【关键词】 靶向给药；药剂学；药物载体
0引言
常规剂型的药物经静脉、口服或局部注射后，药物分布于全身，真正到达治疗靶区的药物量仅为给药量的小部分，而大部分药物在非靶区的分布不仅无治疗作用，还会带来毒副作用. 因此，药物新剂型的开发已成为现代药剂学发展的一个方向，其中靶向给药系统（Targeted drug delivery system, TDDS）的研究已经成为药剂学研究热点〔1〕. TDDS指一类能使药物浓集定位于病变组织、器官、细胞或细胞内的新型给药系统. 靶向制剂具有疗效高、药物用量少. 毒副作用小等优点. 理想的TDDS应在靶器官或作用部位释药，同时全身摄取很少，这样，既可提高疗效，又可降低药物的毒副作用. TDDS要求药物能到达靶器官、靶细胞，甚至细胞内的结构，并要求有一定浓度的药物停留相当长的时间，以便发挥药效. 成功的TDDS应具备3个要素：定位蓄积、控制释药、无毒可生物降解. 靶向制剂包括被动靶向制剂、主动靶向制剂和物理化学靶向制剂3大类. 目前，实现靶向给药的主要方法有载体介导、受体介导、前药、化学传递系统等. 现就靶向给药方法研究进展作一介绍.
1载体介导的靶向给药
常用的靶向给药载体是各种微粒. 微粒给药系统具有被动靶向的性能. 有机药物经微粒化可提高其生物利用度及制剂的均匀性、分散性和吸收性，改变其体内分布. 微粒给药系统包括脂质体(LS)，纳米粒(NP)或纳米囊(NC)，微球(MS)或微囊(MC)，细胞和乳剂等. 微粒靶向于各器官的机制在于网状内皮系统(RES)具有丰富的吞噬细胞，可将一定大小的微粒(0.1~3.0 μm)作为异物摄取于肝、脾；较大的微粒(7~30 μm)不能滤过毛细血管床，被机械截留于肺部；而小于50 nm的微粒可通过毛细血管末梢进入骨髓.
肝癌、肝炎等肝脏疾病是常见病和多发病，但目前药物治疗效果很不理想，其原因除药物本身药理作用尚不够理想外，不能将药物有效地输送至肝脏的病变部位也是一重要原因. 将一些抗肿瘤、抗肝炎药物制备成微粒，给药后可增加药物的肝靶向性. 米托蒽醌白蛋白微球（DHAQ BSA MS）的体内分布研究发现，给药20 min时，DHAQ BSA MS和米托蒽醌（DHAQ）在小鼠体内分布有显著差异，DHAQ BSA MS约有80%的药物集中在肝脏，而85.9%以上的DHAQ存在于血液中〔2〕. 张莉等〔3〕考察去甲斑蝥素（NCTD）微乳的形态、粒径分布及生物安全性，研究NCTD微乳及其注射液在小鼠体内的组织分布，结果表明，NCTD微乳较NCTD注射液增强了药物的肝靶向性，降低了肾脏分布，在一定程度上延长药物在小鼠体内的循环时间. 纳米粒和纳米囊肝靶向制剂的研究报道较多，如氟尿嘧啶、阿霉素、羟基喜树碱、狼毒乙素、环孢素等抗癌药物都被制成了纳米靶向制剂〔4〕. 王剑红等〔5〕采用二步法制备米托蒽醌明胶微球，粒径在5.1~25.0 μm范围的占总数87.36%，体外释药与原药相比延长了4倍. 经小鼠体内分布试验表明具有明显的肺靶向性，靶向效率增加了3~35倍，肺中药代动力学行为可用一室开放模型描述，平均滞留时间延长10 h. 在纳米粒表面上包封亲水性表面活性剂，或通过化学方法连接上聚乙二醇或其衍生物，可以减少与网状内皮细胞膜的亲和性，从而避免网状内皮细胞的吞噬，提高毫微粒对脑组织的靶向性. Gulyaev等〔6〕以生物降解材料聚氰基丙烯酸丁酯为载体，以吐温80为包封材料制备了阿霉素毫微粒，研究结果表明脑中阿霉素浓度是对照组的60倍. 一些易于分解的多肽或不能通过血脑屏障的药物（如达拉根、洛哌丁胺、筒箭毒碱）通过制成包有吐温80的生物降解毫微粒在动物身上已取得一定的靶向治疗效果〔7〕. 研究表明粒径是影响微粒进入骨髓的关键因素，粒径越小越容易进入骨髓. 彭应旭等〔8〕制得不同粒径的柔红霉素聚氰基丙烯酸正丁酯毫微粒，小鼠尾静脉给药，小粒径组（70±24） nm骨髓内柔红霉素浓度是大粒径组（425±75） nm的1.58倍. 骨髓会因肿瘤浸润、化疗药物或严重感染受到抑制. 研究表明，多种生长因子，如人粒细胞集落刺激因子（GCSF），粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（GMCSF）可促使骨髓细胞自我更新、分裂增殖，并提高其活性. 利用骨髓靶向载体可提高药物在骨髓内分布，并避免血象中的不良反应. Gibaud等〔9〕以聚氰基丙烯酸异丁酯、异己酯毫微粒为载体携带GCSF，提高了其在骨髓内的分布.
