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方法名称：氟康唑测定—电位滴定法应用范围：该方法采用滴定法测定氟康唑的含量。该方法适用于氟康唑。方法原理：供试品置锥形瓶中，加冰醋酸溶解后，照电位滴定法，用高氯酸滴定液（）滴定。读出高氯酸滴定液使用量，计算氟康唑的含量。试剂：1. 水（新沸放置至室温）2.高氯酸滴定液（）3. 结晶紫指示液4. 无水冰醋酸5. 基准邻苯二甲酸氢钾仪器设备：试样制备：1.高氯酸滴定液（）配制：取无水冰醋酸（按含水量计算，每1g水加醋酐)750mL，加入高氯酸（70%-72%），摇匀，在室温下缓缓滴加醋酐23mL，边加边摇，加完后再振摇均匀，放冷，加无水冰醋酸适量使成1000mL，摇匀，放置24小时。若所测供试品易乙酰化，则须用水份测定法测定本页的含水量，再用水和醋酐调节至本液的含水量为。标定：取在105℃干燥至恒重的基准邻苯二甲酸氢钾约，精密称定，加无水冰醋酸20mL使溶解，加结晶紫指示液1滴，用本液缓缓滴定至蓝色，并将滴定的结果用空白试验校正。每1mL高氯酸滴定液（）相当于的邻苯二甲酸氢钾。根据本液的消耗量与邻苯二甲酸氢钾的取用量，算出本液的浓度，即可。贮藏：置棕色玻璃瓶中，密闭保存。2. 结晶紫指示液取结晶紫，加冰醋酸100mL使溶解，即得。操作步骤：精密称取供试品约，置锥形瓶中，加冰醋酸50mL溶解后，照电位滴定法，用高氯酸滴定液（）滴定，并将滴定结果用空白试验校正。记录消耗高氯酸滴定液的体积数（mL），每1mL高氯酸滴定液（）相当于的C13H12F2N6O。注：“精密称取”系指称取重量应准确至所称取重量的千分之一，“精密量取”系指量取体积的准确度应符合国家标准中对该体积移液管的精度要求。参考文献：中华人民共和国药典，国家药典委员会编，化学工业出版社，2005年版，二部，。
口服吸收良好，且不受食物、抗酸药、H2受体阻滞药的影响。空腹口服该品约可吸收给药量的90%。单次口服该品100mg，平均血药峰浓度（Cmax）为～8mg/L。表观分布容积（Vd）接近于体内水分总量。该品血浆蛋白结合率低（11%～12%），在体内广泛分布于皮肤、水疱液、腹腔液、痰液等组织体液中，尿液及皮肤中药物浓度约为血药浓度的10倍；水疱皮肤中约为2倍；唾液、痰、水疱液、指甲中与血药浓度接近；脑膜炎症时，脑脊液中该品的浓度可达血药浓度的54%～85%。该品少量在肝脏代谢。主要自肾排泄，以原形自尿中排出给药量的80%以上。血消除半衰期（t1/2?）为27～37小时，肾功能减退时明显延长。血液透析或腹膜透析可部分清除该品。
药物的晶型对制剂的稳定性、溶出度及生物利用度等有着重大的影响，是影响药品质量的重要因素之一，仅定性分析原料药或制剂中的晶型不可以满足药品的质量控制要求，为了测定原料药或制剂中有效晶型的含量（特别是容易发生转晶变化的晶型），从而更为精准的控制药品的质量，对于晶型药品质量控制应优先选择定量分析方法。 对于企业而言，药物晶型定量研究除了对药品质量控制有重大意义外，在知识产权方面，药物晶型专利也是重点关注的内容，如药物具有与原晶型生物等效甚至药效更好的新晶型，可以作为附加专利，延长药物的专利保护期，晶型定量研究也是作为支撑晶型专利保护的重要依据。 当前晶型定量应用广泛的研究方法有X射线衍射法(XRD)、拉曼光谱法(Raman)、动态水吸附法(DVS)以及差示扫描量热法(DSC)、红外光谱法(IR)等。 本文主要就这几类分析方法进行汇总介绍。 1 X-射线衍射法（X-ray diffraction） X-射线衍射是研究药物晶型的主要手段，该方法可用于区别晶态和非晶态，鉴别晶体的品种，区别混合物和化合物，测定药物晶型结构，测定晶胞参数（如原子间的距离、环平面的距离、双面夹角等），还可用于不同晶型的比较。X-射线衍射法又分为粉末衍射和单晶衍射两种，前者主要用于结晶物质的鉴别及纯度检查，后者主要用于分子量和晶体结构的测定。 ①X射线粉末衍射法 XPRD是一种发展比较早的药物晶型分析方法，已广泛应用于不同晶型混合物的定量分析和结晶度的确定。利用该方法所测得的每一种晶体的衍射线强度和分布都有着特殊的规律，以此可得出晶型变化、结晶度、晶构状态、是否有混晶等信息。在应用该方法时，应注意粉末的细度，在制备样品时需特别注意研磨过筛时是否发生转晶变化。研究方法主要有单峰法、多峰法和全谱法。 ②单晶X射线衍射法 SXRD分析对象为单晶，原理是利用X射线对晶体产生的衍射效应，其分析数据代表了某种晶型纯品的结果，SXRD法可以揭示供试品晶型成因，给出晶型物质的晶体学各种定量数据。采用SXRD分析数据，通过理论计算获得100%晶型纯品的PXRD图谱和数据，作为晶型物质标准图谱。 为了减少制剂受辅料稀释、操作或仪器的偏差及样品制备时无机物等因素的影响，制剂中晶型的定量研究通常采用与其他方法联合，最典型的是Varasteh等的研究，作者利用XPRD与傅里叶变换红外光谱及拉曼光谱法相结合，成功地定量了由ALZA公司开发的OROS片剂中REJ-333369B晶型的含量。2 拉曼光谱法(RM) 与红外光谱类似，拉曼光谱是一种振动光谱技术。所不同的是，前者与分子振动时偶极矩变化相关，而拉曼效应则是分子极化率改变的结果。 