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帕金森病毕业论文

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帕金森病毕业论文

南大学湘雅二医院,湖南长沙410011) 经皮内镜下胃造瘘术(PEG)自1980年由Ganderer等[1]首次应用于临床后,在国外一些国家已被广泛应用,国内这方面报道甚少。笔者曾在新加坡中央医院神经内科工作多年,护理过因中风、肌病等所致吞咽困难的病人,行PEG后较好地改善了病人的营养状态,促进了疾病康复。现将护理体会总结如下。 1 临床资料 对象 1998年2月~1999年1月新加坡中央医院神经内科接受PEG住院病人共20例次,其中男14例,女6例,年龄47~75岁,平均年龄岁;脑梗塞15例,帕金森病2例,脑出血2例,重症肌无力1例。 方法 术前6~8h禁食,常规行血常规、血小板计数、出凝血时间,心电图及胃镜检查。术前1h应用大剂量抗生素静脉滴注,遵医嘱术前15min给予安定5~10mg或654 210mg肌注,然后由助理护士送病人到内镜中心。在内镜中心由医生操作行内镜下胃造瘘术。 结果 20例患者均造瘘成功,顺利地从造瘘管喂饲营养。2例患者住院治疗后,病情好转,能从口进食,出院前拔管;1例高龄患者,因躁动不安,自行把管拔出后,次日再在原位置管;2例患者病情危重并发肺部感染,在住院期间带管死亡;16例患者病情平稳后带管出院;2例出现局部炎症反应,经伤口换药及抗炎治疗后痊愈。 2 护理 置管前护理 评估病人病情,向病人解释PEG的目的、方法及注意事项,告诉病人术中可能出现恶心、腹痛、腹胀等不适,可以通过深呼吸缓解,向病人介绍配合医生置管的方法,以消除其紧张、恐惧心理。责任护士向病人交代术前6~8h禁食,术前30min给予安定5~10mg或654 210mg肌注。有活动性假牙患者,术前由护士取下并妥善保管。置管前1h遵医嘱给予大剂量抗生素静脉滴注。 置管后护理 病情观察:置管后病人回到病房,由责任护士测血压、脉搏、呼吸,每30min一次,连续3h,然后每小时1次,连续3次,并作好护理记录。询问病人有何不适,观察PEG局部伤口情况,发现异常及时向医生报告。 PEG喂饲护理:喂饲的方法有二种:一种是间断性喂饲,即一次喂200~300ml流质,30min内喂完。通常使用20~30ml的注射器(把注射器活塞去掉),把流质倒入注射器内缓慢流入,按医嘱每天喂5~6次;另一种方法是通过输流质泵持续性喂饲,一般8~24h,也可以采取喂饲10h,休息4h,再喂饲10h的方法。间断性喂饲的流质由护士遵医嘱调配,持续性喂饲的流质由医生开处方,药剂科每天送到病房,置冰箱保存,用时加热即可。 置管后24h即可经造瘘管注入流质食物。喂饲前注入5~10ml空气,用听诊器在胃区听气过水声,或用注射器从侧管抽取胃内容物,以确保瘘管在胃内。如果抽取的胃容物超过50ml,把胃内容物注回胃内,30~60min后再检查,要是仍然多且超过4h,表示胃排空延迟,应及时报告医生。采取持续性喂饲的病人,护士每4h要检查胃内容物的情况及输流质的速度。喂饲时病人取坐位或半卧位,喂饲后保持该体位30~60min。卧床休息的病人,抬高头部30°,以避免返胃和吸入性肺炎。喂饲前、后都要用25~30ml的温开水冲洗管道,以免管道阻塞。喂饲过程中,病人出现恶心,应停止或推迟喂饲,如果持续恶心超过24h,应通知医生。 给药护理:通常用注射器从侧管给药,水剂是最理想的,可以直接从侧管注入。片剂要弄碎并用30~50ml温开水充分溶解后才能注入。药喂完后用50ml开水冲洗侧管,以免管道阻塞。如果是持续性喂饲,从侧管喂药,不影响营养要素喂饲。 造瘘口的护理:定时观察瘘道口周围的情况,注意有无红、肿、热、痛及胃内容物渗漏,保持造瘘口周围皮肤干燥、清洁,防止感染。每天用75%酒精清洗造瘘口二次,清洁的伤口不要换药,必要时用干纱布遮盖,胶布固定。侧管与主管的塞子要拧紧并定时清洗,保持清洁干净。造瘘管固定松紧要适宜,过紧会导致胃壁腹壁的缺血坏死或造瘘管脱出,过松会引起管旁外渗致伤口感染,以不松动且刚好能转动为佳。本组2例置管后局部出现轻微的炎症反应,经伤口换药,抗炎治疗痊愈。 出院指导:对带管出院的患者要向病人及家属传授PEG护理,预防并发症。嘱亲属给予病人精神上的支持,帮助病人消除不良情绪,建立良好的生活方式,提高生活适应能力。根据病情选择高热量、高蛋白质的流质,增加维生素及水的补充,必要时到医院咨询营养师。长期喂饲营养者需根据造瘘管的情况,6~12月到医院更换新的导管。 总之,PEG方法简单、安全、经济、有效,部分替代了开腹胃造瘘术[2]。在临床护理中,注意观察病情,加强PEG护理,对疾病的康复具有极大的帮助,有利于提高病人的生活质量。 答案补充 提要一般置于正文之前,主要作用是提供信息,便于读者在最短的时间内对论文内容做大致的了解,以决定有无必要阅读全文,同时也便于进行文献检索。 1.提要内容应扼要概括地说明本研究的目的(研究的宗旨和解决的问题)、基本步骤和方法(研究对象、研究途径、实验范围、分析方法等)、主要发现(重要数据及其统计学意义)和结论(关键的论点)以及经验教训和应用价值。着重说明研究工作的创新和发现,将研究中最具特色的内容和最独到之处反映出来。 2.写提要不宜列表、附图或引用文献。一般不分段落,内容能独立成章,文字一般以 100—200字为宜(占全文的 5%)。一般性护理科技文稿,如工作经验总结、个案报告、短篇的报道等一般不写提要。写提要后文末不再写小结。 3.提要应置于署名之下,正文之前,书写时与正方相区别,“提要”二字顶格书写,留空一格后接提要内容。

邓小平就是这种病,手抖的厉害。这种病国内治不好的!我现在也在投稿钻研这种病杂志;解放军保健医学杂志中华神经科杂志 立体定向和功能性神经外科杂志 中国临床神经科学 中华老年医学杂志 中国神经精神疾病杂志中风与神经疾病杂志 临床神经病学杂志中国老年学杂志中华神经医学杂志

写论文时最关键的一步就是选题,论文题目有了明确的选题后才能确定整个论文内容组成部分,而且医学类专业论文撰写的选题如果没有一定的新颖性,是很难投刊发表的。下面我给大家带来2021医学类论文的题目有哪些_医学专业论文题目150条,希望能帮助到大家!

中西医结合论文题目

1、 中西医结合治疗老年肿瘤化疗患者消化道毒副反应的疗效观察

2、 基于玄府理论的中西医结合诊疗思维模式的构建

3、 中西医结合防治干预对社区糖尿病患者中医体质的影响

4、 慢性非萎缩性胃炎中西医结合诊疗共识意见

5、 消化心身疾病中西医结合整体诊治专家指导意见

6、 功能性便秘中西医结合诊疗共识意见

7、 中西医结合新思维辨治脓毒症核心病机

8、 社区中西医结合康复治疗的卫生经济学评价

9、 中国脑梗死中西医结合诊治指南

10、 溃疡性结肠炎中西医结合诊疗共识意见

11、 消化性溃疡中西医结合诊疗共识意见

12、 慢性萎缩性胃炎中西医结合诊疗共识意见

13、 胆石症中西医结合诊疗共识意见

14、 癌症防控需“消灭+改造”的持久战——中西医结合值得期待

15、 中西医结合消化内镜学的过去、现在和未来

16、 中西医结合治疗中晚期非小细胞肺癌研究述评

17、 中西医结合治疗耐多药肺结核随机对照试验的Meta分析

18、 中西医结合治疗类风湿性关节炎的疗效

19、 早泄中西医结合诊疗指南(试行版)

20、 中西医结合改良肌内效贴对膝骨性关节炎影响的临床研究

21、 中西医结合疗法 对子 宫内膜异位症患者激素水平及炎性因子的影响

22、 中西医结合治疗功能性消化不良的研究进展

23、 中西医结合治疗特发性肺间质纤维化疗效Meta分析

24、 中西医结合早期治疗重症急性胰腺炎30例疗效观察

25、 胃食管反流病中西医结合诊疗共识意见

26、 肠易激综合征中西医结合诊疗共识意见

27、 放射性肺炎的发病机制及中西医结合治疗进展

28、 中西医结合治疗急性肺损伤临床随机对照试验的Meta分析

29、 中西医结合医院开展合理用药咨询门诊的实践与分析

30、 慢性前列腺炎的中西医结合治疗思路

31、 慢性荨麻疹中医及中西医结合治疗进展

32、 中西医结合治疗腺性膀胱炎研究进展

33、 中西医结合治疗急性呼吸窘迫综合征临床疗效的Meta分析

34、 痔疮中西医结合治疗进展

35、 慢性阻塞性肺疾病中西医结合治疗研究进展

36、 急性心肌梗死中西医结合诊疗指南

37、 短期规律中西医结合运动康复对冠心病病人心肺功能及运动能力的影响

38、 心血管疾病中西医结合临床研究的重点、策略及 方法

39、 中西医结合治疗HBV相关慢加急性肝衰竭合并肝性脑病的效果分析

40、 中西医结合治疗常见肝胆胰疾病的现状与展望

41、 中西医结合治疗胆石病的现状与展望

42、 原发性肝癌的中医及中西医结合临床治疗研究进展

43、 中西医结合是系统化管理和个性化治疗的统一——从中医院管理和突出中医特色看中西医结合

44、 膝关节骨性关节炎的中西医结合治疗进展

45、 恶性肿瘤中西医结合治疗临床研究现状与展望

46、 膝关节骨性关节炎中西医结合非手术疗法疗效评价

47、 《中西医结合老年衰弱评估量表》的构建研究

48、 中西医结合治疗围绝经期综合征的疗效

49、 中西医结合治疗对代谢综合征患者血脂及血糖水平的影响分析

50、 中西医结合治疗帕金森病睡眠障碍随机对照试验的Meta分析

护理专业 毕业 论文题目

1、人文护理模式应用于妊娠期合并糖尿病患者中的实施效果

2、家庭协同护理对维持性血液透析患者抑郁的影响

3、护理风险管理在心内科老年患者中的应用研究

4、探讨高职院校护理实验室管理中存在的问题与对策

5、OSCE考核方案在PBL护理实验教学模式中的应用及研究

6、案例讨论法在妇产科护理教学中的应用研究

7、高职高专护理"三校生"病理学 教学方法 改革实践性探讨

8、精细化护理模式对眼科手术患者康复及护理质量提升的作用

9、全面护理对产妇中转剖宫产发生率的改善作用

10、本科护理伦理学课程的教学研究分析

11、护理干预对新生儿足跟采血疼痛的影响

12、运动康复护理对老年冠心病合并糖尿病患者糖脂代谢的影响

13、团体延续性护理对糖尿病患者自我效能及血糖水平的影响

14、预见性护理干预对糖尿病足患者知识认知及足部护理行为的影响

15、循证支持下针对性护理开展于类风湿关节炎合并糖尿病患者的应用价值

16、行为转变理论的整体护理干预对妊娠期糖尿病患者血糖水平及不良妊娠结局的影响

17、糖尿病产妇生产引起新生儿皮肤损伤的护理

18、优质护理对老年糖尿病疾病护理管理中的临床效果研究

19、2型糖尿病伴肥胖症患者采取二甲双胍联合利拉鲁肽治疗的护理体会

20、手术室护理干预在结石性胆囊炎合并糖尿病患者中的应用效果

21、全过程针对性营养干预在妊娠期糖尿病患者中的护理效果观察

22、标准化护理干预对胃溃疡伴糖尿病患者心理状况及内镜检查依从性的影响

23、微信平台的健康 教育 对高龄产妇妊娠期糖尿病护理价值体会

24、小儿肺炎合并糖尿病的整体护理临床效果观察

25、患有糖尿病骨科病人的围手术期护理体会

26、营养护理干预对糖尿病肾病患者血糖控制及营养状况的影响

27、系统性护理干预对甲亢合并糖尿病患者血糖控制及并发症的影响

28、中医情志护理对老年2型糖尿病患者心理应激及血糖波动的影响

29、多样化护理干预对冠心病合并糖尿病患者血糖控制及遵医行为的影响

30、血糖信息化在提升血糖监测率PDCA循环护理模式中的作用

31、护理专业药理学教学模式的改革与探索

32、 儿童 抗癫痫药物超敏综合征临床特征及其护理干预策略分析

33、小儿推拿配合抚触护理新生儿病理性黄疸的临床观察

34、重力喂养配合体位舒适护理对极低出生体质量儿的影响

35、近二十年我国养老护理人员研究的现状与趋势

36、护理管理在骨科手术室护理中的应用效果

37、团队培训模式在护理安全管理中的应用观察

38、基于科学知识图谱的国内外呼吸内科护理风险研究比较分析

39、围术期全流程综合护理在 种植 牙手术中的应用研究

40、三年制护理专科生自主学习能力及影响因素研究

41、成人线粒体肌病护理1例

42、人体解剖学课程"运动系统"部分微课教学效果评价--以甘肃中医药大学2018级高职护理专业为例

43、趾骨骨折术后恢复期中医护理干预效果分析

44、集束化护理干预在静脉溶栓治疗中应用的效果观察

45、护理干预在降低手术室患者手术应激中的应用

46、预见性护理在急诊科脑卒中患者的应用观察

47、分级护理在急性酒精中毒患者临床救治中的护理效果

48、腹腔镜下卵巢囊肿剥除术的围手术期护理观察

49、严重创伤失血性休克患者78例的优质急诊护理体会

50、肾内科病房护理标识专科化管理的实施与效果分析

医学检验免疫毕业论文题目

1、基于纳米颗粒的分子展示应用于超灵敏检测

2、SLE患者中几种新型自身抗体的检测及其临床诊断价值的探讨

3、多肽酶检测和细胞表面荧光标记的新方法研究

4、区域检验服务协同平台的设计与实现

5、胶体金喷膜仪的设计与开发

6、重庆市乡镇卫生院医疗资源的调查研究

7、基于氧化石墨烯和硫化铅纳米颗粒的荧光生物传感器研究

8、产气荚膜梭菌α毒素快速诊断金标试纸条的研制及初步应用

9、纳米粒子免疫层析法在检测异位妊娠和膀胱癌中的应用

10、现代医院检验科模块化设计研究

11、酶免工作站监控系统的设计与实现

12、乙型肝炎表面抗原胶体金免疫层析法血清快速测定的性能评估

13、基于微型压电与光谱生化分析系统的POCT新技术研究

14、长江三角洲地区犬猫皮肤真菌病调查及体外药敏试验

15、我国医学检验本科专业人才培养的问题与对策研究

16、基于电化学分子信标基因传感技术的HIV-1核酸检测新方法研究

17、Free β-hCG和PAPPA光激化学发光免疫分析试剂的研制

18、乙肝快速分析仪的研究与开发

19、阿托伐他汀对动脉粥样硬化患者外周血中PPAR γ的作用研究及相关炎症因子与动脉粥样硬化关系的建模分析

20、综合性医院医学检验资源优化管理研究

21、全自动多功能免疫检验过程关键问题的优化研究

22、HMGB1通过NF-κB激活TGF-β1诱导特发性肺纤维化发病机制的研究

23、若干病毒感染模型的动力学分析

24、现代综合医院检验中心空间设计研究

25、大型公立医院创建医学独立实验室可行性研究

26、高血压病证型与血清褪黑色素水平的相关性研究

27、医用臭氧与α-干扰素对照治疗慢性乙型病毒性肝炎

28、网织血小板在系统性红斑狼疮患者的临床应用

29、G公司第三方独立医学实验室服务营销策略研究

30、临床毛细管电泳的研究

31、基于光电检测与信息处理技术的纳米金免疫层析试条定量测试的研究

32、贫铀长期作用后的吸收分布特点及其主要蓄积器官的损伤效应研究

33、基于磁性微球的PMMA微流控免疫分析芯片系统的研究

34、hr HPV、L1壳蛋白、p16蛋白与宫颈病变的关系及诊断价值研究

35、76例急性白血病的MICM分型及预后

36、国产化学发光法诊断系统检测乙肝表面抗原的评价

37、蛋白A-藻蓝蛋白β亚基双功能蛋白的性质及其在免疫检测中的应用

38、上海市社区卫生服务中心检验开展现状及检验项目合理化设置研究

39、__医学检验集团发展战略研究

40、胃肠肿瘤标志物诊断大肠癌之检验医学实践

41、广州KM公司分析前流程优化方案制定

42、医学高职院校人文教育现状与对策研究

43、脑脊液中ADA、LA、CRP、LDH的检测在小儿颅内感染诊断中的价值

44、MiR210和Stat3全脑缺血大鼠脑组织的表达通过HIF-1α通路对神经元凋亡的影响

45、医学检验器材智能化物流系统的设计与运营

46、上海市嘉定区医疗机构临床实验室检验质量管理现状及对策研究

47、六西格玛管理在临床检验流程中的应用研究

48、基于纳米材料修饰的新型生物传感器检测D-二聚体

49、新城疫快速诊断金标试纸条的研制及初步应用

50、肾上腺脑白质营养不良蛋白的原核表达和肾上腺脑白质营养不良的分子诊断研究

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帕金森病人护理论文开题报告

护理类论文开题报告范文

论文摘要: 高血压是中老年常见病、多发病。据世界卫生组织报道,我国60岁以上老年人高血压病患病率高达,若不及时治疗常导致中风、冠心病、心肌梗死及心力衰竭,并可并发和促进脑、肾等靶器官的损害,甚至致残或猝死。随着社会的不断发展,人们对当今发病率较高的老年人高血压病的康复诊疗及护理也提出了更高的要求。笔者分析了临床护理老年高血压患者较合理的护理方法,现报告如下。

