 G502 中华保健医学杂志 G135 中华病理学杂志 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开放教育法学多元化毕业论文研究
模拟审判是一项最综合、最全面的实践性环节，通过一个模拟法庭的组织与演练，以下是我为大家分享的关于开放教育法学多元化之论文范文。
1999年教育部办公厅印发《“中央广播电视大学人才培养模式改革和开放教育试点”项目研究工作实施意见(试行)的通知》明确由中央广播电视大学开展“人才培养模式改革和开放教育试点”工作。2012年7月31日，国家开放大学正式挂牌成立，国家以中央广播电视大学为基础组建国家开放大学，这是一个具有重大意义的战略决定，是中国开放教育发展到一个新阶段的标志。[1]经过十五的发展，开放教育取得了长足的进步，截止到2013年9月，全国电大系统开放教育注册在校生达到369万人。《国家中长期教育改革和发展规划纲要2010～2020》明确写明国家要“办好开放大学”。[2]国家开放大学是中央广播电视大学的重组与升级，国家开放大学重新确定了人才培养目标，确立新型的人才培养模式，注重教学内容改革和学习评价。作为国家开放大学重点专业的法学本科也面临着人才培养目标和教学内容的调整，其中法学本科毕业论文是取消还是要加强[3]，是全员参与答辩还是部分参与答辩，是保留单一传统论文形式还是向多元化转变，成为国家开放大学系统内法学教师日常教学中经常讨论的问题。本文主要探讨开放教育法学本科毕业论文多元化的问题。
一、国家开放大学法学本科毕业论文考核机制的现状及存在的问题
(一)国家开放大学法学本科毕业论文考核机制的现状
毕业论文写作是开放教育中的重要环节，是提高学生专业素质，达到专业培养目标的必要步骤，在整个教学过程中有着十分重要的地位。为了规范毕业论文的写作和指导，中央广播电视大学于2002年5月出台了《关于“中央广播电视大学人才培养模式改革与开放教育试点”法学专业本科毕业论文工作的意见(试行)》。
1.毕业论文基本要求。选题必须是法学专业范围，不能用专科毕业论文替代本科毕业论文。毕业论文形式必须为学术性论文，不能用法学案例评析、社会实践调查报告、法律工作总结等其它形式。毕业论文正文字数必须在6000字以上。毕业论文选题不能太集中，本科阶段课程内容选题要高于总选题的30%，选题要同我国司法实践相结合。
2.指导教师资格与职责。本科毕业论文指导教师必须由政治素质好、业务能力强、写作水平高的老师担任，一般选用中级职称或是具有硕士学位的人员。本科毕业初级职称的教师工作五年以上才有资格担任本科论文指导教师。本科毕业工作五年以上的审判员、检察员、律师也可以被聘为本科毕业论文指导教师。指导教师指导学生选题，资料收集、写作方法的运用、文献检索、写作提纲的拟定、督促学生按写作计划完成初稿;论文初稿进行审阅，提出修改意见;对论文定稿进行成绩初评，书写评语。
3.论文答辩及成绩评定。开放教育法学本科学员须全员参加毕业论文答辩。答辩组由3人组成，答辩主持人须具备高级职称，答辩组由电大教师和外校答辩教师组成。法学本科毕业论文成绩的认定除了要看毕业论文的本身质量外，还要看学员现场答辩的情况，通过答辩来检验论文是否为学员本人完成。成绩分为不及格、及格、中等、良好、优秀五个等第。优秀人数不得超过参加答辩总人数的20%。
(二)开放教育法学本科毕业论文考核机制中存在的问题
1.教学计划中学术训练课程缺失。开放教育法学本科教学计划中没有论文写作课程，课程考核方式也都是考试形式。学员没有经过专门的学术训练，缺`论文写作的能力。学员不知道如何收集资料，不知道如何撰写研究综述，不知道论文的布局谋篇。虽然有开设《法律文书》课程，但讲授内容为司法机关、公证机关、仲裁机关法律文书的规范和要求，并非学术论文技能的训练。
2.毕业论文表现形式单一。毕业论文只能写学术型论文，导致部分学术功底差，但实践经验丰富的学员兴趣不大。学术型论文需要提出问题、分析问题、解决问题的格式，束缚了学员的手脚，难以调动学员的写作热情，不能充分发挥学员的经验优势。
3.毕业论文答辩过场化。答辩过程中有一部分学员答不出来答辩教师提出的问题，部分学员法学基础知识欠缺不能很好的回答提问，但为了能让毕业率达到一定的比例，答辩主持人往往会放宽答辩要求，一个班级只留下一两个最差的同学不通过，其他同学即使再差，也送个及格分数。导致整个论文答辩过程不是很严谨，学员认为通过太容易，不能够引起学员的重视，不利于论文写作质量的提高。
4.存在抄袭和购买论文的现象。开放教育学员因为没有时间或是因为能力不足无法按时完成毕业论文，但为了毕业，就去网上抄论文或是花钱买论文，助长了不正之风，构成了学术腐`。
二、开放教育法学本科毕业论文多元化的机遇和挑战
(一)国家开放大学的成立为开放教育法学本科毕业论文多元化创造了条件
电大开放教育法学本科过去是同中国政法大学联办，在教学和毕业论文写作等环节受联办学校的制约。2012年国家开放大学在人民大会堂正式揭牌成立。国家开放大学可以设置本科专业，按教育部规定，首批设置本科专业为19个，这19个专业有独立发放毕业证书和学位证书的资格，其中就包括法学专业。国家开放大学可以自主设定教学计划，决定毕业论文的形式。可以说国家开放大学的成立为开放教育法学本科毕业的改革提供了可能性。
(二)国家开放大学人才培养目标也需要开放教育法学本科毕业论文多元化
开放教育的教学具有开创性[4]，开放教育法学本科毕业论文的多元化必将更加适合成人学生，更符合开放大学培养应用型法律人才的需求。应用型法律人才，应具备高尚的职业道德，具备扎实的法律专业知识，具有娴熟的法律职业技能，能够公平合理地处理法律纠纷。[5]调查报告、案例分析等形式更有利于学员将法学理论同自己的实践经验相结合，对学员的职业技能的提高更有帮助，更有利于促进知识向技能的转变。
(三)开放教育法学本科毕业论文多元化有利于法学教师自身素质的提升
电大系统的法学教师在学历、教学水平和业务能力上和普通高校的教师都有一定差距，这其中有制度的原因也有电大系统自身的原因。省级电大以下的法学教师无法兼职从事律师职业，导致这些法学教师无法代理案件。电大系统组织的法学教师业务培训数量也不多，省级电大的老师还有机会参加培训，基层电大法学教师很少有机会参加培训。一所基层电大，法学教师只有一两个，教研活动很难开展，在教学压力不大的情况，教学技能很难提高。如果开放教育法学本科毕业论文多元化，将促进促使教师知识更新，并提高法学实践能力。
三、普通高校法学本科毕业论文多元化改革的尝试
(一)安徽财经大学法学院
如果学生的学术功底较好，可以通过撰写传统毕业论文来获得学分。此外，学生还有其他选择，或是在有国际国内刊号的杂志上发表论文，或是提交社会实践调查报告。还可以选择模拟审判案卷及审结报告或法律意见书作为毕业论文成果形式。毕业论文的形式确定后，不得随意更改，确需更改的，须报指导教师同意，并须重新开题答辩。
(二)武汉大学东湖分校法学院
