我所接触的很多患者存在耐药的情况了，基因检测结果清晰地显示EGFR基因T790M和C797S顺势构型，但是就是没有办法，暂时也没有药物。即便是模仿EAI105在老鼠模型的试验，把这个药物和爱必妥联合使用，谁知道有多少有效率，要知道这个I期临床试验结果都没有。或者，我们应该退一步思考一下，是不是抗癌之战的策略上出现了问题，即便多少次提倡与癌共舞，但是我们总是抑制不住要把尽可能多的药物使用上，目的是把肿瘤细胞彻底地杀干净。或者它们根本就是杀灭不干净。
一、肿瘤是体细胞的一种进化
肿瘤从某种程度上可以说是一种进化的玩意，也有一本书讲肿瘤与进化的关系。电影《超体》也提到：细胞在环境适宜的时候选择繁衍，在不适宜的时候选择永生，肿瘤细胞不受控制的疯狂分裂，在分裂和凋亡上失控，倒是有点像永生。不过癌细胞自己是没有智慧思考到自己杀死了人体宿主，自己根本没有办法永生，它们做的只是疯狂地夺取养分，疯狂地分裂增殖、转移。很多时候，我们可以想象，如果可以和癌细胞对话，告诉它们不要这么猖狂，你们把宿主杀死了，自己也没有好日子，但是这只是个假想而已。预防肿瘤我们要做的可能很简单，就如电影《超体》里所说，让人体细胞生存的环境适宜，洁净的饮食、空气和水，健康的心态，适当的运动等等。
肿瘤之所以难以治愈的根本原因在于其异质性，即人体的肿瘤细胞不是完全一样的，否则一个药物下来肯定都灭掉了，它们很多种癌细胞群组成的“小社会”，用任何一个药物都不可能杀死所有的癌细胞。所以那种劝告患者的说法是不对的：“坚强一下啊，乘胜追击，再做几个疗程的化疗，癌细胞就被杀灭干净了。”因为每一次使用化疗药物只能杀死一定比例的癌细胞，很多时候杀死的更多的是免疫细胞。
靶向药物也是如此，那些批准上市的靶向药物不是吃下去就药到病除，也不是几天之内就有效了，更不是治愈了肿瘤，而是在生存时间有了一定的延长。不管是多贵的靶向药物都不是100%的患者都有效，而且注定还是会耐药。原因很简单肿瘤具有异质性，而且肿瘤细胞分裂时随机产生很多基因突变，以增加这种异质性，癌细胞把保持和增加异质性作为其获取生存优势的一个法宝。
图2：肿瘤的异质性，肿瘤病灶里有各种细胞混杂
目前的影像学技术只能观察到厘米级别的病灶，但是很多的转移和残留病灶可能是毫米级别的，这根本观察不到，所以不是说看不到病灶了就是治愈了，也不能为了追求影像学观察不到病灶而一味地过度治疗。我现在感觉那些能够长期与癌共舞的人，更多的还是保持自己的免疫系统与癌细胞的一个平衡。如肿瘤学家所说，肿瘤耐药不是基因突变的问题，而是进化的问题。2016年4月发表在Nature的一篇论文对肿瘤的进化和治疗进行了论述，癌度对其进行编译，以期望可以帮助到那些正面临药物耐药的患者。
二、肿瘤的异质性
2012年科学家对两个肾癌患者的原发灶、转移灶样本进行基因测序，发现即便是同一个患者的两个样本，其基因突变也是不同的。每一个患者身上的不同样本能发现100个突变。
图3：原发灶、转移灶，甚至同一病灶不同位置基因突变存在很大差异
肿瘤细胞不断分裂，增殖，新的突变导致产生新的肿瘤群，表现在一颗树不断产生分枝（见下面的图4）。如果一种治疗手段可以直接攻击那颗树的主干，也就是最原始的基因突变，可能是效果最好的。有一些药物是这样做的，但问题是随后不久也面临着复发。
常规治疗手段使得“我们如此迷恋肿瘤越小越好，但是忽略了那些残余的耐药细胞。”因此如果可以同时靶向肿瘤主干线的多个突变，或者可以有较好的效果。如果使用两种靶向药物，或者存在多处转移的患者使用三种靶向药物，也许效果会更好。但问题是很多基因突变是没有靶向药物的，因此研究者开始将眼光投向免疫治疗。
由于肿瘤细胞存在基因突变，因此其细胞表面的抗原与正常细胞的不同，可以被免疫系统识别。研究发现如果癌细胞表面异常的抗原是来源于主干突变（肿瘤进化树的靠前的树干），则往往效果较好，患者生存期也较长，这也好理解，因为这样免疫系统灭掉了多种癌细胞。
目前正在开展的研究-TRACERx，将对850名肺癌患者的治疗过程进行追踪，研究治疗的不同阶段，肿瘤遗传变异的进化情况。获得这项研究的数据，研究者希望可以以进化的角度进行肿瘤的治疗。当然这可能会运用细胞治疗，不过这可不是前段时间被抨击的那种细胞治疗，而是把那些可以识别肿瘤主干基因突变的免疫细胞挑选出来，扩增并且回输。
