突触传递机制研究新进展
摘要:最近的几年里,科研人员一直致力于突触传递机制的研究,他们对有关的各种生物现象中寻找突触传递在其中的机制。本文将从对突出传递机制的新进展做一个小小的综述。
关键词:突触可塑性;视网膜;调控机制;tau蛋白;伏隔核谷氨酸能;可卡因;大鼠VTA区DA神经元;脑胶质瘤致癫病;长时程增强(LTP);膜片钳;GluR2 缺失的AMPARs
视网膜突触可塑性调控机制研究进展#
突触可塑性的变化影响着中枢神经系统的发育,损伤和修复等多种功能。研究发现,在视网膜发育、损伤修复过程中可出现突触可塑性改变,而自发性眼波、光线刺激、视觉经验、神经营养因子和胶质细胞等因素均参与了视网膜突触可塑性的调节。突触连接的改变是经验依赖性脑神经回路重排的基础,突触可塑性的变化影响着神经系统的发育,神经的损伤和修复等多种脑功能,目前突触可塑性的调节机制还未完全阐明。近30 多年来,对于视觉系统发育和可塑性的研究取得了很大的发展,尤其是对于视神经突触水平的变化有了较清晰的认识,但还有很多问题尚待深入研究:各种神经生长因子参与视觉发育可塑性的确切机制;在基因水平上还需进一步通过对多种相关基因的反应时程和强度进行分析, 研究其对视网膜突触可塑性的影响;视网膜突触可塑性中胶质细胞增殖、分裂、分泌生物活性物质等功能的调控。随着脑科学、发育生物学及神经生物学等边缘学科的迅猛发展,相信不远的将来,人类一定会在该领域取得突破性进展,并给治疗相关视网膜疾病及视网膜损伤后的修复治疗研究提供新思路和理论依据。
兴奋性突触传递对tau蛋白表达和省略响及其在阿尔茨海默病发病中的作用
兴奋性突触传递是神经元最基本的功能,NMDA受体(N-Methyl-D-aspartate receptor, NMDAR)是神经系统中最主要的兴奋性离子型受体之一,其在学习记忆,突触可塑性,神经发育等方面具有重要作用,但NMDA受体过度激活导致谷氨酸聚集于突触间隙所诱导的神经毒性作用也是许多神经退行性疾病的共同发病机制。阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)是成人痴呆症最主要的病因,其中tau蛋白过度磷酸化和聚集是AD脑内的主要病理特征之一。兴奋性突触传递与tau病变之间的联系目前少见报道。本研究探讨了谷氨酸能兴奋性突触传递增强对tau蛋白表达和磷酸化的影响及其在AD样神经退行性变中的作用。本文第一部分探讨了短时间突触传递增强对tau蛋白磷酸化的影响和内在机制。成人脑内约有一半的谷氨酸能神经元是谷氨酸-锌能神经元,即突触兴奋时锌离子与谷氨酸一起释放至突触间隙。本研究阐明了谷氨酸-锌能神经元兴奋时突触释放的锌离子通过抑制蛋白磷酸酯酶2A (Proteinphosphatase2A, PP2A)的活性导致tau蛋白过度磷酸化。
慢性吗啡处理对伏隔核谷氨酸能突触传递的影响
药物成瘾和自然的奖赏效应(食物、性等)共享同样的神经基础——中脑边缘多巴胺系统,该系统主要涉及杏仁核、弓状核、蓝斑、中脑导水管周围灰质、腹侧被盖区(ventraltegmental area, VTA)、伏隔核(nucleus accumbens,NAc)等脑区,其外延包括额叶皮层、海马等与情绪、学习和记忆密切相关的结构。目前的观点认为奖赏性刺激是通过对脑内奖赏系统发挥作用,最终引起NAc区多巴胺(dopamine,DA)释放量增多,从而产生奖赏效应。NAc在成瘾中起着至关重要的作用。NAc中神经元因在吗啡成瘾及戒断的过程中产生适应性变化而备受关注。前额叶皮质(prelimbicprefrontal cortex,PFC)的功能之一是对有利刺激的重要性进行评估,并抑制在当前环境中不适当的行为,该脑区在成瘾药物的精神依赖中发挥着对觅药动机进行评估和抑制的重要作用。Mark EJackson等研究发现,利用接近生理条件下的刺激频率来刺激PFC后抑制了NAc中多巴胺的释放,提示了前额叶中存在着对NAc中的多巴胺的释放的抑制性调节
单次可卡因注射对大鼠VTA区DA神经元兴奋性突触传递和内在兴奋性的影响
中脑皮质边缘多巴胺系统(mesocorticolimbicdopamine system)与奖赏和药物成瘾有十分密切的关系。该系统包括腹侧被盖区(ventraltegmental area, VTA)多巴胺能神经元的两条主要投射通路:一条由腹侧被盖区投射到伏隔核(nucleusaccumbens, NAc)和纹状体,称为中脑边缘多巴胺系统(mesolimbicdopamine system);另外一条由腹侧被盖区投射到前额叶皮质(prefrontal cortex),称为中脑皮质多巴胺系统(mesocortical dopamine system)。这两条通路合称为中脑皮质边缘多巴胺系统。药物成瘾的解剖基础是奖赏系统,中脑边缘多巴胺系统是其关键,中脑腹侧被盖区(VTA)及其投射区伏隔核(NAc)是主要的神经基础,多巴胺(DA)是非常重要的神经递质。除了参与天然和成瘾性药物的奖赏刺激,当今更多的研究发现中脑边缘多巴胺系统还与成瘾的渴求和复发有关。在VTA区域微量注射吗啡、可卡因等都能诱导产生条件性位置偏爱(CPP)。VTA区注射吗啡还可点燃海洛因、可卡因等的自给药行为。
LTP 的分子机制研究进展
LTP机制的研究热点由单一兴奋性递质机制过渡到兴奋性递质与抑制性递质联160 合机制。目前,已证明突触可塑性的改变与多种疾病相关,如阿尔茨海默病、癫痫、慢性痛、药物成瘾性和精神分裂症等。
常用在体LTP技术和膜片钳脑片LTP技术两种检测方法。在体海马LTP的优势在于能较真实地反映生理状态下神经突触活动的情况,在整体条件下观察神经突触活动的变化,利于从宏观角度研究和探讨相关机理。其进展体现在:
CaM-CaMKII,Ca2+作为胞浆第二信使,与钙调蛋白(Calmodulin, CaM)结合形成Ca2+-CaM复合物,进一步激活CaMKⅡ。CaMKⅡ被认为是一个分子开关,在静息状态时,自身抑制区封闭催化部位而处于非活化状态。但当神经元受刺激时,Ca2+-CaM复合物与CaMKⅡ的自身抑制区结合,改变此酶的构象,从而具有活性。
MEK-ERK,细胞外信号调节激酶(extracellularsignal-regulated kinase,ERK)是丝裂原活化蛋白激酶(micogen activated procein kinases,MAPKs)家族中的重要成员,和细胞的生长、发育、分化有关。最近研究表明,ERK通过影响相关核转录因子在LTP和学习记忆过程发挥着调节作用。
PKA-CREB,长时记忆(Long term memory,LTM)需要新蛋白质的合成,PKA-CREB信号通路被认为在新蛋白质的合成过程中起重要作用。PKA的激活可以引发CREB的转录,并促使ERK向细胞核发生移位,表达参与到晚期LTP(Late-LTP, L-LTP)和LTM的发生机制。
BDNF(脑源性神经营养因子),FanM等发现,BDNF与蛋白激酶Mδ(PKMδ)相关,两者相互影响。在蛋白质合成及强直性刺激的参与下,BDNF能够在一定程度上提高PKMδ的水平,从而影响 L-LTP的维持过程。但是在抑制神经元及突触活性后,BDNF则对PKMδ的稳态水平没有影响。PKMδ对BDNF介导的L-LTP是必不可少的。TrkB作为BDNF的受体,需要通过新蛋白质的合成被激活,从而参与到L-LTP的表达过程中。
Munc13Munc13系列蛋白是一种基因调控蛋白,在突触囊泡胞吐和神经递质释放中发挥重要作用,对于目前Munc13与LTP相关性的研究成为热点。
脑胶质瘤致癫病的化学突触机制研究进展
脑胶质瘤致病是由于胶质瘤对瘤周组织产生的一系列影响所引起的。然而这其中的病理生理学机制还有待于进步研究和探讨,主要涉及继发于胶质瘤后的结构学、生物化学及组织病理学方面的改变。而胶质瘤致病在临床治疗过程中属于难治型癫病,主要是由于抗癫病药物对胶质瘤致病的病理生理过程干预较少甚至是不干预,因此,揭示胶质瘤致病的病理生理过程可能为临床上肿瘤致桶的药物干预和治疗提供分子靶点和治疗依据。
GluR2 缺失的AMPARs在突触可塑性机制中的研究进展
与活性依赖的突触的AMPARs 数目改变不同,活性依赖的AMPARs 亚基的修饰引起Ca2+信号转导的改变,通道传导和动力学的改变,使突触产生了不仅量而且是质的改变。这些重要的问题仍然需要进一步研究,如为何抑制性中间神经元和元棘突神经元中AMPARs 的GluR2 亚基低表达;GluR2亚基在活性依赖的细胞特异的改变的是什么机制;除了受体受到调节运输外,另→个重要的未解决的问题是AMPARs 介导的Ca2+内流有什么特殊功能,有力的证据的表明Ca2+内流可以激发LTP ,然而关于Ca竹在突触后的靶向目标却很少了解。因此关于GluR2 缺失的AMPARs 与突触可塑性的相关特异机制仍有待进一步研究。
[参考文献]
[1] Wahlin KJ, Moreira EF, Huang H, et al. Molecular dynamicsof photoreceptor synapse formation in thedeveloping chick retina. J CompNeurol[J]. 2008, 506(5): 822-837
[2] Justin Elstrott, Anastasia Anishchenko, MartinGreschneretal.Direction selectivity in the retina is establishedindependentofvisual experience and early cholinergic retinal waves. Neuron[J]. 2008,58(4): 499-506
[3] 罗佳,王慧,黄菊芳,陈旦;《视网膜突触可塑性调控机制研究进展#》;Q422
[4] Bliss TV, Lomo T. Long-lasting potentiation of synaptictransmission in the dentate area of the anaesthetized rabbit followingstimulation of the perforant path. J Physiol[J]. 1973,232;331-356
[5] Whitlock JR, HeynenAJ, Shuler MG, Bear MF. Learning induces long-term potentiation in thehippocampus. Science[J]. 2006,313:1093-1097.