武汉大学东湖分校法学院实行毕业论文“双轨制”改革，在法学专业114名大四学生中，推行法庭模拟审判和论文结合的方式，法庭上的表现和制作完整的卷宗占60%，论文占40%。目前，此项改革尚未全面推开，该校采取自愿选择方式，在2011届114名毕业生中，已有22人选择了“上法庭”模式，其余学生还按传统模式写作毕业论文。[6]
(三)山东大学威海分校
法学本科生科研立项、“挑战杯”全国大学生课外学术科技作品竞赛、暑期和寒假社会实践活动的优秀研究成果经鉴定程序直接转化为毕业论文。
(四)中国政法大学
中国政法大学本科毕业论文除了学术型毕业论文形式之外，新增案例分析、毕业设计和调研报告三种形式。[7]
(五)西南财经大学法学院
2008年年底，西南财经大学法学院宣布改革举措:2009年毕业的本科生必须写案例分析，而且必须是具有争议、比较新颖、有研究价值的案例。[8]
(六)华侨大学法学院
法学院要求毕业生在实习过程中，复印一个已结案件的全部卷宗。案件可以是刑事案件或民商事案件，也可以是行政案件或其他案件，但复印卷宗必须完整。根据该卷宗呈现出来的证据材料，对该案件的性质和判定结论进行分析，并撰写案例评析报告，内容包括:案件的简介、证据的认定(事实认定)、法律适用(实体法和程序法)以及最后的认定结论。毕业生在答辩的时候，必须带上复印的全部卷宗，以便备查，期间要求毕业生先介绍该案件的情况，并提出自己的处理意见以及事实与法律根据。答辩老师可以根据该案件的具体情况，从实体法和程序法的角度，对案件处理提出问题，要求学生回答自己是如何处理案件以及认定结论的事实与法律根据。答辩老师根据毕业生撰写的案例评析报告的质量和答辩的表现进行评分。[9]
四、开放教育法学本科毕业论文多元化制度设计
国家开放大学可以尝试毕业论文改革，既保留传统毕业论文，也采用其他形式。
(一)传统型毕业论文
论文的选题必须是法学专业范围，选题要结合自己的工作实际，切记题目不能过大，如在题目中出“中国”或是“我国”等字样，撰写的论文能够解决生活或是工作中遇到的实际问题。学员论文选题尽量不要重复，最好一人一题。在论文的格式和学术规范上要严格要求学员，论文格式必须符合要求，字数不少于6000字。论文的复制比必须控制在规定范围之内。论文理论性方面的要求可以适当降低，论文的'写作着重在于培养一种法律思维能力，重在理论与实践的有机结合。根据开放教育法学本科学生的工作性质和生活阅历，引导其选择能将工作经验、生活积累都运用起来的题目，以充分发挥社会经验丰富，动手能力强的优势，而避免了理论基础相对较薄弱的劣势，从而扬长避短，写出具备电大毕业论文特色的高质量论文。[10]
(二)调研报告
在课程教学过程中，辅导教师可以通过专题讨论、主题辩论、布置小论文等方式，引导学员将自己的工作实践同法学专业课程相给合，确定调研主题。教师要对学员的调研活动及调研报告的撰写进行指导，提高学员运用法学知识解决和分析实际问题的能力。调研报告原始材料应真实可信，调研内容应具有较强的典型性、实证性和时效性，调研材料能有效支持调研报告，调研报告能解决实际问题，在解决问题的过程中审视现有法学理论，研究报告有一定的指导意义。调研报告应格式规范，内容明确、资料充实、方法科学、结论可靠，字数不少于10000字。
(三)模拟审判
模拟审判是一项最综合、最全面的实践性环节，通过一个模拟法庭的组织与演练，可使参加的学生熟悉相关的诉讼程序、掌握所涉及的各种诉讼法律文书的写作，培养他们的组织能力、善辩能力及综合分析问题、解决问题的能力[11]。辅导教师带领学员去法院旁听，和学员共同确定模拟法庭选用案例，确定模拟法庭开庭计划，指导学员完成所有诉讼文书的撰写。模拟审判适用普通一审程序。模拟审判全过程的演示，不仅要求学生具有扎实的专业知识，更是对其组织能力、语言表达能力、写作能力的一次全面考核，而法律文书和判决书的撰写又可以检测学生对所学理论和法律条文的实际运用能力[6]。没有撰写法律文书的学员可以撰写审判总结上交。辅导教师根据学员在模拟审判过程中的表现及提交的诉讼文书和总结给学员打分，审判过程中的学员演示表现占总成绩的60%，提交的诉讼文书或是总结占总成绩的40%。
(四)发表论文
鼓励学员在读书期间撰写、发表论文，学校对公开发表论文的同学依期刊的不同级别给予一定的补助。公开发表的论文选题必须是在法学专业范围之内，作者所属单位必须是学员就读的学校。论文应符合学术规范，没有学术不端行为。学校对学员上交的发表过的论文进行成绩评定时要进行学术不端检测。论文应当观点明确、论证充分、方法科学、逻辑严密、层次清晰、结构合理。在南大核心期刊和北大核心期刊上的发表的论文只要达到4000字即可，在其它公开出版且有国际和国内刊号的刊物上发表的论文要达到6000字。在公开出版的论文集或其他公开出版的编著中发表，且字数在6000字以上的学术论文，应具备申请认定的资格。
(五)审判卷宗
在法院工作的学员或是参加法院实习的学员可以对本人审判或是参与过的案例进行归纳、汇总、分析和总结。要求学员提供完整的案件卷宗，卷宗及审结报告要符合格式要求，要对案件的基本经过、案件中证据的采信、法律的运用情况进行详细的描写，以不少于4000个字为宜。
(六)论文获奖
学员参加国家开放大学、省级法学团体或是教育行政主管部门组织的法学论文评比，获得奖项，获奖论文可以转化为毕业论文。获得一等奖，毕业论文可以定为优秀;获得二等奖，毕业论文可以定为良好;获得三等奖，毕业论文可以定为中等;获得优秀奖，毕业论文可以定为及格。以上毕业论文的形式，可以由学生自由选择，学生在入学后至毕业前任一时间段完成其中一项即可获得毕业论文学分。开放教育法学本科毕业论文改革是一个系统工程，涉及到教学计划、教学、考核等多个环节。每种毕业论文形式的认定和成绩的评定都需要制定严格的标准，工作量也比较大。但改革是必然趋势，是国家开放大学人才培养质量提升的重要手段。
是一本。吉首大学，简称“吉大”，在湖南省吉首市。成立于1958年，本部在吉首市，在湖南张家界市有一个张家界校区。是国家民族事务委员会与湖南省人民政府省部共建大学，是湖南省国内一流学科建设高校。
