北京时间17日，国际顶级医学期刊《临床肿瘤学杂志》在线发表了广东省人民医院吴一龙/钟文昭教授团队牵头中国17家标杆医院，在伴EGFR敏感突变的IIIA-N2期纵隔淋巴结转移肺癌术前新辅助靶向治疗历时八年研究成果。该项前瞻性临床研究在国际上首次提供了靶向治疗在伴EGFR敏感突变的IIIA-N2期非小细胞肺癌新辅助治疗的高级别循证医学证据，揭示了厄洛替尼较传统含铂双药化疗有更好的围术期治疗有效率，淋巴结降期率和手术切除率，并改善患者预后，围术期安全，有望改变和完善该亚型肺癌的围术期治疗的临床实践，为局部晚期肺癌患者带来新希望。
针对肺癌这一恶性肿瘤的治疗，医学界的治疗方案正在不断增多，但最为主流的还是集中在杀（手术）、烧（放疗）、毒（化疗）、定点打击（靶向治疗）等领域。可究竟在什么时段运用那一手段，或者怎么组合的利用这些手段，才能使疗效达到最佳，一直是医学界非常关心的问题。
从2011年12月开始，该研究由CTONG(中国胸部肿瘤研究协作组)启动，联合国内17个单位共同参与。这一研究设计由吴一龙教授牵头全国知名专家教授在前期单臂临床试验的理论基础上共同提出，充分体现了中国专家开拓性的治疗理念。由于外科临床研究的复杂及挑战性，经过长达8年的研究历程，来自17个中心共计386名患者进行了筛选，最终入组人数72人。结果现实，在使用靶向药物厄洛替尼在术前、术后组合手术进行治疗的情况下，这一组合拳比含铂双药化疗有更高的客观缓解率，缓解比率增加近20个百分点。
据悉，肺癌是世界范围内发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，其中IIIA-N2是临床上诊断和治疗最具有异质性和挑战性的一个群体。N2纵隔淋巴结转移，预示着血液中高概率存在微转移。新辅助治疗的目的是尽早清除血中微转移，最大限度切除肿瘤，提高肿瘤完全切除和治愈率。与单纯手术相比，传统含铂双药新辅助化疗，可将5年总生存率提高5%。但是长期以来，诸如厄洛替尼这样的肺癌靶向药物，能否有效、安全的应用于伴EGFR敏感突变IIIA-N2期非小细胞肺癌患者的治疗仍是全球医学界争论的重大科学问题。
此次发表的最新成果，为回答靶向药物能否有效、安全的应用于伴EGFR敏感突变IIIA-N2期非小细胞肺癌患者的新辅助治疗提供了强有力的证据支撑，随着厄洛替尼等靶向药物纳入国家医保，患者的治疗费用显著下降，有力地确保了这类高效低毒的靶向药物能惠及更多的中国患者。
据悉，自2007年开始，广东省人民医院吴一龙教授牵头成立了中国胸部肿瘤研究协作组（CTONG），通过设计、开展胸部肿瘤特别是肺癌研究领域的多中心临床试验，为胸部肿瘤临床实践提供高级别的循证医学证据，促进我国胸部肿瘤医疗、科研活动的规范化、现代化和国际化，提高我国胸部肿瘤诊治水平和国际地位。此次结题并公开发表的首个 探索 EGFR-TKI新辅助治疗IIIA-N2期NSCLC的前瞻性研究，其研究多中心成员单位就包括广东省人民医院、北京大学肿瘤医院、福建省协和医院、大连医科大学附属第一医院、北京大学附属人民医院、浙江省肿瘤医院、上海中山医院、广州军区总医院、吉林省肿瘤医院、江苏省肿瘤医院、天津医科大学附属肿瘤医院、西安交大一附院、中山大学肿瘤医院、广州医科大学第一附属医院、四川大学华西医院、临沂市肿瘤医院、苏北人民医院、浙江省医学院附属第一医院共17家国内顶级的肺癌治疗中心。