图4：在治疗肿瘤时运用进化生物学的思维
研究者最近开始意识到之前的肿瘤治疗存在一些错误。医生使用患者能承受的最大剂量的化疗，希望在耐药性产生之前将肿瘤全部杀灭。实际情况是没有治疗前，那些耐药突变就存在了。那些耐药细胞之所以很少，是因为耐药性往往也意味着适应性的降低，如果使用大剂量化疗，反而使得那些原本不具有生存优势的耐药细胞获得了生存优势。这好比是一把雨伞，下雨的时候雨伞是好东西，但是没有下雨的晴天，雨伞是一个负担，癌细胞会倾向丢失耐药基因。因此如果能巧妙地利用肿瘤细胞群之间的竞争，这将有助于患者长期获益。
研究者在移植了乳腺癌细胞的老鼠身上开展的研究发现，这一进化思维是管用的。
这其实就是利用了肿瘤的药物敏感细胞和耐药细胞的竞争关系。最近新英格兰医学杂志有个报道，在ALK靶点上有一个经典的案例，即一个患者开始使用第一代靶向药物克唑替尼，耐药后使用了第三代ALK抑制剂3922，后来3922也耐药了，患者的肝部病灶出现了增殖，基因检测发现了L1198F突变，这个突变竟然对之前耐药的第一代ALK抑制剂克唑替尼敏感。肿瘤学家认为可以巧妙地引导肿瘤按照这一路线发展。他们以一个故事来展示这个思路：
为了消灭老鼠，引入了老鹰，但是老鹰只能在空中杀灭在空旷地方出现的老鼠，藏在灌木丛的老鼠则发现不了。为此再引入一个老鼠的天敌——蛇，蛇伏击藏在灌木丛的老鼠，但是跑到空旷地方的老鼠则没有办法，因为空旷地方老鼠能轻易地观察到蛇的出现就逃走了，但是躲在空旷地方的老鼠又可使用天空的老鹰来解决。通过老鹰和蛇的交替使用，可以把老鼠给极大地限制住。
对于肺腺癌患者来说，有很高的概率存在EGFR突变，使用第一代靶向药物特罗凯或易瑞沙后，逐渐产生了T790M耐药，因此可以再次使用第三代靶向药物奥希替尼，但是奥希替尼也会耐药，产生最开始我们所说的C797S。因此澳大利亚墨尔本彼得?麦卡勒姆癌症研究中心的科学家准备进行这样的一个临床研究。
这个临床试验是否已经开展了不得而知，也没有人能保证这个策略一定管用。这个临床试验有这么几个问题：
第一，目前抽血做基因检测的价格还是比较高的？很多家庭承担不起这样反复抽血检测。
第二，使用什么技术跟踪检测T790M出现的频率？T790M出现的频率真实反映体内癌细胞的比例吗？二代基因检测技术检测血浆游离肿瘤DNA的灵敏度也需要提高，有时测不到。某些PCR的检出测灵敏度不错，但是有的PCR方式不能给出来T790M的突变频率。
第三，癌细胞也许会向其他耐药基因和位点进化，如c-MET扩增，下游KRAS等激活等。
以上这些问题值得思考，当然癌度相信也应该有办法克服。一个办法是使用数字PCR监控EGFR和ALK的这些突变位点，数字PCR可以进行定量，灵敏度高于ArmsPCR，而且价格也较为合适。
癌度结语：
很多时候患者出现C797S和T790M顺势构型的时候，我自己也会很遗憾。因为我这里也没有答案，在该论文翻译至结尾时，我想起了一个案例。患者存在多种基因突变，EGFR基因19外显子缺失突变，T790M突变，C797S突变（且为顺势构型）。当时鉴于19外显子缺失突变比例非常之高，建议患者只使用特罗凯，过一段时间更换至AZD9291。
我们还记得家属反映患者使用特罗凯的时候效果很好，但是两周后更换至AZD9291时效果则不行。也许不能给出“两周”就换药这么一个建议。而是应该借助血液检测手段，T790M频率增加了再更换，或者肿瘤标志物在使用特罗凯的时候下降，突然开始快速升高再换。
用进化的思维去应对肿瘤的耐药，利用这个思想巧妙地与肿瘤进行周旋，达到长期获益，也许是目前对那些棘手的耐药基因突变的一个思路。如您有这方面的经验或者问题，欢迎搜索微信公众号“癌度”，了解更多关于肿瘤和基因的资讯。
编者：翱宇
参考文献：
1、Willyard C，Nature. 2016 Apr 14;532(7598):166-8.
2、Klement GL, et al., Sci Transl Med. 2016 Feb 24;8(327):327fs5.
3、Gerlinger M, et al. N Engl J Med. 2012 Mar 8;366(10):883-92.