由于化合物的官能团或化学键的拉曼位移与它们在红外光谱中的吸收波数相一致，所以拉曼谱图的解析也与红外吸收光谱相似。然而，通常在拉曼光谱中出现的强谱带在红外光谱中却成为弱谱带甚至不出现，反之亦然。所以，这两种光谱技术常互为补充。 拉曼谱峰清晰尖锐，定量速度比较快，特别是对于含水性浆状物（如混悬剂等）的多晶型分析，可以直接测定药物制剂中的多晶型。 拉曼光谱的优点在于它的快速、准确，测量时通常不破坏样品，样品制备简单甚至不需样品制备。谱带信号通常处在可见或近红外光范围，可以有效地和光纤联用；这也意味着谱带信号可以从包封在任何对激光透明的介质（如玻璃、石英或塑料）中或将样品溶于水中获得。现代拉曼光谱仪使用简单，分析速度快（几秒到几分钟），性能可靠。因此，拉曼光谱与其他分析技术联用比其他光谱联用技术从某种意义上说更加简便（可以使用单变量和多变量方法以及校准）。图：L-谷氨酸水溶液、α晶型悬浊液和β晶型悬浊液的拉曼谱图 图源：墨玉欣. 拉曼光谱在L-谷氨酸多晶型定量分析中的应用研究[J]. 化学工程师, 2013(08):31-33. 3 动态水吸附(DVS) 动态水吸附（DVS）是一种比重法测试技术，它测试一种溶剂能被某种样品以多快的速度吸收多少的量，如一种干燥的粉末如何吸水。它通过改变样品周围的蒸汽浓度，然后测试因之而改变的样品质量得到实验结果。在湿度逐渐升高诱导的无定形到晶型的转变过程中，一般都会有一个质量瞬失的过程。 通过检测样品重量变化随相对湿度、时间的变化曲线，可以研究样品的水分吸附平衡、吸附解吸附、扩散系数、渗透系数等物化现场。在药物晶型研究中适用于定量少量无定形杂质，用于特殊剂型。 4 差示扫描量热法(DSC) 因为晶体在晶型转变或熔融时会产生热效应，因此利用不同晶型在不同温度区域的熔融热焓或晶型转变焓的大小，通过标准曲线法可以定量分析样品中各晶型的相对含量。差示扫描量热仪灵敏度高，定量研究方便，所以使用差示扫描量热法可以方便准确的对熔点相差较大的混合物中的不同晶型组分含量进行定量分析。 由于DSC法对样品的破坏性是无法避免，因此不适合对样品量少及贵重的样品进行分析检测，同时供试样品的颗粒大小、重量、升温速率、样品取样和混合的不均一性等都会对最终的实验结果产生影响。故在研究药物晶型制剂定量时，需考虑与其它分析技术联用。 图：A晶型不同含量的混合物DSC曲线 图源：袁钻如, 张爱明, 方江邻. 差示扫描量热法(DSC)定量测试阿德福韦酯晶型的研究[J]. 分析测试技术与仪器, 2008(02): 红外光谱(IR) 近年来，近红外光谱法的应用日益广泛，特别是在大量样品的快速鉴别和水分测定方面。近红外光谱特别适合测定羟基和氨基，例如乙醇中的水分，氨基存在时的羟基，碳氢化合物中的乙醇，以及叔胺存在时的伯胺和仲胺等。 某些化合物在固态时会表现出多晶型，多晶型会导致红外光谱的差异。通常，结构中微小的差别会使红外光谱有很明显的差别。在红外光谱中呈现大量的吸收峰，有时不需进行预先分离，也可以定量测定成分已知的混合物中的某个特定成分。 采用固体制样技术时，最常碰到的问题是多晶现象，固体样品的晶型不同，其红外光谱往往也会产生差异。待测成分的晶型有变化，辅料也存在干扰，此种情况一般不宜采用红外光谱鉴别。对于部分晶型不同而红外图谱相同或差异不大的药物，红外光谱就难以区分，如苯乙阿托品的晶型Ⅰ和晶型Ⅱ的红外光谱一致时，或样品纯度不够，都会造成红外光谱难以区分。结语 除了上述晶型研究定量方法外，晶型研究中还会用到中红外光谱法、近红外光谱法、固态核磁共振法、太赫兹光谱法等，一般对于晶型研究可联合几种方法共同定量，以弥补各自的不足。药物多晶型的定量也是药物研发的一个不可或缺的环节之一。参考文献： [1]马乐伟, 杜葳, 赵春顺. 药物晶型定量分析方法的研究进展[J]. 药学学报, 2011(08):896-903. [2]王小叶, 郑斌, 冯志海. X射线衍射全谱拟合定量分析方法研究[J]. 宇航材料工艺, 2012, 42(2):108-110 [3]《中国药典》2020版 [4]黄旭鸥, 陈名浩. X射线衍射定量相分析新方法--多峰定量法[J]. 钢铁研究学报, 1995, 007(005):61-67. [5]张新, 张启明, 李慧义,等. 动态水分吸附分析法及其在药物研究中的应用[J]. 药物分析杂志, 2008(10):197-200. [6]袁钻如, 张爱明, 方江邻. 差示扫描量热法(DSC)定量测试阿德福韦酯晶型的研究[J]. 分析测试技术与仪器, 2008(02):105-108. [7]张晓楠, 郭士岭, 陈宜俍,等. 差示扫描量热法在药物多晶型定量分析中的应用[J]. 中国医药指南, 2012, 000(032):435-436. [8]郭永辉, 吕扬, 北京协和医学院，中国医学科学院，药物研究所，北京，. 差示扫描量热法在晶型药物研究中的应用[J]. 第二届中国晶型药物研发技术研讨会, 2012. END 深圳市新阳唯康科技有限公司是一家专注于晶型筛选、剂型创新，以及一致性评价中“原研药无损性逆向分析”的新型企业。新阳唯康创立于中国制药业高速改革发展的 2015 年，拥有 1,100 平米的标准化实验室，作为一家中欧联合公司，我们竭力为制药公司提供量身定制的技术服务。我们的愿景是为中国市场带来高端、优质的药品，同时为全球的制药行业提供高品质的固态技术服务。
