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文章来自~《中外医学研究》2021年第35期
作者：刘笑琪① 牛晓骥② 胡金萍②
【摘要】 氧能为机体提供能量，缺氧可影响人体多个系统，直接或间接造成机体死亡。抗缺氧药物的研究成为预防机体死亡的重要课题。目前中医及西医均对缺氧有了一定认识。近年来， 研究发现中药在抗缺氧方面有较好作用，其中补益类中药表现突出，中医扶正固本治疗原则得到很大体现 。 临床中用于抗缺氧的补益类中药主要有黄芪、红景天、人参、西洋参、当归、枸杞6味。 本文对这6味中药的抗缺氧损伤研究进行综述。
【关键词】 补益类中药 抗缺氧 综述
缺氧是指组织因氧供不足或用氧障碍而致的病理反应，严重可致死，临床多表现为头晕、头痛、耳鸣、呼吸困难、恶心、呕吐、心慌、气短、口唇甲发绀等。 近年来，中医药以作用效果高、不良反应小的特点，在抗缺氧防治中应用越来越广范，而补益类中药尤为突出。有研究发现，在缺氧的防治中，使用频率在前20的单味中药中，补气活血类中药的应用率可达70%以上；其次为活血化瘀类中药，应用率在40%以上，使用率较低的为滋阴类中药[1]。临床中用于抗缺氧的补益类中药主要有黄芪、红景天、人参、西洋参、当归、枸杞6味。本文就这6味补益类中药近几年的抗缺氧作用研究现状综述如下。
1 中西医对缺氧的认识
1.1 中医对缺氧的认识
在中医里并没有缺氧这一概念，但可 根据因缺氧表现出的临床症状将其归入中医学不同病名中，如“眩晕”“头痛”“喘证”“心悸”“血症”“耳鸣”“虚劳”等证。 中医认为缺氧成因大多与气虚、气滞、痰浊、淤血、阴虚等有关 。中医认为疾病的成因不外乎内外两种因素，缺氧亦如此，其外因为天地之气致病，即外在自然及 社会 环境；内因为人之气不足致病，即气之产生不足及损耗过度；血为气之母，故当机体血生不足时，同样会导致气不足；此外阴阳平衡也是缺氧产生的原因之一；但总的来说，缺氧产生的病机始终与“气”有关[2]。涉及的脏腑有肺、心、脑和肾等[3]。 中医药对缺氧的防治以补气活血、益气健脾、活血化瘀、豁痰开窍等为原则[4]。
1.2 西医对缺氧的认识
只要能导致血液内氧饱和度降低，造成缺氧性疾病的条件均可视为缺氧的病因。 现代医学认为 缺氧的形成原因不外乎两种：氧供不足及用氧障碍。常见的有：肺部疾病、心血管疾病、贫血、中毒、周围血管病供氧障碍等， 此外高原空气稀薄也会导致缺氧。 西医治疗缺氧的原则有：增加氧分压供氧，增强血液携氧能力，改善心、肺、脑功能等。 用于改善机体缺氧的西药有激素类药物、广谱抗菌药物及降压类药物等。但这些常用药物的不良反应较大，临床应用受到极大限制。
2 补益类中药的抗缺氧防治
2.1 补气固本类中药
2.1.1 黄芪 味甘，性温，被称为补气之圣药，多用于体虚之人。 陶文迪[5]研究发现，黄芪水提取物可能通过减少缺氧导致的自由基及代谢产物的过度生成及氧化应激使常压密闭小鼠存活时间延长。黄芪注射液能抑制缺氧缺糖/复氧复糖大鼠海马神经元凋亡，可能与其对凋亡相关蛋白Bax及B淋巴细胞瘤-2基因（Bcl-2）的作用有关[6]。黄芪甲苷还可通过抑制NF-кB通路保护缺氧心肌细胞，且作用呈浓度依赖性[7]。