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如同电影《模仿游戏》中,“计算机科学之父”图灵在二战期间带领团队协助盟军破译德国密码系统“英格玛”一样,清华大学生命科学学院教授施一公也带着他的团队,用6年时间,试图破译世界结构生物学公认的两大难题之一——剪接体的密码。
北京时间8月21日凌晨,施一公研究组在著名的《科学》杂志在线同时发表两篇论文——《3.6埃的酵母剪接体结构》和《前体信使RNA剪接的结构基础》,宣布得到了高分辨率的剪接体三维结构和剪接体对前体信使RNA执行剪接的基本工作机理。
“施一公实验室向这个生命科学领域中几乎不可能完成的任务发起挑战,并在世界舞台上取得了成功。”美国科学院院士、著名结构生物学家丁绍·帕特尔这样评价。更重要的是,“剪接体结构是完全由中国科学家利用最先进的技术在中国本土完成的,这是中国生命科学发展的一个里程碑。”
美国加州大学圣地亚哥分校细胞与分子医学系教授付向东则认为,该研究是“近30年中国在基础生命科学领域对世界科学作出的最大贡献”。在科研领域沉浸了25年的施一公,已经在《自然》《科学》《细胞》3大杂志上以通讯作者的身份发表了将近50篇论文,在他看来,这个发现可能是自己迄今最重要的研究成果。
不可能完成的任务
1956年,英国生物学家克里克在分子生物学领域提出一个中心法则,描述所有生物的过程就是从DNA到RNA再到蛋白质的信息流动。
多个诺贝尔奖的产生源于中心法则的发现与阐述,比如说,RNA聚合酶和核糖体的结构解析曾分别获得2006年和2009年的诺贝尔奖。作为一个巨大而又复杂的动态分子机器,剪接体的结构解析难度被普遍认为高于RNA聚合酶和核糖体,同时,也因为许多人类疾病都可以归咎于基因的错误剪接或针对剪接体的调控错误,所以,剪接体的结构解析也一直被认为是最热门也是最值得期待的结构生物学研究之一。
1995年,施一公去耶鲁大学面试,他的老板就是因为与另外两位科学家解析核糖体结构而获得2009年化学奖的汤姆·斯泰茨。斯泰茨当时正在从事后来令他获得诺贝尔奖的研究。他的一名博士后告诉施一公:“斯泰茨本人最想做的研究是剪接体。”
剪接体这颗分子生物学皇冠上的明珠,是很多生物学家的终极梦想。可是这个“淘气的家伙复杂,动态,多变”,在当时的技术条件下,没有科学家能清晰地“捕捉”它。
1998年,施一公去普林斯顿大学任教,这个梦想也被他藏在了心中。随着资历和经验的积累,2004年,施一公开始从事膜蛋白领域的研究。但是剪接体他还是不敢碰,“那是一个梦想”。
2005年,中国科学院院士、著名生物学家饶子和与人合作在《细胞》杂志上发表了一篇论文。他出乎意料地接到了另外一名著名生物学家、美国 西北大学 教授饶毅的电话。饶毅提了个建议:你下一步应该做剪接体的研究。
饶子和的回答很实在:不敢碰。这是当时很多生物学家的想法。施一公说:“没有办法做,也没有手段去做。”
小字辈向老字号发起挑战
但是,梦想之火从未熄灭。
2007年,施一公美国回到清华大学生物系工作。他的实验室开张了,依然没有去碰这个梦想:不能用这样的课题去训练学生,否则只会让他们失望,甚至丢掉科研兴趣。
“太危险了,可能一无所获,不能让学生做炮灰。”他直言。
当时,他有更现实的问题需要担心:在国外时间长了,不知道用国内的水和试剂能不能做出东西来?