基因治疗是一种专一性的靶向治疗. 基因治疗就是利用基因转移技术将外源重组基因或核酸导入人体靶细胞内，以纠正基因缺陷或其表达异常. 纳米颗粒作为基因载体具有一些显著的优点. 纳米颗粒能包裹、浓缩、保护核苷酸，使其免遭核酸酶的降解；比表面积大，具有生物亲和性，易于在其表面耦联特异性的靶向分子，实现基因治疗的特异性；在循环系统中的循环时间较普通颗粒明显延长，在一定时间内不会像普通颗粒那样迅速地被吞噬细胞清除；让核苷酸缓慢释放，有效地延长作用时间，并维持有效的产物浓度，提高转染效率和转染产物的生物利用度；代谢产物少，副作用小，无免疫排斥反应等.
2受体介导的靶向给药
利用细胞表面的受体设计靶向给药系统是最常见的主动靶向给药系统. 去唾液酸糖蛋白受体（ASGPR）是一种跨膜糖蛋白，它存在于哺乳动物的肝实质细胞上. 其主要功能是去除唾液酸糖蛋白和凋亡细胞、清除脂蛋白. 研究发现，ASGPR能特异性地识别N乙酰氨基半乳糖、半乳糖和乳糖，利用这些特性可以将一些外源的功能性物质经过半乳糖等修饰后，定向地转入到肝细胞中发挥作用. Lee等合成了三分枝N乙酰氨基半乳糖糖簇YEE，它与肝细胞的结合能力为乙酰氨基半乳糖单糖的1万倍. 我们考察了半乳糖苷修饰的十六酸拉米夫定酯固体脂质纳米粒（LAPGSLN）的肝靶向性，其靶向效率为4.66，比未修饰纳米粒的靶向效率高3.7倍〔10〕. 药物通过与大分子载体连接，再对载体进行半乳糖化，可以产生较好的肝靶向效果. 若能使药物直接半乳糖化，则可以简化耦联环节，提高靶向效率. 这一思路对蛋白类药物而言，较易实现. 蛋白质或多肽(分子质量在一定范围)在连接上半乳糖后，都有可能成为受体结合的肝靶向性物质. 小分子物质经类似途径能否靶向于肝，取决于糖和药物密度、分子质量、摄取屏障等多方面因素. 小分子药物共价连接乳糖或半乳糖，初步揭示其靶向性并不好，有关机制和可行性尚待进一步探讨.
半乳糖基化壳聚糖（GC）与质粒pEGFPN1混和制备成纳米微囊复合物，体外转染SMMC7721细胞. 将含1 mg质粒的纳米微囊经肝动脉和门静脉注射入犬体内，实验结果表明半乳糖基化壳聚糖在体外有较高的转染率，在犬体内有肝靶向性，可用作肝靶向基因治疗的载体〔11〕. 大多数肿瘤细胞表面的叶酸受体数目和活性明显高于正常细胞. 以叶酸作为导向淋巴系统或肿瘤细胞的放射性核素的载体，同时将叶酸作为靶向肿瘤细胞的抗肿瘤药物的载体已做了广泛的研究〔12〕.
表皮生长因子受体（EGFR）是一种跨膜糖蛋白，由原癌基因cerbB1所编码，是erbB受体家族之一，在多种肿瘤中观察到EGFR高水平的表达，如神经胶质细胞瘤、前列腺癌、乳腺癌、胃癌、结直肠癌、卵巢癌和胸腺上皮癌等. 针对富集EGFR的恶性肿瘤，方华圣等〔13〕成功地建立了EGFR富集的恶性肿瘤的靶向基因治疗方法.
3抗体介导的靶向给药
mAb是药物良好的靶向性载体， 将其通过共价交联或吸附到药物载体(如脂质体、毫微粒、微球、磁性载体等)或药物具有自身抗体(如红细胞)或抗体与细胞毒分子形成结合物，避免其对正常组织毒性，选择性发挥抗肿瘤作用. 徐凤华等〔14〕利用己二酰肼制备腙键连接的聚谷氨酸表阿霉素，然后使其与单抗交联制得偶合物. 偶合物较好地保留了抗体活性，体外细胞毒性较游离药物略有下降，但表现出单抗介导的靶细胞选择性杀伤作用，为其进一步制备细胞靶向的肿瘤化疗药物奠定了基础.
用于治疗白血病的CMA676是由一种人源化的mAb hp 67.6与新型的抗肿瘤抗生素calicheamicin的N乙酰γ衍生物偶联而成的〔15〕，当CMA676与CD33抗原相结合，抗原抗体复合物迅速内在化，进入胞内后，calicheamicin衍生物被水解释放，通过序列特异性方式与DNA双螺旋的小沟结合，使脱氧核糖环中的氢原子发生转移，从而使DNA双链断裂，诱导细胞死亡〔16〕. EGFR mAb可直接作用于EGFR的细胞外配体结合区，阻滞配体的结合，如IMCC225, ABXEGFR和EMD55900等，能抑制细胞生长和存活率，诱导细胞凋亡和抑制血管生成，曲妥珠单抗(Trasruzumab)作用于erbB2的细胞外区域，该药已获美国FDA批准用于转移性的乳腺癌的治疗〔17〕. IMCC225具有增强细胞毒性药物和放射治疗效应的作用，IMCC225与拓扑特肯(TPT)的联合用于荷有人类结肠癌移植体的裸鼠，能提高其生存率〔18〕. 由第四军医大学和成都华神集团股份有限公司联合研制的治疗肝癌新药碘〔13lI〕美妥昔单抗注射液，日前获得国家食品药品监督管理局颁发的生产文号，即将上市. 这是全球第一个专门用于治疗原发性肝癌的单抗导向同位素药物.