杨萍等[8]建立乳鼠原代心肌细胞H/R模型，检测炎症因子高敏C反应蛋白（hs-CRP）、肿瘤坏死因子-a（TNF-a）的浓度，同时检测到血红素加氧酶（HO）-1表达上调， 证明黄芪甲苷可通过抗炎作用保护缺氧心肌细胞。 曹昌霞等[9]发现 黄芪可能通过促进血管内皮生长因子（VEGF）、促红细胞生成素（EPO）、缺氧诱导因子（HIF）-1a的表达，维护细胞膜和细胞器的结构和功能，从而保护缺氧心肌细胞，且发现黄芪及红景天合剂的抗氧化作用强于单味药物 。
2.1.2 红景天 性平，味涩，被广泛应用于急性高原反应的防治[10] 。钟晓勇等[11]发现红景天甙能提升缺氧PC12细胞活力及能量代谢水平，主要通过mTOR-4EBP1通路实现。皇甫志敏等[12]发现红景天甙可以通过抑制氧化应激反应和细胞凋亡途径改善小鼠慢性间断性缺氧肺损伤。王渊博等[13]发现大株红景天注射液能通过保护线粒体的形态与功能保护缺氧心肌细胞。有 研究发现红景天还可能通过ERK信号通路对缺氧心肌细胞结构及功能进行保护，发挥保护缺氧心肌细胞的作用， 具体机制正在进一步研究中[14]。红景天能促进低氧状态下内皮细胞肾上腺髓质素（ADM）、降钙素受体样受体（CRLR）及HIF-1a的表达，保证人脐静脉内皮细胞的增殖[15]。 红景天还可通过抑制脑细胞线粒体膜通透性转运孔（MPTP）的开放，抑制神经元细胞凋亡发挥其抗缺氧作用[16] 。范能全等[17]发现红景天在剂量为0.02 mg/L时可明显延长斑马鱼低氧耐受时间。
2.1.3 人参 性温，味甘、微苦，是我国传统名贵中药材，有大补元气的功能。 有报道通过常压耐缺氧实验及急性脑缺血性缺氧实验发现复方人参合剂能增强小鼠的耐缺氧能力，并呈现一定剂量依赖性[18]。Lim等[19]发现人参皂苷Rb1能通过清除过量氧自由基保护海马CA1神经元。娄婷婷[20]发现人参皂苷Rg1、Re、Rf、Rb1、Rc和Rb2可能通过对SIRT1/PGC1a信号通路的干预实现其抗缺氧功能。研究发现人参皂苷Rb1能使缺氧Wistar乳鼠心肌细胞自噬力降低，提高AMPK通路相关蛋白活性，提升细胞存活率[21]。杨佳丹等[22]发现人参皂苷Rg3在降低骨骼肌线粒体内丙二醛的含量同时增高锰超氧化物歧化酶的含量，提高骨骼肌线粒体对自由基的消除作用和供能效力。董学峰[23]建立C57BL/6小鼠的慢性间歇性低氧（CIH）模型，分组后腹腔内注射高、低剂量人参皂苷Rg1，发现人参皂苷Rg1可减轻慢性间歇性缺氧小鼠肺小动脉损害，其机制可能与减少HIF-1a、VEGF和内皮素（ET）-1的表达有关。
2.1.4 西洋参 性凉，味甘、微苦，有补气养阴之效。 王晓坤等[24]建立三种不同条件作用下的缺氧小鼠模型，分别给予一定剂量的西洋参总皂苷，观察发现西洋参总皂苷均可以明显延长缺氧小鼠的存活时间，提示 西洋参总皂苷能提高缺氧小鼠模型的耐缺氧能力 。王琛等[25]从内质网的角度进行研究， 发现西洋参总皂苷能减轻内质网应激造成的心肌损伤，一定程度上能维持心肌细胞内的钙浓度及心肌正常舒缩功能，减少细胞凋亡 。研究发现西洋参能通过增加线粒体自噬，保护缺血缺氧再灌注损伤的人肾皮质近曲小管上皮（HK-2）细胞[26]。毕卓悦等[27]研究发现不同剂量的西洋参总皂苷均可延长缺氧小鼠的存活时间，高浓度较低浓度的效应更强。