这样的情况在回国之初经常发生:培养的细菌一不小心就被污染了;在实验台上铺板,第二天各种杂菌都有。
施一公还把更多的精力放在对学生们进行分子生物学、生物化学的训练上。
经过了一年的建设,2008年施一公回清华任教后的第一篇文章发表,尽管不是发表在最顶尖的杂志上,但是,已经训练有素的学生们有了自信。
此时,能够捕捉到剪接体的技术性革命也已经在萌芽之中。
结构生物学的研究有三大利器:X射线晶体衍射、核磁共振以及单颗粒冷冻电子显微镜(冷冻电镜)。而冷冻电镜被认为分辨率不够高,是3种利器中最弱的一种技术手段。
2007年,冷冻电镜技术还远未成势,清华选择了重点发展冷冻电镜技术。2009年,尽管当时各方条件都还不够完善,施一公已经决定启动通往梦想之路。“如果等到条件都具备了,黄花菜都凉了”。他的一名博士后和两名博士生就此进入剪接体领域。
在这个领域里,施一公的团队是实实在在的小字辈:世界上有7个实验室在引领着该领域的研究方向,其中就包括现代结构生物学和分子生物学的奠基之处、曾走出14名诺贝尔奖得主的英国剑桥大学分子生物学实验室。
面对这些国内外强有力的竞争对手,也曾有博士生有过疑问:我们真的能做好这个课题吗?
所以一开始,他们就选择了从小处着手,试图从解析剪接体复合物中的一些重要组成蛋白的结构开始,逐步接近目标。这个过程并不容易,“我们一直做得很苦”。施一公说,甚至中间有很长时间,学生们什么成果都没有,压力都非常大,让施一公欣慰的是,他们都能“沉得住气”。
2013年,冷冻电镜技术在照相技术和软件分析的图像处理技术方面取得突破性进展。“原来冷冻电镜和X射线晶体衍射对结构生物学的的贡献是1∶10,过去一年这个比例几乎倒了过来。”施一公说,“如果没有冷冻电镜技术的革新,就完全不可能得到剪接体近原子水平的分辨率。”
一起在成长的还有生命科学领域的研究条件。2007年,清快车时的生物系只有43个独立实验室,现在达到140个。大量的年轻人加入生命科学大军,为清华大学生命科学带来勃勃生机。此次以第一作者身份发表论文的30岁的清华大学生命科学学院博士后闫创业、清华大学医学院26岁的博士研究生杭婧和25岁的博士研究生万蕊雪就是其中的一员。
年初,团队首次报道了剪接体复合物中重要组成蛋白Lsm七聚体及其在RNA结合状态下的晶体结构,文章发表在《自然》杂志上,但是这离他们的目标还很远。
“我们要布局,也要方法。不能只用工具做事情,自己要懂这些工具。”施一公说。
这一等待实在太久了
6月24日,在此领域最有发言权的剑桥大学分子生物实验室的Nagai研究组的一篇论文在《自然》网站在线发表。其结果一度引起轰动:他们将剪接体组装过程中所涉及的一个中心复合物tri-snRNP的分辨率提高到5.9埃。而此前人类对基因剪接体的认识精度只有29埃。
1埃相当于十亿分之一米。Nagai的这项工作较之以前有了飞跃,但只能看到蛋白质的二级结构,看不到氨基酸。
而施一公团队此次得到的结果不仅将精度由5.9埃提高到3.6埃,可以把许多氨基酸看得清清楚楚。更重要的是,其解析对象是真正的剪接体,而不是Nagai团队所取得的参与剪接体组装过程的复合物。这是第一次在近原子分辨率上看到了剪接体的细节。
2009年诺贝尔生理与医学奖得主、哈佛大学医学院教授杰克·肖斯德克对此的评价是“剪接体是细胞内最后一个被等待解析结构的超大复合体,而这一等待实在已经太久了”。
实际上,这是施一公也没有想到的突破。
之所以如此,一个关键是万蕊雪和杭婧对于样品的百般驯化,让它们适合电镜观察;另外一个原因就在于闫创业巧妙地革新了计算软件,可以让所有重要的颗粒都被再挑选出来。这篇论文在科学在线发表的当天,施一公接到的第一封电邮是来自冷冻电镜领域的一位大牛,索要这个程序脚本。
实际上,今年4月,施一公“整月都像做梦一样”。最开始,他对闫创业说,我们做到15埃就可以了,如果做到10埃就找个地方把文章发出去,先告诉这个领域我们来了。没想到,这个极限一再被打破:先是12埃,然后是8埃,再到5.6埃,后来是3.9埃,最后3.6埃。
这种重大科研突破的喜悦完全不能用任何奖项来替代。而这次的论文写作也创造了施一公25年科研生涯史上的首次:第一次写文章写到晚上睡不着觉。
就在两个多月前,在研究的最后冲刺阶段,施一公带着3名同学“玩命地写论文”。那段时间他每天写论文写到凌晨,有时6点多回家,躺下睡到8点接着起来写。在送孩子回河南老家的火车上,4小时的车程,施一公就写了4个小时论文。以至于有一天凌晨3点,还在办公室写论文的施一公突然尾椎抽筋,一动不能动。这吓坏了同样也在实验室写论文的学生。休息过来后,快走了几圈,施一公才恢复过来。
美国杜克大学药理学院讲席教授王小凡认为,施一公团队的这项研究解决了“无数科学家都向往的生物学的基础问题”。在他看来,施一公取得的这项成就“将得到诺贝尔奖委员会的认真考虑”。
媒体纷纷揣测,这是否会是中国自然科学领域在诺贝尔奖的突破?