医学学术论文范文：【摘 要】 目的 探讨重症病毒性脑炎患儿的护理措施。方法 选取驻马店市第一人民医院2008 年7 月至2011 年7 月在内儿科住院的38 例重症病毒性脑炎患儿，按护理程序的步骤，对其实施整体化护理。结果 38 例患儿中，治愈34 例，好转2 例，放弃1 例，死亡1 例，治愈率。结论 重症病毒性脑炎不仅需要医师及时有效的救治，还需要护理人员细心的观察和实施早期的护理干预措施。 【关键词】 病毒性脑炎；重症；护理干预 病毒性脑炎系各种病毒引起的一组以精神和意识障碍为突出表现的中枢神经系统感染性疾病。病程大多2～3 周，多数完全康复，少数重症患儿易发生急性期死亡或遗留后遗症，致残率和病死率高[1]。重症患儿的临床表现有持续高热、头痛、恶心、呕吐反复惊厥发作、抽搐、不同程度意识障碍、精神情绪异常、病理征阳性、颅内高压甚至脑疝形成，导致呼吸衰竭而危及患儿生命。根据重症患儿病情重、起病急、变化快、进展快、并发症发生率高这些特点，如何提高患儿的护理质量，预防并发症成为我们亟待解决的问题，下面就我院的护理体会总结如下。 1 临床资料 一般资料 选取2008 年7 月至2011 年7 月在我院住院治疗的38 例重症病毒性脑炎患儿，根据临床症状、体征、脑脊液常规、生化及细菌培养等结果，符合病毒性脑炎的诊断标准[2]。其中男22 例，女16 例；年龄10 个月至14 岁；住院天数7 天～35 天；病人均有不同程度的发热和中枢神经系统症状：其中高热32 例，头痛30 例，呕吐25 例，抽搐10 例，昏迷10 例，瘫痪3 例，脑疝2 例，视物模糊1 例。辅助检查：脑电图检查36 例，异常30 例；心电图检查30 例，异常15 例；头颅CT检查25 例，异常16 例。全部行血生化检查：23 例发生电解质紊乱，心肌酶异常27 例。全部行脑脊液检查：异常30 例，其中白细胞增高29 例，蛋白质增高10 例。 方法 对每位重症患儿均实行整体化系统护理，按护理程序的步骤：先收集护理对象的健康资料，分析资料确定护理诊断问题，制定护理计划，实施护理措施，评价护理对象朝向预期结果的进展情况。 结果 38 例患儿中治愈34 例，好转2 例，放弃1 例，死亡1 例，治愈率（34/38）。 2 护理干预措施 加强基础护理 保持病室空气新鲜，每日开窗通风3～4 次，保持床单位平整清洁、干燥。保持患儿皮肤清洁。保持口腔清洁湿润。留置胃管鼻饲患儿，每周更换胃管一次。尿失禁患儿，保持会阴清洁，留置尿管者保持尿管引流通畅，每周更换尿管一次，定时更换贮尿袋，每天用碘伏清洗尿道口2 次。保持臀部皮肤清洁干燥。 做好各种症状的护理 高热的护理 小儿重症病毒性脑炎病初即出现高热，且常呈持续性高热，。护士应密切监测体温变化、热型及伴随症状。体温超过 ℃以上者，头部可用冰帽持续降温，大血管暴露处可放置冰袋降温，四肢给予保暖，也可用低于体温2 ℃的温水擦浴，力求使体温保持在38 ℃以下。用亚低温治疗重症患儿且疗效明显[2]，应将患儿的体温控制在32～34 ℃。如高热冷敷疗效不佳者，可用药物退热。高热期要保证患儿足够营养和液体量摄入。 惊厥和频繁抽搐的护理 病毒性脑炎的患儿发生惊厥是脑缺氧、缺血及脑水肿加剧的标志。患儿惊厥发生，应去枕平卧，头偏向一侧，清理呼吸道内痰液，保持呼吸道通畅，防止窒息，置压舌板与两齿之间。必要时适当约束患儿肢体，防止坠床及其他意外伤害。患儿惊厥频繁，应遵医嘱预防性应用镇静剂，同时寻找惊厥的原因。患儿应住单间，保持环境安静，各种操作应集中进行。应观察患儿抽搐时的神志、瞳孔、抽搐发生的时间、频率、持续时间、抽搐时有无大小便失禁等。 来源：360医学网。
论文格式 1、毕业论文格式的写作顺序是：标题、作者班级、作者姓名、指导教师姓名、中文摘要及关键词、英文摘要及英文关键词、正文、参考文献。 2、毕业论文中附表的表头应写在表的上面，居中；论文附图的图题应写在图的下面，居中。按表、图、公式在论文中出现的先后顺序分别编号。 3、毕业论文中参考文献的书写格式严格按以下顺序：序号、作者姓名、书名（或文章名）、出版社（或期刊名）、出版或发表时间。 4、论文格式的字体：各类标题（包括“参考文献”标题）用粗宋体；作者姓名、指导教师姓名、摘要、关键词、图表名、参考文献内容用楷体；正文、图表、页眉、页脚中的文字用宋体；英文用Times New Roman字体。 5、论文格式的字号：论文题目用三号字体，居中；一级标题用四号字体；二级标题、三级标题用小四号字体；页眉、页脚用小五号字体；其它用五号字体；图、表名居中。 6、格式正文打印页码，下面居中。 7、论文打印纸张规格：A4 210×297毫米。 8、在文件选项下的页面设置选项中，“字符数/行数”选使用默认字符数；页边距设为 上：3厘米；下：厘米；左：厘米；右：厘米；装订线：厘米；装订线位置：左侧；页眉：厘米；页脚厘米。 9、在格式选项下的段落设置选项中，“缩进”选0厘米，“间距”选0磅，“行距”选倍，“特殊格式”选（无），“调整右缩进”选项为空，“根据页面设置确定行高格线”选项为空。 10、页眉用小五号字体打印“湖北工业大学管理学院2002级XX专业学年论文”字样，并左对齐。 11、使用软件：Microsoft Word 2000以上版本。希望我们可以帮你。毕业论文写作是我们特长，我们的服务特色：支持支付宝交易，保证你的资金安全。3种服务方式，文章多重审核，保证文章质量。附送抄袭检测报告，让你用得放心。修改不限次数，再刁难的老师也能过。
一、八大警号世界卫生组织（WHO）曾提出下列“八大警号”作为人们考虑癌肿早期征兆的参考。.可触及硬结或硬变，例如乳房、皮肤及舌部发现的硬结。.疣（赘瘤）或黑痣而有明显变化。.持续性消化不正常.持续性嘶哑、干咳及吞咽困难。.月经期不正常，大出血、月经期外出血。.鼻、耳、膀胱或肠道不明原因的出血。.不愈的伤口，不消的肿胀。.原因不明的体重减轻。二、十大症状中国医学科学院根据我国的情况，提出下列十大症状，作为引起人们对癌症肿注意的警号：.身体任何部位，如乳腺、颈部或腹部的肿块，尤其是逐渐增大的。.身体任何部位，如舌头、颊粘膜、皮肤等处没有外伤而发和生的溃疡，特别是经久不愈者。.中年以上的妇女出现不规则阴道流血或分泌物（俗称白带增多）。.进食时胸骨后闷胀、灼痛、异物感或进行性加重的吞咽不顺。.久治不愈的干咳或谈中带血。.长期消化不良、进行性食欲减退、消瘦、又未找出明确原因者。.大便习惯改变，或有便血。.鼻塞、鼻衄、单侧头痛或伴有复视。.黑痣突然增大或有破溃、出血、原有的毛发脱落。.无痛性血尿。除上述八大警号和十大症状外，还有以下一些征兆，也要高度警惕。.单侧持续加重的头痛、呕吐和视觉障碍，特别是原因不明的复视。.耳鸣、听力下降、回吸性咯痰带血、颈部肿块。.原因不明的口腔出血、口咽部不适、异物感或腔疼痛。.无痛性持续加重的黄疸。.乳头溢液，特别是血性液体。.男性乳房增生长大。.原因不明的疲乏、贫血和发热。.原因不明的全身性疼痛、骨关节疼痛。另外，癌前病变也应视为早期征兆。如粘膜白斑病、皮肤慢性溃疡、瘘管、增殖性疤痕（特别是化学药品烧伤引起的疤痕）、萎缩性胃炎和肠上皮化生、直肠多发性息肉、皮肤角化症（特别是大小鱼际处的手掌角化症、乳腺囊性小叶增生病、宫颈糜烂、宫颈息肉等（参看“癌前病变”）章）可发展为癌症。三、正确对待早期征兆必须强调指出，无论是八大警号还是十大症状中的任何一项，都不是癌肿所专有的。有了这些项目中的一项甚至几项，也并不能说明此人就是患了癌肿。例如，乳腺的血丝虫性肉芽肿和浆细胞性乳腺炎，就可引起极似乳癌的肿块和皮肤变化；下肢的慢性溃疡（俗称老烂腿）病程长达数年，但却非癌症；中年妇女常见的子宫内膜增殖症的阴道霉菌感染，亦可导致月经大出血和白带增多；食管炎和食管憩室也可引起进食时胸骨后闷胀、不适和灼痛等感觉；在引起血痰的原因中，肺结核似更为常见；慢性萎缩性胃炎病人常有消化不良及食欲减退等症状；溃疡性结肠炎及肠息肉也可引起便血；鼻息肉和偏头痛也可引起单侧鼻塞及头痛；在血丝虫流行区，也可因血丝虫病而引起乳糜血尿，等等。