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超级病菌是一种耐药性细菌 这种超级病菌能在人身上造成浓疮和毒疱，甚至逐渐让人的肌肉坏死。更可怕的是，抗生素药物对它不起作用，病人会因为感染而引起可怕的炎症，高烧、痉挛、昏迷直到最后死亡。这种病菌的可怕之处并不在于它对人的杀伤力，而是它对普通杀菌药物——抗生素的抵抗能力，对这种病菌，人们几乎无药可用。2010年，英国媒体爆出：南亚发现新型超级病菌NDM-1，抗药性极强可全球蔓延。
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[1]由病菌引发的疾病曾经不再是人[2]类的致命威胁，每一种传染病用抗生素治疗都能取得很好的疗效，但这是抗生素被滥用之前的事情了。每年在全世界大约有50%的抗生素被滥用，而中国这一比例甚至接近80%。正是由于药物的滥用，使病菌迅速适应了抗生素的环境，各种超级病菌相继诞生。过去一个病人用几十单位的青霉素就能活命，而相同病情，现在几百万单位的青霉素也没有效果。由于耐药菌引起的感染，抗生素无法控制，最终导致病人死亡。在上世纪60年代，全世界每年死于感染性疾病的人数约为700万，而这一数字到了本世纪初上升到2000万。死于败血症的人数上升了89%，大部分人死于超级病菌带来的用药困难。 人们致力寻求一种战胜超级病菌的新药物，但一直没有奏效。不仅如此，随着全世界对抗生素滥用逐渐达成共识，抗生素的地位和作用受到怀疑的同时，也遭到了严格的管理。在病菌蔓延的同时，抗生素的研究和发展却渐渐停滞下来。失去抗生素这个曾经有力的武器，人们开始从过去简陋的治病方式重新寻找对抗疾病灵感。找到一种健康和自然的疗法，用人类自身免疫来抵御超级病菌的进攻，成为许多人对疾病的新共识。
编辑本段超级病菌的发现
病例发现
斯汤顿河高中（Staunton River School）的一面黑板上写着“怀念阿斯顿”的字样。阿斯顿是一名17岁的学生，他感染了一种被称为“超级病菌”的MRSA细菌而死。MRSA传染正在美国蔓延，它每年造成9万人严重感染，因此致死的人数甚至超过艾滋病。 弗吉尼亚州贝德福德县校区主管比利维斯决定关闭该县的全部21所学校。2007年10月16日，斯汤顿河高中的学生把他带到自己的学校，要他亲眼看看这学校滋生了多少细菌。当地人心惶惶，许多人在工作中途溜回家，用消毒药水喷涂墙壁，打扫房间以消灭细菌。同一天，美国发出了MRSA蔓延警示。密西西比、北卡罗来那、弗罗里达、加利福尼亚等五六个州已经同时发现了感染MRSA病菌的学生和运动员。 显微镜下的“超级病菌”NDM-1
波士顿大学的留学生张蕾在麻省的政府网站上看到了警示：这种病菌会通过皮肤和器物接触感染。三年半前刚从北京到美国波士顿上学，张蕾对当年SARS造成的恐慌印象深刻。但这一次周围的人很让她意外。没有人抢购超市里的手套和杀菌水，连洗手液一天也卖不了几瓶。橄榄球队员照样带着伤口到处跑，照样跟女孩子接吻，一切都很平静。人们对张蕾提的问题感到奇怪。MRSA？那是专家们干的工作。感染的人也多数在医院里面。邻居老太悠闲地浇着花，随口说道：“听说染上MRSA的危险性比肥胖的危险性还要小得多。” 詹姆斯·沃勒考特却不这样认为。他大部份时间只能躺在沙发上，连跟孩子们玩都有困难。当他晚上躺在床上睡觉需要移动他的左腿时，他必须用手抬，有时就直接用右腿推。这一切始于两年前，他因为膝盖脱臼来医院作手术，但MRSA却通过术后留在膝盖中的钛钉侵入了他身体，坏死的肌肉几乎让他瘫痪。在美国，像沃勒考特这样在住院时遭遇MRSA的每年有近10万人。 MRSA是一种耐药性细菌，耐甲氧西林金黄葡萄球菌（Methicillin-Resistant Staphylococcus Aures）的缩写。 1961年，MRSA在英国被首次发现，它的致病机理与普通金黄葡萄球菌没什么两样，但危险的是，它对多数抗生素不起反应，感染体弱的人后会造成致命炎症。 在医院里，“肮脏的白大褂”臭名昭著。现在金黄葡萄球菌是医院内感染的主要病原菌，人们从外面带来各种各样的球菌，这些病菌附着在医生和护士们的白大褂上，跟着四处巡视，有时掉在手术器械上，有时直接掉在病人身上。在医院内感染MRSA的几率是在院外感染的170万倍。最令医生们头痛的是，由于MRSA对大多数的抗生素具抵抗力，患者治愈所需的时间会无限拉长，最终转为肺炎而死。很幸运，至今这种多重耐药性的超级病菌仍然只在医院里传播。“普通人只知道MRSA是医院里的大麻烦，但他们不知道，所有接触到MRSA的专业人士都很害怕，因为要对付它，我们根本没有药可以用。”美国疾控中心的一个职员说，“万一它走出了医院该怎么办？” 位于亚特兰大的美国“疾病控制中心”（CDC）监视着病菌世界的一举一动。它是病菌世界的“影子内阁”，在各地布置了数不清的耳目。虽然CDC的特工们基本上不会戴酷酷的“黑超”，但007的把戏一样不会少——探听情报用的荧光基因测试剂、电泳仪和显微镜，“杀菌灭口”用的各类抗生素样样具备。庞大的间谍网布置在美国联邦的各州各县，监视着各个大学、社区、医院和实验室。病菌世界的新式武器一旦出炉，它的作战计划马上就会被敬业的情报网络呈送到CDC高层的手上。 1976年7月，美国CDC一夜成名。一批在费城饭店聚会的退伍老兵突然陆续出现高烧、咳嗽、浑身乏力等类似肺炎的症状。这种未知疾病造成34人死亡，并随着老兵们的散会蔓延到全国。