[6]魏显招,王雪琪,《GluR2 缺失的AMPARs 在突触可塑性机制中的研究进展》,DOI: 10. 3724/SP. J. 1008. 2009. 00437
【药品名称】 通用名:维生素AD胶丸 曾用名: 商品名: 英文名:Vitamin A and D Capsules 汉语拼音:Weishenɡsu AD Jiɑowɑn 本品为复方制剂,其组分为:每丸含维生素A 3000单位和维生素D 300单位。 【性状】本品为胶丸,内含黄色或深黄色油状液。 【作用类别】 【药理毒理】维生素A和D是人体生长发育的必须物质,尤其对胎儿、婴幼儿的发育,上皮组织的完整性,视力,生殖器官,血钙和磷的恒定,骨骼、牙的生长发育有重要作用。 【药代动力学】 【适应症】1.治疗佝偻病和夜盲症。2.治疗小儿手足抽搐症。3.预防维生素AD缺乏症。 【用法和用量】口服:1.成人:一次1丸,一日1~2次。2.儿童:用量请咨询医生。 【不良反应】按推荐剂量服用,无不良反应。 【禁忌】慢性肾衰竭、高钙血症、高磷血症伴肾性佝偻病禁用。 【注意事项】应按推荐剂量适用,不可超量服用。 【孕妇及哺乳期妇女用药】1.高钙血症孕妇可伴有对维生素D敏感,功能上又能抑制甲状旁腺活动,以致婴儿有特殊面容、智力低下及患遗传性主动脉弓缩窄。2.全母乳喂养婴儿易发生维生素D缺乏,皮肤黝黑母亲婴儿尤易发生。婴儿对维生素D敏感性个体间差异大,有些婴儿对小剂量维生素D即很敏感。3.妊娠期对维生素A需要量略增多,但每日不宜超过6000单位。孕妇摄入大量维生素A时有可能引起胎儿畸形,如泌尿道畸形、生长迟缓、早期骨骺愈合等。维生素A能从乳汁分泌,乳母摄入增加时,应注意婴儿自母乳中摄取的维生素A量。妊娠动物服用过量维生素A可能致胎仔中枢神经系统、脊柱、肋骨、心脏、眼及泌尿道畸形。有维生素A过量摄入,并可能合并早期妊娠者,应作妊娠试验,并测血中维生素A含量。维生素A过量期应避孕。妊娠妇女如有维生素A摄入过量中毒,应进行有无胎儿致畸风险的咨询。 【儿童用药】婴幼儿对大量或超量维生素A较敏感,应谨慎使用。 【老年患者用药】 老年人长期服用维生素A,可能因视黄基醛廓清延迟而致维生素A过量。 【药物相互作用】 1.口服避孕药可提高血浆维生素A的浓度。2.维生素E可促进本品中维生素A的吸收,增加肝内贮存量,加速利用和降低毒性,但服用大量维生素E可耗尽维生素A在体内的贮存。3.制酸药(如氢氧化铝)可使小肠上段胆酸减少,影响本品中维生素A的吸收。4.大量维生素A与抗凝药(如香豆素或茚满二酮衍生物)同服,可导致凝血酶原降低。5.考来烯胺、矿物油、新霉素、硫糖铝能干扰本品中的维生素A的吸收。6.不应与含大量镁、钙的药物合用,以免引起高镁、高钙血症。 【药物过量】 长期或过量服用可产生慢性中毒,早期表现为骨关节疼痛、肿胀、皮肤瘙痒、口唇干裂、软弱、发热、头疼、呕吐、便秘、腹泻、恶心等。 【规格】 【贮藏】避光、密封,阴凉干燥处保存。 【包装】
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前言
Ad hoc网络的前身是分组无线网(Packet Radio Network)。在Ad hoc网络中,结点具有报文转发能力,结点间的通信可能要经过多个中间结点的转发,即经过多跳(MultiHop),这是Ad hoc网络与其他移动网络的最根本区别。结点通过分层的网络协议和分布式算法相互协调,实现了网络的自动组织和运行。目前的移动通信大多需要有线基础设施(如基站)的支持才能实现。为了能够在没有固定基站的地方进行通信,一种新的网络技术——Ad Hoc网络技术应运而生。Ad Hoc网络不需要有线基础设备的支持,通过移动主机自由的组网实现通信。Ad Hoc网络的出现推进了人们实现在任意环境下的自由通信的进程,同时它也为军事通信、灾难救助和临时通信提供了有效的解决方案。
一、 Ad Hoc网络的概念
Ad hoc网络又称为多跳网络(multi-hop network)、无固定网络设施的网络(infrastructure less network)自组(self organization)网,自愈网或是对等网,它是一种逻辑意义上的组网方式,即强调在不依赖基础网络设施的前提下由一定范围内的移动终端动态的建立可以互联的网络。同时它还将现有的主要网络中广泛应用的中央控制管理的功能进行分布式处理,由网络各个节点同步完成,从而提高了网络抗干扰,抗故障的能力,也使其成为在许多特殊场合进行网络互联应用的主要方案。
Ad Hoc网络是一种没有有线基础设施支持的移动网络,网络中的节点均由移动主机构成。在Ad Hoc网络中,当两个移动主机(如图1中的主机A和B)在彼此的通信覆盖范围内时,它们可以直接通信。但是由于移动主机的通信覆盖范围有限,如果两个相距较远的主机(如图1中的主机A和C)要进行通信,则需要通过它们之间的移动主机B的转发才能实现。因此在Ad Hoc网络中,主机同时还是路由器,担负着寻找路由和转发报文的工作。在Ad Hoc网络中,每个主机的通信范围有限,因此路由一般都由多跳组成,数据通过多个主机的转发才能到达目的地。故Ad Hoc网络也被称为多跳无线网络。其结构如图2所示。
Ad Hoc网络可以看作是移动通信和计算机网络的交叉。在Ad Hoc网络中,使用计算机网络的分组交换机制,而不是电路交换机制。通信的主机一般是便携式计算机、个人数字助理(PDA)等移动终端设备。
Ad Hoc网络不同于目前因特网环境中的移动IP网络。在移动IP网络中,移动主机可以通过固定有线网络、无线链路和拨号线路等方式接入网络,而在Ad Hoc网络中只存在无线链路一种连接方式。在移动IP网络中,移动主机通过相邻的基站等有线设施的支持才能通信,在基站和基站(代理和代理)之间均为有线网络,仍然使用因特网的传统路由协议。而Ad Hoc网络没有这些设施的支持。此外,在移动IP网络中移动主机不具备路由功能,只是一个普通的通信终端。当移动主机从一个区移动到另一个区时并不改变网络拓扑结构,而Ad Hoc网络中移动主机的移动将会导致拓扑结构的改变。
二、 网络性能测试体系结构
Ad Hoc网络协议主要包括网络接入层协议(MAC)和路由协议。不同层次的协议由于所完成的功能不同,所以具有不同的测试指针。在网络测试中,要合理评价网络性能必须充分考虑不同层次的协议在性能上的差别。同时,对于不同的网络应用来说,各个层次协议性能对网络整体性能的影响也不尽相同。
Ad Hoc网络性能测试按照网络功能层次进行区分,主要分为以下三个方面的内容:通信终端物理性能测试,接入层协议测试和路由协议测试。
1. 通信终端物理性能测试
通信终端种类很多,包括数字电台、PDA、移动笔记本电脑等等。不同的无线终端由于硬件配置不同,其物理性能也不尽相同。物理性能测试内容主要包括:
* 数据发送速率:即终端设备可支持的最大传输带宽,对于多信道系统而言,还需要测试最大可用带宽。
* 传播距离:即设备的通信范围,主要与终端的发送功率,接收门限(信噪比)有关。多跳网络中,传播距离会对网络的拓扑关系产生重大的影响,也是MAC层协议设计通常需要考虑的问题[2][3],也是影响网络吞吐量的因素之一。
* 差错控制能力:无线信道通常是不可靠信道,所以需要相应的差错控制能力,保证在一定的信道误码率下,可以完成正常数据通信。
2. 网络接入层性能测试
网络接入层(MAC)解决了隐终端和暴露终端的问题[2][3]。MAC层协议的性能会直接影响网络的整体性能。MAC层协议是Ad Hoc网络组网协议的基础,也是网络结点通信的第一步,只有高效、公平、有序地组织网络中的所有通信结点的链路层通信能力,才能保证上层网络互联协议(路由协议)的正常运行。网络接入层性能测试内容主要有:
* 接入时延:结点从有数据需要发送到数据的实际发送的时间间隔。是反映单个结点接入效率的重要参数,但是不能反映网络整体性能。
* 网络吞吐量:接入协议的性能还体现在网络吞吐量上,由于无线网络数据帧的碰撞会导致所有的发送方都要退避一段时间,然后重新发送数据,这就必然对系统的吞吐量产生影响。
