【关键词】 靶向给药；药剂学；药物载体
0引言
常规剂型的药物经静脉、口服或局部注射后，药物分布于全身，真正到达治疗靶区的药物量仅为给药量的小部分，而大部分药物在非靶区的分布不仅无治疗作用，还会带来毒副作用. 因此，药物新剂型的开发已成为现代药剂学发展的一个方向，其中靶向给药系统（Targeted drug delivery system, TDDS）的研究已经成为药剂学研究热点〔1〕. TDDS指一类能使药物浓集定位于病变组织、器官、细胞或细胞内的新型给药系统. 靶向制剂具有疗效高、药物用量少. 毒副作用小等优点. 理想的TDDS应在靶器官或作用部位释药，同时全身摄取很少，这样，既可提高疗效，又可降低药物的毒副作用. TDDS要求药物能到达靶器官、靶细胞，甚至细胞内的结构，并要求有一定浓度的药物停留相当长的时间，以便发挥药效. 成功的TDDS应具备3个要素：定位蓄积、控制释药、无毒可生物降解. 靶向制剂包括被动靶向制剂、主动靶向制剂和物理化学靶向制剂3大类. 目前，实现靶向给药的主要方法有载体介导、受体介导、前药、化学传递系统等. 现就靶向给药方法研究进展作一介绍.
1载体介导的靶向给药
常用的靶向给药载体是各种微粒. 微粒给药系统具有被动靶向的性能. 有机药物经微粒化可提高其生物利用度及制剂的均匀性、分散性和吸收性，改变其体内分布. 微粒给药系统包括脂质体(LS)，纳米粒(NP)或纳米囊(NC)，微球(MS)或微囊(MC)，细胞和乳剂等. 微粒靶向于各器官的机制在于网状内皮系统(RES)具有丰富的吞噬细胞，可将一定大小的微粒(0.1~3.0 μm)作为异物摄取于肝、脾；较大的微粒(7~30 μm)不能滤过毛细血管床，被机械截留于肺部；而小于50 nm的微粒可通过毛细血管末梢进入骨髓.
肝癌、肝炎等肝脏疾病是常见病和多发病，但目前药物治疗效果很不理想，其原因除药物本身药理作用尚不够理想外，不能将药物有效地输送至肝脏的病变部位也是一重要原因. 将一些抗肿瘤、抗肝炎药物制备成微粒，给药后可增加药物的肝靶向性. 米托蒽醌白蛋白微球（DHAQ BSA MS）的体内分布研究发现，给药20 min时，DHAQ BSA MS和米托蒽醌（DHAQ）在小鼠体内分布有显著差异，DHAQ BSA MS约有80%的药物集中在肝脏，而85.9%以上的DHAQ存在于血液中〔2〕. 张莉等〔3〕考察去甲斑蝥素（NCTD）微乳的形态、粒径分布及生物安全性，研究NCTD微乳及其注射液在小鼠体内的组织分布，结果表明，NCTD微乳较NCTD注射液增强了药物的肝靶向性，降低了肾脏分布，在一定程度上延长药物在小鼠体内的循环时间. 纳米粒和纳米囊肝靶向制剂的研究报道较多，如氟尿嘧啶、阿霉素、羟基喜树碱、狼毒乙素、环孢素等抗癌药物都被制成了纳米靶向制剂〔4〕. 王剑红等〔5〕采用二步法制备米托蒽醌明胶微球，粒径在5.1~25.0 μm范围的占总数87.36%，体外释药与原药相比延长了4倍. 经小鼠体内分布试验表明具有明显的肺靶向性，靶向效率增加了3~35倍，肺中药代动力学行为可用一室开放模型描述，平均滞留时间延长10 h. 在纳米粒表面上包封亲水性表面活性剂，或通过化学方法连接上聚乙二醇或其衍生物，可以减少与网状内皮细胞膜的亲和性，从而避免网状内皮细胞的吞噬，提高毫微粒对脑组织的靶向性. Gulyaev等〔6〕以生物降解材料聚氰基丙烯酸丁酯为载体，以吐温80为包封材料制备了阿霉素毫微粒，研究结果表明脑中阿霉素浓度是对照组的60倍. 一些易于分解的多肽或不能通过血脑屏障的药物（如达拉根、洛哌丁胺、筒箭毒碱）通过制成包有吐温80的生物降解毫微粒在动物身上已取得一定的靶向治疗效果〔7〕. 研究表明粒径是影响微粒进入骨髓的关键因素，粒径越小越容易进入骨髓. 彭应旭等〔8〕制得不同粒径的柔红霉素聚氰基丙烯酸正丁酯毫微粒，小鼠尾静脉给药，小粒径组（70±24） nm骨髓内柔红霉素浓度是大粒径组（425±75） nm的1.58倍. 骨髓会因肿瘤浸润、化疗药物或严重感染受到抑制. 研究表明，多种生长因子，如人粒细胞集落刺激因子（GCSF），粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（GMCSF）可促使骨髓细胞自我更新、分裂增殖，并提高其活性. 利用骨髓靶向载体可提高药物在骨髓内分布，并避免血象中的不良反应. Gibaud等〔9〕以聚氰基丙烯酸异丁酯、异己酯毫微粒为载体携带GCSF，提高了其在骨髓内的分布.