随着中国医改的不断深入，中国医药领域正在迅速与国际接轨，中国医药企业的转型升级是大势所趋，创新药和优质的仿制药是未来医药企业的不二选择。当前， 如何研发出高质量的仿制药已成为业界关注的热点 ，药品生产企业须以参比制剂为对照，全面深入地开展比对研究。包括处方、晶型、原辅料粒径和工艺等主要指标的对比研究，以及固体制剂溶出曲线的比较研究，本期文章我们来聊聊其中的 药物晶型研究 。 80年代起，国内出现了大量的仿制药，在化学结构和纯度、制剂形式等方面达到了与原研药一致的情况，但疗效仍有差异。（如格列奈临床使用的晶型为H晶型，阿折地平α晶型的生物利用度高于β晶型，供临床使用的为α晶型）。 药物晶型研究的国内外相关规定： · 1985版药典开始涉及晶型研究的问题。 · 2005版药典，仍然只有2种药物需要进行晶型检查：甲苯咪唑和棕榈氯霉素。 · 2007年7月FDA发布《仿制药晶型研究的技术指导原则》。 · 2015版药典中新增《药品晶型研究及晶型质量控制指导原则》。 固体化学药物的物质状态，通常可由一组参数来表达：晶胞参数，分子对称性，分子排列规律，分子作用力，分子构象、结晶水和结晶溶剂等。其中一种或多种参数发生变化而使其存在两种或者两种以上不同的固体物质状态时即为多晶型现象。 当固体药品存在多晶型现象，且不同晶型状态对药品的有效性、安全性或者质量产生影响时，则需对制剂中的药用晶型物质进行定性或定量控制。 药品的药用晶型应为优势晶型：优势晶型可以是一种或者多种 ，故可选择一种晶型作为药用晶型物质，亦可选择一定比例将多种晶型物质的混合状态作为药物晶型。 药物晶型的定性当前已有多种方法，其中较为成熟的方法主要有XRD、DSC、TGA等，今天我们主要讨论的是XRPD测试(X射线粉末衍射仪)。 原理： XRD谱图中衍射峰的强度与样品中相应组分晶型含量具有数学关系。 建立了特征峰强度与被测药物中各晶型组分的对应关系。同一药物混晶分析的情况下，特定衍射峰的强度与某一晶型的浓度成正比，衍射强度对浓度回归可以得到线性回归曲线。 该方法需要提供不同浓度比例的不同晶型药物的标样。 是最常用的晶型定量方法。 建立全谱峰强度与被测药物中各晶型组分的对应关系。 以化学计量学为基础，通过分析布拉格衍射和弥漫散射来定量样品晶型。其信噪比、灵敏度和专属性均比单峰法有明显提高。 该方法不需要提供不同晶型药物的标样，但对样品信息的要求较高，且要求特定相的峰形和峰位置恒定。 测定准确但方法也相对复杂。 该案例运用特定的分析软件，通过拟合可以判断出来晶型一和晶型二的含量。 微谱医药新进的布鲁克X射线衍射仪---D8 ADVANCE型就搭载了晶型定量分析的软件TOPAS（Total Pattern Solution），可对晶型进行定量分析。同时其拥有透射样品台和毛细管样品台，适宜对粉末样品、块体样品进行定性定量分析。可进行反射和透射两种模式的测定，并能达到很高的测试灵敏度和分辨率。 还配备了自动进样系统，可排样测试9~90个样品，进行自动化测试。 API晶型研究是参比制剂研究中不可或缺的一环，微谱医药凭借多年的逆向分析以及制剂研究经验，加上不断扩充的仪器设备资源，可帮助客户缩短研究周期，提升研究质量，完善申报资料。 生命健康是人类永恒的关注点，微谱医药愿与广大医药工作者一起，运用智慧与科技，为人类生命健康保驾护航。
物质在结晶时由于受各种因素影响，使分子内或分子间键合方式发生改变，致使分子或原子在晶格空间排列不同，形成不同的晶体结构。同一物质具有两种或两种以上的空间排列和晶胞参数，形成多种晶型的现象称为多晶现象(polymorphism)。虽然在一定的温度和压力下，只有一种晶型在热力学上是稳定的，但由于从亚稳态转变为稳态的过程通常非常缓慢，因此许多结晶药物都存在多晶现象。固体多晶型包括构象型多晶型、构型型多晶型、色多晶型和假多晶型。同一药物的不同晶型在外观、溶解度、熔点、溶出度、生物有效性等方面可能会有显著不同，从而影响了药物的稳定性、生物利用度及疗效,该种现象在口服固体制剂方面表现得尤为明显。药物多晶型现象是影响药品质量与临床疗效的重要因素之一，因此对存在多晶型的药物 进行研发以及审评时，应对其晶型分析予以特别的关注。目前鉴别晶型主要是针对不同的晶型具有不同的理化特性及光谱学特征来进行的，现将几种常用且特征性强、区分度高的方法介绍如下，以供参考。
质子泵抑制剂，抗酸的。
奥美拉唑胶囊的主要成分是奥美拉唑。其化学名称为：5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]-亚砜}-1H-苯并咪唑。 奥美拉唑胶囊的功能主治用于胃溃疡、十二指肠溃疡、应激性溃疡、反流性食管炎和卓-艾综合征(胃泌素瘤)。 奥美拉唑胶囊的主要药理作用有: 奥美拉唑胶囊为脂溶性弱碱性药物，易浓集于酸性环境中，因此口服后可特异地分布于胃黏膜壁细胞的分泌小管中，并在此高酸环境下转化为亚磺酰胺的活性形式，然后通过二硫键与壁细胞分泌膜中的H+,K+-ATP酶(又称质子泵)的巯基呈不可逆性的结合，生成亚磺酰胺与质子泵的复合物，从而抑制该酶活性，阻断胃酸分泌的最后步骤，因此本品对各种原因引起的胃酸分泌具有强而持久的抑制作用。 以上就是奥美拉唑胶囊 药理作用的简单介绍，希望对大家有所帮助，有需要购买奥美拉唑胶囊的朋友不妨前来康爱多药店购买，康爱多药店致力于帮助老百姓提高用药水平、降低用药费用，为病患朋友提供厂家直供、低价，绝对正品的优质药品。
