药品生物测定的发展趋势 作者:吕会成 【关键词】 生物测定；药理；药品 ［摘要］ 生物测定是经典的药品检测专业之一，现代仪器分析的广泛应用，给其带来了极大的挑战和机遇，面对目前的基本状况，阐明了生物测定专业在中药开发、新药研制、药物安全性评价及微生物限度检查方面的应用和发展趋势。 ［关键词］ 生物测定；药理；药品 药品是特殊商品，药品质量直接关系到用药者的安全和疗效。药品检测方法和检测水平随着制药工业的发展不断改进提高。由于现代科学技术的发展，相邻学科之间的相互渗透，分析化学的发展经历了三次巨大的变革，使分析化学发展成为以仪器分析为主的现代分析化学。面对生命科学中复杂的分离分析任务，发展了色谱分析方法。结构分析、价态分析、晶体分析等方面的研究又促进了光谱分析的发展。以计算机应用为主要标志的信息时代的来临，仪器分析迅速发展，为药物检测提供各种非常灵敏、准确而快速的分析方法［1］。生物测定受到了极大的挑战，其发展前景令我们从事药品生物测定工作者所关注。 1 药品生物的特点与业务范围 1.1 药品生物测定的定义与特点 药品生物测定（简称生测）是利用药品（或药品中的有害杂质）对生物（或离体器官及组织）所引起的反应来测定药品的含量或安全性的一种方法。 生测法的优点是测定的结果与医疗要求基本一致，能直接反映药品的效果或毒副作用，这是其他物理学方法或化学方法所不能达到的。因此，目前各国药典仍大都采用这一方法。 生测法的缺点是检验周期长，微生物有生长繁殖过程，动物有生理代谢过程，观察分析时间一般在2~7天，有些试验会更长。影响因素多，有生物差异性，也有系统操作误差和环境条件等造成的影响。用品用具、动物质量、仪器设备都会对结果产生影响［2］。所以，以生测主检的品种在中国药典中逐版减少。 1.2 药品生物测定的业务范围 中国药典是法定的药品标准，它将药品质量控制项目归为四类：性状、鉴别、检查和含量。生测的业务主要涉及到中西药品的检查类和含量类。 其中作为药品安全性检查项目最多，包括：无菌、热原、细菌内毒素、异常毒性、安全试验、急性全身毒性、过敏物质、刺激性、溶血、降压物质、微生物限度等。含量（或效价）测定包括：抗生素微生物检定法，胰岛素、硫酸鱼精蛋白、缩宫素、卵泡刺激素、黄体生成素、升压素等生物检定法。 2 药品生物测定的现状 由于现代化检测仪器的广泛应用，药品生物测定的品种和范围，方法和要求，也发生了很大变化。 2.1 品种和范围的变化 抗生素的含量测定，最初大部分抗生素用微生物法测定含量。随着制药工业发展，提纯方法不断改进，有效组分更加明确，许多品种检测方法不断改为仪器测定和化学测定。例如：2000年版中国药典收载约219个抗生素品种，其中有15个原料药及其制剂从1995年版的化学法和微生物法改为高效液相色谱法（简称HPLC），使该法达到97种，微生物法仅有24个，其中9个品种是新增加的。有人预计本世纪初，HPLC法会发展成为中国药典使用频率最高的一种仪器分析法［3］。规定取消抗生素过期检验，抗生素微生物效价测定的业务工作量更是明显减少。 药品注射剂的热源检查。1942年美国首先将家兔法收入药典，相继世界各国药典均规定用该法。中国药典从1953年开始收载。自1973年以来，鲎试剂被证明是一种检测细菌内毒素（热原）存在的灵敏试剂。用鲎试剂要比家兔试验迅速、经济，所需样品量少，操作过程工作量小，每天可进行许多样品检测。1980年美国药典20版首载“细菌内毒素检查法”，1985年USP21版收载5种注射用水及40种放射性药品。1991年11月执行的USP22版第五增补版公布了185种药品删除家兔法，用细菌内毒素检查法代替。1995年USP23版注射剂的热源项几乎都被细菌内毒素检查法代替［4］。 我国从20世纪70年代开始研究制备鲎试剂，1988年卫生部颁布细菌内毒素检查法，1993年中国药典第二增补本收载该法，但未涉及任何品种，1995年中国药典二部正式收载，并规定了注射用水、氯化钠注射液和二十多种放射性药品并删除热源检查，以内毒素代替。2000年版中国药典进一步扩大到68种。