吴一龙是中国肺癌靶向治疗的领军人物，领衔撰写我国的肺癌诊疗指南，创立了中国的肺部肿瘤临床试验合作组织，推进分子靶向治疗的应用，坚定贯彻肺癌的单病种多学科管理和个体化治疗措施。吴一龙最早提出了中国肺癌患者的基因变异特点，最早和国际同行联合开展临床研究，使中国肺癌靶向治疗一跃而成为国际上最重要的研究力量之一。 在国内首先提出肿瘤单病种首席专家制，建立了第一个真正意义的肺癌多学科综合治疗科。在肿瘤领域率先引进循证医学，并成为该领域的学术带头人。2000年在东京举行的第9届世界肺癌会议上，获大会颁发的“Developing Nation Investigator Awards”。2002年负责起草的《局部晚期（III期）非小细胞肺癌诊断和治疗共识》及卫生部主持制定的《全国肺癌诊治指南》,已成为国内肺癌诊断治疗的标准参考书。近年来多次应邀在国际学术会议上作大会演讲。目前以第一负责人承担科研课题6项——国家攻关课题1项、部省级课题4项、市科技局重点科技攻关项目1项。获奖成果共7项——省部级3项，高校奖4项。在国内外核心期刊上发表学术论文200余篇，其中被国际SCI、EI、Mediline收录的学术论文80篇，国内中华、中国系列杂志以第一作者发表学术论文70余篇。主编专著《肺癌多学科综合治疗的理论与实践》《现代肺癌病理与临床》等。2004年荣获全国首届“中国医师奖”。2005年当选美国外科学院院士。
近日，我国肿瘤专家介绍了肺癌分子靶向治疗药物研究的最新成果。专家指出，随着医学的进步，新的抗癌药物已能够延长晚期肺癌患者的生存期，更可改善患者的生活质量。
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1.肺癌分子靶向治疗新进展
近几年来，肺癌的分子靶向治疗取得了较大的进展，靶向治疗新药不断涌现，在临床试验或正式临床应用中取得非常鼓舞人心的结果，其中最引人注目的有：, Erbitux)和BevIressa (ZD1839，Gefitinib) 、OSI774(Tarceva, erlotinib)、Herceptin(Trastuzumab，贺赛汀)、IMC-C225 (cetuximabacizumab(Avastin)等，本文对这一新理念新疗法作一综述。
肺癌是目前发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，其治疗也成为人们关注的焦点，传统的化疗和放疗由于缺乏特异性，取得疗效的同时也往往给患者带来较大的毒副作用。因此，选择肺癌细胞特异的分子靶点，应用针对该靶点的药物进行治疗，在取得明显疗效的同时，又避免对正常细胞的伤害。这种高效低副作用的治疗模式，越来越被肿瘤学术界和广大患者所认同。近几年来，随着对肺癌分子生物学行为的不断深入研究，发现了多个可用于治疗的特异性靶位点，有多种靶向治疗药物已被FDA批准用于临床应用或正在进行临床试验研究，以下简要介绍这一领域的一些主要进展：
肺癌分子靶向治疗常用的治疗靶点有：细胞受体、信号传导和抗血管生成等，其中表皮生长因子受体(EGFR)是目前最为主要的靶点，有多种药物均是针对此靶点，且在临床试验或临床应用中取得很好疗效。
肺癌分子靶向药物主要有两类，小分子化合物和单克隆抗体，小分子化合物常用的有：Iressa (ZD1839，Gefitinib)和OSI774等；单抗类分子靶向药物常用的有：Herceptin(Trastuzumab，贺赛汀)、IMC-C225(cetuximab, Erbitux)和Bevacizumab(Avastin)等。
1 小分子化合物类分子靶向治疗
1.1 Iressa (ZD1839，Gefitinib)
Iressa (ZD1839，Gefitinib)是一种口服表皮生长因子受体-酪氨酸激酶(EGFR-TK)拮抗剂，属小分子化合物，2003年5月被FDA批准单药用于经含铂类或泰素帝方案化疗失败的晚期非小细胞肺癌。EGFR高表达的肿瘤细胞侵袭性强、易转移、疗效差，患者预后不好。EGFR的表达与肿瘤细胞的酪氨酸激酶活性有关，EGFR过表达的肿瘤细胞接受细胞生长信号，激活细胞内某些基因表达，加速细胞分化，释放更多的血管生成因子和促转移因子。抑制EGFR的过度表达可以抑制肿瘤细胞的生长。目前Iressa主要用于治疗非小细胞性肺癌(NSCLC)，对乳腺癌、前列腺癌及头颈部肿瘤等也证实有效。