4制成前体药物
一些药物与适当的载体反应制备成前体药物，给药后药物就会在特定部位释放，达到靶向给药的目的. 脑是人高级神经活动的指挥中枢，也是神经系统最复杂的部分. 但由于血脑屏障（bloodbrain barrier, BBB）的存在，使得大部分治疗药物不能有效透过BBB. 含OH, NH2, COOH结构的脂溶性差的药物可通过酯化、酰胺化、氨甲基化、醚化、环化等化学反应制成脂溶性大的前体药物，进入CNS后，其亲脂性基团通过生物转化而释放出活性药物. 张志荣等〔19〕合成了3′, 5′二辛酰基氟苷，并制备了其药质体，给小鼠静脉注射后用HPLC法测定药物在体内各组织的分布，结果表明，氟苷酯化后的前体药物的药质体有良好的脑靶向性.
结肠内有大量的细菌，能产生许多独特的酶系，许多高分子材料在结肠被这些酶所降解，而这些高分子材料作为药物载体在胃、小肠由于相应酶的缺乏不能被降解，这就保证药物在胃和小肠不释放. 如多糖、果胶、瓜耳胶、偶氮类聚合物和α, β, γ环糊精均可成为结肠给药体系的载体材料. 常利用结肠内厌氧环境，使偶氮键还原的特点制成偶氮前体药物. 柳氮磺胺吡啶是由5氨基水杨酸（5ASA）与磺胺吡啶用偶氮键连接而成. 口服后在结肠释药，发挥5ASA治疗溃疡性结肠炎的作用,减少其胃肠吸收产生的全身不良反应. 5ASA也与非生理活性的高分子聚合物通过偶氮双键制成前体药物〔20〕. 糖皮质激素共价连接于多糖〔21〕，环糊精〔22〕制成的前药，口服后在结肠部位可释放出药物，可用于结肠炎的治疗. 我们〔23，24〕合成了果胶酮洛芬（PTKP）前药，进行了体内外评价. 结果表明，此前药在不同pH环境下结构稳定，只能被结肠果胶酶特异性降解，释放出KP，发挥治疗作用. 也可以利用结肠pH差异和时滞效应设计结肠靶向给药系统〔25〕.
5化学传递系统
化学传递系统（chemical delivery system, CDS）是一种输送药物透过生理屏障到达靶部位，再经生物转化释放药物的药物传递系统. CDS通常是将含OH, NH2, COOH结构的药物共价连接于二氢吡啶载体（Q），药物（D）与靶向剂二氢吡啶结合为DQ结合物，建立了二氢吡啶―二氢吡啶钅翁盐氧化还原脑内定向转释递药系统. Chen等〔26〕设计了Tyr Lys的脑靶向CDS，并评价它的药效. Lys的C末端接亲脂性胆甾烯酯，N末端通过一种L氨基酸桥接靶向剂1，4二氢葫芦巴碱（含吡啶结构）制成Tyr Lys CDS，全身给药后，通过被动扩散机制透过BBB，且经酶催化1，4二氢葫芦巴碱变为季铵盐型使其存留于脑内. 通过小鼠甩尾间隔期实验证明，Tyr Lys CDS作用时间明显延长. Mahmoud等〔27〕将吸电子羧甲基连接到氮原子构建了一种新的二氢吡啶载体介导的脑定向转释系统(N羧甲基1,4二氢吡啶3,5二酰胺),该载体稳定,具有良好的脑定向转释能力.
靶向给药的研究还面临许多实质性的挑战. 提高药物在靶组织的生物利用度；提高TDDS对靶组织、靶细胞作用的特异性；使生物大分子更有效地在作用靶点释放，并进入靶细胞内；体内代谢动力学模型；质量评价项目和标准，体内生理作用等问题都是研究的重点. 随着靶向给药系统研究的深入，新的靶向给药途径、新的载药方法将会不断出现，遇到的问题会逐步解决. 靶向给药的研究不仅具有理论意义，而且会产生明显的经济和社会效益.