* 优先级:网络中的结点按照优先级排序,优先级高的结点比优先级低的结点有更低的平均接入时延,这一点在同时承载数据业务和话音业务的网络中显得尤为重要。
* 公平性:优先级然保证了优先级高的结点有更低的接入时延,但是网络接入协议还必须同时保证优先级低的结点不会“饿死”,同等优先级的结点还要有相同或接近的接入时延参数。
3. 路由协议性能测试
路由协议的任务是维护网络拓扑,为结点之间的通信提供及时准确的路由信息,保证报文按照协议所提供的路径正确到达目的结点。针对现有Ad Hoc网络路由协议的特点,性能测试主要包括以下几个方面:
* 端到端时延与吞吐量:路由协议所处理的是源结点到目的结点之间的路径选择信息,所以源结点到目的结点之间(端到端)的行为最直接的测试内容就是时延和吞吐量。但是,这两个参数都与MAC层协议的效率直接相关。
* 路由发现时间(也称为路由重建时间):直接说明了路由算法的效率,即从无法根? 萋酚杀淼玫铰酚傻降玫娇捎寐酚傻氖奔洹P枰�⒁獾氖牵�飧霾馐圆问�视糜谛枨笄��酚伤惴?span lang="EN-US">(反应式)[1][5]和具有事件触发更新功能的路由表驱动型路由算法(先应式)[1][6]。
* 路由表收敛时间:对于路由表驱动型路由算法而言,路由协议在运行期间,路由表从初始状态到路由表稳定状态通常会有一个自动更新的过程,这个时间通常称为路由表收敛时间。
* 路由协议的效率:任何路由协议在运行过程中,都要有一定的路由协议开销,用于在结点之间维护网络的拓扑信息。对于无线网络而言,网络带宽非常有限,协议开销直接影响网络带宽的利用率,进而影响网络的扩展性。所以路由协议的效率也是我们重点考虑的测试参数之一。
三、 Ad Hoc网络的特点
Ad hoc网络是一种特殊的无线移动网络。网络中所有结点的地位平等,无需设置任何的中心控制结点。网络中的结点不仅具有普通移动终端所需的功能,而且具有报文转发能力。与普通的移动网络和固定网络相比,它具有以下特点:
1.无中心:Ad hoc网络没有严格的控制中心。所有结点的地位平等,即是一个对等式网络。结点可以随时加入和离开网络。任何结点的故障不会影响整个网络的运行,具有很强的抗毁性。
2.自组织:网络的布设或展开无需依赖于任何预设的网络设施。结点通过分层协议和分布式算法协调各自的行为,结点开机后就可以快速、自动地组成一个独立的网络。
3.多跳路由:当结点要与其覆盖范围之外的结点进行通信时,需要中间结点的多跳转发。与固定网络的多跳不同,Ad hoc网络中的多跳路由是由普通的网络结点完成的,而不是由专用的路由设备(如路由器)完成的。
4.动态拓扑:Ad hoc网络是一个动态的网络。网络结点可以随处移动,也可以随时开机和关机,这些都会使网络的拓扑结构随时发生变化。
这些特点使得Ad hoc网络在体系结构、网络组织、协议设计等方面都与普通的蜂窝移动通信网络和固定通信网络有着显著的区别。
Ad Hoc网络作为一种新的组网方式,具有以下特点。
3.1 网络的独立性
Ad Hoc网络相对常规通信网络而言,最大的区别就是可以在任何时刻、任何地点不需要硬件基础网络设施的支持,快速构建起一个移动通信网络。它的建立不依赖于现有的网络通信设施,具有一定的独立性。Ad Hoc网络的这种特点很适合灾难救助、偏远地区通信等应用。
3.2 动态变化的网络拓扑结构
在Ad Hoc网络中,移动主机可以在网中随意移动。主机的移动会导致主机之间的链路增加或消失,主机之间的关系不断发生变化。在自组网中,主机可能同时还是路由器,因此,移动会使网络拓扑结构不断发生变化,而且变化的方式和速度都是不可预测的。对于常规网络而言,网络拓扑结构则相对较为稳定。
3.3 有限的无线通信带宽
在Ad Hoc网络中没有有线基础设施的支持,因此,主机之间的通信均通过无线传输来完成。由于无线信道本身的物理特性,它提供的网络带宽相对有线信道要低得多。除此以外,考虑到竞争共享无线信道产生的碰撞、信号衰减、噪音干扰等多种因素,移动终端可得到的实际带宽远远小于理论中的最大带宽值。
3.4 有限的主机能源 < /span>
在Ad Hoc网络中,主机均是一些移动设备,如PDA、便携计算机或掌上电脑。由于主机可能处在不停的移动状态下,主机的能源主要由电池提供,因此Ad Hoc网络有能源有限的特点。
3.5 网络的分布式特性
在Ad Hoc网络中没有中心控制节点,主机通过分布式协议互联。一旦网络的某个或某些节点发生故障,其余的节点仍然能够正常工作。
3.6 生存周期短
Ad Hoc网络主要用于临时的通信需求,相对与有线网络,它的生存时间一般比较短。
3.7 有限的物理安全
移动网络通常比固定网络更容易受到物理安全攻击,易于遭受窃听、欺骗和拒绝服务等攻击。现有的链路安全技术有些已应用于无线网络中来减小安全攻击。不过Ad Hoc网络的分布式特性相对于集中式的网络具有一定的抗毁性。
四、Ad hoc网络的体系结构
1 结点结构
Ad hoc网络中的结点不仅要具备普通移动终端的功能,还要具有服文转发能力,即要具备路由器的功能。因此,就完成的功能而言可以将结点分为主机、路由器和电台三部分。其中主机部分完成普通移动终端的功能,包括人机接口、数据处理等应用软件。而路由器部分主要负责维护网络的拓扑结构和路由信息,完成报文的转发功能。电台部分为信息传输提供无线信道支持。从物理结构上分,结构可以被分为以下几类:单主机单电台、单主机多电台、多主机单电台和多主机多电台。手持机一般采用的单主机单电台的简单结构。作为复杂的车载台,一个结点可能包括通信车内的多个主机。多电台不仅可以用来构建叠加的网络,还可用作网关结点来互联多个Ad hoc网络。
2 网络结构
Ad hoc网络一般有两种结构:平面结构和分级结构。
在平面结构中,所有结点的地位平等,所以又可以称为对等式结构。
分级结构中,网络被划分为簇。每个簇由一个簇头和多个簇成员组成。这些簇头形成了高一级的网络。在高一级网络中,又可以分簇,再次形成更高一级的网络,直至最高级。在分级结构中,簇头结点负责簇间数据的转发。簇头可以预先指定,也可以由结点使用算法自动选举产生。
分级结构的网络又可以被分为单频分级和多频分级两种。单频率分级网络中,所有结点使用同一个频率通信。为了实现簇头之间的通信,要有网关结点(同时属于两个簇的结点)的支持。而在多频率分组网络中,不同级采用不同的通信频率。低级结点的通信范围较小,而高级结点要覆盖较大的范围。高级的结点同时处于多个级中,有多个频率,用不同的频率实现不同级的通信。在两级网络中,簇头结点有两个频率。频率1用于簇头与簇成员的通信。而频率2用于簇头之间的通信。分级网络的每个结点都可以成为簇头,所以需要适当的簇头选举算法,算法要能根据网络拓扑的变化重新分簇。
平面结构的网络比较简单,网络中所有结点是完全对等的,原则上不存在瓶颈,所以比较健壮。它的缺点是可扩充性差:每一个结点都需要知道到达其他所有结点的路由。维护这些动态变化的路由信息需要大量的控制消息。在分级结构的网络中,簇成员的功能比较简单,不需要维护复杂的路由信息。这大大减少了网络中路由控制信息的数量,因此具有很好的可扩充性。由于簇头结点可以随时选举产生,分级结构也具有很强的抗毁性。分级结构的缺点是,维护分级结构需要结点执行簇头选举算法,簇头结点可能会成为网络的瓶颈。
因此,当网络的规模较小时,可以采用简单的平面式结构;而当网络的规模增大时,应用分级结构。美军在其战术互联网中使用近期数字电台(NTDR,Near Term Digital Radio)组网时采用的就是双频分级结构。
五、Ad Hoc网络的应用需求
Ad Hoc网络的应用范围很广,总体上来说,它可以用于以下场合:
a)没有有线通信设施的地方,如没有建立硬件通信设施或有线通信设施遭受破坏。
b)需要分布式特性的网络通信环境。
c)现有有线通信设施不足,需要临时快速建立一个通信网络的环境。
d) 作为生存性较强的后备网络。
Ad Hoc网络技术的研究最初是为了满足军事应用的需要,军队通信系统需要具有抗毁性、自组性和机动性。Ad Hoc网络满足了军事通信系统的这些需求。Ad Hoc网络采用分布式技术,没有中心控制节点的管理。当网络中某些节点或链路发生故障,其他节点还可以通过相关技术继续通信。Ad Hoc网络由移动节点自己自由组合,不依赖于有线设备,因此,具有较强的自组性,很适合战场的恶劣通信环境。Ad Hoc网络建立简单、具有很高的机动性。