奥美拉唑是一种取代的苯并咪唑化合物，是一对活性旋光对映体的消旋物，奥美拉唑通过特殊机制作用于壁细胞中的质子泵而减少胃酸分泌，此作用是可逆的。奥美拉唑是一种弱碱，在壁细胞的酸性环境中被浓缩并转化为活性形式，抑制胃液中产生盐酸的最后环节：H+、K+ -ATP酶，该抑制作用呈剂量依赖性，对基础的及刺激后的胃酸分泌都有作用，而与刺激物类型无关。奥美拉唑对胆碱能及组胺受体无作用。和H2受体阻滞剂相似，奥美拉唑降低胃内酸度，从而使胃泌素呈与酸度降低成比例的增加，胃沁素的增加是可逆的。有报道发现，在长期治疗中，胃腺囊肿的发生增加。这些变化均为胃酸分泌受抑制的生理学结果，是良性且可逆的。质子汞抑制剂或其他酸抑制剂引起的胃酸减少会使胃肠道中正常细菌的数量增加，因而治疗会导致胃肠道感染（如沙门氏菌和弯曲杆菌）的风险轻微增大。除了对胃酸分泌的作用外，尚未观察到奥美拉唑的其它有临床意义的药效学作用。对胃酸分泌的作用与血药浓度，时间曲线下面积(AUC)直接相关，但与给定时间的实际血药浓度无关。口服本品 20毫克，2小时内胃酸分泌即减少。每日一次，连续服用三至五天即可获得最大作用。对于十二指肠溃疡的患者，24小时胃内酸度平均降低大约80%；给药后24小时，五肽胃泌素刺激后高峰酸排量平均降低70%，奥美拉唑抑制胃酸分泌的持续时间较长，胃酸分泌在停止用药后5天可恢复正常。每天一片(20毫克)，第一天即可缓解症状，二周内可治愈大多数十二指肠溃疡，而胃溃疡及返流性食管炎患者的治愈则需四周。奥美拉唑可增加一些抗生素对幽门螺杆菌的抗菌作用。
氯唑沙宗为一种中枢性骨骼肌松弛剂，主要通过作用于脊髓和大脑皮层下中枢，抑制致肌肉痉挛有关的多突触反射而产生肌松作用，缓解痉挛所致疼痛并增加受累肌肉的灵活性。对乙酰氨基酚为非甾体类解热镇痛药，可能主要通过抑制前列腺素的合成而产生镇痛、解热作用。小鼠攀网法肌松作用研究表明，复方氯唑沙宗呈明显剂量依赖性肌松作用，对士的宁诱发的小鼠惊厥有良好的保护作用，复方氯唑沙宗片对乙酰氨基酚的存在可使氯唑沙宗的作用增强。热板法镇痛试验表明复方氯唑沙宗有明显的镇痛作用，并显示呈剂量依赖性，对酒石酸锑钾所致小鼠疼痛性扭体反应也有明显的拮抗作用，且显示良好的剂量效应关系，试验结果显示对乙酰氨基酚和氯唑沙宗有镇痛协同作用。
lǜ zuò shā zōng
Chlorzooxazone [朗道汉英字典]
氯唑沙宗
Lüzuoshazong
WS1289（X48）88
CHLORZOXAZONUM
5氯2苯并恶唑酮，按干燥品计算，含C7H4ClNO2应为～。
白色或几乎白色的结晶或结晶性粉末；无臭，无味。
本品在二甲替甲酰胺中易溶，在甲醇、乙醇或丙酮中溶解，在乙醚中略溶，在水中几乎不溶，在氢氧化钠试液中易溶。
熔点 本品的熔点（中国药典1985年版二部附录13页）为189～194℃。
（1）取本品约5mg，加氢氧化钠试液10mL，加热使溶解，放冷，加稀盐酸调节pH至1～2，溶液显芳香第一胺类的鉴别反应（中国药典1985年版二部附录30页）
（2）取本品约10mg，照氧瓶燃烧法（中国药典1985年版二部附录43页）进行有机破坏，用水3mL和过氧化氢溶液2mL作吸收液，加稀硝酸使成酸性，加硝酸银试液，即发生白色沉淀。
（3）取本品适量，加氢氧化钠液（）制成每1mL中含10μg的溶液，照分光光度法（中国药典1985年版二部附录20页）测定，在244±1nm与±1nm的波长处有最大吸收，在264±1nm的波长处有最小吸收。
（4）本品的红外光吸收图谱应与对照品的图谱一致。
氯化物取本品，加丙酮20mL、稀硝酸5mL，加水至约40mL，依法检查（中国药典1985年版二部附录35页），如发生浑浊，与标准氯化钠溶液3mL同法制成的对照液比较，不得更浓（）。
有关物质 取本品，加乙醇制成每1mL中含20mg的溶液，作为供试品溶液，另取2氨基4氯苯酚与对氯苯酚对照品适量，分别用乙醇制成每1mL中含2氨基4氯苯酚100μg及每1mL中含对氯苯酚50μg的溶液，作为对照品溶液（l）和（2），照薄层层析法（中国药典1985年版二部附录26页）试验，吸取上述三种溶液各10μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以正己烷二氧六环（6∶4）为展开剂，展开后，晾干，置紫外光灯（254nm）下检视。供试品溶液如显杂质斑点，与对照溶液品（1）所显的斑点比较，不得更深（）。再将薄层板置碘蒸气中显色。供试品溶液如显杂质斑点。与对照品溶液（2）所显的主斑点比较，不得更深（）。
干燥失重 取本品，在105℃干燥至恒重，减失重量不得过（中国药典1985年版二部附录40页）。
炽灼残渣 不得过（中国药典1985年版二部附录42页）。