论文关键词: 高血压;临床护理;心理护理;护理对策

1、心理护理、树立良好的医德医风

创建良好环境,增强患者对生活的热爱和与疾病作斗争的信念,使患者早日恢复。发病诱因:过饱饮食、便秘、精神紧张、情绪激动、大喜大悲、焦虑、忧郁、偏执、孤独、情绪消沉等,会使体内儿茶酚胺释放增多,血压升高,心率增快,使病情加重。患者要保持情绪平衡,有针对性地对患者存在的各种思想顾虑进行心理疏导,建立起良好的护患关系,提高信任度,消除其烦恼、多疑等情绪,对高血压的治疗及并发症的出现、进展都有积极的作用。向患者及家属说明精神因素与疾病形成的关系,教会患者掌握一定的心理应急方式,学会自我心理疏导调节,提高心理承受能力,保持良好的心理状态。如血压控制不理想,甚至有并发症或其他疾病,患者常为此感到悲观失望、恐惧。护理员应以诚相待,需耐心深入地了解患者内心世界,理解患者的痛苦,并给予其关怀、鼓励等情感援助,以消除其较脆弱的情感状态,让其保持平和乐观的健康心理,要消除其信心的不足,能让其积极的配合治疗,提高自控能力以利于最终战胜疾病。

2、健康知识指导

加强健康教育,包括高血压病的危险因素、并发症的处理、服药的注意事项及不良反应。进行个性化健康知识教育,并且对患者家属进行示范、指导,针对其文化背景、风俗习惯等向患者及家属介绍防治高血压病的基本知识,帮助他们建立起高血压病的'相关知识体系,使患者及家属充分认识到不良生活习惯的危害性,主动地建立起科学的生活习惯。鼓励和指导患者及家属积极参与学习并掌握自我保健、自我护理和自我管理的技巧,做到自我控制血压、定期检查心、脑、肾等脏器功能及眼底状况等。根据病情坚持长期合理用药,以减少和延缓并发症的发生、发展,提高患者维护自身健康的能力,促进其改善和提高生活质量。

3、合理饮食、保持大便通畅、预防便秘

合理膳食是高血压病治疗的基础,对控制病情、预防其并发症的发生、发展意义重大。饮食原则上应以清淡、易消化、低热量、低脂肪、低胆固醇、少食多餐饮食为宜,高维生素为主。食物应多样化,以谷类为主,常吃粗粮、淡水鱼、豆制品、禽类、瘦肉、低脂乳,如:多食粗纤维多的芹菜、大白菜、西红柿、黑木耳、香菇、芹菜、山楂、苹果、大米等有保健作用的新鲜蔬菜、水果食品,适当增加海产品及含钙高的食物。忌暴饮暴食,适量饮水,戒烟、限酒,保持大便通畅。

4、运动作息护理

积极适当参加有氧运动,结合血压的变化及自觉症状,选合适的运动方式及运动强度,要量力而行。运动方式可以采用比如步行、慢跑、打太极拳、放松疗法等,可以促进血液循环,增强机体的抗病能力。根据患者的自身状况、在运动中和运动后的感觉,应采取适度的运动量,比如:肥胖者可适当加大运动的强度。避免剧烈的运动后,引起交感神经异常兴奋,致使血压剧增而发生心脑血管意外。锻炼过程中,除了自身加强安全意识外,最好同人结伴,防止碰伤、跌倒等事故。清晨交感神经处于兴奋时期,血压易于波动,因此患者起床时应缓慢,先清醒会儿,然后再逐步起床,以防止脑供血骤然下降致晕倒而摔伤。首先可以让患者干适度的家务活,鼓励其参社会活动,如根据其情趣培养个人爱好,如书法、种花、养鸟等;指导其制定个体化作息时间表,睡眠时间要足,以保持运动与休息平衡。

5、药物护理

用药原则是:控制剂量,缓慢降压、坚持长期用药,即由小剂量开始,逐渐增量。由于老年人多合并有心、脑、肾等器官动脉硬化性疾病,机体整体的循环调节机能差,加之机体的总体液量减少,治疗时易出现降压过度,要平衡机体内环境。为此,老年高血压患者,药物剂量应从青壮年用量的1/3~1/2开始,通过观察其反应逐渐加量,2~3个月后收到满意效果即可。根据老年高血压患者血压昼夜节律呈双峰、双谷的动态变化,其用药时间最好在6:00、14:00、 22:00;同时,考虑不同降压药物的作用机理。另外,应让患者及家属知晓所服药物的注意事项、不良作用,以便采取相应的预防措施。另外,鼓励患者发挥自身潜能,在最大程度上减少躯体痛苦和心理压力,促进其身心的健康。即使血压降至正常范围,也不能擅自停药,应及时的与医生取得联系,让其给调整用药及剂量,以防止停药后血压骤然升高,致使病情反复。如果血压突然变化很大,很容易导致心、脑、肾等的靶器官损伤。应指导患者遵医嘱用药。

6、讨论

高血压分为原发性和继发性。WTO老年高血压标准:年龄60岁以上人群,在休息状态下收缩压≥140 mm Hg(1 mmHg= kPa)和(或)舒张压≥90 mmHg.老年高血压患者是常见的代谢失常动脉粥样硬化性心脑血管疾病的重要危险因素,积极防治高血压是防治心脑血管疾病的重要环节,应对患者实施有效的护理指导,尽量避免高血压诱发因素,配合临床治疗来更好地稳定血压,防治恶化,最终达到健康护理的目的。

高血压病是一种全球性的慢性疾病,老年高血压患者的康复护理是一项长期的工作。它要求护理工作人员不仅要有相关理论知识和相应的临床经验,还要充当起教育者的角色,加强护患之间的沟通,进行健康教育,以促进老年高血压患者早日康复。另外,要在合理服药的同时,也要积极治疗原发病,注意以遗传倾向;另外,指导患者做好日常保健,以达到最佳的疗效。医学的发展已证明了高血压病除了生物学的遗传因素外,与心理-社会因素有着密切联系。随着人们生活水平的提高,老年高血压病的发病率日渐增多,我国将进入老年化社会。因此,护理工作要从患者的生理、社会与心理等多方面进行护理,提高患者的自我保健意识,提倡科学健康的生活方式和饮食习惯,改进膳食结构,防止肥胖,提倡戒酒、戒烟、并从儿童时期开始预防高血压。控制高血压,应当进行观念更新和战略转变,树立以预防为主,加强心理护理的观念,把工作重心前移,从以医疗为重点转向以预防保健、加强心理护理为重点,普遍提高人群的健康知识和保健意识,最终达到身心健康的目的。

以上是我整理的护理类论文开题报告范文,希望对大家有所帮助。

临近毕业了,大家的论文写好了吗,下文是护理开题报告,希望大家有所收获!

一、题目(标题、文题)

论文题目是全文给读者和编辑和第一印象,文题的好坏对论文能否利用具有举足轻重的作用。一个好的题目应尽可能在一完整的的句子中囊括三个基本要素,即研究对象、处理方法和达到的指标,使读者和编辑对论文研究的内容一目了然。例如:对心肌梗塞病人(研究对象)溶栓治疗(处理方法)监护指标的观察及护理(达到的指标),这三个要素并无先后之分,可根据文章偏重介绍的内容进行调整和取舍,但无论怎样调整,必须直接反映论文所表达的内容。要用有限的文字表达数千字的论文内容,使题目起到画龙点睛的作用,就必须学会概括、准确、新颖、精练地表达主题的技巧,具体要求:

l.概括:即用简短的文字囊括全文内容,体现全文精髓,使人一看就能对全文含义有一个明确的概念,引人入胜,便于记忆。

2.准确:用词应符合医学词语规范,准确表达论文的特定内容,实事求是地反映研究的范围和深度,做到文要切题,题要得体,防止题大文小或用过时词语,例如“肺癌护理”,肺癌治疗可用多种手段,如果此文是关于肺癌化疗期间预防化疗药物反应的护理,用此命题就显得题目过大,不够具体和准确。又如乙肝表面抗原在国际文献检索中已普遍用hbsag表示,再用“澳抗”就不够适宜。

3.新颖:题目一定要有特色和新意,不落俗套,避免与已有文献的题目雷同,亦能引起编辑和读者的注意。例如“白血病化疗的护理”,白血病化疗已形成常规,缺乏新颖性,而文章观察的内容是有关白血病化疗期间出现细胞溶解综合征的护理,如改为:“白血病化疗期间出现细胞溶解综合征的护理”,则较为明确、新颖。

4.精练:标题用词应力求简短精练,一般不超过20个字,切忌冗长繁杂,用词要字斟句酌,尽量省去一些非特定词,如“的观察”、“的研究”等,不需写成有主语、谓语、宾语的完整句型。但也不应过于笼统,过于简短,例如

5.基本格式:文题应居中书写,一般不设副文题,确有必要设时可用破折号与主题分开,亦应居中书写。长标题需回行时应注意词或词组的完整,并居中书写,使之匀称美观。

二、署名

1.单位署名:单位一般指作者从事本文工作时的单位。单位署名应标明所在省市的全称,便于编辑、读者与作者进行联系。单位署名的数量一般不超3个,署名位置应居文题之下,作者署名之前,居中书写,并与作者署名之间留空一格。单位名称前还应标明邮政编码。

2.作者署名:作者署名必须遵守科学道德,实事求是,署名不仅是一种荣誉,更重要的是表示对文章内容负责。论文作者一般指下列人员:(l)课题的提出者及设计者;(2)课题研究的主要执行者;(3)进行资料收集并做统计处理的人员;(4)论文的主要撰写和修改者;(5)对论文主要内容能承担全部责任,并能给予全面解释和答辩的人员。

3.署名注意事项:(l)每篇文章作者署名数量一般不超过6个人,并以参加主要工作者为限;(2)作者署名顺序,视其在工作中贡献的大小而定。通常第一作者应是研究工作的主要设计、执行及论文的主要撰写人。署名时不应搞无劳挂名或照顾关系。当作者署名顺序有异议时,应征得主要作者的同意方可改动。指导者一般列于最后,或在文末注上“致谢”,但均需征得本人同意;(3)在论文发表之前,参加研究者如已调往其他单位(如进修人员等),可在署名末尾右上角加注符号,并在同页脚注中说明;(4)署名必须用真名.不得用化名、笔名和假名,以示文责自负,如为集体成果,应在文末参考文献之前,写上执笔人或整理者姓名,便于读者咨询和联系。

三、内容提要

提要一般置于正文之前,主要作用是提供信息,便于读者在最短的时间内对论文内容做大致的了解,以决定有无必要阅读全文,同时也便于进行文献检索。 1.提要内容应扼要概括地说明本研究的目的(研究的宗旨和解决的问题)、基本步骤和方法(研究对象、研究途径、实验范围、分析方法等)、主要发现(重要数据及其统计学意义)和结论(关键的论点)以及经验教训和应用价值。着重说明研究工作的创新和发现,将研究中最具特色的内容和最独到之处反映出来。

2.写提要不宜列表、附图或引用文献。一般不分段落,内容能独立成章,文字一般以 100—200字为宜(占全文的 5%)。一般性护理科技文稿,如工作经验总结、个案报告、短篇的报道等一般不写提要。写提要后文末不再写小结。

3.提要应置于署名之下,正文之前,书写时与正方相区别,“提要”二字顶格书写,留空一格后接提要内容。

一、设计(论文)依据及研究意义:

婴儿抚触是通过医护人员或父母对婴儿非特定部位肌肤施以轻柔的爱抚,它是一种爱的传递方式,可增加新生儿的情商指数,同时营造一个温馨的家庭气氛,是孩子健康成长的保证。抚触可以增加胸腹肌锻炼、促进全身血液循环、增加心肺活量。其成本低、易掌握,已广泛受到国内外专家的认可。

1、主要研究内容:

了解婴儿抚触护理的研究进展,通过医护人员或父母双手对婴儿进行科学的温和爱抚,让大量温和良好的刺激,通过皮肤的感受器官传到中枢神经系统。从而产生良好的生理效应,使婴儿感到安全、舒适,情绪安定,减少焦虑和烦躁。在舒适的抚触过程中,母亲微笑的面容,亲切的语言,愉快的情绪,母子亲情的交流与传递使这种良好的刺激作用于新生儿,使婴儿得到感情上、生理上的满足和心理上的安慰,使身心发育更健康。

2、预期目标:

三、设计(论文)的研究重点及难点:

1、研究重点:

了解婴儿抚触护理的研究进展,促进婴儿身心健康发展。

2、研究难点:

能够运用科学的婴儿抚触方法进行按摩,加强人员培训,提高全社会婴幼儿身心健康的发展。

一、立论依据

(包括研究目的和意义、国内外研究现状分析,并附主要参考文献及出处)

相关概念:

妊娠期糖尿病(GDM) :是指无糖尿病史的女性在妊娠期间首次发现的不同程度的糖耐量减低,是一种特 殊类型的糖尿病。临床资料显示,GDM 发病率占妊娠期女性的 1%~5%,是妊娠期常见的合并症之一, 容易造成孕产妇感染、早产、羊水过多、高血压、酮症酸中毒等,还可引起胎儿畸形、巨型胎及胎儿宫内 发育迟缓,严重危害母婴健康。 护理干预:通过使用护理措施来达到治疗疾病的一种方法。

研究目的和意义:

分析妊娠期糖尿病产前护理干预对并发症的影响。妊娠期糖尿病,是一种比较常见的产科并发症,对 产妇以及胎儿的健康造成威胁,所以不良妊娠结局和血糖高低有着密切关系。因此,做好妊娠期糖尿病的 筛查以及诊断工作,合理治疗以及有效护理,对产妇和胎儿的安全具有重大意义。产妇妊娠的过程会使得 妊娠期糖尿病的病情严重,并且复杂程度加重。妊娠期糖尿病病人在怀孕期间容易发生胎儿早产、胎儿畸 形、酮症酸中毒甚至流产等一些症状。同时产妇以及婴儿的安全也得不到保证。因此,医护人员一定对妊 娠期糖尿病病人加强护理,从而保障母婴安全,并且降低并发症的发生率,使产妇和胎儿的健康得到保证。 3.