这事登上了媒体的头版，各地人心惶惶，很快白宫和国会就坐不住了。总统亲自下令，授权CDC全程负责，动员全联邦的各级卫生机构来监控疫情发展。来自各地的各种情报和分析，如雪片般飞至疾病控制中心，那架势真有点全民皆兵的味道。最终，这个“军团病”的菌株被CDC成功分离出来，更有效的抗生素被用来对付这种疾病。这种抗生素就是著名的红霉素。从那以后，红霉素被一直当作治疗细菌感染的强力武器。 然而，1992年春天，CDC收到情报：红霉素遇到了强大的敌军。在威斯康辛州的乡下，一个名叫NAC-A的土著社区小型诊所看病的患者中发现了有20人患了同样的疾病：先是皮肤出现面疱和疖疮，很快在咽部旁出现脓疡，流出脓液的肌肉迅速坏死，接着出现肺炎症状，生命垂危。疫情很快蔓延到周边的24个社区，零星的病例一直到1999年仍有发作。疾控中心的医生们发现，用红霉素治疗对这种病菌无效。这一年，CDC对全国发出预警：一个可怕杀手终于成功越狱，潜伏到普通人群中了。 这是MRSA的孪生兄弟——社区获得型MRSA（CA-MRSA）的杰作。它的来源至今仍是个谜，研究者发现CA-MRSA有与医院里的MRSA不同的遗传背景，它会感染短期与医院没有接触的健康人群。与医院里的MRSA不同，CA-MRSA不具备多重耐药性，通常只对一两种抗生素耐药，并且多数可以用万古霉素杀灭。1997年，在纽约发现了CA-MRSA的另一个变种，这种菌株带有一种被称为PVL基因编码的强烈毒素。这是一种缩氨酸，由氨基酸形成的化合物，这种缩氨酸会造成称为中性粒细胞的免疫细胞爆炸，毁灭对抗感染的主要防御力量，24小时之内迅速破坏肺脏使人死亡。类似的变种出现了17个。它们的出现意味着MRSA家族开始走出医院，大开杀戒。监狱、体育馆等地方成为CA-MRSA感染的新根据地，病菌迅速在英、美两国蔓延，并有向世界性流行发展的趋势。 巴西官方20日宣布，在全国16所公私立医疗院所中发现了新的超级细菌——抗药性细菌“碳青霉烯酶肺炎克雷伯氏菌”，简称KPC。虽然与今年以来来势汹汹的超级细菌、发源于印度的“NDM-1”名字不同，但同样耐药性极强，也是一种“百药不侵”的超级耐药菌。 所有抗生素都不起作用 这种细菌目前已在巴西夺走至少15条人命，确诊病例共有135起，当局正加紧研究对策，预防事态扩大。 巴西卫生部指出，连被视为最后一道防线的碳青霉烯类抗生素，也对抗药性细菌“碳青霉烯酶肺炎克雷伯氏菌”不起作用，过去几个星期以来感染人数激增。碳青霉烯类抗生素这张王牌失效，意味着肺炎克雷伯氏菌中的一部分也升级为“超级细菌”，跟最近热炒的“NDM-1”威力相当，对所有的抗生素所向披靡。 巴西卫生部说，刚动过手术或免疫力低的病人都是感染这种细菌的高危人群。 据美国媒体报道，美国也已有20多个州的医院发现这些细菌，严重病患尤其容易受到感染。美国保健流行病学家协会会长费希曼说，以色列的特拉维夫也在对付这种细菌。
基因突变
普通细菌基因突变而成 据报道，今年在中国杭州，研究超级细菌的专家在重症监护室的病人身上也发现了这种新的“超级细菌”。 事实上，所有的“超级细菌”都是由普通细菌变异而成的。也正是由于滥用抗生素，导致细菌基因突变，从而产生了“超级细菌”。除了吃药打针，我们吃的鸡鸭鱼肉之中也有许多抗生素。因为它们生长过程中被喂了抗生素，侵袭它们的细菌可能变异。等到变异病菌再侵袭人类时，人类就无法抵御了。结果是，研究出来的新药越来越短命。当然，大部分的肺炎克雷伯氏菌还没变异，大多数抗生素对它依然有效。
自身免疫
自身免疫力是最好武器 其实，人身上平时就依附着大量细菌。但只要身体健康，抵抗力强，这些细菌就毫无兴风作浪的可能。 要阻止超级细菌肆虐，最主要的战场是在医院，因为那里集中着抵抗力最弱的人群。针对此次超级细菌事件，巴西政府就呼吁民众，只要出入医疗场所，一定要记得消毒、洗手，做好最基本的个人卫生防护，以免细菌持续扩散。 专家呼吁，预防更多的细菌突变成超级细菌，关键是整个社会要在各个环节上合理使用抗生素，普通人要做到勤洗手，培养良好的生活习惯，提高自身的免疫力。自身免疫力是对付超级细菌的最好武器。
编辑本段超级病菌在中国
检测结果
[4]中国疾控中心和和中国军事医学科学院实验室，在对既往收集保存的菌株进行检测时，检出三株NDM1基因阳性细菌，也就是俗称的超级细菌。其中，两株细菌是由宁夏自治区疾控中心送检，菌株分离自该区某医院的两名新生儿粪便标本；另一株由福建省某医院送检，菌株分离自该院一名住院老年患者的标本。 中国MRSA感染的比率也在上升，20世纪70年代，在上海医院检测到的MRSA感染只占金黄色葡萄球菌感染的5%，1994~1996年上升到50%~77.9%，2001年这一数字已经达到80%~90%。尽管致命性的CA-MRSA变种并未在国内出现，但出现的MRSA病例已对青霉素类、红霉素、头孢菌素类等抗生素多重耐药。 2010年10月26日中国之声《央广新闻》报道：中国疾病预防控制中心今天（26日）刚刚通报三起感染超级耐药致病细菌病例，其中死亡1例。 凭着“对抗生素免疫”这件刀枪不入的盔甲，MRSA迅速超过乙肝和艾滋病，跃居世界三大最难解决感染性疾患的首位。到底是什么导致这种超级病菌对抗生素免疫呢？
四大特征