重金属取炽灼残渣项下遗留的残渣，依法检查（中国药典1985年版二部附录38页第二法），含重金属不得过百万分之二十。
取本品约，精密称定，加二甲替甲酰胺20mL，使溶解，加麝香草酚蓝的二甲替甲酰胺溶液2滴，用甲醇钠液（）滴定；另取二甲替甲酰胺20mL，加苯甲醇（17∶3）9mL作空白试验校正，即得。
每1mL的甲醇钠液（）相当于的C7H4ClNO2。
中枢性肌肉松驰药。用于各种急慢性扭伤挫伤、肌肉劳损等引起的软组织疼痛以及由中枢神经引起的肌肉痉挛疼痛等。
口服一次200～400mg，一日3次.饭后服用。
肝、肾功能损害者慎用。
遮光，密闭保存，
氯唑沙宗
Chlorzooxazone , Chlorzoxazonum
肌柔；氯羟苯恶唑；Praflex
*** 及其辅助药物 > 骨骼肌松弛药
片剂：。
氯唑沙宗是强效中枢性骨骼肌松弛药物，主要作用于脊髓反射中枢。通过阻断多突触通道即阻断连接知觉神经和运动神经的中间神经元，使反射的兴奋性低下而发挥肌肉松弛作用。所以，该药能解除骨骼肌痉挛，并发挥镇痛效果，但无中枢性催眠与镇静作用。
口服经消化道吸收迅速，给药～，1h后产生药效，3～4h血药浓度达峰值为10～20mg/L。血浆半衰期为，6h后血药浓度明显下降。药物吸收后广泛分布于肌肉、肾、肝、脑和脂肪组织中。脂肪中药物浓度是血药浓度的2倍。药物在肝脏几乎全部代谢分解，苯环被羟化，生成6羟基氯唑沙宗而丧失药理活性。代谢物经肾排泄，在尿中与葡萄糖醛酸结合，排出体外。24h尿中排出的原药不足1%。
用于治疗各种骨骼肌紊乱性疾病，如急、慢性组织扭伤，挫伤，运动后肌肉酸疼，肌肉、韧带、筋膜扭伤等。对中枢神经病变引起的肌肉痉挛以及慢性筋膜炎、儿童智力发育不良有一定疗效。
过敏者禁用。
肝、肾功能损害者慎用，与噻嗪类、巴比妥类、单胺氧化化酶抑制剂合用时应适当减量。
胃肠道不适、恶心，其次见有头晕、头痛、嗜睡等神经系统反应；亦有胃肠道出血、过敏反应现象，一般较轻，停药即缓解。
分类 按化学结构抗真菌药物分为 棘白菌素类 多烯类 嘧啶类 作用于真菌细胞膜上麦角甾醇的抗真菌药物 烯丙胺类 氮唑类 [编辑本段]作用 能抑制或杀灭真菌的药物。除一些古老的抗真菌外用药如水杨酸、雷琐辛、碘剂、硫黄等外，抗真菌作用显著的新药有抗生素和合成药两大类。①抗生素。主要有灰黄霉素、制霉菌素和二性霉素B等。灰黄霉素只对皮肤癣菌病有效，主要是头癣、体癣、股癣、手足甲癣等，口服时，20～30天为一个疗程，需合并外用治癣药物。长期使用有少数浅部真菌产生耐药菌株，可换用酮康唑。制霉菌素治疗胃肠道念珠菌病，外用治疗皮肤粘膜念珠菌感染，也可制成坐药。二性霉素B主要治疗深部真菌病，如系统性念珠菌病、隐球菌病、曲霉病、结合菌病、芽生菌病、巴西副球孢子菌病、球孢子菌病和组织胞浆菌病等。将此药加入5％葡萄糖溶液中，缓慢静脉滴注。②合成药。包括：咪唑类药物（如克霉唑、益康唑、咪康唑和酮康唑等）、氟胞嘧啶、丙烯胺衍生物。5-氟胞嘧啶治疗念珠菌病、隐球菌病和着色芽生菌病。克霉唑、益康唑和咪康唑基本供外用。咪康唑也可静脉滴注。酮康唑也可口服。外用时主要治疗皮肤真菌病和皮肤念珠菌病。口服和静脉滴注主要治疗深部和浅部的真菌病。 抗真菌药容易影响白细胞及肝功能，长期使用造成一过性GPT上升或白细胞下降，停药可愈。5-氟胞嘧啶从尿中排泄，肾功能不良者可在血中聚集，引起中毒，故肾功能差者应禁用或慎用。二性霉素B可损伤肾脏，并引起血钾降低，有人有发冷、发热反应，少数人可引起血栓性静脉炎。酮康唑应特别注意肝脏受损问题。长期使用可引起血中雄激素水平降低和肾上腺皮脂功能受到抑制。 5-氟胞嘧啶易产生耐药性，为避免耐药性的产生，一开始就使用大剂量，也可与二性霉素B合并使用，二药有协同作用。5-氟胞嘧啶也可与酮康唑合并使用。二性霉素B不能与酮康唑合用，因二药有相互干扰的作用。 临床试用的依特拉康唑抗菌谱广，毒性小 ，优于酮康唑，治疗曲霉病、隐球菌病、组织胞浆菌病、念珠菌病、孢子丝菌病、着色芽生菌病和皮肤癣菌病等，均有较好疗效。供外用的还有联苯苄唑、氟康唑、环吡氧胺和萘替芬等。 真菌感染可分为浅表真菌感染和深部真菌感染两种。自从第一个抗真菌药物两性霉素B 问世以来，人类与真菌的斗争已持续了40多年。迄今，人们在预防和治疗浅表真菌病方面已取得了很大的进展，在深部真菌病的研究方面也获得了一定的成效[1-2]。然而，随着免疫抑制剂、广谱抗生素、抗肿瘤药物的广泛应用，腹膜透析、血透和移植工作的开展以及免疫缺陷性疾病的出现，导致条件致病菌感染剧增，真菌病的发生率也随之大幅度上升。因此，寻求新型、高效、安全抗真菌药物的研究迫在眉睫。 1 抗真菌药物的发展史[3] 20世纪30年代末，从微生物发酵代谢产物中分离得到灰黄霉素，第1个发现并被用于临床； 1944年报道了唑类化合物的抗真菌作用；1960年两性霉素B被用于临床； 1981年酮康唑口服制剂在美国上市，第1个烯丙胺类药物萘替芬进入临床试验； 1990～1992年氟康唑和依曲康唑开始在美国使用； 1993～1995年报道了第2代三唑类抗真菌药物； 1995～1996年上市了第2 个烯丙胺类药物特比萘芬，以及两性霉素B脂质体制剂。 1997年通过了依曲康唑口服溶液制剂； 2001～2002 年上市了2个刺白菌素类药物卡泊芬净和米卡芬净。 