国内外研究现状分析:

国内,首先是各个地区对这个方面的研究和重不均衡的,有一些地区,比如说上海、北京、深圳、广州 这些地区,对妊娠糖尿病已经进行了一些系统化的管理了,无论是从诊断、治疗以及产后的随访,都已经做 的比较系统化。那么还有一些地区甚至对妊娠糖尿病的概念还不是很清楚,甚至连妊娠糖尿病的筛选试验都 还没有开展工作。所以这就是一个不均衡的表现。另外一个方面,妊娠糖尿病在全国范围内,它的发病情况 也是不均衡的。当然也有一些单位在进行一些基础研究,比如说探讨妊娠糖尿病的一些相关的病因学研究, 比如说炎症、肿瘤坏死因子这一类,还有一个就是脂肪因子,这些都可能与胰岛素抵抗有关系,因为我们目 前知道胰岛素抵抗可能是妊娠糖尿病的一个原因。这是大概的一个国内的现状。国外现在对妊娠糖尿病的研 究可能从基础方面做得相对比较多一些,主要也是研究妊娠糖尿病的原因,可能从分子生物学方面进行了一 些探讨,做的更多一些就是他们比较重视妊娠期血糖控制好坏,与将来这个孩子成人或者是儿童期甚至学龄 前、青春期或者育龄期一直到中年老年,他的一个远期影响问题。我们最近几年在国内也慢慢的接受了一个理论,叫多哈理论,它是指成人疾病的胎儿起源。从妊娠糖尿病这一块、这个方面,进行了一些相关的研究。 最近几年在世界各地也开了很多相关的这些会议,我们国内也把这个理念引进到国内,所以现在国内也有一 些单位在从事相关的研究。

主要参考文献及出处:

【1】郑玉巧,妊娠期糖尿病悄然攀升[J],医药世界.2007,(10):44. 【2】韩静艳,浅谈妊娠期糖尿病患者的护理[J],中国医疗前沿.(4):126-127. 【3】吕丽珍等,饮食管理对妊娠期糖尿病的影响[J],国际护理学杂志,2006,(7):96. 【4】胡凤婵.28 例妊娠期糖尿病患者的护理体会.社区医学杂志,2010,8:69-70. 【5】李明子.糖尿病患者的护理与管理.护士进修杂志,2008,23:676. 【6】肖丽波.对妊娠期糖尿病患者的护理体会.中国城乡企业卫生,2010,2:61 【7】陈灏珠.实用内科学[M] .北京:人民卫生出版社,2005:1054. 【8】肖丽波.对妊娠期糖尿病患者的护理体会[J] .中国城乡企业卫生,2010(4) :1. 【9】夏海鸥.妇产科护理学[M] .北京:人民卫生出版社,. 【10】杨慧霞,董悦.加强对妊娠合并糖尿病临床研究[J] .中华护理杂志,2003,19. 【11】李明子.糖尿病患者围手术期的护理[J] .护士进修杂志,2008,23:101. 1 【12】乐杰.妇产科学[M].第 7 版.北京:人民卫生出版社,2008:31. 【13】王蔚军,崔咏怡.妊娠期糖尿病孕妇情绪状态及危险因素分析[J].中国妇幼保健,2004,19(9):46. 【14】 丰有吉,沈铿.妇产科学[M].北京:人民卫生出版社,2007:133-135.

二、研究方案 1.研究的主要内容和方法:

(1)研究设计:实验性研究。 (2)研究对象:采取分层抽样的方法,并选取山西医科大学汾阳医院的 84 例住院。纳入标准:①.年龄 24 到 36 岁,平均年龄 岁。初产妇 52 例,经产妇 32 例,孕周均在 25—42 周间。②. 50 g 葡萄糖负荷 试验:1 h 血糖≥,并且空腹血糖≥ mmol/L。③.无其他严重的疾病,家族史及并发症。④.自愿 参与本调查的。 (3)研究内容:随机将 84 例患者分成对照组和实验组,对照组采用常规护理,实验组在常规护理的基 础上进行护理干预,对比两组产后并发症的发生情况。 (4)护理干预方法: ①. 心理护理:大多数孕妇得知患有 GDM 后表现为紧张、焦虑等,主要是担心胎儿宫内安危,所以心理压 力较正常孕妇大。GDM 病人的焦虑及抑郁症发生率达 ,尤其焦虑症和焦虑水平均高于正常孕妇。护士 应关心体贴病人,建立良好的护患关系,主动与病人交流沟通,对孕妇和家属进行卫生宣教,向其解释糖尿病只 是暂时的,经治疗可以痊愈,使其意识到

良好的血糖控制将预防母婴并发症的发生,保持良好心态,积极配合医 生做好各项检查和治疗。 ②.饮食护理:除营养需求与正常妊娠期女性相同外,GDM 患者应加强对饮食的控制,这是治疗的关 键环节之一。采用专职营养师对实验组孕妇营养进行咨询,同时进行个性化营养指导。控制孕妇餐后血糖在 8mmol/L 以下,每天总热量按 30~35kCal/kg,碳水化合物占 50%~55%,蛋白质 20%,脂肪占 20%~30% 供给。孕妇每天进食 4~6 次,为了保证供给婴儿的需要,防止夜间发生低血糖情况,孕妇睡前须进食 1 次。 选择含糖量低的水果如苹果、梨、桔子等让孕妇在两餐之间食用。 ③. 血糖控制: 对实验组孕妇教会自我监测血糖的方法,使用微量血糖仪监测餐前或餐后 2h、睡前的血 糖,并做好记录。根据情况调节饮食。注重监测孕妇肾功、糖化血红蛋白含量,注意孕妇血压、水肿、尿蛋白 的监测情况。 ④. 运动疗法: 对实验组孕妇进行适当的运动疗法,适当运动可增强机体组织对胰岛素的敏感性,有利于 控制血糖和体重。运动的种类有散步、练太极拳等。对实验组的孕妇,孕妇用完餐让其休息一小时后,安排 半小时到一小时的散步时间,步行距离在 1km 以上 2km 以下。在运动时医护人员要注意防止低血糖的发生。 ⑤. 药物护理:血糖的控制对于降低母婴并发症,改善围产期存活率至关重要。GDM 患者血糖饮食控 制效果不良时,常规采用胰岛素治疗,禁用口服降糖药物。由于孕妇对胰岛素的敏感性存在个体差异,因此 需要根据自身血糖水平随时调整胰岛素用量,实现胰岛素用量个体化。 ⑥. 产褥期护理:密切监测产妇血压、脉搏、呼吸、体温等生命体征变化,做到定时测量,准确记录, 维持液体出入平衡,血糖和尿酮体各测 1 次/2 h,新洁尔灭擦洗会阴 2 次/d,防止泌尿系统感染,必要时给 予抗生素防止产后感染。 (5)研究工具:观察两组新生儿并发症(低血糖、宫内窘迫、巨大儿、新生儿黄疸)和孕妇并发症(感染、 胎儿宫内窘迫、妊娠期高血压疾病、产后出血、剖宫产)及 36 周前孕妇血糖控制情况:餐后 2 h 血糖低于 mmol/L,空腹血糖低于 mmol/L 为有效。 (6)资料收集的方法:问卷调查法。发放问卷后,最后由护士长统一收回。 (7)统计学分析方法:应用 SPSS 统计学软件对所得数据进行处理,计量资料采用 t 检验,计数资料 采用卡方检验,P< 为差异有统计学意义。

2.研究的阶段计划:

——:选题,文献检索,研究设计,问卷设计 ——:收集研究资料,预调查,发放问卷 ——:收集问卷,数据分析

——:论文书写与答辩

3. 研究的预期成果:

护理学科的核心竞争力在于护理专业地位与服务品质。下面是我为大家整理的护理论文,供大家参考。

心理因素与人的健康息息相关,处于分娩前后的初产妇更是心情复杂,不良的情绪可导致神经系统功能紊乱,使分娩不能按正常的机理进行,从而导致难产、手术产等。作为一名专业的助产人员,我们有责任使产妇在最佳的心理状态下顺利渡过分娩的全过程。在产科临床整个分娩过程中,做好产妇的心理护理具有很重要的作用。

1. 临产前孕妇的心理分析

心理分析 由于孕妇的 文化 程度,家庭背景,经济状况,孕产史的不同,孕妇的心理状态及各方面的需求也不尽相同。

1. 恐惧,紧张,兴奋 由于从媒体和亲戚朋友那里得来的片面的分娩知识,对分娩时将会出现的阵痛充满了恐惧和不安。

焦虑、烦躁 由于家庭因素的影响,对自己既要承受分娩的痛苦又要担心自己能否生一个满意的孩子。另外社会因素,例如本次分娩以初孕或者初产住院,对以往自己的孕产史如果说出来怕家人知道,不说又怕对本次分娩有影响。

心理护理 护理人员应该着装整洁大方,表情和蔼可亲。接触到孕妇后首先要与其亲切的交谈,掌握其第一手生理及心理资料,根据其不同的文化程度,给予孕妇不同语言方式的沟通,总之要让其有宾至如归的感觉。另外对一些特殊的孕妇,要在沟通中巧妙的让其领会到医院会对她的隐私做好充分的__。要耐心倾听孕妇的陈述,解答要热情自信,作各项检查一定要动作轻柔,准确无误。只有让孕妇对自己充分的信任才能更好的开展下一步的工作。

2. 临产后的心理分析及护理分娩过程中要严密观察孕产妇情况,给其以持续的生理,心理和感情上的支持。

第一产程从规律官缩到官口开全这段时间,是孕妇最痛苦也是决定产程能否顺利最重要的一段时间。这段时间要做好胎心、宫口情况的检测及 其它 一些医疗检测外,生活和心理护理尤为重要。这时,孕妇阵痛加剧,表现出异常紧张和焦虑,渴望引起别人的注意和得到关怀。紧张和焦虑能增加体内儿茶酚胺的分泌,使子宫收缩乏力。产程延长。根据调查显示,98%的产妇在分娩中有恐惧感,根据这样的情况,我院十年以来一直开展一对一陪产工作,效果很好,得到了家属和产妇的一致好评。

这个过程我们会有一个比较有 经验 的助产土一直陪着产妇,为产妇做产程观察,心理护理和帮助指导家属做好生活护理。我们所做的一切最主要的目的就是使产妇尽量减轻疼痛,缩短产程。要尽量在宫缩间歇时给产妇聊一些轻松愉快的话题(例如孩子的名字,怎样带孩子或者别的产妇比较感兴趣的),宫缩时听一些舒缓的音乐,帮助产妇按摩腰骶部,教会产妇吸气呼气的 方法 ,或者根据需要采取一些药物阵痛 措施 。鼓励产妇进食(尽量是一些营养丰富利于消化的事物),及时排小便,提倡自由体位,尽量满足产妇的各种合理需要。使产妇对你产生信赖感,鼓励其说出除阵痛外一切不舒服的问题,以便及时发现产程中的异常情况,及时解决问题。在无禁忌症的情况下,鼓励产妇使用分娩镇痛,会大大减轻产妇第一产程的痛苦,这就需要助产士更加严密的观察产程。

第二产程 宫口开全进入第二产程,产妇被送上产床,疼痛较前减轻,也由于之前已经把很多注意事项和产妇沟通的差不多了,这时产妇一般情绪比较镇定,但是不会配合用力,另外这时由于胎头的下降,脐带受压等原因胎心经常出现异常情况。这段时间助产人员更应该和颜悦色,忙而不乱,熟练果断,给产妇精神上的安慰和支持。出现异常情况要 报告 上级医师,一定要回避产妇,免得为其造成不必要的精神负担。指导产妇在宫缩时屏气,以增加腹压.促进胎儿下降及娩出。宫缩间歇时,全身肌肉放松,安静休息,等待下次宫缩时再作屏气。鼓励产妇喝水,吃高热量的食物(巧克力等),为其擦汗等。要尽量一直陪在产妇身边,即使是写记录,也尽量要在产妇视野范围内,让她感觉到你一直在关心着她,给她信心,这样相互密切配合,保证胎儿顺利娩出。

2. 3第三产程 胎儿娩出后要及时抱给产妇看,尽量做好早期皮肤接触工作。产妇触摸新生儿,使其享受阵痛后的喜悦,并对其分娩过程中的配合作出肯定和表扬,是对产妇的极大精神安慰。同时要求她尽量保持平静的心理状态,不可以太激动,利于子宫收缩,减少出血。对于新生儿性别不理想的产妇,首先要向她输入正确的性别关(第一产程应该作好的),另外可以告诉她 家属特别满意,特别高兴,一家人都很感谢她。帮助产妇做好早期母乳喂养。

3. 体会

精神因素可直接或间接的影响分娩,如何给予产妇安定情绪,精力充沛地完成分娩。作为一名专业的助产士,必须深刻地了解产妇的心理,用美好的语言,文雅的风仪,委婉的谈吐,轻而敏捷的动作去关怀、爱护产妇,从而取得产妇对我们的信赖和配合,顺利结束分娩。

只要我们能全心全意的为产妇作好各项工作,满足她们的心理生理各方面的合理需要,即使遇到产科某些不可预见的问题需要及时手术来结束分娩,产妇和家属也会体量和满意我们的工作。工作时间越久越感到自己知识面的狭窄,一个优秀的助产士不光要有过硬的专业知识和技术,还需要学习和掌握心理学,伦理学,社会学,药理学等方面的知识,以培养和提高自己判断,评价事物的能力。

【关键词】 缺血性脑血管病;血管新生;血管内皮生长因子;中医

缺血性脑血管病(ischemic cerebrovascular disease,ICVD)遗留的神经功能障碍一直是困扰人类医学的难题。最近的研究表明,脑缺血后神经元的修复不仅与营养因子、生长相关因子表达等有关,还取决于缺血区血管新生(angiogenesis,AG)营造的微环境[1]。AG是缺血区组织的抗损伤和神经元修复的结构基础,缺血性脑血管病治疗后AG可以促进中枢神经的再生[2]330[3],并受AG相关因子的调控[4]。近年来,中医药对AG的研究逐渐展开,中医的“生脉”法、活血化瘀法、电针疗法等能促进缺血周围区的AG,从而挽救脑缺血半暗区濒死的周围组织细胞,减少后遗症。现将近些年来缺血性脑血管病AG的中西医研究概述如下。

1 脑缺血后AG相关因子的表达及调控机制

AG的概念首先由Hockel等于1993年提出。AG是指先前已经存在于组织的成熟血管内皮细胞通过增殖和游走以发芽或者嵌入的方式形成新的子代血管的过程。AG是从内皮细胞(EC)受到刺激增殖游走开始的,其 EC 来源于已存在的微血管内皮细胞。在正常成人,EC 和血管平滑肌不进行有丝分裂 ,但在生长发育、缺血缺氧、炎症及其他应激情况下,可以发生游走和分裂,从而启动AG的一系列过程[3]6-18。

血管生成生长与抑制因子

研究发现,在正常生理状态下,机体内的血管一经新生即保持高度的稳定性,受到许多具有正负向调节性质的关键分子(key molecule)即血管生长因子和抑制血管生长因子的调控[5]。血管生成生长相关因子参与AG的信号转导并起决定作用。目前已发现300多种AG诱导因子,如血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF),转化生长因子(TGF)、促血管生成素-1(angiopoietin,Ang-1)等促血管生长因子和血管增生抑制因子如血管新生抑制素、内皮细胞抑制素、组织金属蛋白酶抑制剂、血栓反应素-1,2 (thrombospodin-1&2,TSP-1&2)、血小板因子-4(PF-4)等。其中VEGF、Ang-1、TSP-1和TSP-2与AG密切相关。VEGF是一种内皮细胞特异性有丝分裂原和活体AG诱导者,是迄今为止唯一被证明对血管形成起关键和特异性作用的生长因子[6], 在成体组织中,它能通过在血管内皮细胞上的2个酪氨酸激酶受体(Flt-1,KDR/Flk)结合启动AG中最初始的出芽过程,形成未成熟的血管;Flt-1可控制细胞的适度增殖和有组织地组合;KDR/Flk则启动细胞的增殖;Ang-1可通过与其同样在血管内皮细胞上特异性表达的酪氨酸激酶受体Tie2/Tek结合,参与新生血管的稳定、成熟和重构;TSP-1和TSP-2则与其在血管内皮细胞上的受体CD36结合,通过抑制细胞迁移和诱导凋亡以实现其血管增生的抑制作用[2]331。

细胞外基质(ECM)

细胞外基质(extracellular matrix,ECM)是调节内皮细胞生物学功能的微环境。ECM和内皮细胞特异性的生长因子相互作用,调节内皮细胞的形状和结构,促进增生。内皮下基底膜的降解、BBB的破坏和血浆外渗是内皮细胞迁移和新血管出芽的必要条件。许多血管因子参与了ECM成分的调节,如VEGF增加血管渗透性,Ang21可抑制其作用。基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase,MMPs)及其特异性内源性的组织抑制剂TIMPs参与了所有ECM成分的调节。MMPs是一族钙依赖性的蛋白水解酶,水解ECM[7]。它的作用可被TIMPs抑制。

MMPs还通过激活和释放VEGF、bFGF、IGF21 等影响血管新生。Romanic等用大鼠MCAO模型研究发现,基质金属蛋白酶29(MMP29)在MACO后12 h开始增加,24 h达到高峰。MMP29的染色主要存在缺血中心区和周围的内皮细胞、中性粒细胞中。MMP22表达的时间性同MMP29接近。在MACO前1 h静脉内注射MMP29的单克隆抗体可使梗死体积缩小30%[8]30-31。

AG的调控机制

AG机制在脑缺血后立即启动。许多血管生成生长因子在缺血后1 h即开始表达增加,TSP同时增加,1 d后与对照组相比,TSP下降到较低的水平[2]331。这表明缺血后经历一个从血管保护到血管新生的转换过程。脑缺血后许多分子相互和谐的作用有助于脑缺血后的血管新生。缺氧通过诱导缺血区周围的血管新生来代偿局部血供不足。缺氧诱导因子(HIF)在介导缺氧与血管新生的信号传递中起关键性的作用,缺氧细胞通过激活HIF 诱导VEGF等基因的表达。提示缺氧-HIF-VEGF/VEGFR系统-血管新生可能是主要的调节通路[9]。研究显示,血管内皮系统、血管外基质、蛋白水解酶系统、血管生成生长因子以及血流的剪切应力等因素参与了血管的生成。内皮细胞的增殖、迁移和管腔形成不但与促进抗血管生成因子有关,而且也受到基质降解蛋白酶和细胞间基质等因素的调节。