预计2005年版中国药典还要继续增加品种，热源项都将被内毒素代替。动物试验改为生化试验。 2.2 实验动物 生测离不开实验动物，在实验中，为了减少生物差异，提高动物反应敏感性，以最少的动物达到最满意的结果。国家非常重视实验动物，1988年国务院颁布了《实验动物管理条件》，对实验动物的饲管、管理、使用等做出了明确规定，实行达标认证制度，严格管理。按微生物控制程度把实验动物分为四级：普通动物、清洁动物、无特殊病原体动物和无菌动物［5］。一般动物实验必须达到清洁动物标准，种系清楚，不杂乱，无规定指出的疾病。动物级别越高，饲养管理条件越严，设施投资越大。实验动物是实验研究的活试剂，既要有纯度，也要有数量，背景明确，来源清楚，符合要求才能使用。（随着药品纯度的提高，凡是有准确的化学和物理方法或细胞学方法能取代动物实验，进行药品和生物制品质量检测，应尽量采用，以减少动物的使用。） 2.3 药品生物测定在方法上的改进与变化 为了缩短操作时间，减少实验误差，近年来生测方面也研制并投入使用了部分仪器设备，如：抗生素抑菌圈测定仪、微机热原测温仪、集菌仪、细菌数测定仪等，减轻了工作强度，提高了工作效率，检测结果更加准确可靠。 3 药品生物测定的发展趋势 生测作为经典方法沿用至今，表明它有其他方法不能替代的特点，在药品检验中发挥了重要作用。不少老产品改为其他方法控制质量，也会不断有新产品离不开生测法，我们应当充分发挥它的优点，尽量克服它的不足，开拓新的业务范围。 3.1 微生物限度检查工作量大 为了控制药品染菌限度，1975年美国药典19版首载微生物限度检查，1980年英国药典收载，我国在1990年由卫生部颁布了药品卫生标准及检验方法，1995年版中国药典正式收载［6］。2000年版中国药典按剂型规定了微生物限度标准，执行范围除注射剂和中药饮片外几乎包括中西药的所有制剂和原料。该项检查成为药典品种适用最多的检查项目，占当前地市级药品检验所生测室业务工作量的80%以上。在这项检查中，有大量的业务技术需要我们进一步研究，改进试验条件，使数据准确，探讨快速检测的新方法。药包材的检查，国家药监局已经发布试行标准，业务范围将更加扩大，这是我们进一步做好工作，努力探讨研究的新领域。 3.2 药品生物测定在中药开发中的作用 我国是中药王国，2000年版中国药典一部共收载920种，其中中成药398种。有含量测定的157种，仅占总数的17%，中药成分多，杂质和干扰物质很多。复方制剂，尤其大复方制剂专属性的检出处方中所含药材很困难，有大量的研究工作需要做。中成药中的杂质如重金属、残留农药等达到一定水平会产生毒副作用，影响药物安全性［7］。要让中药制剂打进国际市场，我们在检查类的控制项目和含量类的方法探讨方面有大量工作要做，生物测定可以在毒理、药理方面进行研究、探讨，逐步完善质量控制标准，提高制剂质量发挥更大的作用。 3.3 新药研制开发与安全性评价 新药研制开发是多学科合作的系统工程。在获得一个具有生物活性的化合物后，研究开发组织者要在生物医学领域进行药物评价研究，首先必须组织药理学、毒理学、病理学、兽医学、遗传学、生物化学、药代动力学方面的专家进行合作研究，按药物非临床研究管理规范GLP进行管理。组织药理、毒理（包括一般毒理和特殊毒理）、病理、药代动力学和毒代动力学、药物分析、临床化学、实验动物、生物统计、质量保证等部门有关人员进行讨论，分阶段做出评价［8］。生测在这方面可以参加开发研究或进行技术指导。 综上所述，药品生物测定是药物分析的重要组成部分，是不可缺的检测专业，现代仪器的大量使用，不仅不会影响其发展，而是如虎添翼，让药品生物测定展示出新的前景。 ［参考文献］ 1 倪坤义，田颂九，丁丽霞.21世纪药物分析学的发展趋势.中国药学杂志，2000，35（12）：798
随着药品生产、流通以及使用环节形势的不断变化，为了有效提升药品质量，保障广大人民群众的用药安全，药品监管部门也需不断调整药品监管政策。而作为在药品监管中发挥重要技术支撑作用的药品抽检和快速检测技术，也要及时进行调整，以满足当前阶段对药品质量管控的要求。