总之，有上述警号或症状中的一至几项，不一定就是患了癌肿。不能把这些征兆看成是确诊癌肿的依据，并因为有一至几个征兆，就惶恐万状，举家不安。但是，上述的警号和症状，又确实可能属于某些癌肿的早期征兆，如果掉以轻心，往往造成延误诊断和治疗。四、常见癌症的早期征兆1食管癌：吞咽食物有迟缓、滞留或轻微梗噎感，可自行消退，但数日后又可出现，反复发作，并逐渐加重。或在吞口水或吃东西时，总感觉胸骨有定位疼痛。平时感觉食管内有异物且与进食无关，持续存在，喝水及咽食物均不能使之消失。2胃癌：突然出现原因不明的消化不良症状，而且比较顽固、进展快；突出的表现为食欲迅速下降、食后腹部饱胀感及不适感，同时，体重明显降低。或者，过去没出有胃痛（“心窝痛”）的人，突然出现反复的胃痛；以前虽有胃痛，但近来疼痛的强度、性质、发作的时间突然改变，且原来治疗有效的药物变得无效或欠佳。3大肠癌：凡30岁以上的人出现腹部不适、隐痛、腹胀、大便习惯发生改变，出现便秘、腹泻或者交替出现，有下坠感，且大使带血，继而出现贫血，疲乏无力，腹部摸到肿块，应考虑大肠癌的可能。其中沿结肠部位呈局限性、间歇性隐痛是结肠癌的第一个报警信号。下坠感明显伴大便带血，则是直肠癌的信号（大肠癌包括结肠癌和直肠癌）。4肝癌：早期肝癌无特异性症状，如有亦多是癌前疾病的一些复杂表现。但是如果慢性肝炎或肝硬化的病人，右上腹或肝区出现刺痛或疼痛加剧，身体不适，食欲减退，进行性消化不良，伴有顽固性腹泻及体重明显下降时，应高度警惕。5鼻咽癌：鼻咽癌的早期征兆有一个共同特点，就是症状（和体征）多发生于单侧。单侧涕血（指擤出）、单侧鼻血、单侧耳鸣、单侧听力下降、单侧头痛、单侧颈淋巴结肿大。6脑肿瘤：主要表现为头痛和呕吐。头痛很特别，往往是在清晨醒来时头痛最重，起床后可逐渐减轻，以前额、后枕部及两侧明显。头痛多伴喷射状呕吐，与进食无关，尤其是疼痛剧烈时，而呕吐后头痛即减轻。7肺癌：咳嗽是肺癌的早期症状，其特点是以阵发性刺激性呛咳为主，有咳不净的感觉，一般无痰或只有少量白色泡沫痰，继发感染可出现脓痰。如经抗炎治疗2周后无改善，应警惕肺癌的可能。或在原有慢性咳嗽基础上出现咳嗽性质改变，甚至伴有“气管鸣”、“气短”应予注意。肺癌的另一警号是间断性反复少量血痰，或痰中带血丝。此外，还出现胸背痛、胸闷、发热等症状。8乳腺癌：乳房发生异常性变化，如摸到拉厚或包块、胀感、出现微凹（“酒窝征”）皮肤变粗发红，乳头变形、回缩或有鳞屑等，疼痛或压痛，非哺乳期妇女突然出现单侧乳头流水（乳样、血样、水样液体）。9宫颈癌：宫颈癌的早期症状主要有以下几方面。.性交、排便、活动后阴道点滴状出血、血液混在阴道分泌物中。开始出现量少，常自行停止。.不规则阴道出血，尤其是停经多年又突然阴道出血。.白带增多，呈血性或洗肉水样。.下腹部及腰部疼痛。出现上述其中一项以上者都要及时进一步检查。重点是不规则阴道出血，接触性出血和白带过多。10白血病：发热、出血、贫血是（急性）白血病的三大早期症状。发热为℃－℃常提示有感染，如皮肤、呼吸道、肠道、口腔、泌尿系统等部位炎症。出血可发生在任何部位，但以皮下、口腔、鼻、牙龈等处常见。出血程度可由瘀点、瘀斑以至口、鼻腔大出血。贫血是因为红系造血障碍和出血所致，且演进迅速，病人面色苍白。此外，可出现淋巴结肿大和骨关节疼痛，有特征意义的是胸骨轻压痛。五、自我检查除掌握上述癌症的报警信号外，学会自我检查方法，更有利于早期发现癌症。怎样进行自我检查呢？.最少每月一次自行触摸颈部、腋窝、腹股沟等处，检查是否有肿志的淋巴结（一般认为，小于花生米大小的淋巴结属于正常），肿大淋巴结质地如何，是否固定，有无压痛。.长期咳嗽时，应注意咳出的痰中是否有血丝掺杂，注意咳嗽的时间、胸痛的部位、血量的多少、血丝的颜色等。.食欲不振并出现消瘦、上腹痛时，若伴有恶心呕吐，要注意观察呕吐物中是否带有黑褐色内容，注意观察大便是否呈柏油关或带血，大便的形状是否有改变。.女性每天或每周观察白带是否混有血性分泌物，白带是否带有腥臭味。.每天大、小便的习惯有无改变。特别注意大便时有无疼痛感、下坠感及粪便的外形有无改变。小便时观察射程是否缩短，有无白色分泌物排出，有无血尿，会阴部是否有不适感等。.长期原因不明发热时，应注意测量体温，每日4次，早、中、晚、夜间各一次，连续三天，并做记录。必要时查血常规、血沉等。.男性应注意阴茎包皮是否过长，尿道口处是否有溃疡结节，阴茎冠状沟是否有易出血的菜花样肿物。.剧烈活动后出现四肢疼痛且活动受限制时，应注意四肢关节有无肿胀，皮下是否可触摸到肿物。若四肢长骨部位出现无痛生肿块，应及时去医院骨科就诊。.随时注意身体表面各部位的黑痣变化，看看是否在短时间内生长迅速、破溃
如需检测癌前病变或者已患有癌症，可以用Septin9基因甲基化检测方式来检测，Septin9是一种通过判断基因（DNA）具体靶点是否出现甲基化表达变化的肿瘤超早期检测技术，这种技术可针对肿瘤的超早期变化以及肿瘤Ⅰ-Ⅳ期的发展进行监控，起到预防和筛查肿瘤的诊断作用，也可以作为肿瘤愈后的监控手段。Septin9基因甲基化检测技术，是由德国EIP公司（Epigenomics）研发的一项基于基因靶点是否出现甲基化表达变化的肿瘤超早期检测技术，该技术在与欧洲多家权威医疗机构进行临床试验后，获得了欧盟CE认证，在欧洲被广泛运用到肿瘤的超早期筛查和临床诊断中。之后德国EIP公司将技术授权给美国博尔诚公司（BioChain Institute Inc.）共同开发针对结直肠癌、胃癌、肝癌、食管癌、肺癌等癌症种类的检测试剂，并且与美国德州大学MD安德森癌症中心（UT MDAndersonCancerCenter）共同进行临床试验，在美获得了美国药监局FDA认证，该项技术于2016年被列入了美国疾病预防工作委员会（USPSTF）的筛查项目指南中，作为美国40岁以上人群的常规癌症超早期筛查项目之一。2014年美国博尔诚进入中国后，在北京成立博尔诚医学检验公司，与国内几十家顶级医院（北京协和、北京301、复旦大学附属肿瘤医院、四川大学华西医院、西安西京医院、中日友好医院.....）进行临床合作试验，并于2015年8月获得国家食药监局CFDA认证，目前该项目已进入到国内多家顶级三甲医院中（北京301医院、四川省人民医院、西安西京医院、中日友好医院、中南大学湘雅医院等），被运用于癌症超早期以及早期的筛查，具有重要的临床诊断学意义。
经朋友介绍，Tommy进行了这项检测 -超早期肿瘤基因筛查。测试结果显示他血液中肺癌相关的循环肿瘤基因含量较正常水平高出很多。根据检测结果，专家建议他及早接受治疗，从而大大提高痊愈机率。ctDNA癌症早期基因筛查能全面检测女性常见30种癌症及男性常见27种癌症。