基因治疗是一种专一性的靶向治疗. 基因治疗就是利用基因转移技术将外源重组基因或核酸导入人体靶细胞内，以纠正基因缺陷或其表达异常. 纳米颗粒作为基因载体具有一些显著的优点. 纳米颗粒能包裹、浓缩、保护核苷酸，使其免遭核酸酶的降解；比表面积大，具有生物亲和性，易于在其表面耦联特异性的靶向分子，实现基因治疗的特异性；在循环系统中的循环时间较普通颗粒明显延长，在一定时间内不会像普通颗粒那样迅速地被吞噬细胞清除；让核苷酸缓慢释放，有效地延长作用时间，并维持有效的产物浓度，提高转染效率和转染产物的生物利用度；代谢产物少，副作用小，无免疫排斥反应等.
2受体介导的靶向给药
利用细胞表面的受体设计靶向给药系统是最常见的主动靶向给药系统. 去唾液酸糖蛋白受体（ASGPR）是一种跨膜糖蛋白，它存在于哺乳动物的肝实质细胞上. 其主要功能是去除唾液酸糖蛋白和凋亡细胞、清除脂蛋白. 研究发现，ASGPR能特异性地识别N乙酰氨基半乳糖、半乳糖和乳糖，利用这些特性可以将一些外源的功能性物质经过半乳糖等修饰后，定向地转入到肝细胞中发挥作用. Lee等合成了三分枝N乙酰氨基半乳糖糖簇YEE，它与肝细胞的结合能力为乙酰氨基半乳糖单糖的1万倍. 我们考察了半乳糖苷修饰的十六酸拉米夫定酯固体脂质纳米粒（LAPGSLN）的肝靶向性，其靶向效率为4.66，比未修饰纳米粒的靶向效率高3.7倍〔10〕. 药物通过与大分子载体连接，再对载体进行半乳糖化，可以产生较好的肝靶向效果. 若能使药物直接半乳糖化，则可以简化耦联环节，提高靶向效率. 这一思路对蛋白类药物而言，较易实现. 蛋白质或多肽(分子质量在一定范围)在连接上半乳糖后，都有可能成为受体结合的肝靶向性物质. 小分子物质经类似途径能否靶向于肝，取决于糖和药物密度、分子质量、摄取屏障等多方面因素. 小分子药物共价连接乳糖或半乳糖，初步揭示其靶向性并不好，有关机制和可行性尚待进一步探讨.
半乳糖基化壳聚糖（GC）与质粒pEGFPN1混和制备成纳米微囊复合物，体外转染SMMC7721细胞. 将含1 mg质粒的纳米微囊经肝动脉和门静脉注射入犬体内，实验结果表明半乳糖基化壳聚糖在体外有较高的转染率，在犬体内有肝靶向性，可用作肝靶向基因治疗的载体〔11〕. 大多数肿瘤细胞表面的叶酸受体数目和活性明显高于正常细胞. 以叶酸作为导向淋巴系统或肿瘤细胞的放射性核素的载体，同时将叶酸作为靶向肿瘤细胞的抗肿瘤药物的载体已做了广泛的研究〔12〕.
表皮生长因子受体（EGFR）是一种跨膜糖蛋白，由原癌基因cerbB1所编码，是erbB受体家族之一，在多种肿瘤中观察到EGFR高水平的表达，如神经胶质细胞瘤、前列腺癌、乳腺癌、胃癌、结直肠癌、卵巢癌和胸腺上皮癌等. 针对富集EGFR的恶性肿瘤，方华圣等〔13〕成功地建立了EGFR富集的恶性肿瘤的靶向基因治疗方法.