2.2 补血固本类中药
当归，性温，味甘、辛，为补血之圣品，有养血活血之功。当归的抗缺氧功能可能与其降低心肌耗氧量，保护线粒体及细胞膜的作用有关 。 当归中的黄酮类和苯酞类两种化学成分均具有较强的抗氧化作用 [28]。田苏阳[29]提取到纯化当归多糖P-ASPO，同时发现当归多糖有清除体外自由基超氧自由基（O2-）、羟基自由基（-OH）及DPPH保护。另一提取物阿魏酸也有此作用。霍礼超等[30]研究发现当归多糖P-ASP可增高核转录因子红系2相关因子2（Nrf2）蛋白的表达，减少心肌细胞凋亡，保护缺氧心肌细胞。石皓等[31]发现当归挥发油可影响Akt/mTOR通路，减少细胞自噬，减轻缺氧细胞损伤。范智文等[32]研究当归补血汤对缺氧乳鼠心室肌的作用时，发现缺氧心肌细胞的活力及存活率明显提升，中高剂量较低剂量组效果明显。作用机制可能与抑制miR-34a蛋白表达相关。 研究发现当归补血汤对缺氧导致的胰岛内皮细胞功能紊乱有保护作用[33]。
2.3 滋阴补气类中药
枸杞，性平，味甘，有滋补肝肾之效。 安巍等[34]发现不同品种的枸杞均有提高小鼠耐缺氧的能力。严文英等[35]在缺氧环境下分组培养HK-2细胞，检测线粒体膜电位变化及细胞Ca2+含量，得出枸杞多糖可通过改善线粒体功能及抑制细胞自噬蛋白的表达以减少细胞凋亡，减轻缺糖缺氧HK-2细胞的损伤。此外枸杞多糖还能对凋亡相关蛋白及通路发挥作用，保护缺糖缺氧的小鼠海马神经元细胞[36]。唐愈盛[37]体外建立人脐静脉内皮细胞（HUVEC）细胞缺氧模型，发现不同缺氧时间下未经枸杞多糖干预的HUVEC细胞皱缩程度均高于干预组，其机制可能与保护血脑屏障有关。马琳等[38]发现100和50 mg/L的枸杞多糖能通过保护线粒体功能，减轻过氧化反应，提高细胞存活率，发挥抗缺氧作用。李亚萍[39]选取101名试验对象，将其分为51名慢性阻塞性肺疾病（COPD）稳定期患者及50名 健康 者两组，以不同剂量的枸杞多糖对COPD患者进行干预，COPD患者外周静脉血中HIF-1a表达水平较服用枸杞多糖前下降，其作用可能与枸杞多糖能抑制HIF-1a的表达有关，此次研究还发现，低剂量的枸杞多糖效果反而高于中、高剂量，与多数中药作用效果相反。
此外具有抗缺氧作用的补益类中药还有刺五加、党参、山药、白术、甘草、五味子、麦冬、沙参、冬虫夏草等。
长远以来，中医对缺氧缺乏系统认识。 研究发现中药及其提取物可通过其补气、滋阴、生血功能增强机体耐缺氧能力，且临床应用效果较好，多数高浓度作用高于低浓度。 中药对缺氧造成的机体多个系统损伤均有保护作用，其中循环系统、神经系统对缺氧反应最大，故研究多集中在这两个系统 。目前研究方向主要为建立缺氧模型，予以中药干预后，检测模型相关蛋白含量及表达情况，记录目标细胞存活量及模型的存活时间，研究方式比较单一。未来可对补益类中药持续研究，可向研究中药成分之间的相互作用方向发展。
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Anti-hypoxia Effect of Tonic Chinese Medicine
LIU Xiaoqi, NIU Xiaoji, HU Jinping.