中国科学院院士、中国疾病预防控制中心副主任高福希望媒体手下留情,“他们为全世界的科学家指明方向,诺贝尔奖不是一公团队要做的事情。对科学来说,没有最好,只有更好。对他们来说,最重要的是有兴趣去探索,继续发现未知的好奇心”。
施一公团队对剪接体密码的探索才刚刚开始。“这项工作的核心意义是让人类对生命过程和机理有了更进一步的了解。”施一公下一步的工作重点是把不同剪接体相互间不同的地方看清楚,从而阐述内含子被去除、外显子被接在一起的分子机制。(本报北京8月23日电记者原春琳)
艾伦·麦席森·图灵(Alan Mathison Turing),别名:图灵、艾伦·图灵、人工智能之父,生于1912年6月23日,雨1954年6月7日去世,代表作有:《论数字计算在决断难题中的应用》、《机器能思考吗?》。
他是英国数学家、逻辑学家,被称为计算机科学之父,人工智能之父。
1931年图灵进入剑桥大学国王学院,毕业后到美国普林斯顿大学攻读博士学位,第二次世界大战爆发后回到剑桥,后曾协助军方破解德国的著名密码系统Enigma,帮助盟军取得了二战的胜利。
1952年,英国政府对图灵的同性恋取向定罪,随后图灵接受化学阉割(雌激素注射)。1954年6月7日,图灵吃下含有氰化物的苹果中毒身亡,享年41岁。2013年12月24日,在英国司法大臣克里斯·格雷灵的要求下,英国女王伊丽莎白二世向图灵颁发了皇家赦免。
图灵对于人工智能的发展有诸多贡献,提出了一种用于判定机器是否具有智能的试验方法,即图灵试验,至今,每年都有试验的比赛。此外,图灵提出的著名的图灵机模型为现代计算机的逻辑工作方式奠定了基础。
由于图灵对计算机科学、人工智能方面做出的杰出贡献,特此美国计算机协会(ACM)于1966年设立了图灵奖,专门奖励那些对计算机事业作出重要贡献的个人。 其名称就取自计算机科学的先驱、英国科学家艾伦·麦席森·图灵(Alan M. Turing)。
艾伦·麦席森·图灵从小就表现出极强的创造能力和对数学的痴迷。
年仅14岁的图灵就考入了伦敦有名的谢伯恩(Sherborne)公学去学习 ,在良好的中等教育条件下又表现出了对自然科学有着极大兴趣和敏锐的数学头脑。
15岁的时候为了帮助母亲理解爱因斯坦的相对论,写了爱因斯坦的一部著作的内容提要,表现出他已具备非同凡响的数学水平和科学理解力。
由于图灵对自然科学极大的兴趣,促使他在1930年和1931年两次获得他的一位同学(莫科姆)的父母设立的自然科学奖,获奖工作中有一篇论文题为“亚硫酸盐和卤化物在酸性溶液中的反应”,受到政府派来的督学的赞赏,对自然科学的兴趣为他后来的一些研究奠定了基础,他的数学能力使他在念中学时获得过国王爱德华六世数学金盾奖章。
于是在1931年,图灵考入了剑桥大学国王学院,由于成绩优异而获得数学奖学金。在剑桥,他的数学能力得到充分的发展。
在1935年的时候,他的第一篇数学论文“左右殆周期性的等价”发表于《伦敦数学会杂志》上。同一年,他还写出“论高斯误差函数”一文。这一论文使他由一名大学生直接当选为国王学院的研究员,并于次年荣获英国著名的史密斯(Smith)数学奖,成为国王学院声名显赫的毕业生之一。
1936年5月,图灵向伦敦权威的数学杂志投了一篇论文,题为《论数字计算在决断难题中的应用》。该文于1937年在《伦敦数学会文集》第42期上发表后,立即引起广泛的注意。在论文的附录里他描述了一种可以辅助数学研究的机器,后来被人称为“图灵机”,这个设想最有变革意义的地方在于,它第一次在纯数学的符号逻辑,和实体世界之间建立了联系,后来我们所熟知的电脑,以及还没有实现的“人工智能”,都基于这个设想。这是他人生第一篇重要论文,也是他的成名之作。