3抗体介导的靶向给药
mAb是药物良好的靶向性载体， 将其通过共价交联或吸附到药物载体(如脂质体、毫微粒、微球、磁性载体等)或药物具有自身抗体(如红细胞)或抗体与细胞毒分子形成结合物，避免其对正常组织毒性，选择性发挥抗肿瘤作用. 徐凤华等〔14〕利用己二酰肼制备腙键连接的聚谷氨酸表阿霉素，然后使其与单抗交联制得偶合物. 偶合物较好地保留了抗体活性，体外细胞毒性较游离药物略有下降，但表现出单抗介导的靶细胞选择性杀伤作用，为其进一步制备细胞靶向的肿瘤化疗药物奠定了基础.
用于治疗白血病的CMA676是由一种人源化的mAb hp 67.6与新型的抗肿瘤抗生素calicheamicin的N乙酰γ衍生物偶联而成的〔15〕，当CMA676与CD33抗原相结合，抗原抗体复合物迅速内在化，进入胞内后，calicheamicin衍生物被水解释放，通过序列特异性方式与DNA双螺旋的小沟结合，使脱氧核糖环中的氢原子发生转移，从而使DNA双链断裂，诱导细胞死亡〔16〕. EGFR mAb可直接作用于EGFR的细胞外配体结合区，阻滞配体的结合，如IMCC225, ABXEGFR和EMD55900等，能抑制细胞生长和存活率，诱导细胞凋亡和抑制血管生成，曲妥珠单抗(Trasruzumab)作用于erbB2的细胞外区域，该药已获美国FDA批准用于转移性的乳腺癌的治疗〔17〕. IMCC225具有增强细胞毒性药物和放射治疗效应的作用，IMCC225与拓扑特肯(TPT)的联合用于荷有人类结肠癌移植体的裸鼠，能提高其生存率〔18〕. 由第四军医大学和成都华神集团股份有限公司联合研制的治疗肝癌新药碘〔13lI〕美妥昔单抗注射液，日前获得国家食品药品监督管理局颁发的生产文号，即将上市. 这是全球第一个专门用于治疗原发性肝癌的单抗导向同位素药物.
4制成前体药物
一些药物与适当的载体反应制备成前体药物，给药后药物就会在特定部位释放，达到靶向给药的目的. 脑是人高级神经活动的指挥中枢，也是神经系统最复杂的部分. 但由于血脑屏障（bloodbrain barrier, BBB）的存在，使得大部分治疗药物不能有效透过BBB. 含OH, NH2, COOH结构的脂溶性差的药物可通过酯化、酰胺化、氨甲基化、醚化、环化等化学反应制成脂溶性大的前体药物，进入CNS后，其亲脂性基团通过生物转化而释放出活性药物. 张志荣等〔19〕合成了3′, 5′二辛酰基氟苷，并制备了其药质体，给小鼠静脉注射后用HPLC法测定药物在体内各组织的分布，结果表明，氟苷酯化后的前体药物的药质体有良好的脑靶向性.
结肠内有大量的细菌，能产生许多独特的酶系，许多高分子材料在结肠被这些酶所降解，而这些高分子材料作为药物载体在胃、小肠由于相应酶的缺乏不能被降解，这就保证药物在胃和小肠不释放. 如多糖、果胶、瓜耳胶、偶氮类聚合物和α, β, γ环糊精均可成为结肠给药体系的载体材料. 常利用结肠内厌氧环境，使偶氮键还原的特点制成偶氮前体药物. 柳氮磺胺吡啶是由5氨基水杨酸（5ASA）与磺胺吡啶用偶氮键连接而成. 口服后在结肠释药，发挥5ASA治疗溃疡性结肠炎的作用,减少其胃肠吸收产生的全身不良反应. 5ASA也与非生理活性的高分子聚合物通过偶氮双键制成前体药物〔20〕. 糖皮质激素共价连接于多糖〔21〕，环糊精〔22〕制成的前药，口服后在结肠部位可释放出药物，可用于结肠炎的治疗. 我们〔23，24〕合成了果胶酮洛芬（PTKP）前药，进行了体内外评价. 结果表明，此前药在不同pH环境下结构稳定，只能被结肠果胶酶特异性降解，释放出KP，发挥治疗作用. 也可以利用结肠pH差异和时滞效应设计结肠靶向给药系统〔25〕.