2003 磷氟康唑在日本上市 2 主要抗真菌药物临床应用现状及进展 抗真菌抗生素[4-6] 多烯类抗生素 近年报道的多烯大环内酯有高轮烯（takana- waene）、3841 H1、H3、AB023、AB400 与TPU-0043等近10种。七烯大环内酯3874H1 与H3抗真菌谱广，活性稍强于两性霉素B。此外尚未见抗菌活性与急性毒性明显优于两性霉素B者。 两性霉素B抗真菌谱广，对隐球菌、念珠菌、芽生菌、球饱子菌、荚膜组织胞浆菌、抱子丝菌、曲霉、毛霉等引起的内脏或全身感染有确切疗效，缺点是毒副反应较强，但至今依然是治疗全身性真菌病的最有效的药物。通过对两性霉素B进行结构改造可以降低其毒性。 AmBisome在欧洲得到广泛的验证，但因其昂贵的价格限制了其广泛应用。有人建议将两性霉素B与“脂肪乳”合用，可降低费用，且容易制备。但这些“自产”的两性霉素B的脂质复合物没有标准化，尚未有质量控制标准。这些药物似乎更不稳定，肾毒性可能会更大。另外，制霉菌素的脂质复合物正在进行临床试验，但目前尚没有关它与两霉素B对比的数据[7]。 近年来，国外对其剂型改造后，在临床上继续发挥着良好作用。目前有三种不同脂质体剂型的两性霉素B供患者应用。 ①两性霉素B脂质体是用脂质体将两性霉素B包裹而成的药物，由美国明日之星公司研制开发，1991年首先在英国和爱尔兰上市，商品名AmBisome，而后相继进入欧洲13个国家以及北美和亚洲市场，1997年8月11日获得FDA批准。两性霉素B脂质体在国外应用了多年，主要经营厂商是Gilead Sciences和日本藤泽公司，2000年的销售额分别为亿美元和亿美元。 ②两性霉素B脂质复合物（ABLC）是脂质体与两性霉素B交织而成的药物，商品名Abelcet。1995年11月20日获得FDA批准，首先在英国上市，次年已在欧美部分国家上市，目前主要由爱尔兰的伊兰公司销售，2000年该产品在全球排第455位，市场份额为亿美元。 ③两性霉素B胶质分散体（ABCD）商品名为Am-photec，是用硫酸胆因醇与等量的两性霉素B混合包裹而成，已在欧洲和美国广泛用于临床。 脂肽类、糖脂类 微生物产生的环状脂肽棘球康定、纽莫康定、牡仑康定、阿枯菌素、孢利芬净、FR-901469与WF11899A等选择地抑制β-1,3-D-葡聚糖合成酶，阻断真菌细胞壁合成。为了增大此等天然物的水溶性，降低毒性，设计合成并筛选出多种半合成脂肽，其中卡帕芬净与米卡芬净已相继上市，还有一些品种正在研究开发中。 卡泊芬净 由纽莫康定BO半合成制得，对β-1,3-D-葡聚糖合成酶的抑制活性比原抗生素强70～100倍。具有较强的抗曲霉菌属、念珠菌属与丝状真菌活性，对荚膜组织胞浆菌、新型隐球菌、链孢菌属、毛霉属、皮癣菌属与结合菌亚纲等真菌无作用。制剂用二醋酸盐，单剂静脉滴注70mg，血药浓度（Cmax）μg/mL，消除半衰期（t1/2） 9～10h。适应证为侵袭性曲霉菌病与念珠菌病。在治疗侵袭性曲霉菌病中，对其他药物治疗无效和不能耐受的患者有效率分别为36％和70%，不良反应发生率为％。对念珠菌感染的疗效约90％优于两性霉素B约67％，不良反应发生率约8％明显低于两性霉素B约25％。 米卡芬净 由纽莫康定AO修饰制得。对念珠菌属、曲菌属具有广泛抗真菌作用，对耐氟康唑与依曲康唑的念珠菌亦有作用，但对荚膜组织胞浆菌、新型隐球菌、链孢菌属、毛霉属、皮癣菌属与结合菌亚纲等真菌无作用。每日静脉点滴其钠盐1次（75mg），第4天达到稳态，Cmax为μg/mL，消除半衰期为。治疗侵袭性曲霉菌病、慢性坏死性曲霉菌病、念珠菌血症与食道念珠菌病等在日本与欧美的有效率分别为71％与％，不良反应发生率各为％（不包括临床化验值异常例）与％（包括临床化验值异常例）。 吡咯类抗真菌药物 咪唑类 咪唑组中常用的有酮康唑，其次有克霉唑、咪康唑、益康唑等，临床常用于局部用药。 酮康唑 酮康唑是治疗浅部真菌感染的首选药物，但对血脑屏障的穿透性较差，不适宜用于治疗真菌性脑膜炎，对曲霉菌、毛霉菌或足分枝菌的抗菌作用不佳，因此在临床上不适于治疗上述真菌感染。酮康唑的肝脏毒性较大，一般情况下停药后可逐步恢复，但近年来有多例引起严重肝毒性甚至死亡的报道。因此临床应谨慎使用。现常用剂型多为洗剂、霜剂、软膏剂等外用剂型。在我国上市的酮康唑剂型主要有胶囊、片剂、乳膏剂、软膏剂和洗剂等。 益康唑 该药主要用于湿疹、由真菌或革兰氏阳性菌感染所致的细菌し舨〉闹瘟啤D壳坝τ米疃嗟氖怯裳钌?埔┕?狙兄坪铣傻囊恢滞庥酶捶饺楦啵ㄏ跛嵋婵颠?曲安奈德），商品名：派瑞松（Pevisone），是西安杨森推出的又一主导产品，1997年才引进中国，经过短短的三年时间就以其良好的渗透功效，使杀菌成分能够深入到皮肤深层消灭病源，而确定了其在皮肤病用药市场的领先地位，也是西安杨森在皮肤病领域内又一个核心产品。 三唑类 主要品种有氟康唑和伊曲康唑。其为第三代抗真菌药物，是目前临床上治疗深部真菌感染的首选药物[8]。 氟康唑 氟康唑与真菌细胞膜上细胞色素P450酶的铁原子结合而导致真菌死亡。属广谱抗真菌药，但其体内抗菌活性明显高于体外。体内抗真菌活性比酮康唑强5～20 倍。