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表 面 活 性 剂 在 农 药 中 的 应 用 研 究 进 展
摘要 ： 介绍了表面活性剂在农药领域的应用研究进展。表面活性剂通过界面膜发生作用， 改善农药加工和使 用性能。表面活性剂可以在各种类型的界面上发生吸附， 改变界面状态 ， 从而实现或改善界面物理化学特性 ， 增强产品的功能。在农药加工过程中， 表面活性剂吸附于农药微粒表面形成不同的分散体系， 起到乳化 、 润 湿 、 增溶 、 消泡 、 起泡 、 稳定等作用 ； 在农药使用过程 中， 表面活性剂可以改善药液在植物叶面或防治象
表面上的分布、 附着、 渗透等， 提高农药剂量的有效转移， 直接或间接地提高农药的有效利用率。随着胶体 化学、 界面化学理论的引入 ， 农药制剂加工的理论和农药应用技术理论的研究也在不断深入和完善， 表面活 性剂的开发研究也会随着农药加工和使用的要求得到进一步发展。
近年来， 我国每年使用农药1 0 0 万吨( 制剂) 左右， 防治 面积达3 亿公顷次以上， 植物保护工作为农业丰收做出了 巨大贡献， 起到了保驾护航的作用 。但由于对农药使用 技术理论和技术措施的研究严重不足， 忽视对靶标生物行 为研究以及普遍采用大容量、 大雾滴喷雾技术等原因， 我 国农药有效利用率很低， 由施药器械喷撒出去的农药只有 2 0 ％- 3 0 ％~沉积在作物叶片上， 远低于发达国家5 0 ％的平 均水平 ， 农药使用中的低效率， 不仅浪费大量农药， 还 使大量农药流失到非靶标环境中， 造成人畜中毒、 环境污 染、 农产品农药残留量增加 。 。 农药使用的低效率还与农药加工技术研究不足有很大 关系。我国已经成为农药生产大国， 但国内制剂、 剂型 的研究和产品质量与国外相比仍有很大差距， 主要表现为 分散性能差 、 悬浮率低 、 热贮分解率高等方面， 一些剂型 因湿润性、 渗透性和叶面沉积性差等原因造成药效不稳 定， 相当一部分品种在耐雨水冲刷和黏着性等方面明显差 于国外同类型产品， 如国产农药水悬浮剂普遍存在析水、 稠化、 沉积、 结块等贮存物理稳定性等问题 。出现这种 现象的主要原因除与我国农药用表面活性剂的品种数量和 质量与发达国家相比差距大外， 还与我们对表面活性剂与 农药作用机理研究不足等有关。 如何提高农药的有效利用率， 降低农药在非靶标环境 中的投放量 ， 已成为农药学科亟待解决的问题。
1 表面活性剂在农药加工中的应用
表面活性剂是指那些具有很强表面活性、 能使液体的 药新剂型及其稳定性研究。表面张力显著下降的物质。此外表面活性剂还应具有增 溶、 乳化 、 润湿 、 消泡和起泡等应用性质。 表面活性剂 的分子结构特点是具有不对称性。整个分子可分为两部 分， 一部分是亲油的非极性基团， 叫作疏水基或亲油基 ； 另一部分是极性基团或亲水基。两部分分处两端， 形成 不对称结构。因此表面活性剂分子为两亲分子。据分子 组成特点和极性基团的解离性质， 将表面活性剂分为离子 表面活性剂和非离子表面活性剂。根据离子表面活性剂 所带电荷， 又可分为阳离子表面活性剂、 阴离子表面活性 剂和两性离子表面活性剂。农药中常用的表面活性剂是 阴离子表面活性剂与非离子表面活性剂n 。 表面活性剂的亲水亲油平衡值( h y d r o p h i l i c — l i p o p h i l i c b a l a n c e， HLB) 是表示表面活性剂亲水亲油性质的值 ， 是 选择表面活性剂的重要参数， 一般而言， HL B值高的表面
活性剂其亲水性强， 在水溶液中的溶解度高， 有利于叶片 表面保持较长时间的湿润； HL B值低的表面活性剂其亲油 性较好， 有利于药液在叶面蜡质层的铺展， 提高药液的渗 透性。根据HL B值， 选择合适的表面活性剂能够提高叶面 对农药的吸收。每一表面活性剂都有一HL B值， 农药有效 成分被乳化也有一最佳HL B值， 只有被选择的表面活性剂
HL B值与被乳化组分的HLB值相当， 才能乳化良好。但 HL B值也存在不能预测表面活性剂的用量、 制剂的稳定程 度以及不能同时兼顾分散相和分散介质的组成等缺陷。 表面活性剂是通过界面膜发生作用的。表面活性剂可 以在各种类型的界面上发生吸附， 改变界面状态， 从而实 现或改善许多化学过程 ， 增强产品的功能。
表面活性剂在水中溶解时， 当水中表面活性剂的质量
浓度很低时， 表面活性剂分子在水一 空气界面产生定向排
列 ， 亲水基团朝向水而亲油基团朝向空气。当溶液较稀
时， 表面活性剂几乎完全集中在表面形成单分子层， 溶液
表面层的表面活性剂质量浓度大大高于溶液中的质量浓
度， 并将溶液的表面张力降低到纯水表面张力以下。表
面活性剂在溶液表面层聚集的现象称为正吸附。正吸附
改变了溶液表面的性质 ， 最外层呈现出碳氢链性质， 从
而表现出较低的表面张力， 随之产生较好的润湿性、 乳化