2 中医药对缺血性脑血管病AG的影响

中药

AG属于中医学“生脉”的范畴。“生脉”应该涵盖3方面的含义:一是血管管腔增粗;二是处于

关闭状态的血管出现再通现象;三是生成新的血管。中医认为,脉的柔韧、舒缩、生成以及血液的畅行与五脏的功能均有关系,其中以肾气为本,并依赖后天水谷精气的濡养。“气血互根、脉为血之府”,“经乃脉所有由之真路也,脉者,资使之肾间动气,资生胃中谷气,贯出于十二经脉”(《图注八十一难经辨真》),因此,调整五脏阴阳气血,益气通脉使之平衡协调,可促进血脉之生成达到“生脉”功效,且益气活血生脉也包含有“祛瘀生新”的含义,瘀血去,则新血及新脉生,生新脉又反过来促进瘀血祛除。

梅爱农等[8]32-33观察中成药通心络胶囊干预大鼠脑梗死皮层AG与神经元凋亡的影响,结果显示:通心络干预组缺血皮质血管密度和VEGF阳性细胞数量均较对照组为高(P<);wstern><)。还观察了当归在mcao缺血损伤再灌注后3、6、12 h,1、3、7="" d不同时间点对vegf和层粘连蛋白表达的影响,结果显示当归组除再灌注后3="" h外各个相应时间点vegf蛋白表达明显增加,当归组层粘连蛋白在缺血再灌后3、7=""><)。提示当归促进缺血性脑损伤后血管生成。周琴等[11]用异硫氰酸荧光素(fitc)标记的右旋糖苷标记血浆,激光扫描共聚焦显微镜下观察阿魏酸钠(川芎素)对大鼠局灶性脑缺血再灌注脑血管形态和脑微血管直径的变化。结果显示,阿魏酸钠组在术后2、7、14 d的神经功能恢复均优于对照组。术后7=""><3>

电针

传统针刺疗法具有“整体良性的调节”作用,对机体发挥多环节、多水平、多途径的调节作用。针刺治疗脑卒中后遗症显效是否与调控血管新生有关的认识,正倍受关注。有研究表明,针刺可增加bFGF、胶质细胞源性神经营养因子的表达[16],促进短暂性大脑中动脑闭塞(MCAO)大鼠VEGF星状胶质细胞的表达和梗死大脑血管的形成,增强急性脑缺血大鼠梗死灶周围VEGF、Flt-1的表达,减轻缺血后脑损伤,促进脑功能的康复。电针对高血压大鼠急性脑缺血损伤时神经黏蛋白表达递增有一定调控作用[17]。现代研究表明,电针大椎、百会穴可改善脑血流量,阻止脑缺血后血流量的下降,从而保护缺血性脑神经元的损伤,脑源性神经营养因子数量上升,增进缺氧缺血模型的神经修复功能,可使局灶性脑缺血大鼠脑组织神经生长因子免疫阳性表达在细胞数量上及强度上明显递增,从而阻止神经细胞内Ca2+超载,稳定细胞内环境。

3 展望

缺血性脑血管病AG的中西医研究是近些年来医学的 热点 。AG是机体在血管闭塞状态下的病理生理性代偿反应,除受其激活因子和抑制因子的严密调控外,还受到内皮细胞与细胞外基质交互作用的影响。AG属于中医学“生脉”的范畴。在中医理论指导下,中医的“生脉”法、活血化瘀法、电针等能促进缺血周围区的AG和中枢神经功能的恢复。由于中医药对AG研究刚刚开始,因而对单个指标研究较多,而对AG因子之间作用规律研究较少,应从AG系统出发,研究中医药促进AG的作用环节,以及这些环节相互作用规律。拓展中医药对AG的研究范围,开展对中药有效部位及有效单体的研究,以开发能促进AIS的AG特效中药。如果能用中医理论深入阐述疾患与AG的关系,这将会从AG视角为缺血性脑血管病的中西医结合研究和临床治疗与应用开辟新的领域。

【参考文献】

[1] 谭 峰.脑缺血中的微血管重建[J].中西医结合心脑血管病杂志,2006,4(4):330-331.

[2] 谭 峰,顾 卫,万赛英. 血管内皮生长因子对缺血性脑损伤的保护作用[J].国外医学

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帕金森的研究进程论文

近日一项刊登于国际杂志Movement Disorders上的研究论文中,来自国外的科学家们进行了一项大型脑部研究,结果证实,和帕金森疾病发生相关的蛋白质LRRK2的水平或许在疾病症状出现的前期阶段时处于增加状态,这或许就能够帮助研究人员开发出新型疗法来治疗帕金森疾病。文章中研究者在有帕金森疾病家族史的患者机体中发现了LRRK2基因的突变,而且该基因还被认为是一种遗传诱发因素;研究者指出,在帕金森发病早期阶段中LRRK2在患者机体中水平较高,这就表明,此时或许就是利用疗法干预患者帕金森疾病进展的最佳时机。此前研究者发现,帕金森疾病相关的遗传突变能够增加LRRK2的活性,而这种活性能够被药物疗法所削减。Nicolas Dzamko博士说道,我们主要对关键蛋白LRRK2进行了相关研究,该蛋白给我们进行后期深入研究带来了很大的希望。这项研究对于我们理解LRRK2在帕金森疾病患者大脑中所扮演的关键角色至关重要,当然目前研究人员还正在开发一些药物来靶向作用LRRK2蛋白的活性,但目前他们需要知道何时给患者服用药物以及哪些患者会因药物而获益。这项研究中研究人员对大脑中每一块大样本区域进行分析,大脑的不同部分往往会受到帕金森疾病的不同影响,因此研究者们甚至会通过研究更好地理解LRRK2在大脑中的存在位置和水平,以及帕金森疾病会改变那些区域中该蛋白的活性。研究者期待能够开发出特殊疗法来治疗那些因LRRK2突变而诱发的家族性帕金森疾病患者,当然这或许对于原发性的帕金森疾病也具有一定效益,本文研究也能够帮助研究者利用阻断LRRK2的药物进行临床试验。帕金森疾病是一种运动性障碍,全世界范围内其影响着大约1000万人的健康,尽在澳大利亚就有7万人受到了该病的影响,平均每天都有32名澳大利亚人被诊断为帕金森疾病,该疾病会诱发机体战栗、僵硬、行动迟缓以及运动控制能力的失调。

没多大希望,这个治疗最多就是延缓病情的进程,实际上,人类很多病都是没法治好的,就是常见的糖尿病,高血压一类的,也只能控制症状,用药把血糖血压降下来,但一旦停药,就不行!

帕金森病(Parkinson’s disease,PD)是仅次于阿尔茨海默病的第二大神经退行性疾病,也是最常见的运动障碍之一。全世界约有500万患者正在忍受着帕金森病的困扰,近几年,帕金森患者也趋于年轻化,“青少年型帕金森病”患者占据总患者人数的10%左右。 目前帕金森病被认为是一种流行病。这将给社会带来越来越大的负担,包括经济方面的负担,以及患者及其家庭生活质量方面的负担。 01 帕金森病与免疫力下降有关 帕金森病最主要的病理改变是中脑黑质多巴胺(dopamine, DA)能神经元的变性死亡,由此而引起纹状体DA含量显著性减少而致病。当患者出现临床症状时,黑质多巴胺能神经元死亡至少在50%以上,纹状体DA含量减少在80%以上。 帕金森病的确切病因至今未明。除了年龄老化、遗传因素之外,睡眠不好、焦虑、吸烟、经常接触杀虫剂和除草剂等农药均可能是导致帕金森病的“罪魁祸首”。总之,帕金森病可能是多个基因和环境因素相互作用的结果。 近年来,帕金森病已不再被认为是特定于大脑的疾病,科学家也越来越认识到免疫系统和中枢神经系统之间的功能联系。 2010年,美国纽约州沃兹沃斯中心等机构研究人员对2000多名帕金森氏症患者和2000名健康人员进行研究。他们发现,人体白细胞抗原—DR区域内有一个基因变异与帕金森氏症密切相关。人体白细胞抗原—DR区域内包含大量与人类免疫系统相关的基因。这意味着免疫系统可能在帕金森氏症病情发展过程中起重要作用[1]。 2016年,由蒙特利尔大学的Michel Desjardins博士,及麦吉尔大学蒙特利尔神经学研究所和医院的Heidi McBride博士领导的一个科学家小组,发现了两个与帕金森病(PD)相关的基因是免疫系统的重要调控因子,提供了直接的证据表明帕金森病与自身免疫疾病的联系。研究论文发布在6月23日的《细胞》(Cell)杂志上[2]。 这些发现为探索人体免疫系统与帕金森氏症之间的关系提供了新依据。由此可见,免疫力下降或有可能导致帕金森病风险升高。 02 帕金森病传统的治疗手段 目前,对于帕金森病的治疗手段主要有药物治疗、手术治疗等。 药物治疗是帕金森病最主要的治疗手段,以达到有效改善症状、提高生活质量和工作能力为目标。左旋多巴和多巴胺激动剂仍是目前较为有效的药物,但这些治疗可能带来运动障碍等副作用或者药效会渐渐消失。应用疗效主要是改善症状,但尚不能阻止病情的进展。 手术治疗是药物治疗的一种有效补充,主要有神经核毁损术和脑深部电刺激术(DBS)。手术可以明显改善运动症状,尤其对肢体震颤和肌强直有较好的疗效,但对姿势步态障碍等躯体性中轴症状则无明显作用。无法根治疾病,术后仍需继续使用药物治疗。 目前尚无有效的预防措施阻止疾病的发生和进展。传统的药物治疗和外科手术治疗只能缓解改善部分临床症状,不能从根本上治疗帕金森病,并不能阻止或逆转帕金森病的病理进展。因而,临床迫切需要其他的治疗手段来攻克这一难题。 03 再生疗法带来新的希望 1979年,人类首次用细胞替代疗法治疗帕金森病[3],从此开启了干细胞治疗帕金森病的新纪元。干细胞技术被认为具有更为持久治疗的可能性,这种方法主要是通过植入新的、能够生成多巴胺的细胞来替代退化的神经元,是有效治疗帕金森的新希望。 目前,应用于帕金森病临床治疗研究的干细胞主要有神经干细胞、胚胎干细胞、间充质干细胞和诱导多能干细胞等。研究表明,不同类型不同来源的干细胞在帕金森病治疗中均能够发挥神经再生与修复的作用。 干细胞移植治疗帕金森病主要作用机制是利用其分泌神经营养因子、免疫调节等发挥神经保护功能,促进损伤的多巴胺能神经元修复,或者将其诱导分化为多巴胺能神经元替代体内损伤的多巴胺能神经元,发挥细胞替代作用[4]。 从网站我们发现目前临床上有25项与帕金森病相关的干细胞治疗登记在案,其中在中国的有2项。其中一项是河南郑州的I/II期开放标签非随机临床试验,目的是评估人胚胎干细胞来源的神经前体细胞脑内移植治疗帕金森病的安全性和有效性。另外一项是江苏苏州的人类神经干细胞治疗帕金森病的安全性和有效性评价研究。 2020年,来自佐治亚大学再生生物科学中心的研究人员发表了一项新研究,他们发现NK细胞能够抑制一系列细胞变化,从而阻止帕金森病的发展[5]。这一研究突显了NK细胞不仅充当攻击入侵者的有效清除剂,而且对于调节和抑制脑组织的炎症和蛋白质团块可能是至关重要的。而炎症和蛋白质团块恰好是帕金森病和其他神经退行性疾病的标志。相关研究结果发表在《PNAS》杂志上。 04 小结 尽管帕金森的病因暂不明确,但帕金森的发病率和患病率均随年龄的增高而增加,这说明帕金森与身体的衰老、免疫力的下降有关。因此,预防帕金森病大致要做到以下几点:规律作息,增强体质,加强脑力活动,提高免疫力,避免接触对人体神经系统有毒的物质,预防脑动脉硬化,特别是60岁以上或有家族史的高危人群更要加强自我检测。 事实上,细胞替代疗法可能是一种可行的帕金森病的治疗方法[6]。越来越多的研究者将治疗帕金森病的目光转向细胞疗法。相信随着研究的进展,通过解决疾病主要病因,细胞治疗将是帕金森病治疗的一个新的里程碑。 参考文献: [1]Taye H Hamza, Cyrus P Zabetian,et genetic variation in the HLA region is associated with late-onset sporadic Parkinson's disease[J].Nature Genetics,2010-08-17. [2]Parkinson’s Disease-Related Proteins PINK1 and Parkin Repress Mitochondrial Antigen Presentation. Cell, 2016; DOI: [3]Perlow M , Freed W , Hoffer B , et al. Brain grafts reduce motor abnormalities produced by destruction of nigrostriatal dopamine system[J]. Science, 1979, 204(4393):643-647. [4]孙守家.GDNF基因修饰人脂肪间充质干细胞移植治疗帕金森病小鼠模型的研究[D]. [5]Rachael H. Earls, Kelly B. Menees,et cells clear α-synuclein and the depletion of NK cells exacerbates synuclein pathology in a mouse model of α-synucleinopathy[J].PNAS,2020,(1). [6]Kai-C. Sonntag, Bin Song, Nayeon Lee,. Pluripotent Stem Cell-based therapy for Parkinson’s disease: current status and future prospects. Prog Neurobiol. 2018 Sep; 168: 1–20. 

帕金森病(parkinson’s disease, PD)是继阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)之后第二常见的一种神经退行性疾病,多见于中老年人,患者主要表现为震颤、行动迟缓、肌强直等运动症状和一系列非运动症状。其目前的治疗方案只能缓解患者的症状,并不能阻止PD的进展,而PD是一种进行性恶化的疾病,因此找到能阻止PD进展的治疗方案十分重要。

2018年11月2日美国约翰霍普金斯大学医学院神经退行性疾病和干细胞研究中心Valina L. Dawson和Ted M. Dawson团队在 Science 杂志发表了题为 Poly(ADP-ribose) drives pathologic α-synuclein neurodegeneration in Parkinson’s disease 的研究论文,发现 Poly(ADP-ribose)可以增强α-synuclein毒性,促进α-synuclein聚集,并参与病理性α-synuclein介导的细胞损伤,促进PD进展 。这一发现或许能为阻止PD的进展提供治疗靶点[1]。 Science 杂志同时对此研究结果发表了评论文章[2]。

有没有觉得哪个分子很眼熟?对了,Poly(ADP-ribose) 就是PAR,上一篇文章也有提到哦。

现在咱们一起学习下这篇文章吧。

帕金森病和α-突触核蛋白

帕金森病是一种进行性的神经退行性疾病,患者主要表现为静止性震颤、行动迟缓、肌强直和姿势步态障碍四大运动症状,有的还伴有焦虑、抑郁、睡眠障碍、自主神经功能障碍、认知障碍等非运动症状。

帕金森病主要的病理改变是中脑黑质部多巴胺(dopamine, DA)能神经元减少,残存神经元胞质内出现嗜酸性包涵体,即路易小体(Lewy body)。纤维样的α-突触核蛋白(α-synuclein, α-syn)是路易小体的主要成分。

α-syn是在大脑中广泛表达的一种突触前蛋白,生理状态下呈可溶的蛋白单体形式,当其聚集成不溶的纤维样寡聚体,则具有致病性,可引起神经元细胞死亡。病理性的α-syn可以像朊病毒一样在细胞间传播,促进PD进展。

然而是什么引起α-syn的病理性聚集呢?病理性聚集的α-syn又是如何引起细胞死亡的?这些都还不清楚。

PAR与PARP1

Poly(ADP-ribose) (PAR)是Poly(ADP-ribose) polymerase-1(PARP-1)以NAD+为底物合成的产物。细胞核PARP-1和PAR的主要功能是发现各种原因引起的DNA损伤,并启动相应的DNA修复机制。

PARP-1依赖性细胞死亡

PARP-1依赖性细胞死亡(Parthanatos)是一种由于PARP-1激活引起的程序性细胞坏死形式,Parthanatos是根据“par”(PARP-1的酶学产物)+ “thanatos”(希腊语的死亡之神)而命名。

Parthanatos这种细胞死亡形式广泛存在于神经系统疾病、心脏病等疾病中。

因为Parthanatos中PARP-1和PAR可引起细胞死亡,故作者 拟探究PARP-1和PAR是否参与PD中病理性α-syn引起的DA神经元丢失 。

1  α-syn PFF的神经毒性依赖于PARP-1

α-syn预制纤维(a-syn preformed fibrils, α-syn PFF)是一种体外重组的α-syn,能够像体内的α-syn一样聚集成纤维,并能像朊病毒一样在神经元细胞间传播,当其被注射进小鼠的脑内,其S129位点可发生磷酸化,形成p-α-syn(病理性α-syn的一个标志),因此是研究α-syn的一个良好模型。

为了探究α-syn PFF能否激活PARP-1,作者用α-syn PFF处理鼠的原代皮质神经元细胞,WB检测PAR的变化,发现第3-7d PAR的表达逐渐增加直至最高峰,并维持增加状态直到第14d。

PI染色发现PAR的增加伴随着细胞死亡的增加。

用三种PARP抑制剂(ABT-888, AG-014699, BMN 673)处理细胞,则发现可以阻止α-syn PFF诱导的细胞PARP激活和细胞死亡。

α-syn PFF处理细胞能够促进α-syn进行 S129位点的磷酸化形成p-α-syn,并促进水溶性α-syn形成不溶性α-syn,两者都是病理性α-syn的特征。而PARP抑制剂能够明显阻止这些效应。

敲低或敲除PARP-1亦能明显阻止α-syn PFF诱导的PARP激活和细胞凋亡。

敲除PARP-1能够阻止α-syn PFF诱导的α-syn的磷酸化及不溶性α-syn的形成。

用广谱的caspase抑制剂Z-VAD能部分减轻α-syn PFF的毒性,而坏死性凋亡抑制剂Nec-1和自噬抑制剂3-MA无法减轻α-syn PFF诱导的细胞死亡,PARP抑制剂ABT-888则能够阻止α-syn PFF诱导的细胞死亡,说明 α-syn PFF诱导的细胞死亡主要依赖于PARP-1,即parthanatos,而不是通过激活细胞凋亡、坏死或自噬。

上述实验结果显示敲除PARP-1或药物抑制PARP-1能够减少p-α-syn的形成,这种减少会不会是因为细胞内吞的α-syn PFF减少呢?