近年来，癌症的发病率逐年升高，部分类型癌症治疗的难度也是国际公认的，以至于很多人都是谈癌色变。其实很多癌症越早治疗，存活率越高。医生也常说，早发现，早治疗。但是怎么发现自己有没有得了癌症呢？我们又不可能总是去医院做全身检查。那么一般癌症在早期会有什么症状呢？如何才能早发现？
一般癌症早期会有什么症状？
有的癌症早期并没有明显症状，有的癌症是会有一些征兆提醒的。世界卫生组织以及中国医学科学院都对癌症的早期征兆提出了一些参考。总结一下大概有以下几种：
（1）身体可触及硬结或硬变，特别逐渐增大的
最常见的可能摸到肿块硬结的部位是乳房，如果乳房摸到肿块或硬结，或者男性乳房增生增大等，要及时去医院检查。其他部位例如颈部、腹部或者皮肤等也要引起重视，特别是逐渐增大的肿块。
（2）疣（赘瘤）或黑痣而有明显变化
几乎每个人的身上或多或小会长疣或痣，如果发现疣、痣发生明显的变化，比如突然变大、颜色改变、表面溃破、出血或者原有的毛发脱落等，最好去医院检查一下，不要不以为然，这可能是皮肤癌的症状。
（3）身体不明原因的出血
鼻、耳、膀胱或肠道不明原因的出血或者女性持续性月经不正常、出现大出血、月经期外出血等，就要到医院去查明原因，排除肿瘤的可能。
（4）不明原因的长期消化不良、体重减轻
正常人体重也会随着饮食运动生活方式的改变而有波动，如果长期消化不良、进行性食欲减退、消瘦、又未找出明确原因，就要引起重视，可能是食道癌、喉癌、胃癌的症状。
（5）不愈的伤口，不消的肿胀
如果出现伤口持续不愈合，或者身体持续消不下去的肿胀，就要考虑是不是肿瘤的因素。
（6）持续性嘶哑、干咳及吞咽困难。
如果莫名其妙的持续嘶哑或咳嗽，超过3-4周，或者痰中带血，就应该及时看医生，有可能是肺癌或喉癌的征兆。
怎样才能早点发现癌症？
（1）了解癌症早期的症状
通过上面的症状总结了解癌症早期可能的症状。当然，上面的这些表现并不是癌症特有的表现，仅仅是一种预警信号，需要去医院进一步查明原因，以便早期发现病因进行治疗。
（2）定期自我检查
很多时候一个人是否患病是自我发现的，所以要学习一些医学科普知识，以便自己能够及时发现一些预警症状。比如可以观察或者触摸到身上的肿块等。
（3）定期体检
一般建议40岁以上的高危人群定期参加健康体检，以便早发现、早诊断、早治疗。
结语
癌症虽然可怕，但是我们要正确看待它。保持良好的心态，戒烟限酒，适当运动，充足的睡眠，定期自我检查和体检，相信自己和医生，相信可以早发现身体的异常，早日治疗，延长寿命。
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北京吉因加科技有限公司很好很不错的一家高新技术企业。 吉因加创立于2015年4月，在北京、苏州、深圳三地建立医学检验实验室、基因研究院、医疗器械产业化基地等多家实体机构，现有员工700多人，运营面积13000余平米。 公司拥有国家级专精特新“小巨人”企业、院士专家工作站、博士后科研工作站、北京市科技企业研发机构、国家高新技术企业等资质，已形成国产NGS检测和肿瘤基因大数据两大平台支撑临床检测、医疗器械制造、科技合作、肿瘤防治四大业务板块的业务模式，致力于成为最值得信赖的肿瘤基因大数据服务平台。 公司CEO是中国科学院北京基因组研究所博士，正高级工程师，博士生导师，从事基因组医学、转化医学领域的科研工作10余年，在肿瘤精准医疗领域深耕细作，主持完成研究项目（课题）6项，获得多项国家级人才、科技领军人才优秀称号，拥有专利49项，在Science、Nature、NG等权威期刊累计发表SCI论文70多篇，影响因子超过500。
镇江市第一人民医院胸心外科创建于1955年，该科是江苏省建立最早的胸心外科专科之一，也是苏、锡、常、镇江地区开展胸心外科手术数量最多的专科之一，到目前为止已开展各类胸心外科大手术两万余例。经过几代人的不懈努力，1997年专科被镇江市卫生局确认为镇江市胸心血管外科中心，1999年被确认为镇江市重点学科，2001年被江苏省卫生厅首批确认为省级临床重点专科，2004年经江苏省卫生厅批准成立中德（江苏）心脏中心。在业务上取得了卓越的成绩，心血管外科已成为镇江市的一大特色专科，在省内具有较高的知名度，心脏瓣膜置已达800余例，单瓣置换手术成功率达，在省内处于领先水平，还开展了数百例各种复杂性心脏病的外科治疗，如法乐氏四联症根治术、右室双出口纠治术，三尖瓣闭锁的外科治疗，艾伯氏坦畸形纠治，细小主动脉根部扩大换瓣，Bentall手术治疗马凡氏综合征，IHSS外科治疗，单心房分隔术，Cox迷宫加瓣膜置换术等等，其中有30余项手术技术填补或达到省内先进水平，COX迷宫加瓣膜置换获得了江苏省政府科技成果三等奖。目前该科开展的多瓣膜置换，复杂性先天性心脏病诊治，主动脉瘤切除加人造血管置换、不停跳冠状动脉搭桥已成为常规手术。心脏移植是挽救终末期心脏病人生命的唯一有效方法，也是一个地区一个单位整体医疗实力的体现，该科开展了7例心脏移植，1例心肺联合移植，全部获得成功。该科在提高医疗技术的同时，还注意不断总结临床经验，已有130余篇论文在全国核心医学期刊上发表，其中中华级占三分之一。该科重视科学研究，近几年来有3项科研成果获省、部级科技成果奖，有9项获江苏省卫生厅新技术一、二等奖，有9项分别获镇江市科技成果一、二、三等奖。该科拥有专科病床50张，专科实验室40平方米，设备一流。现有临床医生11名，其中主任医师2名，副主任医师3名，主治医师3名，住院医师3名，硕士生导师2名，博士研究生3名，硕士研究生5名。目前带教研究生10名，另外，该科还先后派出5名医护人员在欧州一流心脏外科医院进修学习。 镇江市第一人民医院心血管内科是镇江地区最早成立的专科，作为镇江市第一人民医院重点建设的专科，经过几代人的共同努力，终于在2005年通过省卫生厅的考评，成为江苏省的重点临床专科。2008年心血管内科成为江苏省首批获得介入手术资格的科室，吸引越来越多的外地病人前来就诊。2009年门诊量达到60839人次，出院人数达到2207人次。2003年至今已完成心血管介入手术4867例。几年来，在各级领导的关心和支持下，专科建设取得了长足的进步。三来年来共引进博士3人，其中临床1人，基础科研2人，引进硕士3人。聘用来自美国学者1人，在实验室工作一年。人才培养：三年来本科室培养硕士研究生9，其中已毕业7人，在读2人。学科带头人张国辉去德国Essend的西德心脏中心进修3个月，尹春阳赴加拿大Sunybrook Hospital心内科半年，真亚赴上海中山医院和上海第一人民医院心内科各1年。共有专业医师18人，其中具有主任医师1人，副主任医师5人，主治医师7人，住院医师5人，获得博士学位者4人，硕士学位者11人，其余均为大学本科学历。三年来我科添置的设备有主动脉内球囊反搏系统、CARTO三维电生理标测系统、Maquet呼吸机和体外除颤仪。BNP和心梗三项快速床旁测定仪。另外建立了心内科实验室。现有普通床位50张，CCU监护病房5张。