近年来,Ad Hoc网络的研究在民用和商业领域也受到了重视。在民用领域,Ad Hoc网络可以用于灾难救助。在发生洪水、地震后,有线通信设施很可能因遭受破坏而无法正常通信,通过Ad Hoc网络可以快速地建立应急通信网络,保证救援工作的顺利进行,完成紧急通信需求任务。Ad Hoc网络可以用于偏远或不发达地区通信。在这些地区,由于造价、地理环境等原因往往没有有线通信设施,Ad Hoc网络可以解决这些环境中的通信问题。Ad Hoc网络还可以用于临时的通信需求,如商务会议中需要参会人员之间互相通信交流,在现有的有线通信系统不能满足通信需求的情况下,可以通过Ad Hoc网络来完成通信任务。
民用方面,Ad hoc网络也有非常广泛的应用前景。它的应用场合主要有以下几类:
1.军事应用:军事应用是Ad hoc网络技术的主要应用领域。
2.传感器网络:传感器网络是Ad hoc网络技术的另一大应用领域。对于很多应用场合来说传感器网络只能使用无线通信技术。而考虑到体积和节能等因素,传感器的发射功率不可能很大。使用Ad hoc网络实现多跳通信是非常实用的解决方法。分散在各处的传感器组成Ad hoc网络,可以实现传感器之间和与控制中心之间的通信。
3.紧急和临时场合:在发生了地震、水灾、强热带风暴或遭受其他灾难打击后,固定的通信网络设施(如有线通信网络、蜂窝移动通信网络的基站等网络设施、卫星通信地球站以及微波接力站等)可能被全部摧毁或无法正常工作,对于抢险救灾来说,这时就需要Ad hoc网络这种不依赖任何固定网络设施又能快速布设的自组织网络技术。
4.个人通信:个人局域网(PAN,Personal Area Network)是Ad hoc网络技术的另一应用领域。不仅可用于实现PDA、手机、手提电脑等个人电子通信设备之间的通信,还可用于个人局域网之间的多跳通信。蓝牙技术中的超网(Scatternet)就是一个典型的例子。
5.与移动通信系统的结合:Ad hoc网络还可以与蜂窝移动通信系统相结合,利用移动台的多跳转发能力扩大蜂窝移动通信系统的覆盖范围、均衡相邻小区的业务、提高小区边缘的数据速率等。
Ad Hoc网络在研究领域也很受关注,近几年的网络国际会议基本都有Ad Hoc网络专题,随着移动技术的不断发展和人们日益增长的自由通信需求,Ad Hoc网络会受到更多的关注,得到更快速的发展和普及。
六、 与其他移动通信系统的比较
1 蜂窝系统
蜂窝系统是覆盖范围最广的陆地公用移动通信系统。在蜂窝系统中,覆盖区域一般被划分为类似蜂窝的多个小区。每个小区内设置固定的基站,为用户提供接入和信息转发服务。移动用户之间以及移动用户和非移动用户之间的通信均需通过基站进行。基站则一般通过有线线路连接到主要由交换机构成的骨干交换网络。蜂窝系统是一种有连接网络,一旦一个信道被分配给某个用户,通常此信道可一直被此用户使用。蜂窝系统一般用于语音通信。
2 集群系统
集群系统与蜂窝系统类似,也是一种有连接的网络,一般属于专用网络,规模不大,主要为移动用户提供语音通信。
3 卫星通信系统
卫星通信系统的通信范围最广,可以为全球每个角落的用户提供通信服务。在此系统中,卫星起着与基站类似的功能。卫星通信系统按卫星所处位置可分为静止轨道、中轨道和低轨道3种。卫星通信系统存在成本高、传输延时大、传输带宽有限等不足。
上述移动通信系统都需要有线网络通信基础设施的支持,如基站、交换机、卫星等。这些设施的建立和运转需要大量的人力和物力,因此成本比较高,同时建设的周期也长。Ad Hoc网络不需要基站的支持,由主机自己组网,因此,网络建立的成本低,同时时间短,一般只要几秒钟或几分钟。上述通信系统中,移动终端之间并不直接通信,并且移动终端只具备收发功能,不具备转发功能。而Ad Hoc网络由移动主机构成,移动主机之间可以直接通信,而移动主机不仅收发数据,同时还转发数据。此外目前的移动通信系统主要为用户提供语音通信功能,通常采用电路交换,拓扑结构比较稳定。而Ad Hoc网络使用分组转发技术,主要为用户提供数据通信服务,拓扑结构易于变化。
七、移动IP和Ad Hoc网络的结合
实现移动和全IP是当今网络发展的两大趋势。随着手机使用的日益广泛和人们对移动所能提供的信息要求越来越高,人们更加希望能随时随地接入互联网。
对于Ad Hoc网络,网络是随时生成而且具有易构性,不需要事先存在的网络来支持,因此,应用很广泛也很简单。但是这种网络有很强的独立性,它可以单独存在,它的特性和它所使用的主动的、按需驱动的路由协议都令它难以与互联网通信,达到交互信息的目的。为了达到Ad Hoc网络中的移动主机可以在不同的Ad Hoc网络间移动和随时接入互联网,我们利用移动IP协议可在不同网络中漫游的特性,结合移动IP和Ad Hoc网络,即MIPMANET,提供一种将Ad Hoc网络使用按需驱动的路由机制,移动IP提供代理地址和反向隧道的Ad Hoc网络接入互联网的解决方案。图3为Ad Hoc网络接入互联网的模型。
八、管理Ad Hoc网络面临的问题
Ad Hoc网络的特性决定了管理上比有线网络复杂许多,因为网络拓扑的动态变化,要求网络管理也是动态自动配置。而且要考虑到移动节点本身的限制,例如能源有限、链路状态变化和有限的存储能力等,因此,要将管理协议给整个网络带来的负荷考虑在内。最后还要考虑到网络管理对不同环境的适用性等。
具体Ad Hoc网络管理? 枰�饩龅奈侍馕�韵录阜矫妫?span lang="EN-US">
a)网络管理协议的一个重要任务是使网管知道网络的拓扑结构。在有线网络中,由于网络变化不频繁,所以这点容易做到。但在移动网络中,节点的移动导致拓扑结构变化太频繁,网管需定期收集节点的连接信息,这无疑会加大网络的负荷。
b) 大多数节点使用电池供电,所以要保证网络管理的负荷限制在最小值以节省能源。要尽量减少收发和处理的节点数,但这是与需要拓扑结构的定期更新相矛盾的。
c) 能源的有限性和节点的移动性导致节点随时可能与网络分离,这要求网络管理协议能够及时觉察节点的离开和加入,而更新拓扑结构。
d)无线环境下信号质量变化大。信号的衰退和拥塞都会使网管误认为节点已离开,因此,网管必须能够区分是由于节点移动还是由于链路质量的原因导致连接中断。网管必须询问物理层,但这样会违反OSI的层次管理结构。
f) Ad Hoc网络通常应用于军事,因此,要防止窃听、破坏和侵入。所以网管需要结合加密和认证过程。
由上可见Ad Hoc网络的网络管理是与传统网络不同的,要解决的问题包括如何有效地收集网络的拓扑信息,如何处理动态的网络配置和安全保密问题。
特殊问题:
1. 特殊的信道共享方式
通信网络中的信道共享方式一般有三种:点对点、点对多点和多点共享。点对点是最简单的共享方式,两个结点可以共享一个信道(有线或无线)。点对多点共享一般用于有中心站控制的无线信道,例如蜂窝移动通信系统的无线信道。在这种方式中,终端(如移动电话)在中心站(如基站)的控制下共享一个或多个无线信道,所有终端均处在中心站的覆盖范围内。多点共享指多个终端共享一个广播信道,以太网就是最典型的多点共享方式。在多点共享方式中,一个终端发送报文,所有的终端都可以听到,即相当于一个全互联的网络,我们称这种共享方式下的信道为一跳共享广播信道。
Ad hoc网络的信道共享方式与它们不同。虽然Ad hoc网络的无线信道也是一个共享的广播信道,但它不是一跳共享的。因为当一个结点发送报文时,只有在它覆盖范围内的结点(称为邻居)才能够收到,而覆盖范围外的结点则感知不到任何通信的存在。这恰恰也是Ad hoc网络的优势所在,发送结点覆盖范围外的结点不受发送结点的影响,它们也可以同时发送报文。我们称Ad hoc网络的共享信道为多跳共享广播信道。