采用单药Iressa治疗142例经含铂类或泰素帝方案化疗失败的晚期NSCLC的临床Ⅱ期试验结果显示：采用250mg/天剂量组的显效率为(CR+PR )14%(9/66)，采用500mg/天剂量组的显效率为(CR+PR )8% (6/76)，女性和未吸烟者有更好的疗效，采用ZD1839联合化疗，对化疗没有益处，因此，不提倡化疗与ZD1839联用[1]；另有研究报道单药治疗化疗失败的晚期NSCLC可取得53%(CR+PR+SD)的疾病控制率[2]；采用ZD1839治疗NSCLC，还可提高患者的生活质量[3]；ZD1839联合放疗治疗NSCLC，对放疗有增敏效应[4]； Iressa的主要毒副作用为消化道反应和痤疮样皮疹，患者均容易耐受。
1.2 OSI-774 (Tarceva, erlotinib, R 1415, CP 358774, NSC 718781)
OSI-774 (Tarceva, erlotinib, R 1415, CP 358774, NSC 718781) 也是一种表皮生长因子受体-酪氨酸激酶(EGFR-TK)拮抗剂，属小分子化合物，2002年9月，美国FDA批准其作为标准方案治疗无效的晚期NSCLC的二线或三线治疗方案[5]。一项OSI-774单药治疗复治的晚期非小细胞肺癌的Ⅱ期临床试验研究结果显示：显效率12.3%，稳定率38.6%；另有一项OSI-774单药治疗细支气管肺泡癌的Ⅱ期临床试验研究结果显示：显效率26%[6],且患者均容易耐受。多项联合化疗药物的临床试验研究也在进行之中[7,8,9]，主要的联用药物有泰素D、健择+顺铂，卡铂+泰素。有些临床试验研究有了初步的结果：L. Forero[30]等联合OSI-774、泰素和卡铂治疗9例恶性肿瘤患者，在第一周期的OSI-774治疗前3天给予泰素和卡铂治疗，1例非小细胞肺部患者接近CR，1例非小细胞肺癌者和1例阴茎癌患者达到MR，病情稳定超过4个月，OSI-774无明显增加化疗的毒副作用。
1.3 其他的小分子化合物靶向治疗药物
其他的小分子化合物靶向药物包括：CI-1033，一种不可逆的erb酪氨酸激酶抑制剂[10]； PKI166 、GW572016和EKB 569，均可同时抑制EGFR和Her-2的双功能酪氨酸激酶抑制剂[10]；SCH66336，一种蛋白激酶C抑制剂[11]；LY317615，一种蛋白激酶Cb抑制剂[11]；TNP-470，一种血管内皮抑素[11]； SU6668, SU11248, PTK787/ZK222584和ZD6474，均为血管内皮生长因子受体抑制剂[12, 13]；SCH66336 (lonafarnib)和R115777，均为法尼醇蛋白转移酶抑制剂，可特异抑制多药耐药蛋白1和蛋白2[14] 。这些小分子化合物靶向治疗药物治疗肺癌(包括小细胞肺癌(SCLC)和非小细胞肺癌(NSCLC)的临床试验研究均在进行之中。
在上海召开的第十一届全国临床肿瘤学大会暨2008年中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会(CSCO)学术年会上,19场教授见面会成了一道引人入胜的风景线,知名专家和参会代表们在这里直接面对面交流,会场几乎一座难求。《肿瘤周刊》上期已经对部分教授见面会热点作了介绍,本期继续进行集中报道,内容包括肺癌靶向治疗、胃癌化学治疗、肿瘤姑息治疗与疼痛规范化治疗、恶性淋巴瘤治疗等(B1~B3版)。
教授见面会热点追踪之——肺癌分子靶向治疗
8月29日举行的这场见面会主题虽然为如何选择肺癌患者进行分子靶向治疗,但两位主持专家一上来就宣布,讨论话题不限于此,因此本场教授见面会是在一种活跃“发散”的基调上进行的。大家的兴趣所在已经远远超出了靶向治疗患者选择,甚者肺癌的靶向治疗。限于篇幅,下面仅介绍部分讨论话题。
主持专家:广东省人民医院 吴一龙 教授
上海市胸科医院 陆舜 教授
1 吉非替尼治疗需要选择患者吗?