[Abstract]Oxygen provides energy for the body, hypoxia can affect many systems in the body, directly or indirectly causing the death of the organism. The study of antihypoxic drugs has become an important subject to prevent body death. At present, both traditional Chinese medicine and western medicine have a certain understanding of hypoxia. In recent years, studies have found that traditional Chinese medicine plays a good role in anti-hypoxia, among which the tonifying traditional Chinese medicine plays a prominent role, and the principle of strengthening the foundation of traditional Chinese medicine has been greatly embodied. In clinical use of anti-hypoxia tonifying traditional Chinese medicine mainly includes astragalus, rhodiola, ginseng, American ginseng, angelica sinensis, Chinese wolfberry six kinds of traditional Chinese medicine. In this paper, the anti-hypoxia injury studies of these herbs in recent years are reviewed.
[Key words]Tonifying traditional Chinese medicine Anti-hypoxia Review
doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2021.35.053
文献标识码A
文章编号1674-6805（2021）35-0185-04
*基金项目：青海省中医院院内课题项目（2019YN07）
①青海大学 青海 西宁 810016
②青海省中医院
（收稿日期：2021-04-26）
老年性黄斑变性（sneile macular degeneration,SMD或aging macular degeneration,AMD ），也称为年龄相关性黄斑变性（age--related macular degeneration,ARMD ），是欧美地区老年人主要致盲眼病之一。发生本病的年龄大约在50岁，发病率与年龄成正比，根据患者的主要症状及体征，临床上分为干性AMD和湿性AMD两种类型。刘家琦,李凤鸣.实用眼科学[M].第2版.北京：人民卫生出版社，2000，445-448.具体发病的原因尚不能确定，可能与年龄、饮食、吸烟、遗传、视网膜慢性光损伤、基础疾病等有关。梁凤鸣等.基于肝肾亏虚理论的年龄相关性黄斑变性的中医药研究现状[J],陕西中医药大学学报，2016，（39）：142-146.现代中医研究认为，黄斑归属于脾脏，黑睛归属于肝脏，瞳神归属于肾脏,故湿性AMD与肝脏、脾脏、肾脏的脏腑功能失调密切相关.3邵雁,徐新荣.中药治疗年龄相关性黄斑变性研究进展[J].山东大学耳鼻喉眼学报，2013，（27）:91-94.。根据其临床症状，可分别属于“视瞻有色”、“视瞻昏渺”、“暴盲”等疾病范畴。 4王莉，梁凤鸣等.年龄相关性黄斑变性的辨证论治探讨[J].新中医，2011,(43):9-10.
1.发病机制： 对于湿性AMD的发病机制，许多专家争议较多，并未形成统一共识，但多数学者认为湿性AMD与bruch膜增厚、视网膜色素上皮的消耗、视网膜色素上皮沉着有关5姚慧敏。年龄相关性黄斑变性的发病机制及药物治疗进展[J].中国实验方剂杂志学，2013，（19）：370-375.。还与氧化应激、炎症免疫，以及新生血管的形成有重要关系。6杨萱，魏文斌。年龄相关性黄斑变性发病机制的研究进展[J].中国医学前沿杂志，2014，（6）：5-9.