解析一：目前未发现绝对有效药物 肖永红说，虽然国家卫生部此前发布了关于NMD1的感染诊疗指南，但详细研读这份指南可以发现，关于临床使用何种抗生素，指南中的说法是“可能有效”，而不是绝对有效，同时强调两种以上的药物联合使用。 “我们只能根据临床判断来选择一些相对可能有效的药物，这给正确用药带来了极大的难度。”肖永红说，有的人猜想是不是有一种能迅速应对NMD1的超级抗生素，但目前肯定没有。 他同时表示，目前国家疾控中心通报检出的3例NMD1病例中，两名幼儿是因为腹泻送检的粪便标本，检出携带NMD1的是屎肠球菌，不是印度检出的大肠杆菌，从临床的意义上来讲，这没有大肠杆菌携带的意义大。 解析二：必须认识到抗生素具两面性 对于为何会产生所谓的超级细菌，肖永红和其他专家的说法一致：大量使用抗生素导致细菌不断积累耐药性。他说，大众必须认识到抗生素具有两面性，一定要合理使用抗生素。 对于爆出NMD1可能是惠氏公司为了推销自己的药品夸大其辞的坊间传言，肖永红表示可能行极小。他说，关于耐药性的研究不是今年突然冒出来的，国际医学界一直在关注，此外，有关NMD1的特征的描述，今年8月发表在《柳叶刀》杂志上的论文是极其严谨的。 解析三：绝不会像流感大规模感染 既然没有绝对有效的药物，NMD1会不会大规模传染？ 对于这个问题，肖永红说绝对不会。他分析说，NMD1本身不具有传染性，它以其他细菌为载体，强化的是这些细菌的耐药性。比如说携带NMD1的大肠杆菌，表现出超级耐药性的是大肠杆菌，它的传播也要借助大肠杆菌的传播完成。 “目前，它只在医院住院患者和抵抗力特别低下者等特定人群身上出现，不会像流感病毒那样会大规模传播，所以出现类似流感大爆发的可能性是零。”肖永红说。 解析四：极担心载体变成高致病性细菌 既然不会发生大规模感染，为何各国又对NMD1如临大敌呢？ 对此肖永红解释，NMD1对公共卫生的压力极大。“首先，对于感染病例，我们要找到合适有效的诊疗方法。如果这些病例出现高死亡率，对公共卫生体制的压力是可想而知的。”他说，更重要的一点是，相关应对药物的研发压力极大，“目前发现NMD1的载体是大肠杆菌等致病性相对较小的细菌，如果载体变成了致病性较强的病菌，比如说霍乱、伤寒，那危害性就大了，这是公共卫生体系最担心的问题。”
1920年，医院感染的主要病原菌是链球菌。 1960年，产生了耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌（MRSA），MRSA取代链球菌成为医院感染的主要菌种。耐青霉素的肺炎链球菌同时出现。 1990年，耐万古霉素的肠球菌、耐链霉素的“食肉链球菌”被发现。 2000年，出现绿脓杆菌，对氨苄西林、阿莫西林、西力欣等8种抗生素的耐药性达100%；肺炎克雷伯氏菌，对西力欣、复达欣等16种高档抗生素的耐药性高达52%-100%。 2010年,研究者发现携有一个特殊基因的数种细菌具有超级抗药性，可使细菌获得超级抗药性的基因名为NDM－1。同年10月巴西大规模爆发KPC超级病菌导致多名感染者丧生。
编辑本段抗生素的历史
1877年，Pasteur和Joubert首先认识到微生物产品有可能成为治疗药物，他们发表了实验观察，即普通的微生物能抑制尿中炭疽杆菌的生长。 抗生素
1928弗莱明爵士发现了能杀死致命的细菌的青霉菌。青霉素治愈了梅毒和淋病，而且在当时没有任何明显的副作用。 1936年，磺胺的临床应用开创了现代抗微生物化疗的新纪元。 1944年在新泽西大学分离出来第二种抗生素链霉素，它有效治愈了另一种可怕的传染病：结核。 1947年出现氯霉素，它主要针对痢疾、炭疽病菌，治疗轻度感染。 1948年四环素出现，这是最早的“广谱”抗生素。在当时看来，它能够在还未确诊的情况下有效地使用。今天四环素基本上只被用于家畜饲养。 1956年礼来公司发明了万古霉素，被称为抗生素的最后武器。因为它对G+细菌细胞壁、细胞膜和RNA有三重杀菌机制，不易诱导细菌对其产生耐药。 1980年代喹诺酮类药物出现。和其他抗菌药不同，它们破坏细菌染色体，不受基因交换耐药性的影响。 1992年，这类药物中的一个变体因为造成肝肾功能紊乱被美国取缔，但在发展中国家仍有使用。
编辑本段罪魁祸首
巴西感染病例激增，已致15人死亡 上世纪40年代，青霉素开始被广泛为抗生素，此后，细菌就开始对抗生素产生抗药性，这也迫使医学研究者研发出许多新的抗生素。但是抗生素的滥用和误用，也导致了许多药物无法治疗的“超级感染”，如抗药性金黄葡萄球菌感染等。 医学研究者指出，在中国，印度和巴基斯坦等国，抗生素通常不需要处方就可以轻易买到，这在一定程度上导致了普通民众滥用、误用抗生素。而当地的医生在治疗病人时就不得不使用药效更强的抗生素，这再度导致了病菌产生更强的抗药性。
编辑本段应对方法
已有致死病例
研究者发现，2009年英国就已经出现了NDM-1感染病例的增加，其中包括一些致死病例。参与这项研究的英国健康保护署专家大卫·利弗莫尔表示，大部分的NDM-1感染都与曾前往印度等南亚国家旅行或接受当地治疗的人有关。 而研究者在英国研究的37个病人中，至少有17人曾在过去1年中前往过印度或巴基斯坦，他们中至少有14人曾在这两个国家接受过治疗，包括肾脏移植手术、骨髓移植手术、透析、生产、烧伤治疗或整容手术等。不过，英国也有10例感染出现在完全没有接受过任何海外治疗的病人身上。 目前的研究发现，携带NDM-1的大肠杆菌感染，会导致许多病人出现尿路感染和血液中毒。一部分感染者病情较为缓和，但也有一些人较为严重。在已发现的NDM-1细菌感染病例中，至少有一例已经对所有已知的抗生素具有抗药性。 卫生部研讨“超级细菌”专家:中国尚未发现感染病例 昨日（18日），一场有关“超级细菌”的研讨会在卫生部举行。一名与会专家对本报表示，“超级细菌”是一种感染，并不是传染病，公众无需恐慌。中国内地目前也未发现“超级细菌”感染病例。 昨日的研讨会由官员和20多名专家参加，对“超级细菌”已基本达成一致意见，经过简单修改后，将正式上报卫生部。