多跳共享广播信道带来的直接影响就是报文冲突与结点所处的位置相关。在一跳共享的广播信道中,报文冲突是个全局事件。所有结点要么都收到正确的报文,要么都会感知到报文冲突。而在Ad hoc网络中,报文冲突只是局部事件,并非所有结点都可以感知到。一个结点正确收到了一个报文,该报文可能会在另一个结点处发生冲突。也可能报文在接收结点处发生了冲突,而发送结点丝毫觉察不到。也就是说发送结点和接收结点感知到的信道状况不一定相同,由此将会带来隐终端、暴露终端等一系列的特殊问题。
由于Ad hoc网络特定的信道共享方式,基于点对多点共享信道和一跳共享广播信道接入协议无法被Ad hoc网络直接使用,需要为它设计专用的信道接入协议。信道接入协议是报文在信道上发送和接收的直接控制者,它的行为对Ad hoc网络的性能起着决定性的作用。因此,信道接入协议一直是Ad hoc网络技术的研究重点之一。
2 动态拓扑
Ad hoc网络中的结点不仅可以自由移动,还可以随时开机和关机。这将造成网络拓扑的动态变化。考虑到Ad hoc网络的多跳特性,结点要有报文转发功能,这要求结点实现相应的路由协议。传统的基于因特网的路由协议是为相对稳定的网络拓扑而设计的,它们无法满足快速变化拓扑网络的需要。因此,路由协议也成了Ad hoc网络的研究特点。
现有的Ad hoc网络路由协议可以分为先应式(Proactive)、反应式(Reactive)和混合式三种。(1)先应式路由协议又被称为表驱动(Table-driven)路由协议,它通过连? �丶觳饬绰分柿浚�笨涛�ぷ既返耐�缤仄撕吐酚尚畔ⅰF?/span>优点是发送报文时可以立即得到正确的路由,缺点是开销太大。(2)反应式路由协议,又称为随选 路由(On-Demand Routing),并不时刻维护准确的路由信息,仅当需要时才查找路由。其优点是降低了路由维护的开销,缺点是查找路由会引入较大的时延。结点先应式和反应式特点的路由协议称为混合式路由协议。它在局部范围内使用先应式路由协议,以缩小路由控制消息传播的范围。当目标结点较远时,通过查找发现路由。这样既可以减少路由协议的开销,时延特性也得到了改善。
鉴于路由协议的重要性,IETF的MANET工作组目前专注于Ad hoc网络路由协议的研究。虽然已经取得了一定的成果,但仍有很多问题没有解决。
九、 结论
Ad Hoc网络是一种新颖的移动计算机网络的类型,它既可以作为一种独立的网络运行,也可以作为当前具有固定设施网络的一种补充形式。其自身的独特性,赋予其巨大的发展前景。在Ad Hoc网络的研究中还存在许多亟待解决的问题:设计具有节能策略、安全保障、组播功能和QoS支持等扩展特性的路由协议,以及Ad Hoc网络的网络管理等。今后将重点致力于Ad Hoc网络中网络监视、节点移动性管理、抗毁性管理和安全管理等方面的研究。
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9月2日《新英格兰医学杂志》发文, 表明经过一年的双靶术后辅助治疗,不仅能延缓复发且增加长期无复发患者比例,随访5年后中位无复发生存 (RFS) 仍未达到,一半的患者无复发,且不会带来长期毒副作用。 COMBI-AD研究证明了达拉非尼联合曲美替尼辅助治疗III期可切除的BRAF V600E或V600K突变黑色素瘤的疗效和安全性。
研究背景:
对于国内外高危可切除的黑色素瘤患者来说,达拉非尼联合曲美替尼均是标准术后辅助治疗方法。为了验证1年的双靶辅助治疗为黑色素瘤患者带来的长期无复发生存,COMBI-AD研究对5年随访数据进行分析。
研究方法:
COMBI-AD研究入组870名已手术切除的Ⅲ期BRAF V600E或V600K突变黑色素瘤的患者,随机分为双靶治疗和对照组,治疗组(438例)接受1年口服达拉非尼(150mg,每日2次)联合曲美替尼(2mg,每日1次),对照组(432例)接受两个匹配的安慰剂。主要终点是无复发生存(RFS),具体研究设计见图1。达拉非尼联合曲美替尼中位随访时间60个月,最后一名患者在2015年12月接受了最后一剂双靶或安慰剂。
图1. COMBI-AD研究设计
研究结果:
ITT人群中评估RFS结果见图2,达拉非尼联合曲美替尼组5年RFS率为52%(95%CI, 48%-58%) ,安慰剂组5年RFS率为36%(95%CI, 32%-41%),结合3年和4年的RFS率来看,预示获益已经进入平台期。从中位RFS方面,双靶治疗组尚未达到NR (95% CI, 47.9 to NR),而安慰剂组为16.6个月(95% CI, 12.7 to 22.1),双靶治疗组相对于安慰剂可将复发或死亡风险降低49% (hazard ratio为0.51,95% CI, 0.42-0.61)。而且在所有亚组中双靶治疗组均显示RFS获益(见图3)。
图2. ITT人群中评估RFS结果
图3. 不同亚组复发或死亡风险比森林图
研究结论:
在III期临床研究COMBI-AD的5年分析中, 对于III期已切除BRAF V600E或V600K突变的黑色素瘤患者,1年的达拉非尼联合曲美替尼辅助治疗带来长期无复发生存、持久的无远处转移且无明显的长期毒副作用。
斯璐教授点评:
点评嘉宾
斯璐主任医师,博士生导师
北京大学肿瘤医院主任医师
《CSCO黑色素瘤诊治指南》执笔人
《CSCO免疫检查点抑制剂相关毒性管理指南》执笔人
CSCO黑色素瘤专家委员会副主任委员
CSCO神经系统肿瘤专委会副主任委员
北京医学奖励基金会脑转移瘤专委会副主任委员
CSCO罕见肿瘤专委会常委
CSCO青年专家委员会常委
CSCO患者教育专家委员会常委
CSCO免疫治疗专委会委员《肿瘤学杂志》青年编委副主编《Clinical Cancer Research》审稿专家
主要从事黑色素瘤和泌尿肿瘤的临床和转化医学研究。发表论文40余篇,以第一或通讯作者发表SCI论文20余篇,总影响因子近200分,单篇最高他引次数372次,在国际黑色素瘤会议上以大会报告及壁报的形式发表会议论文10余篇。参编著作3部。主持国家级和省部级基金6项。获得省部级科技进步奖4项。国家癌症中心研究论文特等奖1项。
专家点评
一、NEJM发布双靶辅助治疗5年分析,长期获益显著且安全性较好
IIB期及以上高危黑色素瘤具有较高术后复发风险,且BRAF突变患者相对于BRAF野生型患者可能复发风险更高且预后更差。规范的辅助治疗有望改善这一现状,治疗中长期获益和安全性都非常关键。
1. COMBI-AD研究5年疗效分析,长期获益较为显著
从迄今靶向辅助治疗随访最长的COMBI-AD五年分析中,经一年达拉非尼联合曲美替尼辅助治疗,中位随访60个月后,中位RFS仍未达到,从3年、4年、5年的RFS率看获益已进入平台期。既往研究可见III期黑色素瘤大多数复发发生在术后前3年。COMBI-AD研究表明双靶治疗不仅能延缓复发,且能增加长期无复发患者百分比,结果令人非常振奋。
COMBI-AD研究OS事件数尚未达到预设值未公布,我们看到研究中使用以Weibull mixture cure rate模型。模型从评估无复发生存率来分析长期生存,不受出组后治疗影响。早在2018年公布的模型分析结果中预测双靶可能治愈率为54%。我们将会一直关注未来报道的双靶辅助治疗总生存结果。
2. COMBI-AD研究5年安全性分析,较易管理控制
本次新英格兰杂志公布结果中没有最新的安全性分析,原因是后续随访期没有患者继续接受双靶治疗, 绝大多数双靶不良事件均在最初一年的治疗期内发生,且几乎所有双靶不良反应都是短暂的,停药即可解决。 我们仍需更多摸索适合中国患者的双靶治疗不良反应标准管理。
二、研究带来思考及未来展望
1. 真实世界是否能重复出临床研究的结果?
如今国际几项黑色素瘤辅助治疗研究包括COMBI-AD、CheckMate238和KEYNOTE-054中,完成淋巴结清扫都是入组标准,但根据最新MSLT-II和DeCOG研究结果,前哨淋巴结阳性的患者可考虑即刻清扫或区域淋巴结密切监测,对于中国患者Breslow浸润较深且溃疡比例高,故前哨淋巴结阳性后,是否可以摒弃淋巴结清扫尚存较多争议。目前尚无数据分析淋巴结清扫与否的患者中,辅助治疗获益差异,真实世界是否能重复出国际几项辅助治疗研究结果很难评判,所以我们需要更多临床实践探索中国辅助治疗规范化路径。
2. 安慰剂组也出现平台期,是否由于后续治疗影响导致?
