吴嘉瑞 男，北京中医药大学副教授，中药学博士，硕士研究生导师。吴嘉瑞副教授是国家中医药管理局考试命审题组专家，国家级中药学教学团队成员，国家中医药管理局重点学科临床中药学学科组主要成员，中华中医药学会中药基础理论分会委员，中国老年学会医药保健专业委员会委员，中国科技核心期刊《国际中医中药杂志》、《药物不良反应杂志》编委，北京中医药大学研究生教学指导委员会委员，北京中医药大学青年发展研究会学术发展组组长，国家级名医工作室核心成员。曾以嘉宾身份做客北京卫视《养生堂》和贵州卫视《养生》等节目。
替硝唑可经口、静脉、直肠及阴道给药，吸收后迅速分布于全身，大部分在肝内代谢。临床常用于厌氧菌和原生动物感染的预防与治疗随着本品在临床的广泛使用，不良反应报道也增多，本文对替硝唑不良反应作一简介。
1.消化系统不良反应
替硝唑消化道不良反应主要有口腔金属味、恶心、胃痛、厌食、呕吐、腹泻、肝脏功能损害等[1]。
1.1胃肠道反应
替硝唑消化道不良反应发生率约20-35％。报道在可评价的1030例病例，仅用替硝唑抗感染治疗的1003例，病种为冠周炎、牙周炎。服用方法均为qd，首日2g，以后1g/d共3d。结果：约1/3病例出现不良反应，其中249例(24.17％)出现消化道不良反应[2]。口服替硝唑制剂消化道不良反应出现较快，王莉等报道一患者因牙周炎口服替硝唑片1 g，服药后约30min时开始出现胃部不适、剧烈呕吐，难受如针刺、牵拉，并伴有严重的头昏、眩晕，2小时后呕吐缓解，停药后症状自行缓解[3]。
1.2肝功能损害
刘杏琴等报道1例女性患者55a，因牙周炎服用替硝唑1g/d，5d后口腔感觉有金属味，厌食，腹泻量少，尿少色黄，并伴有进行性加重头晕头痛。经生化全套检查诊断为药物性肝功能损害[4]。
2.过敏反应
替硝唑引起过敏反应屡有报道，主要有皮肤症状、过敏性休克，也有报道替硝唑导致过敏性哮鸣。
2.1过敏性皮肤症状
替硝唑引起过敏性皮肤症状时，可致皮肤组织水肿、渗出、分泌物增多，出现皮痒、皮红、皮疹，如斑丘疹、荨麻疹、麻疹样型药疹[5]、固定性药疹。
汤风英等报道1例女性患者，术后静脉滴注替硝唑400 mg，次日患者颈部、胸部、四肢瘙痒，出现散布性红色斑丘疹，停用替硝唑，并采用抗过敏药物治疗，皮疹始消退[6]。
另报道1例女性患者因霉菌性阴道炎，口服替硝唑片1 g，其后患者颈部、四肢出现红色丘疹，次日皮疹出现在全身，瘙痒难忍。采用抗过敏药物治疗，患者3d后方痊愈[7]。
季明兰等报道1例女性患者，因患子宫多发性肌瘤伴妊娠2mo行子宫全切术，术后脉滴注替硝唑，当日即有轻度瘙痒感，但未注意。术后第10d使用替硝唑时原部位又发生瘙痒，出现类圆形紫红色斑块，虽压而不退色。肌注异丙嗪后上述症状消失。第2d再经脉滴注替硝唑，在原有部位又出现相同症状，经皮肤科会诊确认为替硝唑引起的“固定性药疹”[8]。
2.2过敏性休克
杨玉等报道1女性阴道炎患者31a，无药物过敏史。口服替硝唑片1.0g，2次/d。第1次服药后约0.5h，皮肤瘙痒、恶心，全身出现迅速扩大融合并形成大片的红色丘疹，视物模糊。急诊检查：患者面色苍白，四肢冰冷，血压下降，神志模糊，立即给予吸氧、地塞米松、异丙嗪等药物，约15min后，患者上述症状逐渐好转，神志转清，皮疹逐渐消退[9]。本例患者服用替硝唑片时并未同时服用其他药物，经抗过敏、抗休克治疗后好转，应判定为替硝唑片所致的过敏性休克。