心内科担负全市的心血管疾病诊疗学术方面的带头工作以及危重病人的会诊工作，承担江苏大学医学院诊断学和心血管内科的教学工作，并且是心内科硕士研究生培养点，每年招收硕士研究生2到3名，并担负着全市进修医师的培训工作。目前的学科主攻方向为介入心脏病学，包括心律失常、冠心病和先天性心脏病的介入诊断和治疗，已形成了起搏与心电生理、冠状动脉疾病和先天性心脏病、心脏瓣膜病等四个介入方向的专业学组。近几年本科在介入心脏病学方面做了大量的工作，发展很快并取得了瞩目的成绩，本科在此领域跻身于省内先进行列，赢得了同道的广泛赞誉。心脏导管室条件和设备先进，拥有先进的SIMENS数字减影血管造影X线机、电生理记录分析仪、射频消融仪、心脏程序刺激仪、除颤器及CARTO标测仪，可以满足各种心脏病介入工作的需要。心脏监护病房设备精良，医护人员训练有素，是我市唯一首批获得开展心血管介入诊断和治疗资质的专科。手术数量和种类均处于江苏省先进水平，部分项目达国内先进水平。学术上，课题“心肌桥对冠状动脉血流和粥样硬化影响的研究”2003年获上海市临床成果二等奖；课题“心肌桥的临床诊断和治疗”2004年获江苏省卫生厅医学新技术引进奖二等奖；课题“心肌桥在动脉粥样硬化和缺血性心脏病中意义”2004年获国家教育部科技进步二等奖；课题“心肌桥对冠状动脉血流动力学影响的实验研究”2006年获镇江市科技进步二等奖。目前“不同组合抗RAAS药物联合使用治疗扩张型心肌病疗效及机制的研究”获镇江市卫生局重点人才培养课题。“氟伐他汀、卡维地洛对扩张型心肌病的疗效及机制研究”获江苏省人事厅“六大人才高峰”资助项目。“氯沙坦对急性冠脉综合征胰岛素抵抗及血管内皮功能的影响”为江苏省卫生厅重点实验室开放课题，第二负责人。“骨髓间充质干细胞移植对扩张型心肌病心力衰竭大鼠心肌细胞凋亡的影响及其机制研究”为镇江市科技局在研项目。“骨髓干细胞移植治疗扩张型心肌病的基础和临床研究”和“心肌桥对冠状动脉血流和粥样硬化的影响”两项课题通过市科技局组织的科研鉴定。论文“心肌桥对冠脉内皮细胞形态和粥样硬化的作用”获镇江市优秀论文一等奖。在省级以上杂志发表学术论文近30篇。在国际学术会议上发表论文10篇。参加编写专著3部。近几年组织主办市级学术活动两项，组织主办省级继续教育项目一项。对所在学科的建设、人才培养、事业发展做出突出贡献。先后带教15名硕士研究生，其中10人已获得硕士学位，多人被评为江苏大学优秀硕士研究生，2009年本人被评为“优秀研究生导师”。另外引进3名博士，2名硕士，目前所在科室已经形成以研究生为主体的高素质、高水平的学术队伍，2005年将科室建设成为了江苏省重点临床专科；2006年组建镇江市心血管研究所：2008年科室成为江苏省首批获得介入手术资格的科室。管理上，带动和引导全科医护人员共撰写发表论文近50篇，全心内科的工作业务实现了量和质的飞跃。 镇江市第一人民医院神经外科创建于1977年，经过几代人的不懈努力，于1999年被镇江市卫生局确认为镇江市重点专科，2006年被江苏省卫生厅确认为省级临床重点专科。目前该科在业务上取得了卓越的成绩，已成为镇江市的一大特色专科，在省内具有较高的知名度。其中对各种颅脑损伤的抢救水平及抢救设备在市内均处于领先水平，能开展各种颅脑及脊髓的肿瘤，除此之外，该科还开展了大量的新技术、新项目，其中填补市内空白的项目有20多项，如高位颈髓肿瘤摘除术，经口咽行齿突切除术，三叉神经面神经起始段微血管减压术，超选择性动脉插管化疗术等。该科尤其擅长于介入放射治疗，对颅脑及脊髓的血管性病变如动脉瘤、动静脉畸形、蛛网膜下腔出血等治疗达到了省内先进水平（市内仅本科开展）。另外该科还开展了大量高难度手术，多个项目在省内处于领先水平，如脑干肿瘤摘除术，舌下神经瘤摘除术，巨大脑室内肿瘤摘除术，颅鼻沟通瘤全切术、颅底肿瘤切除术、脊髓内巨大肿瘤摘除术、超选择性动脉内溶栓术等。该科在提高医疗技术的同时，还注意不断总结临床经验，开展大量科研工作。近几年来该科共开展的省、市级科研项目20多项，其中获镇江市科技进步二等奖3项，三等奖2项，另1项科技成果获2项国家专利。在省级以上杂志共发表学术论文100余篇，其中中华级杂志20余篇，3篇获全国优秀论文奖。该科现拥有专科病床40张，拥有伽吗刀治疗中心，重症监护病房和神经外科实验室。其中重症监护病房床位7张，神经外科实验室40平方米，设备一流。现有临床医师12人，包括主任医师3名（教授2名、副教授1名），副主任医师2名。主治医师4名（其中3名为研究生），住院医师3名（均为研究生），硕士生导师2人，在读博士1人，目前带教研究生5名。 镇江市第一人民医院血液科自1975年建科以来，经过几代人的不懈努力，现已能对常见、罕见及疑难血液病进行快速、准确诊断和有效治疗，多个项目处于国内先进或省内先进水平，个别项目达到国内领先水平，整体实力在镇江地区处于领先地位，在省内具有较高知名度。1997年被评为“镇江市医学临床重点专科”，2009被评为“江苏省省级临床重点专科”；专科实验室于2003年被评为“镇江市实验血液学重点实验室”并保持至今。一、人才梯队近三年来引进硕士研究生2名，外送培养硕士、博士研究生4名、培养本院研究生8名。医师队伍中本科以上学历达100%，已形成一支由3名高级、3名中级、3名初级人员组成、平均年龄不足40岁的医师队伍，其中江苏省医学重点人才、江苏省“333工程”学术技术带头人、镇江市“169工程”学术技术带头人、江苏省和镇江市有突出贡献的中青年专家2名、市“169工程”科技骨干1名，博士生导师1名，硕士研究生导师1名。二、科研成果近三年来申报省科技厅课题2项、省卫生厅重大课题和面上课题各1项、市课题6项，与外单位合作国家自然基金课题2项；获得中国中西医结合学会科学技术三等奖1项、省卫生厅新技术引进二等奖3项、市科技进步一等奖1项、二等奖2项和三等奖4项；发表各级论文28篇，其中SCI论文8篇、中华系列论文10篇、，申报国家发明专利2项并已公布。三、诊疗特色（一）造血干细胞移植术自1998年开始，我科率先在镇江市陆续开展了近十例自体造血干细胞移植治疗恶性淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病等恶性血液病；2004年进一步相继成功开展了亲缘间异基因干细胞移植、无关供体异基因骨髓和非清髓性异基因骨髓移植治疗白血病和淋巴瘤等6例恶性血液病患者，2006年开展了自体外周血造血干细胞移植治疗老年血液系统肿瘤患者，取得了良好效果，延长了患者的生存期，提高了患者的无病生存率及生活质量。（二）血液系统恶性肿瘤治疗在引进国外先进化疗方案治疗急性白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、慢性骨髓增殖性疾病等的同时，积极探索对患者的个体化治疗方案，根据其MICM诊断和各种预后因素制定一整套方案。