性 、 起泡性等。如果表面活性剂质量浓度越低 ， 而降低
表面张力越显著 ， 则其表面活性越强 ， 越容易形成正吸
附。因此表面活性剂的表面活性大小， 对于其在农药中
的实际应用有着重要的意义。
表面活性剂溶液与固体接触时， 表面活性剂分子可能
在固体表面发生吸附， 使固体表面性质发生改变。极性
固体物质对离子表面活性剂的吸附在低质量浓度下的吸附
曲线为s形， 形成单分子层， 离子表面活性剂分子的疏水
链向外。在离子表面活性剂溶液质量浓度达临界胶束浓
度时， 单层吸附达到饱和， 并开始双层吸附， 此时离子表
面活性剂分子的排列方向与第一层相反， 亲水基团向外。
提高溶液温度， 吸附量将随之减少。对于非极性固体 ，
一
般只发生单分子层吸附， 疏水基吸附在固体表面而亲水
基向外 ， 当离子表面活性剂质量浓度增加时， 吸附量并不
随之增加甚至有减少的趋势， 认为这是因为胶束的形成使
表面活性剂的有效质量浓度相对减少的缘故。固体表面
对非离子表面活性剂的吸附与前面相似， 但其吸附量随温
度升高而增大， 且可以从单分子层吸附向多分子层吸附转
变n 。 。研究表面、 潘I 生剂的吸附性对农药加工及应用技术
有重要意义。
在农药加工过程中， 农药分散体系的稳定性是农药加
工过程中非常重要的指标， 表面活性剂吸附于农药微粒表
面形成不同的分散体系， 农药剂型主要包括液／ 液、 固／ 固、
固／ 液和气／ 气4 种分散体系， 分散相的颗粒与分散介质的
表面张力越接近0， 分散体系越稳定。微乳剂能形成稳定
的分散体系， 其原因在于分散相的颗粒与分散介质的表面
张力非常的低， 一般只有1 0 ～ ～ 1 0 ～mN／ m。分散相的农药
微粒之间存在排斥力和吸引力 ， 当斥力大于引力 ， 农药分
散体系就稳定， 当引力大于斥力， 农药分散体系就聚沉 ，
表面活性剂与农药微粒表面吸附形成的分散体系的稳定
性， 可以用如下理论解释 ： 一是双电层理论， 农药微粒吸
附离子型表面活性剂形成的双电层之间存在着静电相互
作用， 使相同农药微粒之间产生斥力 ； 二是空间稳定理
论， 农药微粒表面上吸附的大分子表面活性剂形成一定
厚度的分子膜保护层， 从空间上阻碍了微粒相互接近，
进而阻碍它们的聚结； 三是空缺稳定理论 ， 在微粒界面
间的空间存在着 自由高分子， 也就是农药微粒表面对表
面活性剂没有吸附作用， 微粒相互靠近时， 具有一定扩
散能力的高分子表面活性剂从微粒间的间隙中被挤走，
致使在两个微粒间隙区域内只有溶剂分子而没有高分
子， 称为空缺作用( d e p l e t i o n ) ， 在微粒之间存在斥力势
能 ， 称此为空缺稳定 。
在可湿性粉剂加工过程中， 表面活性剂可吸附于加工
过程中形成的粒子表面， 防止粒子再聚集 ， 也有助于粒子
粉碎加工。 然而 ， 因为含微细粒子的分散体是不稳定
的， 所以药剂的粒子具有强烈絮凝的倾 向。絮凝是由相
互接近的粒子间的范德华力所致。为了抵消范德华力需
要一种斥力， 斥力就是通过在配方中加人表面活性剂来提
供， 有静电斥力和空间斥力两种类型的斥力起作用， 这取
决于表面活性剂的离子特性。表面活性剂可用于增进可
湿性粉剂粒子在水中的分散 、 悬浮， 也防止可湿性粉剂悬
浮液在被应用之前发生絮凝。
在乳油加工过程中， 表面活性剂是农药乳油的主要辅
助成分。表面活性剂影响着农药乳油的分散、 乳化、 湿
润、 渗透等性能。进而影响药效的发挥。农药用表面活性
剂多数为聚合物， 分子质量大， 分子链较长， 有的主分子
链上还带有分支， 成梳状结构， 具有易形成空间网状骨架
的可能性。当乳油体系中存在游离的胶体微粒时， 表面活
性剂分子吸附于胶体微粒表面， 使胶体微粒不易沉淀。表
面活性剂带有的电荷能改变环境的电动电位， 使体系更趋
稳定。乳油被水稀释， 产生水包油型乳状液。表面活性剂
防止乳状液分层沉积或絮凝， 从而保持所形成的乳状液呈
稳定 状 态 。
在悬浮剂加工过程中， 表面活性剂作为基本组分起着
重要的作用， 它吸附在原药预混物粒子的表面， 将有效成
分 的粒子表面润湿， 排出粒子间的空气。 在研磨过程
中， 表面活性剂有助于再润湿和分散重新形成更小的粒
子， 起助研磨剂作用。表面活性剂还有助于制剂的稳定
性。通过表面活性剂在粒子上的吸附， 可减少粒子的界
面能， 从而减少粒子聚结合并； 表面活性剂能够在粒子周
围形成扩散双电层。产生电动电势， 从而阻碍粒子之间
的聚结合并； 表面活性剂也可通过吸附在粒子界面上形成
一
个致密的保护层， 通过“ 位阻” 作用迫使粒子分开 ， 防
止沉淀的生成 ， 从而增加悬浮剂的稳定性” 。
农药微乳剂的加工就是借助复合表面活性剂体系的增
溶作用， 将液体或固体农药溶于有机溶剂中形成的溶液均
匀分散在水中形成的光学透明或半透明的分散体系” 。 。
黄放良等发现农． ~ L 4 o o 与农． ~ L s o o ( 体积I ： L 2 ： 1 ) 混合物可以