口服易吸收且分布广，半衰期长达30h，脑脊液中浓度为血药浓度的60%，生物利用度达90%以上，不受胃酸与进食的影响，组织分布广，主要经肾小球滤过，80%以上的药物以原形从尿中排出。由于氟康唑在尿液中的浓度是血液中峰浓度的10倍，所以对由白色念珠菌属、酵母菌属等起的泌尿系统真菌感染都有很好的疗效。主要用于各种念珠菌、隐球菌病及各种真菌引起的脑膜炎及艾滋病患者口腔、消化道念珠菌病等。 伊曲康唑 伊曲康唑对真菌的细胞色素P450的作用更加专一，比酮康唑毒性更低，疗效更强，它与酮康唑一样，在艾滋病人及骨髓移植病人的吸收不好。当它与食物同服时，吸收明显增加，与某些饮料同服时，吸收增加。当它与某些经CYP代谢的其他药物同用时，将会发生严重的药物相互作用。值得重视的是，它与特非那丁、阿司氮唑或cisapride合用时会发生危及生命的室性心律失常。 伊曲康唑已成为非致命性的组织胞浆菌病和芽生菌病的首选药物。两性霉素B仍然用来治疗艾滋病人中危及生命的组织胞浆菌病。但是伊曲康唑能有效的控制病情，并用于长期维持治疗。 伊曲康唑未获准用来治疗丛霉菌感染和孢子丝菌病，便它仍被用来治疗一些不常见的真菌感染。 丙胺类 该类抗真菌药物是通过抑制角鲨烯环氧化酶，使角鲨烯积聚，导致麦角甾醇的生物合成受阻，从而引起细胞死亡。因角鲨烯环氧化酶不依赖细胞色素P450，故该类药物的毒性比三氮唑类小。该类药物具有良好的抗真菌活性和新颖的结构特征，而受到重视。它们并非以底物形式产生抑制作用，与酶结合无位置特异性，可以抑制整个酶系统。代表药物有萘替芬和特比萘芬。 特比奈芬 特比奈芬是一种烯丙胺类化合物，对皮肤真菌及一些局部真菌感染有效。它的软膏剂及口服制剂在欧洲已上市，片剂在美国则刚被用来治疗甲癣及其他癣病。通过抑制角鲨烯环氧化酶而起作用，它能杀灭包括曲霉菌在内的绝大多数丝状真菌，并能在指甲及有角质层处富集。它对皮肤真菌的效果优于对念珠菌病，对皮肤念珠菌感染也有效。副作用很小，包括味觉异常，胃肠道不适，极少出现肝炎及斑疹。 3 结束语 抗真菌治疗的巨大进展可概括为：1.三唑类口服药物用于治疗地方性和机会性真菌病；2.伊曲康唑被发现对曲霉菌病有效；3.氟康唑被证实对全身性念珠菌病和隐球菌病有效；4.氟康唑成为球孢子菌笥脑膜炎的治疗药物；5.地方性睦菌病的门诊治疗成为常规；6.低毒性的两性霉素B的脂质复合物用于临床；7.酵母菌的体外抗真菌敏感性试验标准化。当前，抗真菌药物毒副作用的降低和耐药性的改善仍然是抗真菌药物研究的主题。此外,中草药的抗真菌活性越来越受到关注，寻找和利用药用植物中天然抗真菌活性成分为母体设计新型抗真菌药物也是研究的一个方向
一、常用抗真菌药的种类
1.按照作用部位分
治疗浅表真菌感染药物：十一烯酸、醋酸、乳酸、水杨酸、灰黄霉素、克念菌素、克霉唑、咪康唑、益康唑、联苯苄唑、酮康唑等。
抗深部真菌感染药物：氟胞嘧啶、两性霉素B、制霉菌素、球红霉素、甲帕霉素(美帕曲星、克霉灵)、氟康唑(大扶康、麦尼芬、依利康)、伊曲康唑(斯皮仁诺)等。
2.按结构分
有机酸类、多烯类、氮唑类、烯丙胺类(如特比萘芬)等。
二、作用特点及临床应用
多烯类抗生素主要有两性霉素B、两性霉素B脂质体制剂及研究中的多烯类化合物。20世纪50年代以来,两性霉素B已成为治疗各种严重真菌感染的首选药,具有广谱的抗真菌活性,为抗深部真菌感染药物,但两性霉素B严重的肾毒性,限制了它的临床应用。为了降低两性霉素B的肾毒性,目前,已开发了一系列两性霉素B脂质体新剂型。两性霉素脂质体是用脂质体对两性霉素进行了包裹,其特点是对真菌细胞麦角甾醇亲和力较高,对人体细胞膜胆固醇亲和力较低,因而提高了抗真菌活性,减轻了对宿主器官的损伤,降低了两性霉素的毒性反应,可大大提高临床用药剂量,增加了抗真菌药的疗效。国外临床研究结果亦显示它具有与两性霉素相同的疗效,但毒性相对较轻,尤其是肾毒性明显小于后者。
2.三唑类抗真菌药物
三唑类抗真菌药物为合成的抗真菌药,抗菌作用与两性霉素相似,它能选择性抑制真菌细胞色素450依赖性的14－α－去甲基酶,使14－α－甲基固醇蓄积,细胞膜麦角固醇不能合成,使细胞膜通透性改变,导致胞内重要物质丢失而使真菌死亡。本类药物在肝脏代谢,主要经胆汁排出,在患者肾功能不全时不需改变剂量，其主要毒性为贫血、胃肠道反应、皮疹等，没有肾脏毒性,可口服。酮康唑是最先使用的该类口服药。20世纪90年代推出的三唑类抗真菌药物氟康唑、伊曲康唑是唑类抗真菌药物的又一新进展,较咪唑类抗真菌药物酮康唑显示出更广谱的抗真菌活性且毒性更小。
氟康唑是一种新合成的氟代三唑类药物,1990年在美国上市,为广谱抗真菌药物。主要用于各种念珠菌、隐球菌病及各种真菌引起的脑膜炎及艾滋病患者口腔、消化道念珠菌病等。其生物利用度高、半衰期长、水溶性好,可口服给药及静脉注射。氟康唑耐受性好,对手足癣、股癣、花斑癣的有效率为100%。本品是临床上应用较多的系统抗真菌药,耐药性已不断出现,在短程用氟康唑时较少发生耐药,多次应用小剂量氟康唑治疗口咽念珠菌时则很易引起耐药。光滑念珠菌及克柔念珠菌,对氟康唑有天然耐药性,常需用较大剂量进行治疗才可见效。