2.诊断标准：参照中西医结合眼科学7段俊国.中西医结合眼科学[M].第9版.北京:中国中医药出版社，2013,278-281.：一眼视力突发骤降，数年后可能会累及另一眼，黄斑区后极部视网膜会见到玻璃膜疣和新生血管或者神经上皮层的脱离。眼底荧光素血管造影，可见视网膜下新生血管、出血区遮蔽荧光、荧光区渗漏。
3治疗
3.1中医治疗：中医药作为祖国传统医学的治疗方法，价格便宜、服用相对安全、取材较为广泛等一系列特点。8周尚昆等.明睛颗粒治疗湿性老年性黄斑变性的研究进展[J].眼科新进展,2014,(34):155-157.高志强10高志强.凉血化瘀法治疗湿性老年黄斑变性疗效观察[J].中国卫生标准管理CHSM14,2014,(4):58-59.对50例湿性AMD患者全部采用化瘀、凉血的方法治疗，药物组成：生地、芍药、丹皮、仙鹤草、大蓟、茜草、小蓟、生蒲黄、炒山栀、枳壳，所用各药量根据患者的症状加减。晚期患者在原来方剂的基础上酌情加半夏、昆布、浙贝母、海藻以软坚散结，加快瘢痕的吸收；伴有出血者可酌加白茅根、大蓟、侧柏叶、小蓟、藕节碳等以止血；伴有渗出者可酌加车前子、泽泻、茯苓以减少渗出。每日1剂，水煎服，早晚各服1次，连续服用3个月。用药1、3个月之后，视力改善例数明显增加。张祝强等人对34例（52眼）湿性AMD患者以健脾明目、燥湿化痰为治疗原则，方剂选用二陈汤，并根据患者症状随证加减，有出血者加大蓟、小蓟、茜草、生蒲黄等；渗出严重者加昆布等，并根据患者眼部症状随证加减。在此基础上，配合针灸治疗，主穴：太阳、承泣、风池、攒竹。配穴：肝俞、球后、肾俞、三阴交。同时以血栓通注射粉针，每次100毫克，加入注射用水3毫升，为患者做直流电治疗，每日一次。20天为一个疗程，所有患者最长治疗60天，最短治疗20天。治疗20天后视力提高1-3行及3行以上者共40眼，总有效率为76.92%。张祝强等.中西医结合治疗老年性湿性黄斑变性34例临床观察[J].辽宁医学杂志，2013，（27）：126-127.
3.2西医治疗：湿性AMD中，血管内皮生长因子(VEGF)在CNV形成中起关键作用，而抗VEGF治疗成为CNV治疗的有效手段。11中华医学会眼科分会眼底病学组中国老年性黄斑变性临床指南I临床路径制定委员会.中国老年性黄斑变性临床诊断治疗路径-中华眼底病杂志.2013,29(4):343-355.。激光光凝、光动力疗法、放射治疗、黄斑部转位手术和视网膜色素上皮细胞移植手术、抗血管内皮生长因子药物玻璃体腔注射给湿性AMD带来希望，12Zhang X,Ren B C．Recent Advance of the Study on Treatment for Age-related Macular Degeneration．Int J Ophthalmol，2007，7(6)：l674～1676.13李菲，陈长征.玻璃体腔注射血管内皮生长因子单克隆抗体bevac-izumab后视功能的变化.中华眼底病杂志，2011，27(1):97～99。丁晓琚等人为20例患者22患眼玻璃体腔注射康柏西普0.05毫升，每月1次，连续治疗3次后根据病情观察决定是否继续注药，治疗1个月、3个月、6个月后患眼的中心视网膜厚度均较治疗前降低。可见，康柏西普治疗湿性AMD可使患眼视力提高，抑制新生血管的渗漏，无与治疗相关的不良反应。丁晓琚，单舞强，谢桂军等.玻璃体腔注射康柏西普治疗湿性老年性黄斑变性的疗效[J].国际眼科杂志，2016,(11):2088-2090.杨默迟等人共收纳湿性AMD患者46例（72眼），玻璃体腔注射雷珠单抗注射液（每瓶装0.2毫升）0.05毫升，每月1次，连续共注射3次，治疗总时间为3个月，患者治疗后比治疗前平均最佳矫正视力逐渐增加，黄斑区视网膜厚度逐渐减小的趋势。杨默迟等.雷珠单克隆抗体治疗年龄相关性黄斑变性的临床疗效[J].宁夏医科大学学报，2015，(37),1215-1218.