使微乳剂中的高效氯氰菊酯微乳剂增溶 ” 。 表面游} 生 剂的
加入可以减少药物分子与水分子的接触， 对药物起到保护
作用， 如当表面活性剂质量浓度达到临界胶束浓度( c mc )
后 ， 胶束结构紧密 ， 农药的水解被抑制 。
此外在农药加工后的储存过程中， 表面活性剂还能
抑制药物的氧化速度。药物的氧化性也是常见的性质之
一
， 主要发生在醛类 、 醇类 、 酚类 、 肼类等含有易氧化
基团的药物中。链霉素氧化后成为无效的链霉素酸，
P E G类表面活性剂对链霉素有稳定作用， 室温下存放 1 ． 5 年
仅失效l 5 ％ 。
在其他农药剂型加工中， 表面活性剂的作用基本包括
在上述4 种剂型当中， 这里不再赘述。
2表面活性剂在农药使用中对其有效利用率的影响
农药喷雾后 ， 雾滴沉积在植物叶片的表面上， 会发生
雾滴扩散和水分蒸发的动力学过程， 造成有效成分的质量
浓度逐渐升高， 或沉积在叶片表面， 或被叶片吸收， 所有
这些除与农药有效成分的化学性质有关外， 还与植物叶片
的结构、 表面活性剂的结构与性质有关。
2 ． 1植物叶片结构的特征与农药沉积分布的关系
高等植物的叶片一般由表皮 、 叶肉、 叶脉3部分组
成 ， 叶面即指叶片表皮的外侧， 覆有蜡质层和角质层。
作物叶片最外层的蜡质层 由脂肪酸、 酯类 、 酮， 、 醇 、 类
萜、 醛等有机物组成 ， 具有防止水分损失、 物理伤害 、 病
菌侵入、 抗寒以及减少太阳辐射造成的伤害等多种作用。
表皮的蜡层主要以两种形式存在， 一种是晶状， 一种是不
规则状， 前者主要存在于禾本科植物， 后者主要存在于阔
叶作物， 晶状的蜡层对农药在叶面的展布是不利的， 位于
蜡质层以内的角质层， 其组成成分较为复杂， 不同植物叶
片的角质层化学成分、 结构、 形态等有很大差异。角质
层的外层几乎完全由疏水的角质组成， 内层由含有一定数
量角质的纤维素和果胶混合物组成。植物角质层是药液
叶面沉积与吸收的重要屏障， 农药在角质层的滞留、 渗透
及组织吸收效率直接影响化合物的活性和选择性。 同
时， 叶片表面的毛刺、 附着物更是形态繁多， 许多植物的
叶片表面还有多种能分泌特殊液体的腺体， 这些叶面附着
物对农药喷洒物的沉积和黏附行为有很重要的影响 。
当药液的雾滴沉降到植物叶片表面上时， 不论是粗大
的雾滴还是微小的雾滴 ， 可能出现的情况有3 种： 微小的
雾滴可能落入叶片毛刺或其他毛刺物之间， 这种情况最有
利于雾滴与药液牢固地被叶片表面持留； 雾滴被夹持在毛
刺物之间， 这种情况也有利于雾滴或药液比较稳定的被叶
片表面持留， 但也可能受到振动而脱落 ； 雾滴 比较粗大
时， 如果雾滴没有被弹落， 也只能被架空在毛刺物之上 ，
处于极不稳定的状态。在后两种情况下， 若药液有较强
的湿润展布能力， 就有可能借助于药液的湿润展布作用而
扩散到毛刺之间而得以比较稳定地被叶面持留， 但是粗大
的雾滴却仍将由于容易发生流失现象而从叶面表面脱落，
只有细雾滴在任何情况下都能够被叶面有效地持留” 。
2 ． 2表面活性剂对植物叶面结构的影响
表面活性剂具有乳化、 分散、 润湿和渗透等作用 ， 在
农药的施用中广泛地被用作添加剂。表面活性剂可以改
善药液在植物叶面的物理及化学特性 ， 增加叶片对有效成
分的吸收， 使药液得到更有效的利用。表面活性剂在植
物叶面上吸附后， 会与气孔和蜡质层发生一定的相互作
用。表面活性剂也能引起气孔的运动。 Pa n等 。 用
Twe e n 一 8 0 的水溶液处理玉米叶片后， 发现叶片的蜡质有
溶解现象 ， 并且使叶子的蒸腾作用扩大了1 ～3 倍 ； 在油
菜、 蚕豆等植物叶面喷洒OP 一1 0 或NP一 1 0 的溶液后， 由于
表面活性剂与膜和蛋白质的相互作用引起了叶片枯斑和组
织损伤， 甚至增加了乙烯的释放量， 引起对植物的药害。
叶小利等 系统地研究了烷基聚氧乙烯基醚( P P J ) 和蔗
糖脂肪酸脂( S F E) 对大豆叶片气孔 、 蜡质层、 乙烯释放量
等的影响， 结果表明： 随着表面活性剂质量浓度的增加，
气孔逐渐打开， 质量浓度继续增加， 气孔的孔径达到最大
后逐渐关闭， 蜡质层的溶解程度随表面活性剂质量浓度的
增加而逐渐增加 ； 低质量浓度时， 乙烯的释放量几乎不受
影响， 但表面活性剂的质量浓度进一步增加时， 乙烯的释
放量增加。表面活性剂在不同程度上调节大豆叶片气孔
开闭、 蜡质层的溶解和乙烯的释放量。