伊曲康唑为二氧戊环三唑类药物,是替代两性霉素B治疗侵入性曲霉菌病的新药,1992年在美国获准上市。目前,只有口服胶囊,静脉输液和口服液正在临床试验之中。对深部真菌与浅部真菌都有抗菌作用,对皮肤癣菌、酵母菌、曲霉菌属、组织胞浆菌属、申克孢子丝菌、着色真菌属、枝孢霉属、皮炎芽生菌以及各种其他的酵母菌和真菌感染有效。可应用于深部真菌感染如芽生菌病、组织胞浆菌病、球孢子菌病，浅表真菌感染如花斑癣、阴道念珠菌病、足癣、手癣、体癣等,亦可用于维持治疗有助于防止艾滋病患者组织脑浆菌病或隐球菌病复发,还可预防中性粒细胞减少病人发生曲霉菌和念珠菌感染。伊曲康唑对真菌的细胞色素P450的作用更加专一,比酮康唑毒性低、疗效强,然而当它与某些经CYP代谢的其他药物同时服用时,将会发生严重的药物相互作用,尤其与特非那丁、阿司氮唑或西沙必利合用时会发生危及生命的室性心律失常。
伏立康唑是由公司开发的新型广谱三唑类抗真菌药,大量的临床研究数据证明,它是目前氟康唑结构改造最为成功的化合物。伏立康唑对许多致病性真菌,包括曲霉菌克鲁斯念珠菌等耐氟康唑的真菌都显示抗真菌活性,已于2002年在美国上市。在与伏立康唑、氟康唑、伊曲康唑和两性霉素的对比研究中发现,伏立康唑具有更广的抗菌谱,它对新生隐球菌的抗菌活性优于氟康唑和伊曲康唑,并且对临床上难以治疗的烟曲霉菌感染患者具有较好疗效。
3.烯丙胺类及硫代氨甲酸酯类 这两类药物都能竞争性地抑制角鲨烯环氧化酶,阻止角鲨烯转变成羊毛甾醇,使角鲨烯积聚,麦角甾醇合成受阻,影响真菌细胞膜的结构和功能,其代表药物为特比奈芬。特比萘芬于1992年12月获美国FDA批准后上市,对皮肤真菌及一些局部真菌感染有效。它的软膏剂及口服制剂在欧洲已上市,片剂在美国被用来治疗甲癣及其他癣病［8］。目前还没有发现人类致病真菌对烯丙胺类药物产生继发性耐药性,但谷类致病真菌Ustilagomaydisn能对烯丙胺类产生耐药性。
4.其他
除了以上3大类抗真菌药外,目前临床上应用的其他类抗真菌药还有作为1,3－β葡聚糖合成酶抑制剂的棘白菌素类、麦角甾醇生物合成抑制剂的吗啉类、干扰核酸合成的氟胞嘧啶类、抑制线粒体AT合成酶的柠檬醛类等。
第一篇真菌生物学第一章真菌学概述第一节真菌的结构与形态第二节真菌的生长与繁殖一、菌丝的生长二、芽孢的生长三、真菌的繁殖第三节真菌分类一、概述二、真菌种的概念三、真菌的分类和鉴定四、常见致病真菌的分类位置第二章皮肤癣菌一、种类二、结构与形态三、生长与繁殖四、致病性五、实验室鉴别第三章念珠菌属一、种类二、结构与形态三、生长与繁殖四、致病性五、实验室鉴别第四章隐球菌属一、种类二、结构与形态三、生长与繁殖四、致病性五、实验室鉴别第五章曲霉菌一、生态及种类二、结构与形态三、生长与繁殖四、实验室鉴别第六章双相型真菌一、种类二、结构与形态三、生长与繁殖四、致病性五、实验室鉴别第七章接合菌一、种类二、结构与形态三、生长与繁殖四、致病性五、实验室鉴别第八章暗色真菌一、种类二、结构与形态三、致病性四、实验室鉴别第九章卡氏肺孢子菌一、分类特征二、结构与形态三、生长与繁殖四、致病性五、实验室鉴定第二篇抗真菌药物学第十章抗真菌药物概述一、抗真菌药物发展历史二、抗真菌药物分类三、抗真菌药物相互作用四、抗真菌药物耐药五、抗真菌药物不良反应六、抗真菌药物发展现状和展望第十一章抗真菌药物作用机制一、多烯类和非多烯类抗生素二、唑类抗真菌药三、丙烯胺类抗真菌药四、嘧啶类抗真菌药五、棘球白素类抗真菌药六、几丁质合成酶抑制剂七、作用于甘露聚糖的抗生素八、吗啉类抗真菌药九、其他类第十二章抗生素类抗真菌药物两性霉素B（80）灰黄霉素（82）制霉菌素（83）克念菌素（84）球红霉素（86）曲古霉素（86）第十三章氮唑类抗真菌药物一、咪唑类咪康唑（88）酮康唑（89）克霉唑（90）联苯苄唑（91）二、三唑类氟康唑（91）伊曲康唑（92）伏立康唑（93）泊沙康唑（94）第十四章烯丙胺类及苄胺类抗真菌药物盐酸萘替芬（96）特比萘芬（97）布替萘芬（98）第十五章脂肽类抗真菌药物卡泊芬净（100）米卡芬净（102）阿尼芬净（103）第十六章其他类抗真菌药物第三篇真菌病及其药物治疗第十七章真菌病学概述第一节真菌感染与免疫反应一、概述二、真菌病的天然免疫三、真菌病的获得性免疫四、免疫应答的实际应用——诊断和疫苗五、曲霉菌属的感染与免疫六、白念珠菌的感染与免疫七、皮肤癣菌的感染与免疫八、马拉色菌的感染与免疫九、隐球菌的感染与免疫第二节真菌病的分类一、浅部真菌病二、深部真菌病第三节真菌病的诊断一、标本采集及注意事项二、常规检查三、特殊检查四、病理检查五、医学真菌的免疫学和分子生物学检验第十八章浅部真菌病一、概述二、头癣三、体股癣四、手足癣五、花斑癣六、甲真菌病七、叠瓦癣八、掌黑癣九、毛结节病十、癣菌疹十一、红癣十二、腋毛菌病第十九章皮下组织真菌病第一节着色真菌病第二节孢子丝菌病第三节青霉病第四节毛霉病第二十章系统性真菌病第一节组织胞浆菌病第二节念珠菌病第三节隐球菌病第四节曲霉病第二十一章危重症患者真菌感染第一节真菌败血症第二节器官移植患者的真菌感染第三节重度烧伤患者的真菌感染第四节恶性肿瘤患者的真菌感染第五节血液病患者的真菌感染第二十二章艾滋病患者真菌感染第一节浅部真菌感染第二节深部真菌感染一、念珠茵病二、隐球菌病三、组织胞浆菌病四、孢子丝菌病五、曲霉病六、马尔尼菲青霉病七、副球孢子菌病八、肺孢子菌感染第二十三章孕妇真菌感染中文索引英文索引