余春玉也报道了1例女性患者，因阴道滴虫病，首次顿服替硝唑2 g，15min后出现过敏性休克，经抢救20分钟后症状好转[10]。
冯丽霞等报道1例男性牙周肿痛患者，口服替硝唑3片后，全身即出现荨麻疹，瘙痒，压之退色，融合成片，约3min后口唇紫绀，面色苍白，言语低微，全身无力。血压10/4 kPa，脉搏97次/min，经抗过敏休克药物治疗，5min钟后症状好转，血压16/10.7 kPa，皮疹消退，紫绀消色[11]。
某些药物过敏时微血管通透性增高，甚至由于全身血容量骤降而致过敏休克[12]。以上3例替硝唑引起的过敏休克，均见到过敏性皮肤症状，说明替硝唑引起过敏时微血管通透性发生改变。
2.3过敏性哮鸣
周立春等报道1例男性患者56a，因牙周炎服用替硝唑2g，1h后感到胸闷，呼吸困难。听诊两肺有湿罗音、哮鸣音，诊断为过敏性哮喘，用沙丁胺醇对症治疗，症状缓解。后停用替硝唑，上述症状未再复发[13]。
3.神经、精神反应
硝唑引起的神经、精神反应主要是精神分裂症样反应和神经肌肉综合征。
3.1精神分裂症样反应
文献指出，替硝唑剂量大、疗程长时，可引起癫痫样发作及中枢神经系统的其它毒性[14]， 患者出现精神障碍、谵妄，多语，幻视、幻觉及行为异常[15，16]。既往报道病例，在常规应用口服替硝唑2～3d后发生精神症状，停药2～3d后精神症状消失。何安萍等报道替硝唑注射液引起精神症状3例（女2男1），患者用药后的7～12d，出现精神症状，如：啼哭、幻觉、寡言、拒食、咀嚼棉絮、谵妄、多语、幻视、行为异常等，于停药后2～3d症状消失[17]。
3.2神经肌肉综合征
刘晓梅等报道1例男患者40a，患胃炎伴局灶糜烂(胆汁返流)十二指肠炎，口服枸橼酸铋钾、莫沙必利、静脉滴注替硝唑注射液，3d后患者胃部疼痛减轻。第4d替硝唑注射液静滴结束后约3h患者双下肢肌肉发热、疼痛，肌无力，且症状逐渐加重，软瘫不能行走，同时皮肤呈现散在暗红色斑丘疹。体检肌酸激酶升高后电解质正常，考虑不良反应症状可能与替硝唑关，即停用可疑药物替硝唑，维持其它口服药。次日，双下肢肌肉发热减轻，末见新药疹出现。3d后体温正常、皮疹消失，肌肉疼痛减轻；5d后疼痛消失，可自行下地行走；7d后痊愈。该患者无药物过敏史，出现肌痛、软瘫症状，体检可排除低钾引起的肌无力，停用物替硝唑后，不良反应症状减轻、消失，故判断此不良反应症状系替硝唑所致[18]。
魏建平等报道1例男性患者60a，拔牙后预防感染口服替硝唑2.0g，半天后全身疼痛，右侧肢体尤明显，且症状逐步加重，剧痛难忍。经氟美松静脉注射、异丙嗪肌肉注射、消炎痛肛门给药等处理1d后疼痛消失。患者1wk前曾服用替硝唑4片，数小时后也出现类似症状，程度稍轻可忍受，此次再服用替硝唑引起全身剧痛，故判断是替硝唑所致的不良反应[19]。
4血液系统反应
4.1白细胞减少
付洪珍等报道1例男性患者64a，因阴囊炎行会阴部肿物切开引流术，术前血常规白细胞18.6×109/L。术后抗感染治疗给予替硝唑葡萄糖注射液100 mL静脉滴注，bid。用药后第6d、第8d血常规白细胞约8.0×109/L，第16d后白细胞为1.0×109/L，怀疑替硝唑所致不良反应，即停用替硝唑，并用升白细胞药物治疗，6天后白细胞升为6.4×109/L，逐渐恢复正常[20]。
4.2粒细胞缺乏