基层药品抽检尚须规范
受监管人员综合素质、工作能力水平等因素影响，当前，在一些基层药品监管部门，在药品抽检工作中仍然存在不少问题。
一是药品抽检和日常监督检查工作严重脱节。由于药品抽检工作的特殊性，通常情况下，很多地方都把其看成是一项单独的工作，没有达到与日常监督检查工作的有效融合，极易造成抽检对象被重复抽检的情况，从而造成监管资源的浪费。
所以，要积极构建抽检和日常监督检查有机结合的工作机制。药品抽检是开展药品质量管理的直接技术手段之一，渗透至药品生产至后续流通和使用的全环节。笔者认为，提升药品的监管效能，可以将单纯的药品抽检环节取消，将其纳入药品的日常监督管理工作范畴中开展，如此可有效避免日常监督管理和抽检工作脱节的情况。
二是药品抽检工作未满足抽样和检测分离的原则。一般情况下，由药品监管相关部门负责药品的监管、抽样工作，药品检验检测机构负责药品的检验检测工作。调查发现，在我国现阶段的基层药品监管工作中，一些地方药品检验检测机构不仅负责药品的检验检测工作，还协同基层监管部门开展药品的日常监管、抽样工作，这种情况可能会造成检测结果存在不公正性。
药品抽检工作的分离指的是相对分离，要保证检验检测机构的有效配合。如检验检测人员要与监管人员共同探讨药品抽检过程中可能存在的质量问题，并及时上报检验检测结果；在构建不合格药品详细的检验检测记录的同时，对不合格药品的动态进行分析；对下阶段的抽检工作重点内容进行分析等。就基层监管部门而言，药品抽检工作需要结合各县、市的抽检工作计划和日常监督管理工作进行组织和具体实施，确保提升药品抽检工作方案制定的可行性、监督计划执行的有效性、通报与查处不合格药品的科学性以及反馈处理情况的规范性。
三是抽样药品的代表性较差。在药品抽样工作中，需要将全部样品组作为整体，按照随机抽样的方式进行样品的抽取，进而由其检验检测结果代表药品的整体质量，由此可见样品的重要性。但在当前阶段，我国部分基层监管部门在进行药品抽检工作时，没有遵循随机抽样的基本原则，所以无法明确样品和其代表的整体之间的关系。
对基层监管部门的监管人员而言，需要全面了解本辖区药品生产、流通以及使用情况，并分别构建每个环节的监管相对人的详细档案。在开展药品抽检工作时，要始终秉承科学抽样的工作理念， 综合考量药品的覆盖面和代表性，如着重抽取临床治疗中使用频率高、流转快、用量大且增幅快的药品；将生产、经营、使用单位数量作为依据，对抽样单位数量进行确认；严格管控城区与农村药品市场的抽检数量，通常情况下，农村市场占比为40%。
快检技术应用尚须加强
目前，针对基层药品监管的快速检测技术主要包括以下方面内容。
一是车载技术。药品快速检测车载技术具有信息查询、近红外判别、化学鉴定、HPLC等众多药品检测功能，实现了多种快速检测技术的有机融合和互补。其中，联合应用识别模型和确认模型的应用更是将药品鉴别模型中存在的准确性问题进行了有效解决，而软件和硬件的统一应用，则将药品近红外标准图谱存在的传递问题进行了有效解决。
二是一致性检验模型。一致性检验模型属于一种近红外模型，具有相对较高的判别效率。此种快速检测技术可构建特定厂家特定品种的近红外光谱技术模型，利用待测药品广谱和标准广谱差异性的比对进行药品的检测，进而达到有效鉴别样品的目的。
三是药品快检信息平台。现阶段，基层药品检验检测机构均是借助信息技术对药品快检信息平台进行构建，主要包括以下内容：一是快检技术信息系统。主要内容是药品的基本信息等。二是报告生成系统。主要工作职责是汇总各项检验检测结果并生成相应的药品检测车检报告书。三是数据管理系统。囊括检测报告管理、检测计划、数据更新以及数据上传等众多内容，可宏观统计并分析全国范围内的药品检测数据和结果。
基层药品监管具有点多面广的特点，在监管力量有限的前提下，注重药品抽检工作的计划性和科学性，充分利用药品的快速检测技术，提高药品的监督覆盖面，强化技术支撑作用，切实提升我国药品监管的质量水平，对保障公众的用药安全具有重要意义。（作者：山东省广饶县市场监管局 聂威威）