参会者:目前似乎公认,肺癌治疗中,表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(TKI)吉非替尼对EGFR突变者疗效较好,但是有研究(INTEREST)表明,吉非替尼与多西他赛治疗相比,各亚组疗效均相当。临床上到底该如何选择患者?
吴一龙:这涉及到我们如何全面细致地评价临床试验的问题。最初的吉非替尼临床试验(如IDEA 1、2)针对所有患者,结果有效率为10%左右。随着后续分析和进一步研究,人们发现女性、不吸烟、腺癌或EGFR突变者吉非替尼疗效较好,如果依据EGFR基因突变选择患者,吉非替尼治疗有效率可达80%左右。但是最近的INTEREST研究又提出了不同看法:与二线化疗相比,各亚组转归均相同。
我觉得应该从不同的角度看待问题。如果只想达到二线化疗10%的有效率,吉非替尼治疗时可以不选择患者,但是要承受相应的“痛苦”,那就是医师开出处方后,可能10例患者中只有1例有效,而如果按照突变选择患者就可能达到80%的有效率。临床医师治疗决策其实是“试错”过程,治疗如果有效继续应用,无效则不用。在这个试错过程中,保证10%还是80%的有效率,值得我们权衡。二线化疗中我们之所以允许对10%有效率试错,那是因为我们无法预先知道哪些患者对化疗敏感,但对靶向治疗我不同意对10%有效率试错,那是因为我们可以预先知道哪些患者对其敏感。另外,从治疗费用看,也不允许投入大量费用,却只试出10%的有效者。
2 吉非替尼无效可换用厄洛替尼吗?
陆舜:大规模研究发现,换用厄洛替尼并不是很好的解救方式,两药交叉耐药程度很高,一种药物如果无效,另一种也无效的可能性很大。吉非替尼耐药的主要原因是EGFR基因第20外显子突变,这种情况下两药均无效。也有很小一部分病例耐药与剂量和效能相关,这种情况下,换一种抑制EGFR的药物可能会有效,但这种情况概率非常小。
吴一龙:采用厄洛替尼作为吉非替尼无效的替代用药,所谓有效者多为疾病稳定(SD)者。但是,这部分患者可能只是发展比较缓慢,即使应用原药也可能稳定很长时间。所以,必须有确凿的数据显示换用厄洛替尼后多少患者可达完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、SD。另外,还要看换药后临床症状有多少改善,即临床控制率是多少。非常可惜,在这两方面都没有证据证明换用厄洛替尼有效,因此,目前不主张这两种药物互换。
3 吉非替尼失败后还有何方法?
吴一龙:对吉非替尼治疗失败的患者,该如何治疗?这是全球关注的一个问题。首先,可以根据治疗失败的不同机制,如耐药基因T790M、c-met信号传导途径、胰岛素生长因子受体(IGFR-1)基因,采用相应的抑制剂,这是目前国际上研究的热点。其次可考虑抗血管生成治疗,如索拉非尼、舒尼替尼等。还有,能否重新启用化疗?我们的研究发现,肺癌中既存在突变型细胞,也存在野生型细胞,用EGFR-TKI抑制突变型细胞后,野生型细胞就成为优势细胞,这就给重新化疗留出了空间。这些方面的相关临床试验正在开展中。
陆舜:也可能存在另外的吉非替尼耐药克服方法,有人提出用细胞外单克隆抗体西妥昔单抗可能会逆转耐药,其可能的机制是,EGFR胞外结构域发生改变后使TKI无法与之结合,单克隆抗体能使其结构域打开,TKI可重新结合上去。另外,也有人提出EGFR“休假(holiday period)”假说,认为化疗和TKI可序贯使用,化疗后疾病进展者可改用TKI,TKI失败后再重新用原来的化疗方案,有部分患者还会有效。目前,也有相关临床试验正在进行。
4 小细胞肺癌的预防性全脑照射
参会者:局限期小细胞肺癌(SCLC)化疗后达CR可进行预防性全脑照射(PCI),但去年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会报告,对于广泛期SCLC患者,只要化疗有反应,就可以进行PCI。怎么理解这种差异?