寿建平等报道了1例男性患者71a，因反复干咳、盗汗、乏力1 mo入院，诊断：右上肺浸润型结核，进展期；慢性胆囊炎伴胆石症。给予氧氟沙星、异烟肼、利福喷丁、乙胺丁醇四联抗痨。后因慢性胆囊炎伴胆石症急性发作，加替硝唑0.5％ 200mL静脉滴注，4d后出现粒细胞缺乏。使用抗痨药物治疗期间，血常规正常，故考虑替硝唑致粒细胞缺乏[21]。
4.3片状出血
巢勤华等报道1例男性患者扁桃体炎61a，医生给予乙酰螺旋霉素片0.3 g，tid，po；替硝唑胶囊0.5 g，bid，po。4d后炎症消退，但患者双膝以下及前臂出现对称性点状出血，逐渐发展成片状出血，胸腹部、背部出现不规则点状出血，皮肤无瘙痒等其他不适反应，停药数天后片状出血及点状出血自然消失。患者以往有呼吸道感染时也常服用乙酰螺旋霉素均未发生上述现象，故认为片状出血及点状出血与口服替硝唑有关[22]。
5继发感染
5.1白色念珠菌感染
吴亚娟等对60例已婚妇女随机分为盐酸克林霉素栓(A)组30例，替硝唑栓(B)组30例。两组分别于睡前将1粒栓剂塞入阴道，qd，7d一疗程。结果：治愈率A、B组分别为93.33％和90％。不良反应A组产生白色念珠菌病1例（3.3％），B组为4例（13.3％）[26]。
5.2口腔溃疡
邵寅报道1例男性患者28a，因牙周炎服用替硝唑胶囊，0.25g/次，2次/d，首剂量0.5g。服药后12h感觉口腔不适；24h后口腔溃烂，疼痛，溃烂表面粘膜可被添下，并伴金属苦味； 48h后，咀嚼、吞咽更疼痛、困难，服流质食物。后停用替硝唑胶囊，并含服维生素C，症状始减轻[27]。
5.3药物性口炎
周民战等报道1例男性牙周炎患者53a，首次口服替硝唑片1.0g，约2h后自觉口腔不适，唇粘膜出现红色丘疹及水疱，迅速漫延到整个口腔粘膜，出现糜烂、溃疡。询问病史，患者未服用其他药物及可能引起致敏的食物，诊断为药物性口炎[28]。
6其他
6.1戒酒硫样(双硫醒样)反应
病人应用替硝唑时饮酒或接受含乙醇的其他药物可能引起药物不良反应——戒酒硫样反应[23]。正常情况下乙醇在体内肝脏乙醇脱氢酶作用下代谢生成乙醛，乙醛在乙醛脱氢酶作用下代谢生成乙酰辅酶A和乙酸，乙酸分解为二氧化碳和水排出体外。病人应用替硝唑后，肝线粒体内的乙醛脱氢酶活性受到抑制，导致体内的乙醛蓄积中毒，乙醛蓄积和中毒引起的症候群称为戒酒硫样反应[24]。戒酒硫样反应严重程度与用药剂量和饮酒量成正比，一般持续0.5-1h。由于乙醛脱氢酶活性被药物抑制后，常需5-7d天才能恢复，故停服上述药物5-7内饮酒，也可发生戒酒硫样反应[25]。
6.2血压升高
楼建国报道1例女性患者52a，有高血压病史，经用降压药物血压稳定在18.7/10.7kPa左右。因牙周炎服用替硝唑2g，感到头痛、头晕，血压达26.7/14kPa，可排除诱发其他因素（药物、食物），认为高血压病人应慎用替硝唑[29]。
6.3顽固呃逆
党大胜等报道1例男性患者47a，因右舌下腺囊肿入院治疗。术后给予替硝唑注射液0.4 g每日一次静滴，同时给予头孢哌酮钠2.0 g每日2次静滴。术后第二天输替硝唑注射液后开始出现呃逆，起初较轻，后渐严重，3d中顽固性呃逆几乎未曾停止。采用深呼吸、屏气、刺激咽后壁等方法均无效，后停用替硝唑注射液，其余药物照常使用，停药24 h后呃逆自然缓解、停止[30]。
6.4急性肺水肿