5化学传递系统
化学传递系统（chemical delivery system, CDS）是一种输送药物透过生理屏障到达靶部位，再经生物转化释放药物的药物传递系统. CDS通常是将含OH, NH2, COOH结构的药物共价连接于二氢吡啶载体（Q），药物（D）与靶向剂二氢吡啶结合为DQ结合物，建立了二氢吡啶―二氢吡啶钅翁盐氧化还原脑内定向转释递药系统. Chen等〔26〕设计了Tyr Lys的脑靶向CDS，并评价它的药效. Lys的C末端接亲脂性胆甾烯酯，N末端通过一种L氨基酸桥接靶向剂1，4二氢葫芦巴碱（含吡啶结构）制成Tyr Lys CDS，全身给药后，通过被动扩散机制透过BBB，且经酶催化1，4二氢葫芦巴碱变为季铵盐型使其存留于脑内. 通过小鼠甩尾间隔期实验证明，Tyr Lys CDS作用时间明显延长. Mahmoud等〔27〕将吸电子羧甲基连接到氮原子构建了一种新的二氢吡啶载体介导的脑定向转释系统(N羧甲基1,4二氢吡啶3,5二酰胺),该载体稳定,具有良好的脑定向转释能力.
靶向给药的研究还面临许多实质性的挑战. 提高药物在靶组织的生物利用度；提高TDDS对靶组织、靶细胞作用的特异性；使生物大分子更有效地在作用靶点释放，并进入靶细胞内；体内代谢动力学模型；质量评价项目和标准，体内生理作用等问题都是研究的重点. 随着靶向给药系统研究的深入，新的靶向给药途径、新的载药方法将会不断出现，遇到的问题会逐步解决. 靶向给药的研究不仅具有理论意义，而且会产生明显的经济和社会效益.
【参考文献】
〔1〕 Theresa MA, Pieter RC. Drug delivery systems: Entering the mainstream 〔J〕. Science, 2004；303（5665）：1818-1822.
〔2〕 张志荣，钱文. 肝靶向米托蒽醌白蛋白微球的研究〔J〕. 药学学报，1997；32（1）：72-78.
Zhang ZR, Qian WJ. Study on mitoxantrone albumin microspheres for liver targeting 〔J〕. Acta Pharm Sin, 1997；32（1）：72-78.
〔3〕 张莉，向东，洪诤，等. 肝靶向去甲斑蝥素微乳的研究〔J〕. 药学学报，2004；39（8）：650-655.
Zhang L, Xiang D, Hong Z, et al. Studies on the liver targeting of norcantharindin microemulsion 〔J〕. Acta Pharm Sin, 2004；39（8）：650-655.
〔4〕 韩勇，易以木. 纳米粒肝靶向作用机制的研究进展〔J〕. 中国药师，2002；5（12）：751-752.
Han Y, Yi YM. Studies on the liver targeting mechanism of nanoparticles 〔J〕. Chin Pharm, 2002；5（12）：751-752.
〔5〕 王剑红，陆彬，胥佩菱，等. 肺靶向米托蒽醌明胶微球的研究〔J〕. 药学学报，1995；30（7）：549-555.
Wang JH, Lu B, Xu PL, et al. Studies on lung targeting gelatin microspheres of mitoxantrone 〔J〕. Acta Pharm Sin, 1995；30（7）：549-555.
〔6〕 Gulyaev AE, Gelperina SE, Skidan IN, et al. Significant transport of doxorubicin into the brain with polysorbate 8Ocoated nanoparticles 〔J〕. Pharm Res, 1999；16（10）：1564-1569.
〔7〕 Ramge P, Unger RE, Oltrogge JB, et al. Polysor bate 80coating enhances uptake of polybutylcyanoacrylate（PBCA）nanoparticles by human and bovine primary brain capillary endothelial cells 〔J〕. Eur J Neurosci,2000；12（6）：1931-1940.