顾学裘于50年代初立志从事药物制剂的研究。当时，中国的药物制剂研究和生产都十分落后，大量制剂依靠进口。顾学裘深感自己作为药剂学教授应为振兴和发展中国的药物制剂贡献所长，作出努力。当年的科研工作条件差、困难多，他发动和组织药剂教研室的教师，在简陋条件下进行生物制剂、乳剂和制剂辅料等多项研究。1955年，发表了《白及胶质的提取及其性能的研究》和《白及胶作为片剂赋形剂的研究》两篇研究论文，已被国内外许多研究、生产单位所引用。60年代，他在十分困难的条件下，仍坚持开展长效制剂和前体药物制剂的研究。他首创性地研制了长效维生素B12和长效普鲁卡因等新制剂。普鲁卡因长效制剂，国外是用普鲁卡因盐基制成的桃仁油溶液，而他设计研制的新制剂包括速效和长效两部分配制的水液，用药后既可迅速发挥止痛作用，又可维持较长时间的药效。1963年，他结合自己的研究实践，编写出版了《长效制剂综述》 （人民卫生出版社）。他在长效制剂和前体药物制剂的研究领域，当时处于国内领先的地位。70年代，他主要从事药物制剂新剂型的研究，包括静脉乳剂、微型胶囊、脂质体、磁性微球剂等。1978年，由他组建和领导的制剂研究室就是以新剂型为研究方向的。他看到癌症日益严重地威胁人类生命，就及时把工作重点转向抗癌药物新剂型的研究。在80年代的10年间，他领导研究室开展广泛协作，进行了卓有成效的研究工作，创制了抗癌药物“导弹”式载体——多相脂质体系列品种10余个，其中油酸多相脂质体（139）、复方唐松草新碱多相脂质体（139－2）、氟脲嘧啶多相脂质体（139－3）、环磷酰胺多相脂质体（139－7）等，已有多家药厂生产或准备生产。药理和临床研究结果表明，抗癌药物多相脂质体具有淋巴系统定向性，可以提高疗效，降低毒副作用。现在他的研究成果已经取得了较大的社会效益和经济效益。脂质体是70年代出现的一种新型药物载体，许多国家都在进行脂质体作为抗癌药物“导弹”的研究。但是由于脂质体对药物的包封量不足和加热灭菌不稳定等问题得不到解决，所以长期停留在实验室研究阶段。顾学裘首创的多相脂质体，突破了上述难关，使这一新型药物载体从实验室研究推进到工业生产和临床应用的阶段，并且由于他在组方和工艺上的革新，可使工业生产大大简化工艺过程。在1984年召开的成果鉴定会上，来自各地的专家对抗癌药物新剂型——多相脂质体的研究成果给予高度评价。鉴定书称“多相脂质体是在国外脂质体基础上创造的新剂型，设计思想科学，技术方法先进，解决了国内外脂质体研究中存在包封率较低和不能热压灭菌的两大技术关键问题，使脂质体从长期停滞在实验室研究进入到临床医疗和工业生产，有关键性的突破”。顾学裘在这10年多的抗癌药物新剂型研究中，先后发表了105篇论文；编写了60多万字的《中国多相脂质体研究》（即将由中国医药科技出版社出版）及《抗癌药物新剂型学术研究论文集》（中文本1册，英文本2册）；有32篇论文在七次国际学术会议上作了交流。1990年2月下旬，79岁高龄的顾学裘，亲自赴美国参加佛罗里达大学主持召开的国际脂质体学术讨论会，并作了《在抗癌化疗方面多相脂质体的研究》的学术报告，介绍了中国10多年来在“多相脂质体”的研究、生产和作为抗癌化疗药物“导弹”式载体用于临床的情况，博得了同行专家们的赞赏和重视。现在，年已八旬的顾学裘，仍以“老骥伏枥，志在千里”的精神，坚持奋进在攻克癌症的科研岗位上。他除了继续进行抗癌药物新剂型的研究工作外，还计划和主持编写《中药抗癌抗衰老研究进展》、《防癌抗癌纵横谈》、《汉日英拉药学词汇》、《科学的养生观》和《群芳谱》（药草花卉摄影图谱）等多部著作，决心为祖国医药事业奉献晚年余热。
摘要现代生物制药技术是一项与制药产业结合极为密切的高新技术,下面是我精心推荐的生物制药技术论文 范文 ，希望你能有所感触!
生物制药技术探析
【中图分类号】 R473.6 【文献标识码】A【 文章 编号】1672-3783(2011)04-0344-02
【摘要】现代生物制药技术是一项与制药产业结合极为密切的高新技术,不断为医药行业提供新产品、新剂型,为制药界开创一条崭新之路,正在改变生物制药业的面貌,为解决人类医药难题提供最有希望的途径。文章分析了几项生物制药技术,并对生物制药的展望进行了分析。
【主题词生物 制药 技术
一 生物制药技术简介
1 基因工程技术：激素和许多活性因子是调节人体生理代谢与机能的重要物质,其活性强,临床疗效明显,但这些物质自然界甚为稀少,从人体及动物中提取难度大,来源有限,无法满足临床需要,而现代生物制药技术却为临床提供了这类廉价、高效的药品。胰岛素是治疗糖尿病的激素类药物,一般从动物中提取,其资源缺乏,价格昂贵,利用基因工程手段将人或动物胰岛素合成基因分离后移植到微生物细胞中,并实现基因表达,这样用基因工程手段得到基因重组微生物被称为基因工程菌,利用基因工程菌在200L发酵灌中产生10克胰岛素相当于450千克胰脏中提取的产量。人生长激素(简称HGH)是脑下垂体前叶分泌的由191种氨基酸组成蛋白质类激素,分子量为22000D。以前,人生长激素只能从人脑垂体前叶中分离纯化,应用深受限制,而目前利用基因工程技术动物细胞工艺可得到,并且与人生长激素相同,临床用于治疗垂体前叶HGH分泌障碍引起的侏儒症,促进烧伤及骨折等创伤性组织的恢复,也用于改善老年性肾萎缩的症状及治疗胃溃疡。