孙维平等报道1例女性患者29a，因持续性腹痛加重入院，腹部B超：双侧卵巢有囊实性包块，行剖腹探查术。术中静滴替硝唑20 mL时，患者出现烦燥不安，呼吸困难，即停用替硝唑，静注地塞米松10 mg，症状缓解。续行手术，于关腹前用替硝唑100 mL冲洗腹腔，病人再现上述症状，并伴剧烈咳嗽，呼吸急促，咳出少量粉红色泡沫，两肺满布中水泡音。判断系患者替硝唑过敏而致急性肺水肿，即吸出腹腔内替硝唑，静注地塞米松等药物，手术台调整头高脚低位，病情有所好转，再给予吗啡、酚妥拉明等药物，患者病情逐渐稳定，手术后11d痊愈出院[31]。
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DID 药源性死亡：指健康人或病情平稳的患者在疾病的预防、诊断或治疗过程中, 因用药后出现药品不良反应而引起的死亡
药物不良反应（ADR）：
世界卫生组织将药物不良反应定义为，正常剂量的药物用于预防、治疗、诊断治疗疾病或调节生理功能时出现的有害的和与用药目的无关的反应。
我国《药品不良反应报告和监测管理办法》中第36条规定不良反应为合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的有害反应。
用药错误（ME）：
美国国家用药错误通报及预防协调审议委员会将其定义为：
在药物治疗过程中，医疗专业人员、患者或消费者因不适当的使用药物而造成患者损伤的可预防事件。
药源性疾病（DID）：
当药物引起的不良反应持续时间比较长，或者发生的程度比较严重，造成某种疾病状态或组织器官发生持续的功能性、器质性损害而出现一系列临床症状和体征，则称为药源性疾病。
非预期不良反应：
是指不良反应的性质和严重程度与药品说明书或上市批文不一致，或者根据药物的特性无法预料的不良反应。
严重不良事件（SAE）：
凡在药物治疗期间出现下列情形之一的称为严重不良事件：
（1）死亡
（2）立即危及生命
（3）导致持续性的或明显的残疾或功能不全
（4）导致先天异常或分娩缺陷
（5）引起身体损害而导致住院治疗或延长住院时间
（6）其他有意义的重要医学事件。
一般情况下严重不良反应不良事件发生后24小时内必须向有关部门报告。
A型药物不良反应：
属剂量相关性不良反应，该类反应主要是由药物的药理作用过强所致，通常与剂量有关，其特点是可以预测。
在人群中发生率高，但死亡率低。药物的副作用和毒性反应属A型药物不良反应。
B型药物不良反应：
属剂量不相关性不良反应，该类反应是一种与正常药理作用无关的异常反应，通常与剂量无关，难以预测。
其发生率低，但死亡率高。药物的过敏反应、特异质反应属于此类。
如青霉素过敏性休克。
C型药物不良反应：
是一种剂量与时间依赖性不良反应，该类反应发生缓慢，与剂量逐渐累积相关，发生率低。
例如长期应用肾上腺皮质激素对下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴的抑制属此类不良反应。
D型药物不良反应：
是一种时间依赖的迟发性不良反应，此类反应发生率低，通常与药物剂量相关，随着药物的应用其效应逐渐显现。
药物的致畸作用、致癌作用，以及迟发性运动障碍等属此类反应。
E型药物不良反应：
属撤药反应，发生于停药后，发生率低。
停用吗啡后出现的戒断症状停用b受体拮抗剂后出现的反跳现象等属于此类不良反应。
F型药物不良反应：属治疗意外失败型不良反应，该反应与药物剂量相关，药物之间的相互作用是导致其发生的原因，发生率高。
如联合用药过程中应用了特异性药物代谢酶抑制剂可引起此类反应。