主要是人体的生物钟没有调节好，短期内，可以少量服用镇静药物，辅助睡眠，但是注意不要产生依赖性。同时可以吃一些有助于睡眠的食品，例如：红枣、牛奶、蜂蜜、米醋等。同时要避免光线的，把物理弄得暗一点，睡前听一点恨舒缓的轻音乐等。配合头、颈、肩部。都有助于睡眠。
因为不同的人对睡眠的需要量差别很大, 所以很难规定一个准确的数量, 作为正常睡眠的标准, 以此来判定什麽是失眠。 一般认为经常难以入睡, 醒得过早以及睡眠期间频繁醒来, 且持续时间较长才能入睡者就是失眠。 这里所说的 "经常"是指在大多数情况下并无特殊原因却难以入睡而言; 所谓难以入睡是指从躺下准备睡觉到真正入睡之间的那段时间, 超过四十分钟而说的; 所谓醒得过早是指在通常起床之前一小时或更早醒来的那种情况; 所谓夜间频繁醒来, 是指在无内外 (比如撒尿) 的情况下醒的次数超过两次, 而且持续半小时以上尚不能入睡而言。凡经常符合上述条件之一者, 可以被看作是失眠。
需要说明的是, 一个人对时间长短的估计, 在很大程度上受心理因素的影响。一般说人们在事物繁忙急于处理很多问题, 或者在心情愉快的情况下, 感到时间过得快些。相反一个人心情苦闷, 处于焦虑期待状态, 或者生活空洞无聊, 就觉得时间过得很慢了。 当一个人夜不成寐展转反侧时, 他越着急越害怕失眠会影响身体健康, 就越睡不着觉, 越觉得这段时间很长。 所以主观报告的失眠时间的长短, 与实际时间的长短常常有很大差别。
还需要说明的是, 人在浅睡时, 对外界的尚能进行反应, 能听见别人的讲话声, 但却不知道讲话的内容是什麽。 本来这个人已经入睡了, 但如果把他唤醒, 他会报告说还未睡着, 因为他听见了别人的说话声。
有的人在睡觉时 "打鼾", 别人就以为他熟睡了, 这实际上是一种误解。有的字典上把 "鼾"解释为熟睡时的鼻息声, 这种解释只说对了一部分, "鼾"是鼻息声,是由于口腔后部软腭部分悬雍垂松弛下来阻塞了呼吸道, 以致呼吸不畅, 由鼻腔进入的空气使松软的软腭发生振动, 故发出声音。鼾是鼻息声但却不一定是熟睡期间发生的, 有的人刚刚入睡不久就打起鼾来, 别人叫醒他要他不要再继续打下去了,而他却否认自己在"打鼾", 说他尚未入睡还能听到外边的声音呢。这种情况由于这个人处于浅睡状态, 在尚能听到外边的声音的情况下, 软腭上的悬雍垂已开始松驰因而打起酣来。
我们在实验室对睡眠进行观察时, 也遇到类似的情况, 当被试进入浅睡状态脑电图已发生明显变化, 正常的阿尔发(α)节律已消失的情况下, 这时给予声音,在脑电图上可观察到明显反应, 此时如果把他唤醒, 他报告说尚未入睡。
总之, 一个人处于浅睡状态下, 不但能对外界起反应, 而且他的朦胧的意识活动也未完全消失。 所以当他被唤醒后, 以为自己一直在醒着。 有的研究者报告说,经常失眠的人, 他们的睡眠情况发生了变化, 深度睡眠 (即三、四级) 减少, 而浅度睡眠增加, 而一个人在浅度睡眠的情况下, 可以听到外界的声音, 以为自己没有入睡。 这也许是某些人错误地夸张了失眠的时间,而自己却笃信不疑的原因。
失眠不仅意味着睡眠时间和睡眠深度发生了变化, 而且还产生一系列其他改变,研究表明, 经常失眠的人, 快速眼动睡眠的比例减少, 失眠越严重快速眼动所占的比例越少。 经常失眠的人浅表睡眠增加, 睡眠过程中身体活动的次数增多。 正常人睡眠时体温、脉搏、血压均降至最低限度, 失眠者却无明显下降。经常失眠者白天感到乏力、倦怠, 工作效率低下。