我们看到历经五年随访,双靶治疗组和安慰剂对照组都出现平台期,双靶治疗组在出组后接受治疗比例明显远低于安慰剂对照组,但即使如此,治疗组和安慰剂组后续接受免疫治疗(其中包含双免联合anti-PD-1+anti-CTLA-4)比例相仿分别为26%和28%,因此是否是由后续免疫治疗帮助促进平台期生成还不得而知。总而言之,对不同辅助治疗手段合理排兵布阵,可以给中国黑色素瘤患者带来更多获益。
3. 不同亚组的获益情况并不一样
我们细看不同亚组RFS分析结果,双靶治疗所有患者亚组均表现出RFS治疗获益,基于AJCC-7不同亚组中双靶治疗相对于安慰剂组均有更长期的无复发生存,而且复发或死亡风险比降低程度IIIC>IIIB>IIIA,似乎分期越晚获益会更加明显。
三、总结
基于COMBI-AD研究的结果,达拉非尼联合曲美替尼已成为国内第一个具有BRAF V600突变黑色素瘤辅助治疗适应证的疗法,写入2020年CSCO指南皮肤黑色素瘤辅助治疗I级推荐,期待双靶辅助治疗为更多Ⅲ期BRAF突变患者带来更多治愈的希望。
遗传与变异
---新形式下的基因突变
( 2005动物科学院 X X X )
摘要:染色体:1、染色体的结构 有丝分裂中期,每一染色体都具有两条染色单体,称为姐妹染色体。两单体之间由着丝粒连接,着丝粒处凹陷缩窄,称初级缢痕。着丝粒将染色体划分为短臂(p)和长臂(q)。在短臂和长臂的末端分别有一特化部位称为端粒。某些染色体的长、短臂上还可见凹陷缩窄的部分,称为次级缢痕。人类近端着丝粒染色体的短臂末端有一球形结构,称为随体。2、染色体的类型 人类染色体分为三种类型:中着丝粒染色体、亚中着丝粒染色体和近端着丝粒染色体。3、染色体的数目 人类体细胞(二倍体细胞,2n)染色体数目为46条(23对,2n=46),其中22对为常染色体,1对为性染色体(女性的两条性染色体为形态相同的XX染色体;男性只有一条X染色体,另一条是较小的Y染色体);正常生殖细胞(单倍体细胞,n)是23条染色体(n=23)。
关键词:遗传;变异;基因突变
遗传从现象来看是亲子代之间的相似的现象,即俗语所说的“种瓜得瓜,种豆得豆”。它的实质是生物按照亲代的发育途径和方式,从环境中获取物质,产生和亲代相似的复本。 遗传是相对稳定的,生物不轻易改变从亲代继承的发育途径和方式。因此,亲代的外貌、行为习性,以及优良性状可以在子代重现,甚至酷似亲代。而亲代的缺陷和遗传病,同样可以传递给子代。
遗传是一切生物的基本属性,它使生物界保持相对稳定,使人类可以识别包括自己在内的生物界。
变异是指亲子代之间,同胞兄弟姊妹之间,以及同种个体之间的差异现象。俗语说“一母生九子,九子各异”。世界上没有两个绝对相同的个体,包括挛生同胞在内,这充分说明了遗传的稳定性是相对的,而变异是绝对的。
生物的遗传与变异是同一事物的两个方面,遗传可以发生变异,发生的变异可以遗传,正常健康的父亲,可以生育出智力与体质方面有遗传缺陷的子女,并把遗传缺陷(变异)传递给下一代。
遗传和变异的物质基础 生物的遗传和变异是否有物质基础的问题,在遗传学领域内争论了数十年之久。 在现代生物学领域中,一致公认生物的遗传物质在细胞水平上是染色体,在分子水平上是基因,它们的化学构成是脱氧核糖核酸(DNA),在极少数没有DNA的原核生物中,如烟草花叶病毒等,核糖核酸(RNA)是遗传物质。
真核生物的细胞具有结构完整的细胞核,在细胞质中还有多种细胞器,真核生物的遗传物质就是细胞核内的染色体。但是, 细胞质在某些方面也表现有一定的遗传功能。人类亲子代之间的物质联系是精子与卵子,而精子与卵子中具有遗传功能的物质是染色体,受精卵根据染色体中DNA蕴藏的遗传信息,发育成和亲代相似的子代。
一、遗传与变异的奥秘
俗话说“种瓜得瓜,种豆得豆”,这是生物遗传的根本特征。人类与其他生物一样,在世代的交替中,子女(子代)总是保持着父母(亲代)的某些基本特征,这种现象就是遗传。但子代又会与亲代有所差异,有的差异还很明显。子代与亲代的这植钜炀褪潜湟臁R糯�捅湟焓巧��淖罨�咎卣髦�唬�ü��镆淮��姆敝程逑殖隼础?
遗传和可以遗传的变异都是由遗传物质决定的。这种遗传物质就是细胞染色体中的基因。人类染色体与绝大多数生物一样,是由DNA(脱氧核糖核酸)链构成的,基因就是在DNA链上的特定的一个片段。由于亲代染色体通过生殖过程传递到子代,这就产生了遗传。染色体在生物的生活或繁殖过程中也可能发生畸变,基因内部也可能发生突变,这都会导致变异。
如遗传学指出:患色盲的父亲,他的女儿一般不表现出色盲,但她已获得了其亲代的色盲基因,她的下一代中,儿子将因获得色盲基因而患色盲。
我们观察我们身边很多有生命的物种:动物、植物、微生物以及我们人类,虽然种类繁多,但在经历了很多年后,人还是人,鸡还是鸡,狗还是狗,蚂蚁、大象、桃树、柳树以及各种花草等等,千千万万种生物仍能保持各自的特征,这些特征包括形态结构的特征以及生理功能的特征。正因为生物界有这种遗传特性,自然界各种生物才能各自有序地生存、生活,并繁衍子孙后代。
大家可能会问,生物是一代一代遗传下来,每种生物的形态结构以及生理功能应该是一模一样的,但为什么父母所生子女,一人一个样,一人一种性格,各有各自的特征。又如把不同人的皮肤或肾脏等器官互相移植,还会发生排斥现象,彼此不能接受,这又如何解释呢?科学家研究的结果告诉我们,生物界除了遗传现象以外还有变异现象,也就是说个体间有差异。例如,一对夫妇所生的子女,各有各的模样,丑陋的父母生出漂亮的孩子,平庸的父母生出聪明的孩子,这类情况也并不罕见。全世界恐怕很难找出两个一模一样的人,既使是单卵双生子,外人看起来好像一模一样,但是与他们朝夕相处的父母却能分辨出他们之间的微细差异,这种现象就是变异。人类中多数变异现象是由于父母亲遗传基因的不同组合。每个孩子都从父亲那里得到遗传基因的一半,从母亲那里得到另一半,每个孩子所得到的遗传基因虽然数量相同,但内容有所不同,因此每个孩子都是一个新的组合体,与父母不一样,兄弟姐妹之间也不一样,而形成彼此间的差异。正因为有变异现象,人类才有众多的民族。人们可以很容易地从人群中认出张三、李四,如果没有变异,大家全都是一个样子,社会上的麻烦事就多了。除了外形有不同,变异还包括构成身体的基本物质--蛋白质也存在着变异,每个人都有他自己特异的蛋白质。所以,如果皮肤或器官从一个人移植到另一个人身上便会发生排斥现象,这就是因为他们之间的蛋白质不一样的缘故。
还有一类变异是遗传基因的突变,这类突变往往是由环境中的条件所诱发的,这种突变的基因还可以遗传给下一代。许多基因突变的结果会造成遗传病。
变异也可以完全由环境因素所造成,例如患小儿麻痹症后遗的跛足,感染大脑炎后形成的痴呆等这些性状都是由环境因素所造成的,是因为病毒感染使某些组织受损害,造成生理功能的异常,不是遗传物质的改变,所以不是遗传的问题,因此也不会遗传给下一代。
总之,遗传与变异是遗传现象中不可分离的两个方面,我们有从父母获得的遗传物质,保证我们人类的基本特征经久不变。在遗传过程中还不断地发生变异,每个人又在一定的环境下发育成长,才有了人类的多种多样。
二、遗传变异的科学理论
1.1遗传的分子基础
(一)遗传物质的存在形式
(1)染色体是遗传物质的载体,遗传信息以基因的形式蕴藏于DNA分子中;
(2)每个人体体细胞含两个染色体组,每个染色体组的DNA构成一个基因组;
(3)广义的基因组包括细胞核染色体基因组和线粒体基因组;
(4)人类细胞核染色体基因组中90%左右为DNA重复序列,10%为单一序列;
(5)多基因家族是真核基因组中重要的结构之一。
(二)基因的结构及其功能
1.2、真核生物基因的分子结构
(1)、基因的DNA序列由编码序列和非编码序列两部分构成,编码序列是不连续的,被非编码序列分隔开,形成镶嵌排列的断裂形式,因此称为断裂基因;编码序列称为外显子,非编码序列称为内含子;
(2)、在每个外显子和内含子的接头区存在高度保守的一致序列,称为外显子-内含子接头,即在每个内含子的5’端开始的两个核苷核为GT,3’端末尾是AG,特称之为GT-AG法则;
(3)、真核生物基因的大小相关悬殊,外显子和内含子的关系也不是固定不变的;