作者富集细胞内吞体,检测PARP-1敲除和药物抑制条件下内吞体内biotin标记的α-syn PFF含量,发现均与对照组无明显差异,说明PARP-1不影响细胞对α-syn PFF的摄入。

背景介绍中提到α-syn PFF能像朊病毒般在细胞间传播,促进PD进展,那它的这种细胞间传播的特性是否也依赖于PARP-1呢?

作者进行了微流控室实验,首先通过微流体装置将α-syn PFF加入到chamber 1 (C1),第14d再检测chamber 2 (C2) 和chamber 3 (C3)中是否出现α-syn,即α-syn PFF是否有传播功能。

结果显示WT神经元组第14d可在C2和C3中可检测到p-α-syn, 而PARP-1 KO组基本检测不到,说明 α-syn PFF的传播功能也依赖于PARP-1。

2  α-syn PFF通过NO诱导的DNA损伤激活PARP-1

第一部分已经证明α-syn PFF能够激活PARP-1,并通过PARP-1发挥其神经毒性作用,那么α-syn PFF是如何激活PARP-1的呢?

作者发现用α-syn PFF处理神经元细胞或将其直接注射到小鼠脑内,可引起细胞的NO水平增加及DNA损伤增加。

用NO合成酶抑制剂L-NAME处理神经元细胞或小鼠大脑,则可以抑制α-syn PFF诱导的NO合成、DNA损伤及PARP-1激活。

此外NO合成酶抑制剂还可以抑制α-syn PFF诱导的细胞死亡。

以上说明 α-syn PFF通过激活NO合成酶,引起DNA损伤,激活PARP-1,通过parthanatos引起细胞死亡。

3  α-syn PFF通过PAR介导DA神经元丢失

前面已经证明α-syn PFF通过parthanatos引起细胞死亡,那么这一通路会不会跟PD中DA神经元的丢失有关?

向小鼠一侧的纹状体内注射α-syn PFF可激活PARP-1,增加PAR水平,而敲除PARP-1或用PARP-1抑制剂处理后,可阻止α-syn PFF诱导的PAR水平增加,减轻α-syn PFF的神经毒性。

同时,注射α-syn PFF 6个月后,WT小鼠注射侧DA神经元减少约50%,而PARP-1敲除组和PARP-1抑制剂处理组小鼠的DA神经元无明显减少。

酪氨酸羟化酶(Tyrosine hydroxylase, TH)是DA合成的关键酶,作者发现用α-syn PFF处理WT小鼠后,TH和多巴胺转运子(DA transporter, DAT)水平均明显降低,而敲除或抑制PARP-1,可阻止该现象。

此外,α-syn PFF处理的WT小鼠纹状体DA和DA代谢产物含量明显减少,PARP-1 KO组和PARP-1抑制剂处理组无明显变化。

向WT小鼠大脑注射α-syn PFF可引起小鼠爬杆试验(pole test)时间延长,握力试验(grip strength)力量降低,敲除PARP-1或PARP-1抑制剂处理则可缓解α-syn PFF引起的PD运动症状。

4  PAR促进α-syn纤维化

既往研究显示PAR能够导致固有无序蛋白液体分层,引起其聚集,那么PAR能否促进α-syn聚集呢?

在加或不加PAR的条件下,作者观察α-syn单体孵育一段时间后聚合物的生成情况,发现不加PAR时,α-syn单体孵育72h才出现不同分子量的α-syn聚合物,而加了PAR,24h即出现不同分子量的α-syn聚合物。

不同孵育温度或不同浓度的PAR可引起α-syn纤维化效率的不同(原文Fig. S7A-C)。

荧光染料硫黄素T(thioflavin T fluorescence, ThT)可用于淀粉样纤维聚集过程的定性定量监测。通过ThT荧光监测可见PAR能明显促进α-syn聚集。

透射电镜观察到不加PAR时,α-syn单体孵育72h才出现α-syn寡聚体纤维,而加了PAR,12h即可看到α-syn寡聚体的形成。

因为PAR是个高度带负电的分子,为排除PAR引起的α-syn聚集是由于蛋白间的电荷相互作用,作者研究了同样带负电的PolyA分子对α-syn聚集的影响,发现其并没有显著促进α-syn聚集。

Overlay assay显示PAR与α-syn之间有相互作用,而ADP ribose(ADPr)单体与α-syn之间没有相互作用,也不影响α-syn的聚集。

PARP-1能够促使蛋白发生ADP核糖基化,那么它会使α-syn发生核糖基化吗?

体外核糖基化实验(IVRA)显示不会。

Overlay assay和Co-IP均显示α-syn与PAR之间存在相互作用,作者运用deletion analysis和Co-IP确认α-syn通过其氨基端与PAR作用。

为了探究内源性的PAR生成是否能促进α-syn聚集,作者用N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)处理过表达α-syn的原代鼠皮质神经元细胞,发现NMDA可激活PARP,引起α-syn聚集,而敲除PARP-1或用PARP-1抑制剂处理后,α-syn不再聚集。

在过表达α-syn的PARP-1 WT型和PARP-1 KO型细胞中外源给予PAR,均可rescue α-syn的聚集。

在过表达WT型α-syn和α-syn A53T的神经母细胞瘤SH-SY5Y中,给予PARP激活剂MNNG可促进α-syn聚集,敲除PARP-1或给予PARP-1抑制剂后,α-syn聚集减少,外源补充PAR则可同样rescue PARP-1敲除或抑制引起的α-syn聚集减少。

5  PAR增强α-syn PFF的体外毒性

前面证明了PAR与α-syn PFF结合,那么这种结合会改变α-syn PFF的生物物理属性吗?

作者用蛋白酶K(proteinase K)消化α-syn PFF处理的和PAR-α-syn PFF处理的细胞,发现PAR-α-syn PFF处理的细胞更能抵抗PK的消化,提示PAR-α-syn PFF可能折叠的更紧密。

第一部分已经证明了α-syn具有神经毒性,作者大致重复第一部分的实验,如PAR促进细胞死亡(原文Fig. S10)、促进p-α-syn生成、促进不溶性α-syn生成、促进α-syn的内吞和传播(原文Fig. S11),证明PAR能明显增强α-syn的体外毒性。

6  PAR增强α-syn PFF的体内毒性

为了探究PAR对α-syn PFF体内毒性的影响,作者将α-syn PFF或PAR–α-syn PFF注射到小鼠一侧的纹状体内,发现注射PAR–α-syn PFF组更早出现DA神经元的丢失,更早形成p-α-syn,且p-α-syn的水平明显高于注射α-syn PFF组。

此外,与α-syn PFF相比,PAR–α-syn PFF明显促进DA及其代谢产物的丢失(原文Fig. S13),TH和DAT水平下降(原文Fig. S14),小鼠爬杆实验和握力实验表现变得更差。

7  PD患者脑脊液PAR水平增加

作者检测两个独立队列的PD患者和对照者的脑脊液(CSF)的PAR水平,均发现PD患者CSF的PAR水平明显增加,且PAR的水平与疾病持续时间和Hoehn & Yahr分期呈正相关。

此外,作者发现PD患者黒质(substantia nigra, SN)的PAR水平也明显增加,这一点与既往的研究结果一致。

病理性α-syn通过激活NO合成酶,诱导DNA损伤,激活PARP-1,产生的PAR促进病理性α-syn的生成,通过parthanatos引起细胞死亡。敲除或降低PARP-1可抑制病理性α-syn的毒性。PAR可在体内和体外增强病理性α-syn的毒性,形成前馈循环。PD患者的脑脊液和黒质的PAR含量明显增加。以上提示PARP-1的激活参与PD的进展,因此抑制PARP-1的激活有望阻止PD中DA神经元的进行性丢失。

此图为全文的故事图解。

本文套路如下图所示。

希望本文能给你启发。

参考文献

[1] Kam TI, et al. Poly(ADP-ribose) drives pathologic alpha-synuclein neurodegeneration in Parkinson's disease [J]. Science (New York, NY), 2018, 362(6414).

[2] Brundin P, et al. Cancer enzyme affects Parkinson's disease [J]. Science (New York, NY), 2018, 362(6414): 521-522.