吴一龙:去年ASCO年会上的这项研究表明,广泛期SCLC的这种PCI治疗模式能给患者带来显著的生存获益。另外,广泛期SCLC患者生存期是非常短的,PCI后不至于出现神经系统毒副反应。相反的,局限期SCLC要达到CR后半年才进行PCI,这是因为局限期患者有可能会长期生存,要考虑PCI的长期副作用。
陆舜:2007年《新英格兰医学杂志》发表的一项欧洲Ⅲ期随机临床试验表明,对广泛期SCLC患者进行PCI,能使无进展生存期和总生存期延长,后者的风险比(HR)下降达32%,生存获益非常明显。但这和局限期SCLC要求不一样。局限期SCLC化疗后达CR半年以上进行PCI,目的是使一部分患者得到根治,因此要求比较严格。在广泛期SCLC治疗中取得成功后,有理由去尝试局限期SCLC达PR后提前进行PCI,相信未来临床研究会有结果。
近日，我国肿瘤专家介绍了肺癌分子靶向治疗药物研究的最新成果。专家指出，随着医学的进步，新的抗癌药物已能够延长晚期肺癌患者的生存期，更可改善患者的生活质量。
“过去20年，癌症患者的治疗和生存质量得到大大改善，其中44%归因于新药的使用。早期确诊和创新性药物的使用意味着更多患者可以被治愈，癌症晚期患者可以存活更长时间。特别是分子靶向治疗这一世界肺癌领域革命性的突破，为化疗失败的肺癌患者带来了新的希望！”专家满怀信心地表示。
一项最新的肺癌分子靶向药物治疗研究，倍受研究人员关注。这项仍在进行的全球规模最大、为时最长，开放性的TRUST研究，探讨了分子靶向药物特罗凯用于二线或三线治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）（口服150毫克，每天一次）的疗效。该研究涉及亚洲、中东、欧洲和美洲共59个国家的近1.2万名非小细胞肺癌患者。亚洲共有7个国家和地区1064例患者入组，我国大陆共有16个中心参加。截止到2007年6月，全球6181例患者的数据报告显示，其中位总生存期达到了7.5个月；参与研究的各个国家和地区患者的疾病控制率（可反映生存获益）高度一致（71%~86%），总体疾病控制率达到77%，中国患者的疾病控制率更高达82%。在药物不良反应研究方面，6%的患者因皮疹需要减量，其中1%的患者因腹泻而需减药，1%的患者由于皮疹和/或腹泻而中断治疗，皮疹出现的中位时间为第8天，腹泻出现的中位时间为第12天。该研究除证明这一新型靶向治疗药物能显著延长非小细胞肺癌患者生存时间之外，还显示对各种类别非小细胞肺癌患者均有效，可使其得到与化疗一致的生存获益，能延缓其病情的恶化，可提高患者的生活质量，且治疗简单、方便。目前，人们正期待着该研究的进一步结果。
1 陈晓明，吴一龙.I期非小细胞肺癌射频消融治疗的研究进展.第十一国届全国肺癌学术大会论文集，20092 张靖,陈晓明. 肺肿瘤射频消融治疗进展. 当代医学(中国介入放射学), 2008, (3): 274-2753陈晓明,等.肝癌介入治疗模式的探讨. 中华肿瘤杂志,2002,24(5):501-503.
都厉害，。
1、陆舜:上海胸科医院肺部肿瘤临床医学中心陆舜教授。
2、吴一龙:广东省人民医院副院长，广东省肿瘤防治中心主任，中山大学肿瘤学教授。