(4)、DNA分子两条链中,5’→3’链称为编码链,其碱基排列序列中储存着遗传信息;3’→5’链称为反编码链,是RNA合成的模板;
(5)、每个断裂基因中第一个外显子和最后一个外显子的外侧都有一段不被转录的非编码区,称为侧翼序列,其上有一系列调控序列,对基因的表达起调控作用。这些结构包括:
①启动子:位于基因转录起始处,是RNA聚合酶的结合部位,能启动基因转录。
②增强子:位于基因转录起始点的上游或下游,能增强启动子转录,提高转录效率;
③终止子:位于3’端非编码区下游的一段序列,在转录中提供转录终止信号。
1.3、基因的复制
(1)、基因的复制是以DNA复制为基础的,每个DNA分子上有多个复制单位(复制子);
(2)、每个复制子有一个复制起点,从起点开始双向复制,在起点两侧各形成一复制叉;
(3)、DNA聚合酶只能使DNA链的3’端加脱氧核苷核,故复制只能沿5’→3’方向进行;
(4)、与复制叉同向的新链复制是连续的,速度也较快,称为前导链;与复制叉反向的新链复制是不连续的(先要在RNA引物存在下合成一个个冈崎片段,然后在DNA连接酶作用下补上一段DNA),速度也较慢,称为后随链;故DNA的复制是半不连续复制;
(5)、复制后的DNA分子都含有一条旧链和一条新链,故DNA的复制又是半保留复制。
1.4、基因的表达
基因表达是DNA分子中所蕴藏的遗传信息通过转录和翻译形成具有生物活性的蛋白质或通过转录形成RNA发挥功能作用的过程。
(1)、转录:是在RNA聚合酶催化下,以DNA为模板合成RNA的过程。
①新合成好的RNA称为不均一核RNA(也叫核内异质RNA,hnRNA);
②hnRNA要经过“戴帽”和“加尾”以及剪接等加工过程才能形成成熟的mRNA。
(2)、翻译:是以mRNA为模板指导蛋白质合成的过程。
①mRNA分子中每3个相邻的碱基为三联体,能决定一种氨基酸,称为密码子;
②翻译后的初始产物大多无功能,需经进一步加工才可成为有一定活性的蛋白质。
1.5、基因表达的调控(了解操纵子学说)
1.6、基因的突变
(1)、基因突变的概念:基因突变是DNA分子中的核苷核序列发生改变,导致遗传密码编码信息改变,造成基因表达产物蛋白质的氨基酸变化,从而引起表型的改变。
(2)、基因突变的方式
①碱基替换 也叫点突变,包括转换和颠换两种方式。其后果可以造成同义突变、错义突变、无义突变或终止密码突变(延长突变)等生物学效应。
②移码突变 是DNA分子中某一位点增加或减少一个或几个碱基对,造成该位点以后的遗传编码信息全部发生改变。
③动态突变 微卫星DNA或短串联重复序列,尤其是三核苷酸的重复,在靠近基因或位于基因序列中时,其重复次数在一代一代的传递中会出现明显增加的现象,导致某些遗传病的发生。
(3)、基因突变的修复
①切除修复 是一种多步骤的酶反应过程,首先将受损的DNA部位切除,然后再合成一个片段连接到切除的部位以修补损伤。
②重组修复 又称复制后修复,是在DNA受损产生胸腺嘧啶二聚体(T-T)以后,当DNA复制到损伤部位时,再与T-T相对应的部位出现切口,完整的DNA链上产生一个断裂点。此时,在重组蛋白作用下,完整的亲链与有重组的子链发生重组,亲链的核苷酸片段补充了子链上的缺失。重组后亲链的切口在DNA聚合酶作用下,以对侧子链为模板,合成单链DNA片段来填补,随后在DNA连接酶作用下,以磷酸二酯键使新片段与旧链相连接,而完成修复过程。
2、遗传的细胞基础
染色质:在间期细胞核,染色质的功能状态不同,折叠程度也不同,分为常染色质和异染色质两种。1、常染色质 在细胞间期处于解螺旋状态,具有转录活性,呈松散状,染色较浅;2、异染色质 在细胞间期处于凝缩状态,很少进行转录或无转录活性,染色较深;3、性染色质 在间期细胞核中染色体的异染色质部分显示出来的一种特殊结构,有两种:(1)、X染色质 正常女性间期细胞核中有一个染色较深,大小约为10nm的椭圆形小体(了解Lyon假说)。(2)、Y染色质 正常男性间期细胞核用荧光染料染色后,核内可见一个圆形或椭圆形的强荧光小体,直径为3nm左右。
染色体:1、染色体的结构 有丝分裂中期,每一染色体都具有两条染色单体,称为姐妹染色体。两单体之间由着丝粒连接,着丝粒处凹陷缩窄,称初级缢痕。着丝粒将染色体划分为短臂(p)和长臂(q)。在短臂和长臂的末端分别有一特化部位称为端粒。某些染色体的长、短臂上还可见凹陷缩窄的部分,称为次级缢痕。人类近端着丝粒染色体的短臂末端有一球形结构,称为随体。2、染色体的类型 人类染色体分为三种类型:中着丝粒染色体、亚中着丝粒染色体和近端着丝粒染色体。3、染色体的数目 人类体细胞(二倍体细胞,2n)染色体数目为46条(23对,2n=46),其中22对为常染色体,1对为性染色体(女性的两条性染色体为形态相同的XX染色体;男性只有一条X染色体,另一条是较小的Y染色体);正常生殖细胞(单倍体细胞,n)是23条染色体(n=23)。
(三)人类的正常核型:色体数目、形态结构特征的分析叫核型分析。1、非显带核型 根据丹佛体制,将正常人类体细胞的46条染色体分为23对7个组(A、B、C、D、E、F和G组)。在描述一个核型时,首先写出染色体总数(包括性染色体),然后是一个“,”号,最后是性染色体。正常男性核型描述为46,XY;女性为46,XX。2、显带核型 用各种特殊的染色方法使染色体沿长轴显现出一条条明暗交替或深浅相间的带,故又叫带型。根据ISCN规定,描述一特定带时,需要写明4项内容:①染色体号;②臂号;③区号;④带号。
遗传的基本规律:孟德尔提出的分离定律和自由组合定律以及摩尔根提出的连锁与交换定律构成了遗传的基本规律,通称为遗传学三大定律。分离律说的是遗传性状有显隐性之分,这样具有明显显隐性差异的一对性状称为相对性状。相对性状中的显性性状受显性基因控制,隐性性状由一对纯合隐性基因决定。杂合体往往表现显性基因的性状。基因在体细胞中成对存在,在形成配子时,彼此分离,进入不同的子细胞。减数分裂时同源染色体彼此分离,分别进入不同的生殖细胞是分离律的细胞学基础。自由组合律是说生物在形成配子时,不同对基因独立行动,可分可合,以均等的机会组合到同一个配子中去。减数分裂过程中非同源染色体随机组合于生殖细胞是自由组合律的细胞学基础。连锁与交换律是说位于同一条染色体上的基因是互相连锁的,它们常一起传递(连锁律),但有时也会发生分离和重组,是因为同源染色体上的各对等位基因进行了交换。减数分裂中,同源染色体联会和交换是交换律的细胞学基础。
单基因性状的遗传:遗传性状受一对基因控制的,称单基因性状的遗传。单基因性状又叫质量性状。1、决定某种遗传性状的等位基因,在传递时服从分离律;2、当决定两种遗传性状的基因位于不同对染色体上时,这两种单基因性状的传递符合自由组合律。3、如果决定两种遗传性状的基因位于同一对染色体上时,它们的传递将从属于连锁与交换律。
多基因性状的遗传:由多基因控制的性状往往与单基因性状不同,其变异往往是连续的量的变异,称为数量性状。每对基因对多基因性状形成的效应是微小的,称为微效基因。微效基因的效应往往是累加的。多基因遗传性状除受多基因遗传基础影响外,也受环境因素影响。(熟悉多基因遗传假说,了解多基因遗传的特点)
遗传的变异:(一)染色体异常与疾病;染色体异常类;形成机;
数目畸变
整倍性改变
单倍体
多倍体
双雄受精,双雄受精,核内复制
非整倍性改变
亚二倍体
染色体不分离,染色体丢失
超二倍体
结构畸变
缺失(del)
受多种因素影响,如物理因素、化学因素和生物因素等
重复(dup)
倒位(inv)
易位(t)
环状染色体
双着丝粒染色体
等臂染色体
1、一个个体内同时存在两种或两种以上核型的细胞系,这种个体称嵌合体。
2、染色体结构畸变的描述方式有简式和详式两种。
(二)人类的单基因遗传病1、常染色体显性遗传(AD)病
(1)、AD系谱特点:①致病基因位于常染色体上,遗传与性别无关;②患者双亲中至少有一方是患者,但多为杂合体;③患者与正常个体结婚,后代有1/2的发病风险;④系谱中可看到连续传递现象。