帕金森研究发展论文范文

帕金森能否治好,首先要从帕金森的病因去做初步了解。帕金森本身是脑袋里面的神经核团、神经元细胞出现退行性

帕金森氏病又称震颤麻痹,是中老年人最常见的中枢神经系统变性疾病。震颤是指头及四肢颤动、振摇,麻痹是指肢体某一部分或全部肢体不能自主运动。其得名是因为一个名为帕金森的英国医生首先描述了这些症状,包括运动障碍、震颤和肌肉僵直。一般在50~65岁开始发病,发病率随年龄增长而逐渐增加,60岁发病率约为1‰,70岁发病率达3‰~5‰,我国目前大概有170多万人患有这种疾病。目前资料显示,帕金森氏病发病人群中男性稍高于女性,迄今为止对本病的治疗均为对症治疗,尚无根治方法可以使变性的神经细胞恢复。 帕金森氏病的病因及分类 帕金森氏病的病因现在还不是很清楚。目前公认其病因是神经细胞的退行性变,主要病变部位在黑质和纹状体。这里有一种叫黑质细胞的神经细胞,黑质细胞数量的逐渐减少、功能的逐步丧失,致使一种叫多巴胺的物质减少,从而引起上述症状。根据动物实验和流行病学的结果认为帕金森氏病与遗传也有一定的关系。 根据发病原因,可把震颤麻痹症状分为两类,一类叫做原发性震颤麻痹,即找不到明确的原因或者发病原因可能跟遗传有关系,我们将它叫做帕金森氏病或帕金森病。另一类叫做继发性震颤麻痹,即因某种脑炎、中毒(如一氧化碳、锰、氰化物、利血平中毒、吩噻嗪类和丁酰酞苯类药物以及三环类抗抑郁等药物中毒等)、脑血管病、颅脑损伤、脑肿瘤,等引起,我们又把它叫做帕金森氏综合征或帕金森综合征、震颤麻痹综合征。 帕金森氏病的症状 帕金森氏病起病缓慢,是逐渐发展的,也就是说并不是一下子就发展到非常严重的程度,是一种缓慢的、进展性的发展过程。病人最突出的就是如下三大症状: 1、运动障碍。可以概括为:运动不能:进行随意运动启动困难。运动减少:自发、自动运动减少,运动幅度减少。运动徐缓:随意运动执行缓慢。患者运动迟缓,随意动作减少,尤其是开始活动时表现动作困难吃力、缓慢。做重复动作时,幅度和速度均逐渐减弱。有的患者书写时,字越写越小,称为“小写症”。有些会出现语言困难,声音变小,音域变窄。吞咽困难,进食饮水时可出现呛咳。有的患者起身时全身不动,持续数秒至数十分钟,叫做“冻结发作”。 2、震颤。表现为缓慢节律性震颤,往往是从一侧手指开始,波及整个上肢、下肢、下颌、口唇和头部。典型的震颤表现为静止性震颤,就是指病人在静止的状况下,出现不自主的颤抖。主要累及上肢,两手像搓丸子那样颤动着,有时下肢也有震颤。个别患者可累及下颌、唇、舌和颈部等。每秒钟4~6次震颤,幅度不定,精神紧张时会加剧。不少患者还伴有5~8次/秒的体位性震颤。部分患者没有震颤,尤其是发病年龄在70岁以上者。 3、强直。就是肌肉僵直,致使四肢、颈部、面部的肌肉发硬,肢体活动时有费力、沉重和无力感,可出现面部表情僵硬和眨眼动作减少,造成“面具脸”,身体向前弯曲,走路、转颈和转身动作特别缓慢、困难。行走时上肢协同摆动动作消失,步幅缩短,结合屈曲体态,可使患者以碎步、前冲动作行走,我们把它称为“慌张步态”。 随着病情的发展,穿衣、洗脸、刷牙等日常生活活动都出现困难。另外,有的患者还可出现植物神经功能紊乱,如油脂脸、多汗、垂涎、大小便困难和直立性低血压,也可出现忧郁和痴呆的症状。返回 帕金森氏病的诊断 一份有关中国帕金森氏病流行病学研究的报告显示,目前国内患帕金森氏病总人数已达172万人,55岁以上人群帕金森氏病患病率近1%。然而,帕金森氏病患者都将帕金森氏病的一些早期症状混同为身体机能的正常衰老,结果延误了治疗时机。 1、帕金森氏病的诊断标准 (1)临床表现:大部分帕金森氏病患者在60岁后发病,偶有20多岁发病者。起病多较隐袭,呈缓慢发展,逐渐加重。主要表现为:震颤(常为首发症状)、肌强直、运动迟缓、姿势步态异常、口、咽、腭肌运动障碍。 (2)辅助检查:采用高效液相色谱(HPLC)可检测到脑脊液和尿中HVA(高香草酸)含量降低。颅脑CT可有脑沟增宽、脑室扩大。 (3)排除脑炎、脑血管病、中毒、外伤等引发的帕金森氏综合征,并与癔症性、紧张性、老年性震颤相鉴别。 主要根据典型的症状来做出诊断,有时鉴别困难要借助辅助检查。返回 2、鉴别诊断 主要与帕金森综合征和特发性震颤、良性震颤相鉴别。 (1)脑炎后帕金森综合征: 通常所说的昏睡性脑炎所致帕金森综合症,已近70年未见报道,因此该脑炎所致脑炎后帕金森综合症也随之消失。近年报道病毒性脑炎患者可有帕金森样症状,但本病有明显感染症状,可伴有颅神经麻痹、肢体瘫痪、抽搐、昏迷等神经系统损害的症状,脑脊液可有细胞数轻~中度增高、蛋白增高、糖减低等。病情缓解后其帕金森样症状随之缓解,可与帕金森氏病鉴别。 (2)肝豆状核变性: 隐性遗传性疾病、约1/3有家族史,青少年发病、可有肢体肌张力增高、震颤、面具样脸、扭转痉挛等锥体外系症状。具有肝脏损害,角膜K-F环及血清铜蓝蛋白降低等特征性表现。可与帕金森氏病鉴别。 (3)特发性震颤: 属显性遗传病,表现为头、下颌、 肢体不自主震颤,震颤频率可高可低,高频率者甚似甲状腺功能亢进;低频者甚似帕金森震颤。本病无运动减少、肌张力增高,及姿势反射障碍,并于饮酒后消失、心得安治疗有效等可与原发性帕金森氏病鉴别。 (4)进行性核上性麻痹: 本病也多发于中老年,临床症状可有肌强直、震颤等锥体外系症状。但本病有突出的眼球凝视障碍、肌强直以躯干为重、肢体肌肉受累轻而较好的保持了肢体的灵活性、颈部伸肌张力增高致颈项过伸与帕金森氏病颈项屈曲显然不同,均可与帕金森氏病鉴别。 (5)Shy_Drager综合征: 临床常有锥体外系症状,但因有突出的植物神经症状,如:晕厥、直立性低血压、性功能及膀胱功能障碍,左旋多巴制剂治疗无效等,可与帕金森氏病鉴别。 (6)药物性帕金森氏综合征: 过量服用利血平、氯丙嗪、氟哌啶醇及其他抗抑郁药物均可引起锥体外系症状,因有明显的服药史、并于停药后减轻可资鉴别。 (7)良性震颤: 指没有脑器质性病变的生理性震颤(肉眼不易觉察)和功能性震颤。功能性震颤包括:1.生理性震颤加强(肉眼可见),多呈姿势性震颤,与肾上腺素能的调节反应增强有关;也见于某些内分泌疾病,如嗜铬细胞瘤、低血糖、甲状腺功能亢进;2.可卡因和酒精中毒以及一些药物的副反应。癔病性震颤,多有心因性诱因,分散注意力可缓解震颤。3.其它:情绪紧张时和做精细动作时出现的震颤。良性震颤临床上无肌强直、运动减少和姿势异常等帕金森氏病的特征性表现。 帕金森氏病的常规治疗 治疗本病,首先应对本病有一个正确的认识: 第一,它是一个长期性的疾病,一般说来它不会很快地威胁病人的生命,要长期地进行这种斗争,要长期地跟保健,和长期地为治愈这种疾病而做不懈努力,必须有长期的思想。 第二,在治疗上帕金森氏病真正的原因不清楚,所以目前来说还没有一个真正特效的、能够完全解决它的一个手段。帕金森氏病患者都将帕金森氏病的一些早期症状混同为身体机能的正常衰老,结果延误了治疗时机。目前医学界正在不断地努力探索,帕金森氏病的治疗现在主要还是综合地运用各种方法来阻止或者是延缓它的发生和发展,效果还是比较好的。 1、西医治疗帕金森氏病的原理 帕金森氏病是由于脑内黑质细胞的减少引起的。黑质细胞象一个加工厂一样能够产生多巴胺,如果加工厂遭到毁坏,那么脑内的多巴胺就减少了,脑内的另一个部位——苍白球就会异常活跃,造成帕金森氏病的三大症状。 那么如果我们把多巴胺药物给病人服用,就可以增加脑内多巴胺的含量,从而减轻苍白球的过度活动,使得病人的症状减轻。从目前来看,美多巴等药物就是一种多巴胺替代物,当我们自己不能产生多巴胺这种物质,我们通过外界给予补偿的方式来满足身体的正常需求,维持身体的正常的功能。当然还有其他一些种类的药物如金刚烷胺、单胺氧化酶抑制剂等,都是通过间接方式促进多巴胺的生成或者减少多巴胺的分解,以缓解症状,但药物治疗存在着副作用多和长期应用后药效衰减的缺点。 立体定向手术主要是针对苍白球的异常活动,通过手术方法降低异常活动的苍白球的兴奋性,达到缓解症状的目的。现在还可以进行深部电极的刺激,又称为脑深部核团刺激术(DBS),就是用一个电极来刺激剩余的神经细胞来加快产生多巴胺物质,也可以弥补它的功能不足。最近出现了另一种方法为神经干细胞移植,尚处于研究阶段。 2、具体治疗措施 帕金森氏病的治疗方式主要有药物治疗和外科手术,二者都可以达到缓解症状的目的。 (1)药物治疗:在疾病的早期,药物可以很好地改善症状,最常用也是最有效的药物是左旋多巴制剂(商品名为美多巴或息宁),自六十年代开始应用于临床治疗以来,一直到现在都是临床上最核心的药物。药物必须长期服用,一旦停止治疗,病情则会复发。在最初几年药物治疗效果最佳,虽然多数病人长期应用仍然有效,但在长期服用以后,病人会感到药物有效时间缩短,有些病人会产生“剂末”现象和“开、关”波动。药物治疗有一定的局限性,通常经过3-5年的治疗后病情会变得难以控制,药物的副作用与其疗效会功过相抵,病人感到日常生活能力受到很大限制。 2)外科治疗:主要有神经核团细胞毁损手术(细胞刀)与电刺激手术两种方式,原理都是为了抑制脑细胞的异常活动,达到改善症状的目的。前者是在异常活跃的神经核团上制造一个直径约3毫米的毁损灶,后者则是埋植刺激器通过高频电刺激达到类似毁损的效果。从外科手术操作技术上讲两者并没有太大的区别,均是将电极放在特定的脑内核团靶点上,之后进行刺激或毁损。 由于帕金森氏病人脑内病变的根源是神经细胞功能的减退,所以从理论上讲,神经干细胞(可以替代病人衰退的脑细胞)移植技术有很好的发展前景,但目前还停留在实验阶段,在临床应用以前还要做更细致的研究,我们预计需要十年以上的时间。 手术治疗帕金森氏病要择人择时。诊断明确的原发性帕金森氏病患者都是手术治疗的适合人群,尤其是那些对左旋多巴(美多巴或息宁)有效或以前有效但长期服用以后疗效减退,出现了“开、关” 波动现象,异动症和“剂末”恶化效应的患者。但是,另外一些脑部的慢性疾病也会表现出类似帕金森氏病的症状,所以早期的患者并不是很容易确诊的,应该找有经验的神经科医生进行一段时间的临床观察,结合必要的检查手段(如磁共振检查)和药物治疗,以明确诊断,排除一下其它的疾病,弄清楚造成患者功能障碍的最主要原因。由于帕金森氏病通常进展缓慢,并不是一个致命的急症,所以对疾病发展过程的观察很重要,并不会耽误患者的治疗。术前诊断明确手术的效果才有保障。 由于帕金森氏病缓慢进展的特点,所以并没有一个必须要做手术的绝对期限,什么时候来做手术很大程度上取决于患者自己对生活质量的要求。一般来讲,对早期的帕金森氏病患者应首先采取药物治疗,药物治疗3~5年后效果减退,出现了“开、关” 波动现象,异动症和“剂末”恶化效应,病情会变得更加难以控制,这时候就应考虑外科治疗了。根据临床对1,600余例帕金森氏病手术的统计,80%以上的患者是在这一时期接受手术治疗的。一般来讲,相对年轻的,症状集中在身体一侧的,全身健康状况比较好的病人手术效果更好。晚期的高龄病人合并有高血压、糖尿病、动脉硬化、心脏病的可能性更大,全身健康状况往往不太好,术后发生并发症的情况相对较多。 3)、 针灸治疗 本病的针刺治疗多以震颤熄风为主,体针常用穴位为四神聪、风池、曲池、合谷、阳陵泉、太冲、太溪等,可随证加减穴位,留针时间约30~50分钟,疗程以10~15天为佳。头皮针多以舞蹈震颤控制区为主要的刺激区域,根据症状可配合运动区、感觉区及其他头部经穴。本病的疗程较长,应避免穴位疲劳,必要时可以考虑2组处方交替使用。因本病较为顽固,临床上常使用电针,常用频率为100~180次/分不等,以连续波为主,有时可选择疏密波。 通常认为,针刺治疗帕金森氏病的机制关键在于以下几个方面:①提高了脑内的多巴胺水平,并且有升高基底节区其它单胺类递质的作用,可能与针刺对基底节残存神经元的调节作用有关;②清除了神经损伤因素,针刺对帕金森氏病患者的抗氧化酶活性有提高效应,并能使病理性增高的脂质过氧化反应降低至正常水平,恢复平衡后的自由基清除系统能有效地清除自由基,使机体免受过量活性氧攻击,减轻脑组织损伤,对帕金森氏病患者起到神经保护性治疗作用;③减弱震颤肌电位的振幅、频率,从而有效的改善帕金森氏病患者的震颤体征;④改善了病变脑组织的修复条件;有人观察到针刺可一过性的改善大脑的供血状况,并使这一效应持续。无论是针刺提高了抗自由基酶活性,还是提高大脑内的血流状况,均有利于病变组织的修复。 另外,理疗、功能锻炼等可起辅助治疗作用。 帕金森病人的护理 在疾病早期,病人具有独立生活的能力,其护理主要在于指导和帮助解决生活中的困难;晚期卧床的病人,其护理任务则越来越重。对帕金森患者的护理一般应注意以下问题: (1)注意膳食和营养: ① 可根据病人的年龄、活动量给予足够的总热量,膳食中注意满足糖、蛋白质的供应,以植物油为主,少进动物脂肪。服用多巴胺治疗者宜限制蛋白质摄入量。因蛋白质可影响多巴胺的治疗效果。蛋白质摄入量限制在每日每公斤体重克以下,全日总量约40~50克。在限制范围内多选用乳、蛋、肉、豆制品等优质蛋白质。适量进食海鲜类,能够提供优质蛋白质和不饱和脂肪酸,有利于防治动脉粥样硬化。 ② 无机盐、维生素、膳食纤维供给应充足。多吃新鲜蔬菜和水果,能够提供多种维生素,并能促进肠蠕动,防治大便秘结。患者出汗多,应注意补充水分。 ③ 食物制备应细软、易消化,便于咀嚼和吞咽,按半流质或软食供给。 ④ 饮食宜清淡、少盐;禁烟酒及刺激性食品,如咖啡、辣椒、芥末、咖喱等。应保证水分的充足供给。 (2)生活中的指导和帮助:本病早期,病人运动功能无障碍,能坚持一定的劳动,应指导病人尽量参与各种形式的活动,坚持四肢各关节的功能锻炼。随着病情的发展,病人运动功能发生一定程度的障碍,生活自理能力显著降低。此时宜注意病人活动中的安全问题,走路时持拐杖助行。若病人入厕下蹲及起立困难时,可置高凳坐位排便。若病人动作笨拙,常多失误,餐食中谨防餐具。无法进食者,需有人喂汤饭。穿脱衣服,扣纽扣,结腰带、鞋带有困难者,均需给予帮助。 (3)加强肢体功能锻炼:本病早期应坚持一定的体力活动,主动进行肢体功能锻炼,四肢各关节做最大范围的屈伸、旋转等活动,以预防肢体挛缩、关节僵直的发生。晚期病人作被动肢体活动和肌肉、关节的按摩,以促进肢体的血液循环。 (4)预防并发症:注意居室的温度、湿度、通风及采光等。根据季节、气候、天气等情况增减衣服,决定室外活动的方式、强度。以上措施均能有效地预防感冒。晚期的卧床病人要按时翻身,做好皮肤护理,防止尿便浸渍和褥疮的发生。被动活动肢体,加强肌肉、关节按摩,对防止和延缓骨关节的并发症有意义。结合口腔护理,翻身、叩背,以预防吸入性肺炎和坠积性肺炎。 帕金森氏病的预后情况 从1988年以来,我们实行立体定向手术例数已经达到3500例,其中有一部分是帕金森氏病的病人,手术疗效应该说是肯定的,从总的情况来说,手术的近期疗效即手术以后能够立即呈现的疗效可达90%以上。 那么还有一个情况就是大家很关心这个手术的安全性,从立体定向的手术看,它的并发症只有1%~2%,发生严重的并发症的机率就更少了。 患帕金森氏病后应及时地在有关的医疗单位就诊,得到医生的指导来进行保健,可更好地使这些帕金森氏病患者能够安度晚年,生活得更充实。帕金森氏病患者在身体上和心理上承受的打击是我们无法理解的,应该说有的时候,生命在病魔面前很脆弱的,但是我们更需要的是一种生命的坚强。我们希望帕金森氏病患者一定要坚定信念,配合医生向病魔发起新一轮的战斗,最后战胜这种疾病。帕金森氏病周围的一些亲朋好友,包括社会人士对这些患者们也要有一种同情、宽容和关爱的态度,给予的理解和支持,这些对他们来讲是非常重要的。 *** 特别提示*** 1、帕金森氏病的三大症状:运动迟缓;震颤;肌肉僵直。 2、帕金森氏病是一个缓慢的、进行性的病变,一般不会很快地威胁病人的生命。 3、亲朋好友和整个社会对这些患者予以的同情、宽容和关爱的态度,及给予的理解和支持,对帕金森氏病患者来讲是非常重要的。