2 酶及细胞固定化技术：微生物转化及酶催化工艺早已在制药工业中广泛应用。酶与固定化技术结合弥补酶的不足,在制药界取得显著发展,如用大肠杆菌酞化酶生产6一APA、犁头霉素生产氢化可的松、乳酸菌转化蔗糖制备右旋糖醉等。原西德BeohringerNannhein公司在青霉素酞化酶固定化方面取得了很大的进展,他们用聚丙酞胺凝胶包埋法制成微型小球状固定化酶已投人生产,其表面活性为100一150U/g,1kg固定化酶可生产500kg6一APA,能连续反应300次,他们用第二代工程菌的固定化酶转化率达到85%一90%,反应次数达900次,有人用固定化后活力可维持100天以上,固定化细胞、特别微生物细胞在抗生素、激素、氨基酸等药物的合成中得到广泛的研究和应用。用固定化酶的膜反应器分离布洛芬可得到许多有光学活性的化合物,体外试验证明其S一异构体比R一异构体活性高100倍。近年采用多种固定化系统组成的人工肾可在体内反复返转具有显著临床效果。
3 细胞工程及单克隆抗体：植物细胞工程培养技术为开辟药物新资源、使微生物原料生产工业化、保护自然界生态平衡具有重要意义。中医临床应用之中,中草药数千种,其中89%来源地植物,初始靠手集野生资源,最后鉴于野生资源有限,及不断开发利用,难以满足需要,许多名贵药材如天麻、人参、当归、黄茂等均采用植物细胞,大规模培养技术,其所含有效成份较天然植物含量高。如培养的人参细胞中Ginselagoside含量较天然植物高5.7倍。培养的烟草细胞C。QIO含量较天然植物高16.30倍等等。由此可知,植物细胞工程将为人类创造一代新型中药制剂造福人类。动物细胞培养技术主要以植物的微生物难以生产出蛋白质类药品,并实现工业化、商品化。英国韦尔科母公司采用8立方米培养罐培养生产a一干扰素为工业化动物细胞培养典型实例,被称为"超大规模"动物细胞培养获得成功。1975年英国科学家通过淋巴细胞与骨髓细胞融合产生的杂交瘤,经体外培养、分离可得到一些无性繁殖细胞株,它们能分泌免疫学均一抗体。这种抗体为单克隆抗体,单克隆抗体一经间世显示巨大生命力,由于单克隆抗体目前在医药领域具有特异性强、操作方便等特点,因此现在已有越来越多的单克隆抗体代替传统的抗血清用于临床诊断。1981年美国批准第一个单克隆抗体诊断试剂后,1983一1984年又批准了37种,1985年美国FDA认可就有55种,到1987年底,美国已批准单克隆诊断试剂在上百种以上,它主要用于艾滋病、肿瘤性疾病、乙型肝炎及细菌性感染等疾病的诊断,临床疗效显著。由于单克隆抗体对相应抗原结合,具有高度专一性,因此有人试用肿瘤抗原的抗体作为抗肿瘤药物的携带者,将药物导人肿瘤细胞,从而使肿瘤药物有选择性杀伤肿瘤细胞而不伤害正常细胞,这种由单克隆抗体和抗癌药物组成的导向药物为"生物导弹"。
二 生物技术应用展望
1 加大研发投入,建立高效研发产品线。国内大多数生物医药中小企业缺乏完善的自主研发体系,新产品研发效率低下。这与国内生物医药业研发投入严重不足有关。目前,国内生物医药企业大多数研发投入占销售收入不足10%,甚至低于2%,远低于国外同类企业的研发投入。没有足够的研发投入往往造成后续产品开发乏力。国内生物医药企业需要加大研发投入,建立或完善从上游构建、小试、中试放大、临床研究到最终生产的高效通用技术平台,为企业发展提供源源不断的新产品。国内少数企业,如沈阳三生,每年的研发投入占销售收入的10%,该公司陆续开发出了干扰素、IL-2、EPO、重组人血小板生成素等一系列产品,经营业绩良好。
2 哺乳动物细胞表达药物开发是国内生物医药的重大发展机会。全球销售领先品种大部分都采用哺乳动物细胞培养的技术平台,目前,特别是单克隆抗体药物已经成为了生物医药的重要发展方向。在国内,大多数销售领先的主要品种不能实现国产化,往往不是由于专利限制,而是国内基本未能掌握该技术平台。预期在未来数年内,能真正解决哺乳动物细胞高效表达及大规模培养技术这一重大技术平台的国内企业,将会获得丰厚的利润回报。
3 选择合适的产业化项目。医药产品开发风险大,即使产品开发成功,一般每10个新药中大约只有3个能获得超过其开发费用的收入,而另外7个新药的收入还不足以补偿其研发费用。与 其它 化学药一样,大多数生物医药产品盈利能力低下,甚至亏损。因此,在生物医药研发立项前,必须对其进行科学、市场等方面的全面论证,以减少项目研发及市场销售失败风险。
生物医药产业是发展前景巨大的一个产业,随着"人类基因组"等生物医学的发展,越来越多的生物基因药物将被研发和投入生产,生物医药产业将蓬勃发展。
参考文献
[1]文淑美.全球生物制药产业发展态势[J].中国生物工程杂志,2006,26(1):92-96
[2]王宏飞.美国生物技术产业发展现状[J].全球科技经济望,2005(1):42-44
[3]何宏宇、文建平.欧美国家推动生物技术产业发展一瞥[J].中国药业,2005,2(14):16-17
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