1937年,图灵发表的另一篇文章“可计算性与λ可定义性”则拓广了丘奇(Church)提出的“丘奇论点”,形成“丘奇-图灵论点”,对计算理论的严格化,对计算机科学的形成和发展都具有奠基性的意义。
1936年9月,图灵应邀到美国普林斯顿高级研究院学习,并与丘奇一同工作。
在美国期间,他对群论作了一些研究,并撰写了博士论文。1938年在普林斯顿获博士学位,其论文题目为“以序数为基础的逻辑系统”,1939年正式发表,在数理逻辑研究中产生了深远的影响。
1938年夏,图灵回到英国,仍在剑桥大学国王学院任研究员,继续研究数理逻辑和计算理论,同时开始了计算机的研制工作。
然而第二次世界大战到来了,打断了图灵的正常研究工作,1939年秋,他被应召到英国外交部通信处从事军事工作,主要是破译敌方密码的工作。由于破译工作的需要,他参与了世界上最早的电子计算机的研制工作。他的工作取得了极好的成就,因而于1945年获政府的最高奖——大英帝国荣誉勋章(O.B.E.勋章)。
1945年,图灵结束了在外交部的工作,他试图恢复战前在理论计算机科学方面的研究,并结合战时的工作,具体研制出新的计算机来。这一想法得到当局的支持。同年,图灵被录用为泰丁顿(Teddington)国家物理研究所的研究人员,开始从事“自动计算机”(ACE)的逻辑设计和具体研制工作。这一年,图灵写出一份长达50页的关于ACE的设计说明书。这一说明书在保密了27年之后,于1972年正式发表。在图灵的设计思想指导下,1950年制出了ACE样机,1958年制成大型ACE机。人们认为,通用计算机的概念就是图灵提出来的。
1945年到1948年,他在英国国家物理实验室工作,负责自动计算引擎的研究。
1946年的8月,图灵参加了他正式跑步训练后的第一个比赛。那是在他加入沃尔顿田径俱乐部后参加的3英里(4.8公里)比赛,图灵以15分37秒的成绩夺得第一,这一成绩当年在英国排名第20位。
1947年,在莱斯特郡拉夫堡(Loughborough)大学体育场举行的英国业余田径协会马拉松锦标赛上,图灵跑出了他在马拉松赛中的个人最好成绩2小时46分03秒,在那场比赛中列第五名。
1948年,图灵接受了曼彻斯特大学的高级讲师职务,并被指定为曼彻斯特自动数字计算机(Madam)项目的负责人助理,具体领导该项目数学方面的工作,作为这一工作的总结。
1949年成为曼彻斯特大学计算机实验室的副主任,负责最早的真正意义上的计算机——“曼彻斯特一号”的软件理论开发,因此成为世界上第一位把计算机实际用于数学研究的科学家。
1950年,图灵编写并出版了《曼彻斯特电子计算机程序员手册》(The programmers’handbook for the Manchester electronic computer)。这期间,他继续进行数理逻辑方面的理论研究。并提出了著名的“图灵测试”。同年,他提出关于机器思维的问题,他的论文“计算机和智能(Computingmachiery and intelligence),引起了广泛的注意和深远的影响。1950年10月,图灵发表论文《机器能思考吗》。这一划时代的作品,使图灵赢得了“人工智能之父”的桂冠。
1951年,由于在可计算数方面所取得的成就,成为英国皇家学会会员,时年39岁。
1952年,他辞去剑桥大学国王学院研究员的职务,专心在曼彻斯特大学工作.除了日常工作和研究工作之外,他还指导一些博士研究生,还担任了制造曼彻斯特自动数字计算机的一家公司——弗兰蒂公司的顾问。
1952年,图灵写了一个国际象棋程序。可是,当时没有一台计算机有足够的运算能力去执行这个程序,他就模仿计算机,每走一步要用半小时。他与一位同事下了一盘,结果程序输了。后来美国新墨西哥州洛斯阿拉莫斯国家实验室的研究群根据图灵的理论,在MANIAC上设计出世界上第一个电脑程序的象棋。