非传染病
8月11日某医学刊登的一篇论文称，研究者已经发现一种“超级细菌”，它几乎可以抵御所有抗生素。目前，这种“超级细菌”已经从南亚传入英国，并很可能向全球蔓延。 在经历了非典和甲流后，多地报道称公众开始担心，是否又出现了一种暂时无药可治的传染病？ 对此，昨日，刚参加完研讨会的北京大学医学部传染病系主任徐小元说，“‘超级细菌’和甲流、非典不一样，不是传染病而是感染。”徐小元说，感染和传染病是完全不一样的概念。比如机体抵抗力下降的时候可能会被感染，但并不会在常人间传染，大家不必恐慌。 徐小元还担任卫生部甲流临床专家组副组长，非典、人禽流感临床专家工作组成员。他表示，目前，中国内地并未发现“超级细菌”感染病例。对于内地何时会出现“超级细菌”，他并未正面回答，只是强调“超级细菌”并非传染病，而是一种感染，公众无需恐慌。
并非无药可医
昨日，中国疾控中心流行病学首席科学家曾光向本报证实，在中国，香港曾有人感染“超级细菌”，但已治愈。 人民网报道显示，香港卫生署近日宣布，英美等国近期相继发现的新型“超级细菌”NDM-1，早于2009年10月已经被发现存在于香港一名男病人的尿液样本中。 据媒体报道，香港病例早已治愈出院。瑞典的两例感染者经过综合治疗，也已经治愈出院，感染“超级细菌”并非无药可医。 徐小元还认为，“超级细菌”这一名字并不准确，而且容易被人误解，称为“多重耐药菌”或者“多重肠杆菌属的耐药菌”更为准确。 对于“超级细菌”的产生，与会专家普遍认为是抗生素的滥用。在今后的工作中，应该加强对抗生素的管理。 “抗生素的滥用，医生有责任，但是，有的时候也是病人自己愿意使用抗生素。”他提醒公众，抗生素药应该规范使用，而不能滥用。”
编辑本段相关新闻
英政府发警告
类似的NDM-1感染也出现在了美国、加拿大、澳大利亚和荷兰。尽管目前在英国只发现了约50例病例，但科学家们担心它还会继续蔓延。沃尔什说，现在还无法确定NDM-1在英国到底蔓延到什么程度。英国卫生部已就此发出警告。 “由于频繁的国际航空旅行、全球化以及南亚国家医疗旅游业的兴起，NDM-1现在有机会迅速传播到世界的任何一个角落。”沃尔什警告说。[6] 英国已出现至少五十宗病例，五人感染后死亡 [7] 我国检出3例超级细菌病例 其中1人因肺癌死亡 中广网北京10月26日消息 据中国之声《央广新闻》报道，中国之声刚刚收到的消息：中国疾病预防控制中心今天(26日)刚刚通报三起感染超级耐药致病细菌病例。详细情况，马上联系中央台记者实习孟喆。 主播：请介绍一下通报的详细情况。 记者：国际上报道发现携带携带DNM-1耐药基因细菌后，卫生部立即组织有关疾病预防控制和临床机构，开展了该耐药菌的调查和检测。 近期中国疾病预防控制中心和中国军事医学科学院的实验室在对既往收集保存的菌株进行DNM-1耐药基因检测。共检出三株DNM-1基因阳性细菌。其中，中国疾病预防控制中心实验室检出的2株细菌为屎肠球菌，由宁夏自治区疾病预防控制中心送检，菌株分离自该区某医院的两名新生儿粪便标本；另一株由中国军事医学科学院实验室检出，为鲍曼不动杆菌，由福建省某医院送检，菌株分离自该医院的一名住院老年患者标本。 宁夏两个病例分别为3月8日与3月11日于宁夏回族自治区某县级医院出生的婴儿，均为低体重儿。两名患儿均于出生后2-3日出现腹泻和呼吸道感染症状，其中一名患儿还伴有缺氧表现，随即由产科病房转入儿科病房治疗，分别在住院治疗9天和14天后痊愈出院。经随访，目前两患儿健康状况良好。 福建省携带DNM-1耐药基因鲍曼不动杆菌患者，是一位83岁的老人。该患者的主要死亡原因为肺癌晚期，鲍曼不动杆菌感染在该患者病程发展中的作用尚不明确 中新网2010年8月13日电 据香港星岛日报报道，最近在英国造成至少五宗死亡个案、入侵北美的超级病菌NDM-1，因对大部分抗生素产生抗药性，感染后恐无药可治。香港卫生署十二日晚发布消息指，早于去年十月，香港已有首宗感染NDM-1个案，一名六十六岁印度裔男子，去年在医管局辖下普通科门诊求诊时，其尿液样本发现带含有NDM-1大肠杆菌。署方指，非常重视英国有关报告，会与世卫、英美卫生当局跟进了解，以及与医院实验室联系，制定加强对NDM-1监测的安排。 滥用抗生素催生超级病菌
西方医学专家最近在《刺针》发表含新德里金属β内酰胺酶-1（New Delhi metallo-β-lactamase 1，简称NDM-1）细菌，出现多重抗药性，几乎对所有抗生素产生抗药性。英国已出现至少五十宗病例，五人感染后死亡；美国至少三宗病例；加拿大则于今年二月录得一宗病例。这些病人多曾往印度接受手术治疗或整容手术，而印度本土也录得逾百宗，巴基斯坦和孟加拉国均见感染病例。 香港首宗个案为六十六岁印度裔男子，据悉曾外游，公共卫生化验服务处的化验结果显示，其尿液样本带有含有NDM-1的大肠杆菌，但该细菌株对常用的治疗尿道感染的口服抗生素产生敏感，病人已痊愈。卫生防护中心指，NDM-1是一种酶，可以使某组别的抗生素失去功效，如碳氢霉烯类和滭内酰胺抗生素，从而令含有这种酶的细菌变成广泛抗药性。