是否能够治愈,要看患者病情的发展情况,大部分患者可以满意地控制。 小部分患者控制可能不会特别佳,但是要完全达到临床治愈是不可能的。

帕金森 帕金森氏病又称震颤麻痹,是中老年人最常见的中枢神经系统变性疾病。震颤是指头及四肢颤动、振摇,麻痹是指肢体某一部分或全部肢体不能自主运动。其得名是因为一个名为帕金森的英国医生首先描述了这些症状,包括运动障碍、震颤和肌肉僵直。一般在50~65岁开始发病,发病率随年龄增长而逐渐增加,60岁发病率约为1‰,70岁发病率达3‰~5‰,我国目前大概有170多万人患有这种疾病。目前资料显示,帕金森氏病发病人群中男性稍高于女性,迄今为止对本病的治疗均为对症治疗,尚无根治方法可以使变性的神经细胞恢复。 帕金森氏病的病因及分类 帕金森氏病的病因现在还不是很清楚。目前公认其病因是神经细胞的退行性变,主要病变部位在黑质和纹状体。这里有一种叫黑质细胞的神经细胞,黑质细胞数量的逐渐减少、功能的逐步丧失,致使一种叫多巴胺的物质减少,从而引起上述症状。根据动物实验和流行病学的结果认为帕金森氏病与遗传也有一定的关系。 根据发病原因,可把震颤麻痹症状分为两类,一类叫做原发性震颤麻痹,即找不到明确的原因或者发病原因可能跟遗传有关系,我们将它叫做帕金森氏病或帕金森病。另一类叫做继发性震颤麻痹,即因某种脑炎、中毒(如一氧化碳、锰、氰化物、利血平中毒、吩噻嗪类和丁酰酞苯类药物以及三环类抗抑郁等药物中毒等)、脑血管病、颅脑损伤、脑肿瘤,等引起,我们又把它叫做帕金森氏综合征或帕金森综合征、震颤麻痹综合征。 帕金森氏病的症状 帕金森氏病起病缓慢,是逐渐发展的,也就是说并不是一下子就发展到非常严重的程度,是一种缓慢的、进展性的发展过程。病人最突出的就是如下三大症状: 1、运动障碍。可以概括为:运动不能:进行随意运动启动困难。运动减少:自发、自动运动减少,运动幅度减少。运动徐缓:随意运动执行缓慢。患者运动迟缓,随意动作减少,尤其是开始活动时表现动作困难吃力、缓慢。做重复动作时,幅度和速度均逐渐减弱。有的患者书写时,字越写越小,称为“小写症”。有些会出现语言困难,声音变小,音域变窄。吞咽困难,进食饮水时可出现呛咳。有的患者起身时全身不动,持续数秒至数十分钟,叫做“冻结发作”。 2、震颤。表现为缓慢节律性震颤,往往是从一侧手指开始,波及整个上肢、下肢、下颌、口唇和头部。典型的震颤表现为静止性震颤,就是指病人在静止的状况下,出现不自主的颤抖。主要累及上肢,两手像搓丸子那样颤动着,有时下肢也有震颤。个别患者可累及下颌、唇、舌和颈部等。每秒钟4~6次震颤,幅度不定,精神紧张时会加剧。不少患者还伴有5~8次/秒的体位性震颤。部分患者没有震颤,尤其是发病年龄在70岁以上者。 3、强直。就是肌肉僵直,致使四肢、颈部、面部的肌肉发硬,肢体活动时有费力、沉重和无力感,可出现面部表情僵硬和眨眼动作减少,造成“面具脸”,身体向前弯曲,走路、转颈和转身动作特别缓慢、困难。行走时上肢协同摆动动作消失,步幅缩短,结合屈曲体态,可使患者以碎步、前冲动作行走,我们把它称为“慌张步态”。 随着病情的发展,穿衣、洗脸、刷牙等日常生活活动都出现困难。另外,有的患者还可出现植物神经功能紊乱,如油脂脸、多汗、垂涎、大小便困难和直立性低血压,也可出现忧郁和痴呆的症状。返回 帕金森氏病的诊断 一份有关中国帕金森氏病流行病学研究的报告显示,目前国内患帕金森氏病总人数已达172万人,55岁以上人群帕金森氏病患病率近1%。然而,帕金森氏病患者都将帕金森氏病的一些早期症状混同为身体机能的正常衰老,结果延误了治疗时机。 1、帕金森氏病的诊断标准 (1)临床表现:大部分帕金森氏病患者在60岁后发病,偶有20多岁发病者。起病多较隐袭,呈缓慢发展,逐渐加重。主要表现为:震颤(常为首发症状)、肌强直、运动迟缓、姿势步态异常、口、咽、腭肌运动障碍。 (2)辅助检查:采用高效液相色谱(HPLC)可检测到脑脊液和尿中HVA(高香草酸)含量降低。颅脑CT可有脑沟增宽、脑室扩大。 (3)排除脑炎、脑血管病、中毒、外伤等引发的帕金森氏综合征,并与癔症性、紧张性、老年性震颤相鉴别。 主要根据典型的症状来做出诊断,有时鉴别困难要借助辅助检查。返回 2、鉴别诊断 主要与帕金森综合征和特发性震颤、良性震颤相鉴别。 (1)脑炎后帕金森综合征: 通常所说的昏睡性脑炎所致帕金森综合症,已近70年未见报道,因此该脑炎所致脑炎后帕金森综合症也随之消失。近年报道病毒性脑炎患者可有帕金森样症状,但本病有明显感染症状,可伴有颅神经麻痹、肢体瘫痪、抽搐、昏迷等神经系统损害的症状,脑脊液可有细胞数轻~中度增高、蛋白增高、糖减低等。病情缓解后其帕金森样症状随之缓解,可与帕金森氏病鉴别。 (2)肝豆状核变性: 隐性遗传性疾病、约1/3有家族史,青少年发病、可有肢体肌张力增高、震颤、面具样脸、扭转痉挛等锥体外系症状。具有肝脏损害,角膜K-F环及血清铜蓝蛋白降低等特征性表现。可与帕金森氏病鉴别。 (3)特发性震颤: 属显性遗传病,表现为头、下颌、 肢体不自主震颤,震颤频率可高可低,高频率者甚似甲状腺功能亢进;低频者甚似帕金森震颤。本病无运动减少、肌张力增高,及姿势反射障碍,并于饮酒后消失、心得安治疗有效等可与原发性帕金森氏病鉴别。 (4)进行性核上性麻痹: 本病也多发于中老年,临床症状可有肌强直、震颤等锥体外系症状。但本病有突出的眼球凝视障碍、肌强直以躯干为重、肢体肌肉受累轻而较好的保持了肢体的灵活性、颈部伸肌张力增高致颈项过伸与帕金森氏病颈项屈曲显然不同,均可与帕金森氏病鉴别。 (5)Shy_Drager综合征: 临床常有锥体外系症状,但因有突出的植物神经症状,如:晕厥、直立性低血压、性功能及膀胱功能障碍,左旋多巴制剂治疗无效等,可与帕金森氏病鉴别。 (6)药物性帕金森氏综合征: 过量服用利血平、氯丙嗪、氟哌啶醇及其他抗抑郁药物均可引起锥体外系症状,因有明显的服药史、并于停药后减轻可资鉴别。 (7)良性震颤: 指没有脑器质性病变的生理性震颤(肉眼不易觉察)和功能性震颤。功能性震颤包括:1.生理性震颤加强(肉眼可见),多呈姿势性震颤,与肾上腺素能的调节反应增强有关;也见于某些内分泌疾病,如嗜铬细胞瘤、低血糖、甲状腺功能亢进;2.可卡因和酒精中毒以及一些药物的副反应。癔病性震颤,多有心因性诱因,分散注意力可缓解震颤。3.其它:情绪紧张时和做精细动作时出现的震颤。良性震颤临床上无肌强直、运动减少和姿势异常等帕金森氏病的特征性表现。 帕金森氏病的常规治疗 治疗本病,首先应对本病有一个正确的认识: 第一,它是一个长期性的疾病,一般说来它不会很快地威胁病人的生命,要长期地进行这种斗争,要长期地跟保健,和长期地为治愈这种疾病而做不懈努力,必须有长期的思想。 第二,在治疗上帕金森氏病真正的原因不清楚,所以目前来说还没有一个真正特效的、能够完全解决它的一个手段。帕金森氏病患者都将帕金森氏病的一些早期症状混同为身体机能的正常衰老,结果延误了治疗时机。目前医学界正在不断地努力探索,帕金森氏病的治疗现在主要还是综合地运用各种方法来阻止或者是延缓它的发生和发展,效果还是比较好的。 1、西医治疗帕金森氏病的原理 帕金森氏病是由于脑内黑质细胞的减少引起的。黑质细胞象一个加工厂一样能够产生多巴胺,如果加工厂遭到毁坏,那么脑内的多巴胺就减少了,脑内的另一个部位——苍白球就会异常活跃,造成帕金森氏病的三大症状。 那么如果我们把多巴胺药物给病人服用,就可以增加脑内多巴胺的含量,从而减轻苍白球的过度活动,使得病人的症状减轻。从目前来看,美多巴等药物就是一种多巴胺替代物,当我们自己不能产生多巴胺这种物质,我们通过外界给予补偿的方式来满足身体的正常需求,维持身体的正常的功能。当然还有其他一些种类的药物如金刚烷胺、单胺氧化酶抑制剂等,都是通过间接方式促进多巴胺的生成或者减少多巴胺的分解,以缓解症状,但药物治疗存在着副作用多和长期应用后药效衰减的缺点。 立体定向手术主要是针对苍白球的异常活动,通过手术方法降低异常活动的苍白球的兴奋性,达到缓解症状的目的。现在还可以进行深部电极的刺激,又称为脑深部核团刺激术(DBS),就是用一个电极来刺激剩余的神经细胞来加快产生多巴胺物质,也可以弥补它的功能不足。最近出现了另一种方法为神经干细胞移植,尚处于研究阶段。 2、具体治疗措施 帕金森氏病的治疗方式主要有药物治疗和外科手术,二者都可以达到缓解症状的目的。 (1)药物治疗:在疾病的早期,药物可以很好地改善症状,最常用也是最有效的药物是左旋多巴制剂(商品名为美多巴或息宁),自六十年代开始应用于临床治疗以来,一直到现在都是临床上最核心的药物。药物必须长期服用,一旦停止治疗,病情则会复发。在最初几年药物治疗效果最佳,虽然多数病人长期应用仍然有效,但在长期服用以后,病人会感到药物有效时间缩短,有些病人会产生“剂末”现象和“开、关”波动。药物治疗有一定的局限性,通常经过3-5年的治疗后病情会变得难以控制,药物的副作用与其疗效会功过相抵,病人感到日常生活能力受到很大限制。 2)外科治疗:主要有神经核团细胞毁损手术(细胞刀)与电刺激手术两种方式,原理都是为了抑制脑细胞的异常活动,达到改善症状的目的。前者是在异常活跃的神经核团上制造一个直径约3毫米的毁损灶,后者则是埋植刺激器通过高频电刺激达到类似毁损的效果。从外科手术操作技术上讲两者并没有太大的区别,均是将电极放在特定的脑内核团靶点上,之后进行刺激或毁损。 由于帕金森氏病人脑内病变的根源是神经细胞功能的减退,所以从理论上讲,神经干细胞(可以替代病人衰退的脑细胞)移植技术有很好的发展前景,但目前还停留在实验阶段,在临床应用以前还要做更细致的研究,我们预计需要十年以上的时间。 手术治疗帕金森氏病要择人择时。诊断明确的原发性帕金森氏病患者都是手术治疗的适合人群,尤其是那些对左旋多巴(美多巴或息宁)有效或以前有效但长期服用以后疗效减退,出现了“开、关” 波动现象,异动症和“剂末”恶化效应的患者。但是,另外一些脑部的慢性疾病也会表现出类似帕金森氏病的症状,所以早期的患者并不是很容易确诊的,应该找有经验的神经科医生进行一段时间的临床观察,结合必要的检查手段(如磁共振检查)和药物治疗,以明确诊断,排除一下其它的疾病,弄清楚造成患者功能障碍的最主要原因。由于帕金森氏病通常进展缓慢,并不是一个致命的急症,所以对疾病发展过程的观察很重要,并不会耽误患者的治疗。术前诊断明确手术的效果才有保障。 由于帕金森氏病缓慢进展的特点,所以并没有一个必须要做手术的绝对期限,什么时候来做手术很大程度上取决于患者自己对生活质量的要求。一般来讲,对早期的帕金森氏病患者应首先采取药物治疗,药物治疗3~5年后效果减退,出现了“开、关” 波动现象,异动症和“剂末”恶化效应,病情会变得更加难以控制,这时候就应考虑外科治疗了。根据临床对1,600余例帕金森氏病手术的统计,80%以上的患者是在这一时期接受手术治疗的。一般来讲,相对年轻的,症状集中在身体一侧的,全身健康状况比较好的病人手术效果更好。晚期的高龄病人合并有高血压、糖尿病、动脉硬化、心脏病的可能性更大,全身健康状况往往不太好,术后发生并发症的情况相对较多。 3)、 针灸治疗 本病的针刺治疗多以震颤熄风为主,体针常用穴位为四神聪、风池、曲池、合谷、阳陵泉、太冲、太溪等,可随证加减穴位,留针时间约30~50分钟,疗程以10~15天为佳。头皮针多以舞蹈震颤控制区为主要的刺激区域,根据症状可配合运动区、感觉区及其他头部经穴。本病的疗程较长,应避免穴位疲劳,必要时可以考虑2组处方交替使用。因本病较为顽固,临床上常使用电针,常用频率为100~180次/分不等,以连续波为主,有时可选择疏密波。 通常认为,针刺治疗帕金森氏病的机制关键在于以下几个方面:①提高了脑内的多巴胺水平,并且有升高基底节区其它单胺类递质的作用,可能与针刺对基底节残存神经元的调节作用有关;②清除了神经损伤因素,针刺对帕金森氏病患者的抗氧化酶活性有提高效应,并能使病理性增高的脂质过氧化反应降低至正常水平,恢复平衡后的自由基清除系统能有效地清除自由基,使机体免受过量活性氧攻击,减轻脑组织损伤,对帕金森氏病患者起到神经保护性治疗作用;③减弱震颤肌电位的振幅、频率,从而有效的改善帕金森氏病患者的震颤体征;④改善了病变脑组织的修复条件;有人观察到针刺可一过性的改善大脑的供血状况,并使这一效应持续。无论是针刺提高了抗自由基酶活性,还是提高大脑内的血流状况,均有利于病变组织的修复。 另外,理疗、功能锻炼等可起辅助治疗作用。 帕金森病人的护理 在疾病早期,病人具有独立生活的能力,其护理主要在于指导和帮助解决生活中的困难;晚期卧床的病人,其护理任务则越来越重。对帕金森患者的护理一般应注意以下问题: (1)注意膳食和营养: ① 可根据病人的年龄、活动量给予足够的总热量,膳食中注意满足糖、蛋白质的供应,以植物油为主,少进动物脂肪。服用多巴胺治疗者宜限制蛋白质摄入量。因蛋白质可影响多巴胺的治疗效果。蛋白质摄入量限制在每日每公斤体重克以下,全日总量约40~50克。在限制范围内多选用乳、蛋、肉、豆制品等优质蛋白质。适量进食海鲜类,能够提供优质蛋白质和不饱和脂肪酸,有利于防治动脉粥样硬化。 ② 无机盐、维生素、膳食纤维供给应充足。多吃新鲜蔬菜和水果,能够提供多种维生素,并能促进肠蠕动,防治大便秘结。患者出汗多,应注意补充水分。 ③ 食物制备应细软、易消化,便于咀嚼和吞咽,按半流质或软食供给。 ④ 饮食宜清淡、少盐;禁烟酒及刺激性食品,如咖啡、辣椒、芥末、咖喱等。应保证水分的充足供给。 (2)生活中的指导和帮助:本病早期,病人运动功能无障碍,能坚持一定的劳动,应指导病人尽量参与各种形式的活动,坚持四肢各关节的功能锻炼。随着病情的发展,病人运动功能发生一定程度的障碍,生活自理能力显著降低。此时宜注意病人活动中的安全问题,走路时持拐杖助行。若病人入厕下蹲及起立困难时,可置高凳坐位排便。若病人动作笨拙,常多失误,餐食中谨防餐具。无法进食者,需有人喂汤饭。穿脱衣服,扣纽扣,结腰带、鞋带有困难者,均需给予帮助。 (3)加强肢体功能锻炼:本病早期应坚持一定的体力活动,主动进行肢体功能锻炼,四肢各关节做最大范围的屈伸、旋转等活动,以预防肢体挛缩、关节僵直的发生。晚期病人作被动肢体活动和肌肉、关节的按摩,以促进肢体的血液循环。 (4)预防并发症:注意居室的温度、湿度、通风及采光等。根据季节、气候、天气等情况增减衣服,决定室外活动的方式、强度。以上措施均能有效地预防感冒。晚期的卧床病人要按时翻身,做好皮肤护理,防止尿便浸渍和褥疮的发生。被动活动肢体,加强肌肉、关节按摩,对防止和延缓骨关节的并发症有意义。结合口腔护理,翻身、叩背,以预防吸入性肺炎和坠积性肺炎。 帕金森氏病的预后情况 从1988年以来,我们实行立体定向手术例数已经达到3500例,其中有一部分是帕金森氏病的病人,手术疗效应该说是肯定的,从总的情况来说,手术的近期疗效即手术以后能够立即呈现的疗效可达90%以上。 那么还有一个情况就是大家很关心这个手术的安全性,从立体定向的手术看,它的并发症只有1%~2%,发生严重的并发症的机率就更少了。 患帕金森氏病后应及时地在有关的医疗单位就诊,得到医生的指导来进行保健,可更好地使这些帕金森氏病患者能够安度晚年,生活得更充实。帕金森氏病患者在身体上和心理上承受的打击是我们无法理解的,应该说有的时候,生命在病魔面前很脆弱的,但是我们更需要的是一种生命的坚强。我们希望帕金森氏病患者一定要坚定信念,配合医生向病魔发起新一轮的战斗,最后战胜这种疾病。帕金森氏病周围的一些亲朋好友,包括社会人士对这些患者们也要有一种同情、宽容和关爱的态度,给予的理解和支持,这些对他们来讲是非常重要的。 *** 特别提示*** 1、帕金森氏病的三大症状:运动迟缓;震颤;肌肉僵直。 2、帕金森氏病是一个缓慢的、进行性的病变,一般不会很快地威胁病人的生命。 3、亲朋好友和整个社会对这些患者予以的同情、宽容和关爱的态度,及给予的理解和支持,对帕金森氏病患者来讲是非常重要的。参考资料:

帕金森用药研究发展论文

帕金森病(parkinson’s disease, PD)是继阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)之后第二常见的一种神经退行性疾病,多见于中老年人,患者主要表现为震颤、行动迟缓、肌强直等运动症状和一系列非运动症状。其目前的治疗方案只能缓解患者的症状,并不能阻止PD的进展,而PD是一种进行性恶化的疾病,因此找到能阻止PD进展的治疗方案十分重要。

2018年11月2日美国约翰霍普金斯大学医学院神经退行性疾病和干细胞研究中心Valina L. Dawson和Ted M. Dawson团队在 Science 杂志发表了题为 Poly(ADP-ribose) drives pathologic α-synuclein neurodegeneration in Parkinson’s disease 的研究论文,发现 Poly(ADP-ribose)可以增强α-synuclein毒性,促进α-synuclein聚集,并参与病理性α-synuclein介导的细胞损伤,促进PD进展 。这一发现或许能为阻止PD的进展提供治疗靶点[1]。 Science 杂志同时对此研究结果发表了评论文章[2]。

有没有觉得哪个分子很眼熟?对了,Poly(ADP-ribose) 就是PAR,上一篇文章也有提到哦。

现在咱们一起学习下这篇文章吧。

帕金森病和α-突触核蛋白

帕金森病是一种进行性的神经退行性疾病,患者主要表现为静止性震颤、行动迟缓、肌强直和姿势步态障碍四大运动症状,有的还伴有焦虑、抑郁、睡眠障碍、自主神经功能障碍、认知障碍等非运动症状。

帕金森病主要的病理改变是中脑黑质部多巴胺(dopamine, DA)能神经元减少,残存神经元胞质内出现嗜酸性包涵体,即路易小体(Lewy body)。纤维样的α-突触核蛋白(α-synuclein, α-syn)是路易小体的主要成分。

α-syn是在大脑中广泛表达的一种突触前蛋白,生理状态下呈可溶的蛋白单体形式,当其聚集成不溶的纤维样寡聚体,则具有致病性,可引起神经元细胞死亡。病理性的α-syn可以像朊病毒一样在细胞间传播,促进PD进展。

然而是什么引起α-syn的病理性聚集呢?病理性聚集的α-syn又是如何引起细胞死亡的?这些都还不清楚。

PAR与PARP1

Poly(ADP-ribose) (PAR)是Poly(ADP-ribose) polymerase-1(PARP-1)以NAD+为底物合成的产物。细胞核PARP-1和PAR的主要功能是发现各种原因引起的DNA损伤,并启动相应的DNA修复机制。

PARP-1依赖性细胞死亡

PARP-1依赖性细胞死亡(Parthanatos)是一种由于PARP-1激活引起的程序性细胞坏死形式,Parthanatos是根据“par”(PARP-1的酶学产物)+ “thanatos”(希腊语的死亡之神)而命名。

Parthanatos这种细胞死亡形式广泛存在于神经系统疾病、心脏病等疾病中。

因为Parthanatos中PARP-1和PAR可引起细胞死亡,故作者 拟探究PARP-1和PAR是否参与PD中病理性α-syn引起的DA神经元丢失 。

1  α-syn PFF的神经毒性依赖于PARP-1

α-syn预制纤维(a-syn preformed fibrils, α-syn PFF)是一种体外重组的α-syn,能够像体内的α-syn一样聚集成纤维,并能像朊病毒一样在神经元细胞间传播,当其被注射进小鼠的脑内,其S129位点可发生磷酸化,形成p-α-syn(病理性α-syn的一个标志),因此是研究α-syn的一个良好模型。

为了探究α-syn PFF能否激活PARP-1,作者用α-syn PFF处理鼠的原代皮质神经元细胞,WB检测PAR的变化,发现第3-7d PAR的表达逐渐增加直至最高峰,并维持增加状态直到第14d。

PI染色发现PAR的增加伴随着细胞死亡的增加。

用三种PARP抑制剂(ABT-888, AG-014699, BMN 673)处理细胞,则发现可以阻止α-syn PFF诱导的细胞PARP激活和细胞死亡。

α-syn PFF处理细胞能够促进α-syn进行 S129位点的磷酸化形成p-α-syn,并促进水溶性α-syn形成不溶性α-syn,两者都是病理性α-syn的特征。而PARP抑制剂能够明显阻止这些效应。

敲低或敲除PARP-1亦能明显阻止α-syn PFF诱导的PARP激活和细胞凋亡。

敲除PARP-1能够阻止α-syn PFF诱导的α-syn的磷酸化及不溶性α-syn的形成。

用广谱的caspase抑制剂Z-VAD能部分减轻α-syn PFF的毒性,而坏死性凋亡抑制剂Nec-1和自噬抑制剂3-MA无法减轻α-syn PFF诱导的细胞死亡,PARP抑制剂ABT-888则能够阻止α-syn PFF诱导的细胞死亡,说明 α-syn PFF诱导的细胞死亡主要依赖于PARP-1,即parthanatos,而不是通过激活细胞凋亡、坏死或自噬。

上述实验结果显示敲除PARP-1或药物抑制PARP-1能够减少p-α-syn的形成,这种减少会不会是因为细胞内吞的α-syn PFF减少呢?