3.3中医药联合玻璃体腔药物注射:薛娟，路玉英为60例（60眼）湿性AMD患者其中对照组30例（30眼）玻璃体腔内注射曲安奈德（规格：40mg:1ml）0.1ml(含曲安奈德4mg),30例（30眼）为治疗组，在注射曲安奈德的基础上联合唐由之经验方--明睛颗粒，方剂药物的组成：蒲黄15克，黄芪30克，墨旱莲20克，随证加减，阴虚症状伴眼底出血者，加生地黄15克，侧柏叶10克；陈旧性眼底出血，伴见黄斑部水肿、心脏不适、舌暗红、脉弦涩者，加地肤子10克，川芎15克，每日1剂，早晚分两次温服，每次150毫升。治疗3个月后，治疗后眼底出血渗出较治疗前面积减少75%及25%-75%以上者为83.3%，对照组为43.3%。视力提高2行以上或提高1行或者保持不变者为86.7%，对照组为60%。14薛娟，路玉英。明睛颗粒联合玻璃体腔内注射曲安奈德治疗渗出性老年性黄斑变性的疗效观察【J】。中医药导报，2016，（22）：86-88.吴权龙等人将77例(77眼）湿性AMD患者随机分为联合治疗组（39例，39眼）：散血明目片 雷珠单抗注射液；雷珠单抗组（38例，38眼）：雷珠单抗注射液。联合治疗组雷珠单抗注射液（0.2毫升）注射0.05毫升，散血明目片为院内制剂（0.3克/片）每次口服10片，每日三次。连续服用3个月。雷珠单抗组为玻璃体腔内注射雷珠单抗注射液（0.2毫升）0.05毫升,每个月注射一次,连续注射3个月.治疗3个月后,联合治疗组视力提高2行或2行以上者为76.9%,雷珠单抗组为50%.治疗前后2组中央黄斑视网膜厚度均有明显降低,其中联合治疗组中央黄斑视网膜厚度降低更为明显.16吴权龙,彭清华等.散血明目片联合雷珠单抗眼内注射液治疗湿性年龄相关性黄斑变性的临床观察[J].中南药学,2016,(14):329-332.方一惟等人收治湿性AMD患者110例，随机分为对照组（55例）：雷珠单抗注射液；中西医结合组（55例）：雷珠单抗注射液 中药汤剂。对照组用雷珠单抗注射液注射0.05毫升，中西医结合组在雷珠单抗注射液基础上加中药汤剂辅助治疗，中药汤剂处方：石决明20克，太子参20克，茯苓10克，昆布10克，生蒲黄10克，薏苡仁10克，郁金10克，每日1剂，每次150毫升，每天分3次温服，两组各治疗4周，对照组最佳矫正视力率41.82%，中西医结合组为63.64%，中西医结合组的最佳矫正视力显著优于对照组。脉络膜新生血管渗透消失率：对照组60%，中西医结合组94.55%。中西医结合组脉络膜新生血管渗透消失率显著由于对照组。17方一惟等.中西医结合治疗湿性老年性黄斑变性临床观察[J].中国医学工程，2016，（24）：117-118.
4.小结：综上所述，中医药治疗AMD具有悠久的历史和独特优势，虽然中医治疗仍难以清楚脉络膜新生血管，但在血管新生关键因子的调节方面能够起积极作用，尤其在防止黄斑反复出血和提高视觉质量方面有效。安丽娜，魏伟。年龄相关性黄斑变性的中医研究进展.中国中医眼科杂志,2009,19（6）：365-367.刘红宇。中医药治疗年龄相关性黄斑变性的研究概况。亚太传统医药，2011,7（2）：162-163.卢辉。年龄相关性黄斑变性中医药治疗进展。浙江中西医结合杂志，2011，（4）：291-2931.抗新生血管药物出现时间短，存在复着价格昂贵、复发率、反复注射、不良反应等问题。张欣桐,梁凤鸣.眼底新生血管中西医治疗进展研究[J].天津中医药大学学报，2016,(35):279-283.关于年龄相关性黄斑变性视功能恢复问题，西医学的多数观点认为不可逆，但中医药对本病视力的提高确实临床存在。王莉，梁凤鸣等。补肾活血法治疗年龄相关性黄斑变性的临床研究[J].长春中医药大学学报，2009，（25）：337-338.中医药联合玻璃体腔注药术治疗湿性AMD可有效提高最佳矫正视力，降低视网膜厚度，降低脉络膜新生血管渗漏，具有有临床意义。