失眠实际上是脑功能的紊乱, 换句话说也就是大脑的兴奋和抑制不能满足人们日常对它所提出的要求, 应该工作的时侯处于半抑制状态, 该睡的时侯兴奋性偏高,或者睡眠期间大脑皮层抑制程度不够深, 需要它工作时兴奋程度又不够高,以致于人的头脑不够清醒。 这种失调常常是由于用脑不当, 特别是由于超负荷而造成的, 因此为了预防失眠就要从合理调整大脑的工作负担入手。
究竟给大脑施加多大的负荷量才算合适呢? 因为每个人的承受能力不同, 这个问题很难一概而论, 有一种叫做 "滴定" 的方法是值得一提的。我们若想知道一个人承受体力劳动的能力有多大, 可以采取这样一种方法把它试探出来, 具体做法是,以第一天的劳动量为基础, 将劳动量逐日加码, 如果在劳动量增加之后, 这个人食欲增加睡眠良好身体感到舒适, 则可以继续增加其劳动量, 一直加到这个人一天劳动下来感到皮惫不堪或出现体内紊乱为止, 这最后一天的劳动量可以看作是这个人承受体力劳动的极限。 如果在逐渐增加劳动量的过程中, 没有其它原因的情况下, 这个人病倒了, 这可能是由于劳动过量而引起来的, 这时应当把劳动量减少一些。 如此反复试验, 最后是可以将一个人承受体力劳动的能力探测出来的。 同样,一个人脑力劳动的负荷量也可以用上述方法探测出来, 而且也只能采用这种方法进行探测。 当一个人摸清自己的脑力劳动负荷能力之后, 就应当把每天的脑力劳动量限制在最大负荷量的限度以内。 如果不得已而必须超负荷工作, 事后需要足够的休息, 否则就会引起失眠。人们知道无线电元件中的三极管有它的最佳工作状态, 在这个状态之外它也可以工作, 但处于这种状态不仅效率不佳, 而且管子的寿命也会受到一定影响。
已经患有失眠症特别是患有严重失眠症的患者, 应当积极进行治疗, 医治失眠症的中西药物名目繁多不胜枚举。 根据文献记载和我个人从事临床工作的经验, 很难说哪一种药物比其它药物有更奇特的疗效。有趣的是不少患者对药物产生了精神上的依赖, 一旦夜间醒的时间稍微长了一点, 就马上吃一粒安眠药片, 究竟是药物使他入睡了呢, 还是由于吃过药后精神紧张解除了,全身放松入睡的呢, 连他自己也说不清楚, 不过他相信这一定是吃药的结果。有人做过这样的实验, 对一个天天必须服用安眠药才能入睡的人, 一天晚上突然改服另一种与原来的药片相似却不起安眠作用的药物, 同样也起到安眠作用。常常遇到一些患者服用中药治疗失眠,开始服用时效果尚好, 几剂之后效果大减, 当病人看到对原方进行加减后,他的睡眠情况又有所好转, 但连续服用三两剂之后, 睡眠情况复又变坏, 再对方剂进行加减, 复又变好, 这种情况说明病人的心理而不是药物的作用, 使他的失眠减轻了。
我个人认为, 读者应当明白这样一个道理, 就治疗失眠来说药物特别是西药片, 一般说它只起消除症状的作用, 却不能去除致病的原因。 中药也是一样, 尽管有名目繁多的药物比如补肾、补气、补心、滋阴以及养血安神等方剂都可以用来治疗失眠, 可是其效果都不够理想。
如果一个人已经患有失眠症, 药是有必要吃的, 但是不应当把立脚点放在药物治疗上, 应当找出引起失眠的原因, 从宏观方面加以调控。应当看到病人现有的生活方式和生活安排, 是适合病人产生失眠的温床, 需要加以改变。治疗者应当对病人的生活安排进行详细了解, 然后提出改进意见。我在心理门诊曾经遇到过一位失眠长达三十余年的病人, 该患者曾两次住院专门治疗失眠, 有一次为此住院长达半年之久。从患该病以来中药吃了数百剂, 西药吃的不计其数,几乎所有治疗失眠的药物全吃过了, 最终们说, 他们对他的失眠无能为力。该患者每晚十点钟上床睡觉, 入睡并不困难, 但是夜里两点醒来之后, 再睡就很困难了, 从两点到天明一般是迷迷糊糊似睡非睡。