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临床试验中区间检验的样本量与检验效能估计
医药事业的发展，区间检验越来越受到研究者的重视。它是基于传统显著性检验而发展起来的一种新的假设检验方法，主要包括非劣效检验、检验与优效检验。因为它的检验假设不再是一个点而是一个区间而在1987年被Schuirmann首命名为“区间假设检验”或“区间检验”。自上个世纪60、70年代出现发展至今，不仅对于新药的开发与评估发挥了重要作用，而且已经广泛应用于社会各个领域如社会科学研究、教育学研究等等。在医学与卫生统计学领域，对于保证受试药品与参照药品等效／非劣效／优效，传统的显著性检验是不妥的，区间检验对于保证受试药品的安全性及有效性尤为重要。 本课题在对区间检验的定义以及其与显著性检验的区别与联系进行归纳总结的基础上，Monte Carlo抽样模拟试验对多中心临床试验中区间检验的样本量与检验效能进行了初步研究；模拟验证区间检验中β的单、取值；不同方法估计不同参数组合下等效性检验的样本量与检验效能以及同一种设计类型、参数组合下三种区间检验(非劣效／等效／优效)的样本量与检验效能之间的大小关 第四军医大学硕士学位论文 系;建立线性模型，估计多中心临床试验中中心效应与基线值效 应对于样本量与检验效能的影响;初步估计中心数目的多少与样本量 与检验效能的关系。所有的模拟程序均在SAS里编写。具体工作与研 究结果如下: 1概括地总结了影响区间检验的样本量与检验效能的几个主要因 素:重点介绍了区间检验中。与p的确定与含 义，并指出了文献中所存在的分歧;然后利用计算机抽样模拟的方法、 不同设计类型、不同参数取值下计算的样本量，模拟估算所对应 的检验效能。由实验结果看出:对于非劣效/优效检验，p均取单侧; 而就等效性检验而言: (l)当e一。时，p宜取双侧且n==2[(u卜。+ul一，/2)(/(A一夕)]， (2)当0半。时，p宜取单侧且n=2[(u，、+u卜，)(。/(△一0)]， 2利用PhilliPs法算单样本设计、配对设计、平行组设计、2 xZ交叉设计等四种实验设计方案、不同参数组合下等效性检验的样 本量与检验效能，结果提示:利用PhiniPs法估计的样本量更接近于 模拟结果且发现PhilliPs法能够弥补传统方法的不足;抽样模拟三种 区间检验(非劣效/等效/优效)不同参数组合下的样本量与检验效能: 尽管通常情况下，非劣效界值等效界值优效界值，但是却不能想当 然得出它所需样本量排序与此相同，它们的大小顺序与等效性检验 的检验水准以及其他一些因素组合密切关。 3抽样模拟多中心临床试验中不同中心数目、不同参数组合下的 样本量与检验效能，初步估中心数目与中心效应对于样本量的影响。 结果表明:中心效应不能轻易忽略，否则我们将会低估际需要的样 本量，而中心数目的多少对于样本量与检验效能的影响并不明显。 4建立协方差分析模型，抽样模拟估计多中心临床实验中基线效 应对于样本量与检验效能的影响;模拟结果提示:果基线效应确实 3 第四军医大学硕士学位论文 存在而对其忽略不计的话，会低估所需样本量。试验结果也从另一 方面证实了中心数目的多少与样本量与检验效能的大小并无直接关 系。 本课的创新点在于:一是对于区间检验与传统显著性检验中a 与p的确定与含义做了具体阐述，并利Monte Carlo模拟试验初步对 区间检验中日的单、双侧取值作了验证并给出了较为合理的解释;二 是通过建立线性模型，对多中心临床试验中的中心效应、中心数目以 及基线效应对于样本量与检验效能的影响作了初步估计。 临床试验中样本量的估计是一个重要而又不能回避的问题。研 究对影响区间检验的样本量与检验效能的一些因素作了初步探讨，以 期能够为临床工作者提供些参考。本研究提供了部分样本含 量估计表，可供实际工作者查阅。
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