对于该名老翁是否曾到南亚进行手术或旅游，卫生署昨晚则无补充其它临床数据。 中广网北京9月8日消息 据中国之声《新闻晚高峰》报道，日本帝京大学医院公布了新的统计结果，感染者从最初的46人增至53人，其中4人已经死亡。院方承认“死亡可能系感染细菌所致”。 中新网9月6日电 据日本新闻网报道，日本政府6日发表紧急消息说，造成帝京大学附属医院9名病人死亡的超级细菌的来源已经查明，是一位日本男性从印度带入日本的。 据报道，日本厚生劳动省发表的消息说，日本国立传染病研究所已经从死亡的病人身上查到了这一个细菌。这个超级细菌是带有“NDM-1”遗传因子的细菌，2年前出现在印度，后传入欧美。在日本这还是第一次发现。 消息说，日本是从一位男性身上第一次检测到这一病菌的。这名50几岁的中年男子于去年5月从印度出差回来，然后发病入住帝京大学附属医院。经过一段时间的治疗，痊愈出院。但是，医院保留了从他身上检测出来的这一病菌。 去年8月，该院出现第一例感染者，截至今年9月1日，感染人数升至46人，其中已有27人死亡，在死者中，有9人的死因确定与感染有关。目前还有9名感染者在特殊病房接受治疗。感染者中超过70%的人是60岁以上老人。 国立传染病研究所称，目前还没有特效药可以战胜这一超级细菌。
超级病菌与临床手术整形
近日，南亚的"超级病菌"开始袭卷全球，已导致多人感染死亡。它最早出现在印度、巴基斯坦等国，后来许多英美等国的游客前往这些南亚国家，接受价格低廉的手术整形，热衷于通过临床开刀手术来整形，加剧了"超级病菌"传播速度。 英国健康保护署报告指出，到目前为止，这种病菌是通过医院手术的病人传染的，缺乏安全和卫生的低廉手术，以及过多爱美人士选择通过临床手术实现整形，造成容易感染了这种几乎抵抗所有抗生素的“超级病菌”。而且现在还没何万无一失的方法杀死它们。目前只有两种药物对这种“超级病菌”有效，其中一种是有50年历史的老药，但对肾脏损害严重。而且一旦病菌继续扩散，这两种药物的药效将被迅速削弱。
国内专家意见 哎慢慢找
很多时候，我们经常被告知，为何测那么多基因，反正又没有药物。这一次我们就详细地阐释这个问题。首先看一篇文献的报道，这个文献是自然杂志一个子刊的研究论文，他们测了很多种肿瘤，发现很多基因突变的频率非常低，最高的可能就是那个TP53抑癌基因，它的突变频率在45%，其他的基因突变频率都不高，这说明某些基因突变只存在某些患者、或者只存在某些患者的某一个病灶里面。所以单独测几个基因，很多时候自然会导致测序结果假阴性。
我们以非小细胞肺癌为例，排在第一位的基因突变是EGFR，第二位的是ALK，但是这两个基因突变加起来总和不到50%，即便是亚洲非吸烟女性患者在EGFR的突变频率较高，其实突变频率也就是60%左右。所以很多时候，一些常规的基因检测EGFR和ALK会发现结果是阴性的，因此可能这个患者的基因突变是ROS1、是MET、是HER2等等，大家需要注意到，这些并不是很常见的基因突变，也都是有药物的，至少有的是处在临床阶段。
我们在看肺鳞癌的例子，临床上，对于肺鳞癌一般就推荐化疗了，不考虑靶向药物。我们可以在这篇文献里看到肺鳞癌的基因突变情况，主要是FGFR1、SOX、PIK3CA这些基因，大家需要注意到蓝色框内是腺癌的基因突变频率，可以看到肺鳞癌和肺腺癌的基因突变频率存在较大的差异，所以不要看着肺腺癌盲吃易瑞沙赌50%的概率，鳞癌也去吃，这个概率很低的。贝伐单抗也是如此，贝伐这种药物不能用于鳞癌，主要的原因是易出血。
当然问题还是来了，我测了这么多基因，找到了突变了，比如是SOX，这个有药物吗？答案是肯定的，我们在这个图里可以看到，每一个鳞癌的基因突变都有几种靶向药物处于临床阶段，大家可以跟踪临床效果，参加相应的临床试验，如果不能参加，则可以参考临床数据，通过民间的药物渠道去找药。
这么多的基因，这么多的药物，是否还有可能有耐药基因，等等。不过这些都是可以使用新一代测序技术去解决。这些药物很多尚未获批，不过这并不能阻挡你找到它们。我们之前说过，没有遗传学的突变是不会产生肿瘤的，所以尽量把所有可能涉及的基因检测一下，把基因突变给找出来，至于这些基因突变对应的药物，如果有那就走遍整个世界找到它们，如果没有对应的药物，对于患者自己而言，也算是有了一个交代了。
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KRAS 是一种致癌基因，编码 KRAS 蛋白 (一种 small GTPase 转导蛋白)。KRAS 通过结合 GTP/GDP 控制其活跃状态，进而控制其信号传递和下游级联反应。致癌性 KRAS 突变会破坏 GTPase 活性，进而使 KRAS 蛋白锁定在活跃状态下，从而使启动和维持肿瘤发生的信号过度活跃。在此前的《 “不可成药靶点” KRAS：关门才是大吉” 》一推文中，我们介绍了 KRAS 的工作机制以及直接靶向 KRAS 蛋白的 AMG 510, MRTX849 等抑制剂。相对于风头正盛的“直接靶向”，靶向下游的效应因子仍占据 KRAS 突变肺癌靶向治疗的重要地位。
K RAS 突变肺癌中，针对关键效应因子(包括 MAPK 通路成分 RAF、MEK 和 ERK) 的策略，受其持续抑制的相关毒性和/或适应性耐药机制所阻碍。除了开发新的抑制剂和靶点之外，联合治疗成为了克服肿瘤适应性耐药的首要考虑之一。如何开发这种联治疗方案，纪念斯隆-凯特琳癌症中心 Scott W. Lowe 教授的团队在题为 “ A combinatorial strategy for treating KRAS-mutant lung cancer ” 的文章给我们做了一次经典的“示范”。