目前已开展了以中、大剂量MTX和阿糖胞苷为主的联合化疗法挽救治疗难治、复发性急性白血病；小剂量诱导分化、预激方案治疗老年急性白血病和低增生性白血病，STl571（格列卫）靶向治疗慢性粒细胞白血病和Ph+急性淋巴细胞白血病，全反式维甲酸联合亚砷酸治疗急性早幼粒细胞白血病，联合或序贯应用MP、VAD、反应停、亚砷酸、万珂、骨膦等多种药物和方案治疗多发性骨髓瘤，均取得了较理想的疗效，达到了国内先进水平。（三）贫血的诊断和治疗着眼于疾病的克隆性质，通过建立染色体核型分析、荧光原位杂交、姐妹染色单体分化染色、N-ras基因突变检测等多种技术手段进行克隆性分析，对MDS患者的诊断和鉴别诊断起了重要的指导意义；根据预后积分评价，通过对雄性激素、环孢霉素A等的选择应用，使MDS的治疗效果有了较大提高。通过流式细胞仪检测CD55、CD59表达、Ham’s试验、流式细胞仪网织红细胞测定、Coomb’s试验、游离血红蛋白测定等检测手段使阵发性睡眠性血红蛋白尿、自身免疫性溶血性贫血等得以正确诊断和治疗。（四）血液病分子的诊断是较早常规开展白血病MICM诊断的省内为数不多的几个单位之一，使白血病患者的诊断准确率、对患者的治疗反应和预后判断水平大大提高，为镇江市及周边地区各级医院血液科同仁提供了良好的支撑和服务。血液科于2001年在省内首家开展了多重筑巢式RT-PCR技术同时检测急性白血病29种相关融合基因发现了多种基因异常，弥补了染色体核型分析数量少及敏感性不高的不足；同时开展了肿瘤相关基因检测如端粒酶活性、P53、P73、N-ras、Bcl-2、TCRγ、IgH、MLL 、Jak2、Flt3、C-KIT基因重排等，对白血病和淋巴瘤的诊断分型、指导治疗、判断预后具有重要意义；并且，利用FⅧ基因内微卫星CA-13、CA-22及与该基因紧密连锁的微卫星DXS15的多态性建立了血友病甲的基因诊断，使其诊断准确率大为提高。许多检测项目达到国内和省内先进水平。于2003年底在国内第一家建立带有内源性参照基因的实时定量PCR技术，现以为国内首家同时为临床提供PH染色体阳性白血病P210和P190融合基因绝对和相对定量结果的科室，结果更加科学、可靠、及时，藉此明了患者初诊时的bcr/abl转录本含量，判断患者体内肿瘤细胞负荷，并可以监测治疗后的微小残留病灶（MRD），及时调整治疗方案。该技术经专家鉴定，达国内领先水平， 2005年获得江苏省卫生厅医学新技术引进二等奖、镇江市科技进步奖三等奖并获得国家发明专利。
一文读懂肿瘤精准用药基因检测 根据世界卫生组织（WHO）统计数据，全世界约有60%的人死于癌症、糖尿病、心血管疾病、慢性呼吸系统疾病这4大类疾病，而癌症则是最主要的死因之一。2008年全球死于癌症的患者达760万人，占全球死亡人数的13%，我国卫生部第三次全国死因调查结果也显示，癌症已成为我国仅次于心脑血管疾病的第二大死亡原因，占死亡总数的，并成为我国城市的首位死因。 目前，恶性肿瘤逐年升高的发病率及其巨大的医疗费用等因素，使得大家“谈癌色变”。好在治疗手段发展快速，包括手术和放疗的局部治疗和抗肿瘤药物的全身治疗类。其中，药物治疗已成为当今临床治疗肿瘤的重要手段之一。而提到肿瘤药物治疗，就不免会提到基因检测技术。对于医生和患者来说，基因检测是“既熟悉又陌生”的高科技！如何能让医生或患者通俗易懂地了解肿瘤基因检测，那可真是一门技术活。 今天，我就针对肿瘤用药的相关基因检测为大家做一期干货分享。 ○ 为什么要做肿瘤基因检测？ ○ 肿瘤用药基因检测到底检测了什么？有哪些抗肿瘤药物需要做基因检测？ ○ 是不是检测的基因越多越好？ ○ 基因检测的方法有哪些？哪一种是最好的？ ○ 肿瘤基因检测选取什么样本才是最好的？ 1. 为什么要做肿瘤基因检测？ 肿瘤基因检测的主要原因在于肿瘤是一类高度异质性疾病。也就是说，哪怕患的是同一种肿瘤，不同的患者也需要根据其实际情况采用不同的治疗方案，尤其是抗肿瘤用药的选择。不同患者对不同抗肿瘤药物的敏感程度差异巨大，故肿瘤临床治疗需要制定个体化的精准方案。而基因检测是评估患者使用药物效果非常重要的一环，能从分子层面给医生用药予精确的指导。 2. 肿瘤用药基因检测到底检测了什么？有哪些抗肿瘤药物需要做基因检测？ 实际上，不同类型抗肿瘤药物的基因检测项目是不同的。所以， 首先我为大家全面介绍一下抗肿瘤药物的类别，再介绍各种类抗肿瘤药物的基因检测项目。 目前，国际上临床常见的抗肿瘤药物大致可分为以下六类： 细胞毒类药物、激素类药物、靶向药物、免疫检验点抑制剂、生物反应调节剂及辅助药 。 细胞毒类药物 简介： 通常被称为“化疗”药物，此类药物主要是根据癌细胞增殖过快等生长特性杀死癌细胞，因此对具有类似特性的健康细胞也会无差别攻击，种类很多包括： （1）作用于DNA化学结构的药物，如铂类化合物等； （2）影响核酸合成的药物，如甲氨蝶呤、培美曲塞等； （3）作用于核酸转录的药物，如阿霉素、表阿霉素等； （4）作用于DNA复制的拓扑异构酶Ⅰ抑制剂，如伊立替康等； （5）主要作用于有丝分裂M期干扰微管蛋白合成的药物，如紫杉醇等； （6）其他细胞毒药。 基因检测目的： 评估药物对患者的有效性或安全性（毒副作用）。 基因检测类型： 基于患者对药物的代谢相关基因的多态性，评估不同化疗药物在患者体内代谢反应情况。 基因检测必要性： ⭐⭐⭐ 【由于没有涉及对肿瘤细胞基因突变的分析，化疗药物基因检测还不能算是完全意义上的精准医疗，但在其他外界条件相同的情况下，化疗药物基因检测可为患者从药物受益或毒副作用两个方面提供选择参考。】 激素类药物 简介： 主要是与激素相关的恶性肿瘤类型（如女性的乳腺癌、男性的前列腺癌等）的激素调节药物，包括如他莫昔芬、来曲唑、阿那曲唑等； 基因检测目的： 与细胞毒类药物相同，激素类药物基因检测主要评估的也是药物对患者的有效性或安全性（毒副作用）。 基因检测类型： 同化疗药物。 基因检测必要性： ⭐⭐ 靶向药 物 简介： 针对癌细胞上特定的“靶点”，比如某个特定的基因突变，抑制癌细胞生长直至杀死癌细胞的药物。靶向药物理论上只会抑制癌细胞，而不会对正常细胞造成显著伤害，因此副作用小很多。对于此类型药物，如果患者有相应的治疗靶点，则靶向药物有效率高，而且起效快，能迅速缓解肿瘤带来的症状，提高患者的生活质量，一定时期内能显著提高存活率。 靶向药物目前主要分为两类：大分子单抗类药物和小分子靶向药物。其中小分子靶向药物主要集中在蛋白酪氨酸激酶剂、蛋白酶和其他种类，典型代表是针对白血病的格列卫（Bcr-Abl 基因突变）和针对肺癌的易瑞沙（EGFR 基因突变）。 基因检测目的： 评估靶向药物对患者的疗效或耐药情况。 基因检测类型： 由于靶向药物类型较多，通常会检测每个靶向药物对应的肿瘤信号通路中特定基因的点突变/插入缺失/拷贝数变异/融合（结构变异）等情况，这些常被统称为“基因突变”。具体到小分子靶向药物涉及的主要基因及信号通路包括： (1) 表皮生长因子受体（EGFR）； (2) 血管内表皮细胞生长因子受体（VEGFR）家族； (3) 血小板衍化生长因子受体（PDGFR）家族； (4) 成纤维细胞生长因子受体（FGFR）家族； (5) 与恶性肿瘤发生密切相关的非受体酪氨酸激酶四个家族：ABL家族、JAK家族、SRC家族以及FAK家族； (6) 与mTOR抑制剂相关的PI3K/Akt信号通路。 