对该患者我们采取三种措施进行综合治疗, 一是用电激双侧安眠穴, 二是要求他每晚将入睡时间后延十分钟 (一直延迟到十一点半为止), 三是要求他每天逐步增加体力活动 (增加到两个小时为止)。经过一段时间的治疗, 患者可以从十一点半睡到五点。病人十分高兴,但是效果很不稳定。 后来经了解该患者有这样一种习惯, 即在白天工作时特别在开会时经常打盹, 处于半睡眠状态, 有可能是白天大脑开工不足, 剩下的能量到到晚上发挥了出来,结果表现为失眠,所以要去除该病人的失眠症, 需要从根本上改变患者大脑工作的基本状态, 设法使他白天大脑的兴奋性提高, 才能从根本上解决问题。有什麽药片、方剂能使他的大脑工作的 "习惯" 加以改变呢, 没有, 这大概就是该患者的顽固性失眠久治不愈的原因。
对于患有失眠症的人来说, 除了服用必要的药物之外, 我认为比较好的治疗方法就是针灸。在对失眠患者的治疗过程中, 我们采用电激双侧安眠穴取得了良好的效果, 治愈了多例患有顽固性失眠的病人, 有一位患者失眠已有二十余年,每晚只能睡到夜里一点钟。 经电针治疗不到一个月, 睡眠恢复正常。 还有一位病人不但晚上失眠, 七、八年来没有睡过午觉, 经电针治疗后中午和晚上睡眠均恢复正常。 病人普遍反映, 电针治疗后通常病人在晚上九点到十一点感到困倦, 有的病人报告说, 第一次治疗后晚上正在看电影, 困得不得不回家睡觉。 有的病人报告说晚上困得无法看书。 一般我们是在下午四点左右对病人进行治疗的, 电针治疗后到病人感到发困的时间为五个小时左右, 这说明电激到引起睡眠之间的潜伏期有五个小时, 愿有兴趣研究针灸的同志, 对此进行深入探讨。
具有镇静安神作用的食物
-12-23 17:25:00
1小米
小米，又称粟米，性味甘咸，凉。陈粟米性味苦，寒。李时珍在《本草纲目》里说小米“煮粥食益丹田、补虚损、开肠胃”。其功用在于“健脾、和胃、安眠”。
据现代医学认为：饭后的困倦程度往往与食物蛋白质中的色氨酸含量有关。色氨酸能促使大脑神经细胞分泌出一种使人欲睡的血清素--5-羟色胺，它可使大脑思维活动受到暂时抑制 ，人便产生困倦感觉。大脑神经细胞分泌出这种物质越多，人就越感到困难。小米中色氨 酸的含量在所有谷物中独占鳌头，每百克食部含色氨酸量高达毫克，是其他谷类食物无法比的。另外，小米富含易消化的淀粉，进食后能使人产生温饱感，可促进人体胰岛素的分泌，进一步提高脑内色氨酸的数量。
2牛奶
牛奶，又称牛乳，性味甘，平。牛奶是一种治疗失眠较理想的食物。牛奶中含有使人产生困倦感觉的生化物质色氨酸，可以起到使人安眠的效果，加上牛奶的营养所产生的温饱感，更 可增加催眠的效果，脱脂牛奶与不脱脂牛奶具有同样的作用。
现代医学研究证实，白天当人们运动肌肉神经末梢释放出钙，而血液运载着它流入睡眠 中枢，当睡眠中枢贮存了一定数量的钙，人们便觉困意撩扰了。这就是说，血液中必须有足够的乳酸，方能带动钙随着血流到睡眠中枢，脱脂牛奶就含有钙和乳酸，尤其是中老年人， 身体难以同时获取这两种有效成分，因而，服用脱脂牛奶的同时服用钙片，可增强其疗效。试验还证明：一般安眠药的作用是逐渐减弱，而牛奶的催眠作用是逐渐加强，特别是下半夜睡得更香更甜，对治疗老年失眠症更为理想。
3百合
百合有润肺止咳，清心安神之功效。临床多用于治肺痨久咳、咳唾痰血、热病后余热未清、 虚烦惊悸、神志恍惚、脚气浮肿。《日华子本草》谓其“安心，定胆，益志……”经临床观 察，百合对神经官能症、更年期综合征引起的心悸、失眠、多梦有较好疗效。
4灵芝