研究背景
靶向 KRAS 下游效应因子常由于代偿性或平行途径的激活而受阻 ， 如 KRAS 突变型肺癌对 MEK 抑制的抗性 (耐药性) 是由受体酪氨酸激酶 (RTK) 信号的反馈激活引起的。该研究中，作者采用系统化的方法来确定 MEK 抑制剂的联合治疗目标。
研究方法
主要细胞系： KRAS G12C 突变型肺癌细胞 (H23 和 H2030 细胞系)。
动物模型： KRAS 突变患者来源异种移植小鼠(A549, H2122 细胞系)， KRAS G12D 基因工程小鼠模型 (GEMM)。
主要实验方法： shRNA 文库筛选，免疫印迹和 RAS-GTP 检测，qRT-PCR，micro-CT 技术，免疫组织化学。
研究结果
■ shRNA 筛选鉴定 Trametinib 敏化剂 (Sensitizer)
通过针对 536 种人类激酶的随机 shRNA 文库筛选，鉴定出 8 个目标 shRNA，通过 MEK 抑制剂 Trametinib (曲美替尼) 处理，排除 2 个，再通过细胞验证，确定了 BRAF 、 CRAF 、 ERK2 和 FGFR1 为最佳候选基因，这些基因的抑制作用使 KRAS 突变的肺癌细胞对 MEK 抑制剂 Trametinib 敏感。
Trametinib 对 ERK 的反馈再激活有负面影响，但是 MAPK 通路的再激活还是会发生。抑制ERK 能阻断Trametinib 处理后 ERK 信号的反弹，说明了 KRAS 突变肿瘤对 MAPK 信号通路的显著依赖性。另外，用 Trametinib 处理的 KRAS 突变细胞也显示 PI3K 和 JAK/STAT 途径的代偿性激活。
■ 抑制 FGFR1 可增强 Trametinib 的作用
已有报道表明，多种受体酪氨酸激酶 (RTKs)涉及 RAS 通路拮抗剂适应性耐药。实验表明， FGFR1 shRNA 不能抑制 KRAS 突变型肺癌的增殖，但与 Trametinib 联合使用时表现出协同抑制作用。多重激酶抑制剂 Ponatinib (普纳替尼) 对 FGFR1 过表达的肺癌有抑制作用，它与 Trametinib 协同抑制细胞增殖，其抑制作用与 p-FRS2 诱导的程度相关。这种协同作用归功于 Ponatinib 影响 MAPK 和 PI3K 途径再激活的综合能力。
另外，抑制 FGFR1 对 Trametinib 的协同作用还具有特异性，例如，与 FGFR1/FRS2有关，而非 FGFR2 或者 FGFR3；对于 KRAS 突变型非癌细胞效果显著，而 KRAS 野生型肺癌细胞中效果不显著；在胰腺癌细胞系中具有协同作用，而在大肠癌细胞中无效。重要的是，这种基因型和组织特异性与 Trametinib 单一处理时触发 FRS2 磷酸化的能力有关。
■ 抑制 MEK/FGFR1 诱导 KRAS 突变的肿瘤消退
KRAS 突变型人源肿瘤异体移植 (PDX)和 GEMM 小鼠模型中进行验证，两种模型显示结果相似，Trametinib+Ponatinib 处理明显导致肿瘤消退。此外，他们还检测了 Trametinib 在 KRAS 突变型肿瘤中诱导 FGFR1 信号传导的能力。
KRAS 突变的 PDX 模型显示，Trametinib 处理后 FRS2, ERK 和 AKT 磷酸化同时增加，但这种作用被 Ponatinib 消除了。
总结： 该研究是对解决靶向 KRAS 突变肿瘤耐药性的探索，从耐药性相关基因的筛选、细胞验证到体内小鼠实验验证，结合细胞信号通路，最终确定了 FGFR1 信号的反馈激活是 KRAS 突变型肺癌对 Trametinib 的适应性耐药的重要机制，为 Trametinib 与 FGFR1 抑制剂联合用于治疗 KRAS 突变型肺癌提供了有力的支持。也证明了靶向适应性耐药机制可以提高分子靶向疗法的疗效，并为开发治疗 KRAS 突变型肺癌的合理策略提供了一条途径。
原文链接 ： DOI: 10.1038/nature18600
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缩写：
PDX: Patient derived tumor xenograft
RTK: Receptor tyrosine kinase
MAPK: Mitogen-activated protein kinase
参考文献
1. EusebioManchado, et al. A combinatorial strategy for treating KRAS-mutant lung cancer. Nature. 2016 Jun 30;534(7609):647-51.
2. Hidenori Kitai ,et al. Epithelial-to-mesenchymal transition defines feedback activation of receptor tyrosine kinase signaling induced by MEK inhibition in KRAS mutant lung cancer. Cancer Discov. 2016 Jul; 6(7): 754–769.