(2)、其它AD类型:①不完全显性或半显性,是指杂合体的表现型介于显性纯合体与隐性纯合体的表现型之间;②不规则显性,是指杂合体由于某种原因不一定表现出相应的症状,即使发病,但病情程度也有差异;③共显性,是指一对等位基因无显隐性之分,杂合状态下,两种基因的作用都能表现出来;④延迟显性,有显性致病基因的杂合体在生命早期不表现出相应症状,当到一定年龄后,其作用才表达出来。
2、常染色体隐性遗传(AR)病
(1)、AR系谱特点:①致病基因的遗传与性别无关,男女发病机会均等;②患者双亲往往表型正常,但都是致病基因的携带者,患者的同胞中约有1/4的可能将会患病,3/4表型正常,但表型正常者中2/3是可能携带者;③系谱中看不到连续传递现象,常为散发;④近亲婚配后代发病率比非近亲婚配后代发病率高。
(2)、常见AR病:苯丙酮尿症、白化病、先天性聋哑、高度近视和镰状细胞贫血等。
3、X连锁显性遗传(XD)病
(1)、XD系谱特点:①系谱中女性患者多于男性患者,且女患者病情较轻;②患者双亲中至少有一方是患者;③男性患者后代中,女儿都为患者,儿子都正常;女性患者后代中,子女各有1/2的患病风险;④系谱中可看到连续传递现象。
(2)、常见XD病:抗维生素D性佝偻病。
4、X连锁隐性遗传(XR)病
(1)、XR系谱特点:①人群中男性患者远多于女性患者;②双亲无病时,儿子可能发病,女儿则不会发病;③由于交叉遗传,患者的兄弟、舅父、姨表兄弟和外甥各有1/2的发病风险;④如果女性是患者,父亲一定是患者,母亲一定是携带者或患者。
(2)、常见XR病:甲型血友病、红绿色盲。
5、Y连锁遗传(YL)病 全男性遗传
(三)多基因遗传病
1、有关多基因遗传病的几个重要概念
(1)、易感性 在多基因遗传病中,由多基因遗传基础决定某种多基因病发病风险高低。
(2)、易患性 由遗传基础和环境因素共同作用,决定了一个个体是否易于患病。
(3)、发病阈值 当一个个体的易患性高达一定水平即达到一个限度时,这个个体就将患病,这个易患性的限度称为阈值。
(4)、遗传度 在多基因遗传病中,易患性受遗传基础和环境因素的双重影响,其中遗传基础所起作用大小的程度称为遗传度或遗传率。一般用百分率(%)来表示。
2、多基因遗传病的特点
(1)、有家族聚集倾向,患者亲属的发病率高于群体发病;
(2)、随着亲属级别的降低,患者亲属的发病风险迅速降低;
(3)、近亲婚配时,子女患病风险增高;
(4)、发病率有种族(或民族)差异。
三、遗传与变异在当代
人类基因组计划的工作草图已于今年的6月26日绘制完成,但要将全部30多亿个碱基完全装配完成还需要一段时间,预计要到明年的6月份。即使完成了人类基因组计划的“精图”,也只是我们认识人类基因功能的开始,完全弄清基因的功能及其相互间的作用,至少还要40年的时间。毋庸赘言,这是一项浩繁巨大的工程。
迄今为止,人们对整个人类基因组中所含有的基因数目尚存争议,有人说是3万,有人说是14万,相差非常大。在整个人类基因组序列中,只存在1%的差异,就是这1%的差异导致了人种、肤色、身高、眼睛、胖瘦以及疾病的易感性等方面的不同。科学家除继续研究基因的数量和功能外,基因在多大程度上受外界环境和体内因素的影响以及这种改变是否可以一代代地延续下去,也是需要解决的问题。
上述问题涉及到后成说(epigenetics)这一范畴。后成说是研究通过其他的化学途径,而不是通常所说的碱基突变,使基因活性发生半永久性改变的一门科学。后成说的重要性一直存有很大争议。如果后成说真有科学依据的话,那么它将是解释不同个体之间,甚至不同物种之间存在差异的关键所在,同时还将是疾病发生的一个重要机制。
不同基因的表达:基因含有合成蛋白质的指令,蛋白质合成的过程称为基因表达。但是遗传学家们很早以前就知道通过对DNA链碱基上的化学基团进行修饰来调控基因表达、影响蛋白质的合成。最常见的修饰方式是基因的甲基化(甲基是由一个碳原子和三个氢原子组成的基团),即在基因上添加甲基基团,结果常常会终止基因表达。
科研人员通过对某些哺乳动物的研究发现,此类修饰只存在于个体中,而不遗传给后代,因为这种修饰在精子和卵子细胞中常常被清除。最近有人发现,后成特征在小鼠中可以遗传。在悉尼大学生化学家怀特劳博士所做的实验中,遗传学相同的小鼠,同其父母相比,更像它们的母亲。因为它们继承了其母亲的卵子DNA的甲基化类型。该型甲基化在决定小鼠毛色中起着非常重要的作用。
怀特劳博士小组的大量的研究数据表明,要探明动物是如何把物理特征或疾病易感性传给后代的,有必要先搞清可遗传的后成特征。如果后成特征可遗传,那么这些特征所引起的疾病应能够像普通的基因突变一样在家系之间传递。该研究小组对小鼠的后成标记在传代过程中如何关闭和表达进行了深入地研究。研究人员将一个可以产生特异类型红细胞的基因(称为转基因)导入具有相同遗传学特征小鼠的基因组中(接受该基因的小鼠称之为转基因鼠)。研究发现这些转基因小鼠体内的转基因正以不同的方式表达。有些转基因小鼠体内40%的红细胞表达该基因,而另一些则根本就不表达。同时该小组还对小鼠毛色进行了研究,发现与毛色有关的DNA甲基化增高与转基因的不表达(或称为“沉默”表达)有关。但是在这种情况下,后成性改变可来自父方,也可以来自母方。
令人费解的是,虽然这种基因表达的沉默现象至少可以维持三代,但不是不可逆转的。在该型的后代小鼠与非同类小鼠交配时,发现在后代小鼠中不存在甲基化和表达沉默现象,转基因又可在小鼠的幼崽中获得表达。如果这种基因沉默和再活化现象是自然发生的话,那么就可以解释个体之间和代与代之间差异的原因。
后成说还可以解释物种之间的差异。最近普林斯顿大学的迪尔格曼通过两种相近小鼠的交配,将多个小鼠基因上的后成特征破坏。这些小鼠相互之间不能进行正常的交配,并且它们杂交的后代表现为生长异常。研究人员认为这种生长异常与杂交后代基因上的甲基化模式破坏有关。他们推测后成性效应非常显著,仅靠改变这些特征就可以造就新物种。
大家都知道,物种的产生是遗传变异逐渐积累的结果。但是,迪尔格曼认为有些物种出现之快不是该假说所能解释的。所以物种后成说的假设有一定优势。例如,甲基化可以迅速地关闭整条基因的表达,并引起根本的改变。这种改变足以阻止新的品种与旧品种之间的杂交,尤其是阻止新物种的产生。
四、结论
变异基因的表达:许多生物学家对此种假说表示不屑。基因序列虽不能完全解释动物的特征,但是至少可以解释一些由基因突变所引起的疾病。
疾病基因突变假说的倡导者把癌症作为经典的实例,来说明在个体DNA水平上,到底有多少碱基差错才能导致肿瘤。但加州大学伯克利分校的杜斯博格博士不同意这一观点,认为癌症并不是由基因异常引起的,而是由另一形式的后成现象 染色体异常引起的。
根据癌症基因突变假说,指导细胞分裂和死亡的基因突变使正常的细胞分裂和死亡过程遭到破坏,导致细胞不受控制地生长。但是,最近杜斯博格博士领导的研究小组报道,至今还没有人证实突变的基因会使正常的细胞变为癌细胞。他还指出,如果突变基因对细胞分裂具有显著影响的话,为什么有些情况下,突变发生的数月甚至数年后才发展为癌症,这是非常奇怪的现象。他认为可以用后成性非整倍现象对上述问题加以解释,非整倍性是指细胞具有错误的染色体个数。
在细胞分裂时,染色体排列整齐,通过纺锤体(一种蛋白质的支架)分配到子代细胞中。杜斯博格推测,致癌的化学物质可以影响纺锤体,因此,造成子代细胞具有或多或少的染色体。由于这种错误分配的染色体不稳定,细胞分裂时染色体之间相互混合并发生非自然的重组。
大多数重组对细胞而言是至关重要的,但最终会产生一个分裂异常的细胞。产生这种异常细胞的概率非常小,这种低概率事件可以解释为什么从接触致癌物质到细胞发生癌变,要经过这么长时间。细胞的非整倍性是5000多种肿瘤的一种显著特征。
与个体碱基突变相比,染色体数的增加或减少使细胞表征发生显著改变。因为染色体数目的改变(即非整倍性),可以导致成千上万种蛋白质活性发生改变,而不仅仅是一种或两种蛋白质,导致细胞分裂的失控。假如这种假说成立的话,那么现在试图通过定点修复癌基因来治疗癌症的策略将毫无效果。
杜斯博格博士10年前曾因自己的假说而声名狼藉,他认为人类免疫缺陷病毒(HIV)并不能引起艾滋病。一系列的HIV和艾滋病的研究表明,杜斯博格的理论是极其荒谬的。这严重地损害了他的声誉,因此,他的其他理论也很容易被人忽视。但是,他的非整倍性假说似乎非常有价值。癌症中非整倍体的普遍性尚需进一步阐明。