基因检测必要性： ⭐⭐⭐⭐⭐ 靶向药物基因检测是通过患者癌细胞基因检测，从而选择对患者有效的特定药物或方案，是真正意义上的精准医学。由于很多靶向药物有明确疗效/耐药靶点，须遵循基因检测后才可使用！不应在未做相关基因检测的情况下盲目用！ 【 由于肿瘤的异质性和进化，靶向药物使用一段时间后可能会出现抗药性，需要换药，故靶向药物基因检测配合药物疗效最好定期检测。】 免疫检验点抑制剂 简介： 目前此类药物常被简称为“免疫药物”，主要是通过抑制癌细胞的抑制免疫应答，从而激活T细胞功能，让患者自身的免疫系统杀死变异的肿瘤细胞，主要包括了近年来大火的PD-1/PD-L1抑制剂以及CTLA-4抑制剂。该类型药物的很多响应患者会长期受益，一小部分患者甚至被治愈，是目前抗肿瘤药物的重点研发方向之一。 基因检测目的： 评估患者对此类药物可能的受益。 基因检测类型： 此类药物的基因检测主要是评估受益的生物标记，包括： （1）PD-L1表达，只针对PD-1/PD-L1抑制剂药物； （2）MMR/MSI检测，患者的DNA错配功能检测，两者属于同一类型检测，微卫星不稳定性（MSI）可以侧面反应MMR系统是否工作良好； （3）肿瘤突变负荷（TMB）。 基因检测必要性： ⭐⭐⭐⭐ 目前免疫检测点抑制剂类药物最大问题是有效率不高，仅在10%~20%，加上其目前费用较高，所以，通过基因检测评估药物可能的受益还是很有必要的. 【免疫药物的以上三个类型生物标记的基因检测，目前实际应用中仅可以选择其中之一。一般来说，如果是肺癌患者，由于目前上市的针对肺癌的此类药物基本都是PD-1/PD-L1抑制剂，建议选择PD-L1表达检测；如果是结直肠癌患者，则建议选择MSI检测，当然也可以根据实际情况选择同时检测综合评估或盲用药。】 生物反应调节剂 简介 ：主要通过机体免疫功能抑制肿瘤，如干扰素、白细胞介素-2、胸腺肽类。 基因检测目的： 目前此类药物基本不需要做基因检测。 基因检测类型： 无。 基因检测必要性： 无。 辅助药 简介： 肿瘤治疗中，辅助其他药物疗效或减轻其他药物带来副作用的药物，如 （1）升血药（如G-CSF、GM-CSF、白细胞介素-11、EPO等）； （2）止呕药（如恩丹西酮、盐酸格拉司琼等）； （3）镇痛药（如阿司匹林、扑热息痛、可待因、曲马多、吗啡、芬太尼等）； （4）抑制破骨细胞药（如氯膦酸二钠、帕米磷酸二钠等）。 基因检测目的： 目前此类药物基本不需要做基因检测。 基因检测类型： 无。 基因检测必要性： 无。 3. 是不是检测的基因越多越好？ 答案是否定的，要根据实际需要评估的药物，选择相对应的基因检测项目，尤其是靶向药物，每个药物的疗效/耐药靶点基因是比较固定的。 随着高通量测序技术（NGS）技术的崛起，商业市场将几个到成百上千个基因打包检测，即测序Panel 或“基因套餐”，但是由于目前已上市的靶向药物比较固定，当测序基因数量覆盖足够靶点基因后，再增加基因数量未必能进一步提供更多的靶向药物指导，这些Panel 提供的往往是一些额外的评析，如遗传评估；此外，大Panel 基因测序还可以用来进行拟合计算TMB。但目前基于大Panel 的TMB计算方法没有统一的标准，也没有统一的定论。 此外，Panel的测序结果还和其测序覆盖度（可覆盖的目前基因区域）、测序深度（可使用测序数据量衡量）等相关。基于以上几点， 对于NGS的测序Panel 大小选择应根据实际需求判断，而非单一按照基因量多少选择。 4.基因检测的方法有哪些？ 哪一种是最好的？ 基因检测的方法是直接与基因检测类型相关联的，每种基因检测类型都有较为合适基因检测方法。由于基因检测体系比较复杂，最好的方法是根据需要评估的药物选择相应的检测项目。下面我为大家简单总结一下各个基因检测类型对应的常见检测方法： (1) 基因多态性：PCR； (2) 相对表达检测：荧光定量PCR； (3) 点突变/小片段插入缺失：PCR； (4) 大片段插入缺失/拷贝数变异/融合（结构变异）：FISH； (5) 多基因多类型突变（相对表达检测除外）：NGS； (6) 多肽和蛋白质检测：免疫组化（IHC）。 5 . 肿瘤基因检测选取 什么 样本才是最好的？ 目前对于肿瘤基因检测，组织样本仍是金标准，且部分基因检测项目仅组织样本才可以实现。因此， 有条件的情况下，应优先选择组织样本 。 若无法取得组织样本，最好是临床处于中晚期（临床III期后）的患者再选用外周血进行ctDNA基因检测 。同时，外周血靶向药物ctDNA基因检测最好是在没有经过任何治疗之前进行，因为放化疗和靶向治疗均会对外周血ctDNA检测结果产生影响。 按照检出率，新鲜组织>石蜡切片>胸腹水上清>胸腹水细胞>外周血。 此外，由于外周血ctDNA在外周血cfDNA中的比率与肿瘤的大小和进展呈正相关，所以，ctDNA检测（肿瘤液态活检）目前在临床上除了肿瘤用药指导外，还有另一项更为重要的应用可能—— 肿瘤进展监控 ，具体的应用包括： (1) 肿瘤早诊（肿瘤早期筛查） 液体活检（包括ctDNA检测）可以通过血液等检测在健康的、无症状的人群中早期发现癌症，这是一项极具潜力的技术，可以和全基因组测序相结合，实时检测癌症的发生风险，一个可以实时的检测癌症发生的情况，一个则可以了解家族遗传和正常的癌症发生概率（比如原癌基因P53和乳腺癌BRAC基因检测等），相结合之下将会更好地预防癌症。 (2) 肿瘤治疗疗效跟踪 虽然ctDNA水平在不同的患者之间有很大的差异，但随着时间的推移，单个患者的ctDNA水平与肿瘤负荷和治疗效果的变化密切相关。一些研究表明，当肿瘤细胞死亡导致ctDNA释放增加时，ctDNA水平可能会在治疗开始后短暂升高。然而，在治疗开始1~2周后，对治疗有反应的患者的ctDNA水平急剧下降。在某些方面，ctDNA的变化在预测治疗效果方面要优于标准肿瘤标志物。这也是ctDNA可以在临床上用作癌症治疗效果长期跟踪的一个重要原因。 (3) 肿瘤复发监控 目前来说，实体瘤的主要治疗方式依旧是手术，目前还无法在手术后立即确定哪些患者含有残余病灶，而任何一个残留的微小癌细胞病灶都可能导致癌症复发。在已有的研究中，术后ctDNA检测可以预测乳腺癌、肺癌、结直肠癌和胰腺癌的残留病灶和肿瘤复发。这使得ctDNA成为很有潜力的术后管理策略。 目前来说，ctDNA检测已经可以帮助癌症患者更好地管理和治疗癌症，而在未来，ctDNA必将成为癌症治疗中不可或缺的一环。 结语 最后，我想说，肿瘤用药基因检测的核心目标是给予用药指导，且由于技术原因，医生或者患者很难直接读懂基因检测的结果，这就需要基因检测提供商提供对应的高标准解读，并根据解读结果为患者和医生提供相关用药评估。所以，医生或者患者要基于相应的目标抗肿瘤药物，合理选择相应的基因检测项目。 · END ·