作者富集细胞内吞体,检测PARP-1敲除和药物抑制条件下内吞体内biotin标记的α-syn PFF含量,发现均与对照组无明显差异,说明PARP-1不影响细胞对α-syn PFF的摄入。

背景介绍中提到α-syn PFF能像朊病毒般在细胞间传播,促进PD进展,那它的这种细胞间传播的特性是否也依赖于PARP-1呢?

作者进行了微流控室实验,首先通过微流体装置将α-syn PFF加入到chamber 1 (C1),第14d再检测chamber 2 (C2) 和chamber 3 (C3)中是否出现α-syn,即α-syn PFF是否有传播功能。

结果显示WT神经元组第14d可在C2和C3中可检测到p-α-syn, 而PARP-1 KO组基本检测不到,说明 α-syn PFF的传播功能也依赖于PARP-1。

2  α-syn PFF通过NO诱导的DNA损伤激活PARP-1

第一部分已经证明α-syn PFF能够激活PARP-1,并通过PARP-1发挥其神经毒性作用,那么α-syn PFF是如何激活PARP-1的呢?

作者发现用α-syn PFF处理神经元细胞或将其直接注射到小鼠脑内,可引起细胞的NO水平增加及DNA损伤增加。

用NO合成酶抑制剂L-NAME处理神经元细胞或小鼠大脑,则可以抑制α-syn PFF诱导的NO合成、DNA损伤及PARP-1激活。

此外NO合成酶抑制剂还可以抑制α-syn PFF诱导的细胞死亡。

以上说明 α-syn PFF通过激活NO合成酶,引起DNA损伤,激活PARP-1,通过parthanatos引起细胞死亡。

3  α-syn PFF通过PAR介导DA神经元丢失

前面已经证明α-syn PFF通过parthanatos引起细胞死亡,那么这一通路会不会跟PD中DA神经元的丢失有关?

向小鼠一侧的纹状体内注射α-syn PFF可激活PARP-1,增加PAR水平,而敲除PARP-1或用PARP-1抑制剂处理后,可阻止α-syn PFF诱导的PAR水平增加,减轻α-syn PFF的神经毒性。

同时,注射α-syn PFF 6个月后,WT小鼠注射侧DA神经元减少约50%,而PARP-1敲除组和PARP-1抑制剂处理组小鼠的DA神经元无明显减少。

酪氨酸羟化酶(Tyrosine hydroxylase, TH)是DA合成的关键酶,作者发现用α-syn PFF处理WT小鼠后,TH和多巴胺转运子(DA transporter, DAT)水平均明显降低,而敲除或抑制PARP-1,可阻止该现象。

此外,α-syn PFF处理的WT小鼠纹状体DA和DA代谢产物含量明显减少,PARP-1 KO组和PARP-1抑制剂处理组无明显变化。

向WT小鼠大脑注射α-syn PFF可引起小鼠爬杆试验(pole test)时间延长,握力试验(grip strength)力量降低,敲除PARP-1或PARP-1抑制剂处理则可缓解α-syn PFF引起的PD运动症状。

4  PAR促进α-syn纤维化

既往研究显示PAR能够导致固有无序蛋白液体分层,引起其聚集,那么PAR能否促进α-syn聚集呢?

在加或不加PAR的条件下,作者观察α-syn单体孵育一段时间后聚合物的生成情况,发现不加PAR时,α-syn单体孵育72h才出现不同分子量的α-syn聚合物,而加了PAR,24h即出现不同分子量的α-syn聚合物。

不同孵育温度或不同浓度的PAR可引起α-syn纤维化效率的不同(原文Fig. S7A-C)。

荧光染料硫黄素T(thioflavin T fluorescence, ThT)可用于淀粉样纤维聚集过程的定性定量监测。通过ThT荧光监测可见PAR能明显促进α-syn聚集。

透射电镜观察到不加PAR时,α-syn单体孵育72h才出现α-syn寡聚体纤维,而加了PAR,12h即可看到α-syn寡聚体的形成。

因为PAR是个高度带负电的分子,为排除PAR引起的α-syn聚集是由于蛋白间的电荷相互作用,作者研究了同样带负电的PolyA分子对α-syn聚集的影响,发现其并没有显著促进α-syn聚集。

Overlay assay显示PAR与α-syn之间有相互作用,而ADP ribose(ADPr)单体与α-syn之间没有相互作用,也不影响α-syn的聚集。

PARP-1能够促使蛋白发生ADP核糖基化,那么它会使α-syn发生核糖基化吗?

体外核糖基化实验(IVRA)显示不会。

Overlay assay和Co-IP均显示α-syn与PAR之间存在相互作用,作者运用deletion analysis和Co-IP确认α-syn通过其氨基端与PAR作用。

为了探究内源性的PAR生成是否能促进α-syn聚集,作者用N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)处理过表达α-syn的原代鼠皮质神经元细胞,发现NMDA可激活PARP,引起α-syn聚集,而敲除PARP-1或用PARP-1抑制剂处理后,α-syn不再聚集。

在过表达α-syn的PARP-1 WT型和PARP-1 KO型细胞中外源给予PAR,均可rescue α-syn的聚集。

在过表达WT型α-syn和α-syn A53T的神经母细胞瘤SH-SY5Y中,给予PARP激活剂MNNG可促进α-syn聚集,敲除PARP-1或给予PARP-1抑制剂后,α-syn聚集减少,外源补充PAR则可同样rescue PARP-1敲除或抑制引起的α-syn聚集减少。

5  PAR增强α-syn PFF的体外毒性

前面证明了PAR与α-syn PFF结合,那么这种结合会改变α-syn PFF的生物物理属性吗?

作者用蛋白酶K(proteinase K)消化α-syn PFF处理的和PAR-α-syn PFF处理的细胞,发现PAR-α-syn PFF处理的细胞更能抵抗PK的消化,提示PAR-α-syn PFF可能折叠的更紧密。

第一部分已经证明了α-syn具有神经毒性,作者大致重复第一部分的实验,如PAR促进细胞死亡(原文Fig. S10)、促进p-α-syn生成、促进不溶性α-syn生成、促进α-syn的内吞和传播(原文Fig. S11),证明PAR能明显增强α-syn的体外毒性。

6  PAR增强α-syn PFF的体内毒性

为了探究PAR对α-syn PFF体内毒性的影响,作者将α-syn PFF或PAR–α-syn PFF注射到小鼠一侧的纹状体内,发现注射PAR–α-syn PFF组更早出现DA神经元的丢失,更早形成p-α-syn,且p-α-syn的水平明显高于注射α-syn PFF组。

此外,与α-syn PFF相比,PAR–α-syn PFF明显促进DA及其代谢产物的丢失(原文Fig. S13),TH和DAT水平下降(原文Fig. S14),小鼠爬杆实验和握力实验表现变得更差。

7  PD患者脑脊液PAR水平增加

作者检测两个独立队列的PD患者和对照者的脑脊液(CSF)的PAR水平,均发现PD患者CSF的PAR水平明显增加,且PAR的水平与疾病持续时间和Hoehn & Yahr分期呈正相关。

此外,作者发现PD患者黒质(substantia nigra, SN)的PAR水平也明显增加,这一点与既往的研究结果一致。

病理性α-syn通过激活NO合成酶,诱导DNA损伤,激活PARP-1,产生的PAR促进病理性α-syn的生成,通过parthanatos引起细胞死亡。敲除或降低PARP-1可抑制病理性α-syn的毒性。PAR可在体内和体外增强病理性α-syn的毒性,形成前馈循环。PD患者的脑脊液和黒质的PAR含量明显增加。以上提示PARP-1的激活参与PD的进展,因此抑制PARP-1的激活有望阻止PD中DA神经元的进行性丢失。

此图为全文的故事图解。

本文套路如下图所示。

希望本文能给你启发。

参考文献

[1] Kam TI, et al. Poly(ADP-ribose) drives pathologic alpha-synuclein neurodegeneration in Parkinson's disease [J]. Science (New York, NY), 2018, 362(6414).

[2] Brundin P, et al. Cancer enzyme affects Parkinson's disease [J]. Science (New York, NY), 2018, 362(6414): 521-522.

帕金森病目前无法治愈。预防和治疗都十分困难。首先,200多年了,我们都没搞懂它到底是怎么回事。1817年,嘉庆皇帝在位的时候,远在英国伦敦,有一位医生James Parkinson发表了世界上第一篇关于帕金森病的论文,在这个论文中他记述了他在诊断的过程中经历的6个他认为非常相似的案例,后人把它命名为帕金森病。1817年到2017年,经过200年的漫长的时间,我们现在知道帕金森病是基因和环境共同作用的结果,但是我们不清楚基因和环境究竟是如何共同作用导致了帕金森病的产生,甚至有一些环境因素对于我们来说是相当不可理解的。比如说我们通常认为“多喝牛奶少抽烟”是一种非常健康的生活方式,然而对于帕金森病来说,多喝牛奶是会增加致病风险,而抽烟,你抽的越多、抽得时间越长反而会减少致病风险……我们至今还不明白这到底是为什么,希望我们以后的科学能够解决这样的疑问。然后,帕金森病和通常的躯体疾病有很大的不同在于治疗方面。我们平时有个头痛脑热,可能吃几天药就好了,因为这是对症下药。但是帕金森病不同,它的症状以及病理改变都非常复杂。现在常规的治疗方法,不管是你看到的这个药物还是右边通过手术在大脑中植入电极,也就是所谓的深部脑刺激,或者是损毁手术,也就是通过手术去损毁你大脑中的某个部分,以便能够治疗你的症状。这3种治疗方式都有非常强的个体差异,也就是说你使用了之后会变好还是不会变好,或者说你使用了之后是不是有一些不良的反应,这都是跟个体有非常大的关系。举个例子,有7%到17%的患者他们会在服药之后变得更加冲动,赌博成瘾,他们可能有特殊的性取向,他们可能暴饮暴食,对于他们和家庭来说都是非常麻烦的事情。甚至有人为此,把医药公司告上了法庭,2005年在法国就发生了这样一起著名案件。

近日一项刊登于国际杂志Movement Disorders上的研究论文中,来自国外的科学家们进行了一项大型脑部研究,结果证实,和帕金森疾病发生相关的蛋白质LRRK2的水平或许在疾病症状出现的前期阶段时处于增加状态,这或许就能够帮助研究人员开发出新型疗法来治疗帕金森疾病。文章中研究者在有帕金森疾病家族史的患者机体中发现了LRRK2基因的突变,而且该基因还被认为是一种遗传诱发因素;研究者指出,在帕金森发病早期阶段中LRRK2在患者机体中水平较高,这就表明,此时或许就是利用疗法干预患者帕金森疾病进展的最佳时机。此前研究者发现,帕金森疾病相关的遗传突变能够增加LRRK2的活性,而这种活性能够被药物疗法所削减。Nicolas Dzamko博士说道,我们主要对关键蛋白LRRK2进行了相关研究,该蛋白给我们进行后期深入研究带来了很大的希望。这项研究对于我们理解LRRK2在帕金森疾病患者大脑中所扮演的关键角色至关重要,当然目前研究人员还正在开发一些药物来靶向作用LRRK2蛋白的活性,但目前他们需要知道何时给患者服用药物以及哪些患者会因药物而获益。这项研究中研究人员对大脑中每一块大样本区域进行分析,大脑的不同部分往往会受到帕金森疾病的不同影响,因此研究者们甚至会通过研究更好地理解LRRK2在大脑中的存在位置和水平,以及帕金森疾病会改变那些区域中该蛋白的活性。研究者期待能够开发出特殊疗法来治疗那些因LRRK2突变而诱发的家族性帕金森疾病患者,当然这或许对于原发性的帕金森疾病也具有一定效益,本文研究也能够帮助研究者利用阻断LRRK2的药物进行临床试验。帕金森疾病是一种运动性障碍,全世界范围内其影响着大约1000万人的健康,尽在澳大利亚就有7万人受到了该病的影响,平均每天都有32名澳大利亚人被诊断为帕金森疾病,该疾病会诱发机体战栗、僵硬、行动迟缓以及运动控制能力的失调。

治疗帕金森的新药正在增加帕金森大多在50~65岁年龄左右发病,随着年龄的增大发病的可能性也在升高。症状表现为运动机能受损,身体不能动弹(手脚震颤和肌肉僵硬)。如果放置不予理睬,将出现行走障碍,吞咽困难从而大大影响身体健康。随着老龄化社会日趋严重,治疗帕金森氏病的药物需求会更加迫切。在制药世界,研究与开发在不断进行中。帕金森的治疗药物也不例外,近些年各种治疗药物也在不停地开发中。例如,于2019年9月20日推出的Harlopi Tape是一种补丁,可供吞咽困难的晚期帕金森氏病患者使用。由于用于治疗帕金森氏病的唯一贴剂是新疗法,因此治疗剂的选择得到了增加。关于新药可能出现的副作用胃肠道症状;嗜睡;头昏眼花,错觉;多巴胺失调综合征由于帕金森氏病药物作用于大脑,因此可能会出现许多与中枢神经有关的副作用,例如嗜睡,头昏眼花和幻觉。胃肠道症状似乎与大脑无关,但它们也会发生的副作用,因为它们还作用于控制食欲和移动肠道的部分。多巴胺失调综合征和运动障碍是不熟悉的术语,但它们是帕金森氏病治疗药物的特征性副作用。精神错乱是指四肢违背您意志的症状。即使您拿着,也可能在不知不觉中将其扔掉。多巴胺失调综合症是一种症状,由于多巴胺的异常释放,性欲异常增加,进食混乱,而使您不得不依赖赌博,因此您无法抑制自己的冲动。如果您对那些不了解情况的人采取看起来异常的动作,则可能是副作用。帕金森氏病药物的临床试验示例正在进行临床治疗试验。临床试验是通过使用潜在的治疗剂确认在实际健康的人和患者的疗效和安全性的试验。日本治疗帕金森氏病的药物Azilect已在早期和晚期帕金森氏病患者中进行了测试,其有效性和安全性得到证实,已在全球50个国家中使用。与FP相比,FP是一种具有相同机理的现有药物,其特点是神经病的风险较低,例如失眠和心脏损害。尽管近一半的副作用发生在临床试验中,但它于2018年6月11日发布,因为与现有的帕金森氏病治疗药物相比没有重大问题。作为副作用,已证实与常规帕金森氏病治疗药物(例如运动障碍,恶心和头痛,嗜睡,幻觉和多巴胺失调综合症)具有相同的副作用。除了治疗剂外,还寻求治疗方法,并且在2019年,在京都大学进行了一项临床试验,其中将使用iPS细胞的神经细胞移植到研究参与者的大脑中。

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