灵芝，性味甘，微苦，微温。有益气，养心安神，止咳平喘之功效。用于心气虚或气血不足 的失眠、心悸、健忘等症。灵芝为味甘、平和之品，能益心气、宁心神、增智慧，故治上述 诸证，并可广泛用于一切虚劳体弱之症。《本草纲目》谓其“疗虚劳”。《中国药植图鉴》 说，灵芝“治神经衰弱，失眠，消化不良等慢性疾患”。《食物中药与便方》中介绍：神经 衰弱者用灵芝6 ～10克水煎服，或制成灵芝糖浆每日工作，每次20毫升服用。
现代研究资料证实：灵芝能增强中枢神经系统功能，改善冠脉血循环，增加心肌营养和 血流量，降低心肌耗氧量及耗糖量，增强心肌及机体对缺氧的耐受力；灵芝能降血脂，调节 血压，保肝，有祛痰止咳作用。灵芝有很好的食疗价值。由于灵芝有良好的安神定志作用， 所以对失眠、神经衰弱引起的面色萎黄、心悸不宁、精神疲乏、容颜憔悴有明显的临床疗效。
5猪心
猪心，性味甘，咸，平。有安神定惊，养心补血之功效。猪心作为营养与药用菜肴，已 有悠久的历史了。民间素有“以心补心”之说，这也是有道理的。猪心，其蛋白质含量是 猪肉的2倍，而脂肪含量仅为猪肉的十分之一。此外，还含有较多的钙、磷、铁、维生素、 烟酸等成分。可用来加强心肌营养，增强心肌收缩力。可治惊悸、怔忡、自汗、失眠等症。
6酸枣仁
酸枣仁，性味甘，平。有养肝，宁心，安神，敛汗功效。治虚烦不眠、惊悸怔忡、烦渴、虚 汗。
药理研究证实，酸枣仁煎剂给大白鼠口服或腹腔注射均表现镇静及嗜睡，无论白天或黑夜， 正常状态或咖啡引起的兴奋状态，酸枣仁具有镇静、催眠作用。经临床应用证明，生用、炒 用都有催眠效果。
7茯苓
茯苓，性味甘，淡，平。有利水渗湿，健脾，安神之功效。《本草衍义》说：“茯苓、茯神 ，行水之功多，益心脾不可阙也”。《本草纲目》也讲：“后人治心病必用茯神，故洁古张氏于风眩心虚，非茯神不能除，然茯苓未尝不治心病也。”
8莴苣汁
莴苣汁，性味同莴苣，苦，甘，凉。《本草拾遗》称其“利五脏，通经脉，开胸膈”。据有关资料，莴苣茎、叶、皮的乳白色浆液，具有镇静、安神的功效，可助儿童、中老年睡眠。临睡前，食服效果明显。
9小麦
小麦有养心神、益心气的作用，尤其适宜妇女神经衰弱、神志不宁、失眠，或喜悲伤欲哭、 数欠伸(即中医所称的妇人脏躁病)者食用。古方有甘麦大枣汤，以小麦60克，大枣15个，甘草10克，用水3碗，煎至1碗，睡前一次服完。
10糯米
糯米补气血、暖脾胃，适宜一切体虚之人神经衰弱者食用，尤以煮稀饭，或与红枣同煮稀粥最佳，能滋润补虚、温养五脏、益气安神。
11西谷米
西谷米能补脾益气，适宜一切体虚之人，或产后病后神经衰弱者食用。《柑园小识》云：“ 健脾运胃，久病虚乏者，煮粥食最宜。”若同红枣、莲子或胡桃等煮粥食用更妙。
12鹌鹑蛋
鹌鹑的肉与蛋，其营养价值比鸡高，鹌鹑肉含蛋白质24.3%，比等量鸡肉高46%，鹌鹑蛋 含蛋白质135%，比等量鸡蛋多17%，特别是鹌鹑蛋富含卵磷脂，是高级神经活动不可缺 少的营养物质，所以，神经衰弱之人宜常吃些鹌鹑蛋及肉。
13蛤士蟆油
蛤干蟆油又叫田鸡油。含有丰富的蛋白质、脂肪、多种维生素和激素，是一种较好的滋补强壮食品，适宜精力耗伤、神经衰弱、久病与产后虚弱者食用，民间多用于治疗神经衰弱。如《辽宁主要药材》载：“治体虚，神经衰弱。”《四川中药志》亦云：“治神经衰弱：蛤士蟆油、土燕窝，蒸服。”
14牡蛎肉
牡蛎肉能治疗失眠烦热、心神不安。《医林纂要》认为：牡蛎肉“清肺补心，滋阴 养血。”崔禹锡《食经》亦载：“治夜不眠，志意不定。”故神经衰弱之人食之颇宜。
15鳗鲡
唐代著名食医孟诜认为鳗鲡“甚补益”。《日用本草》说它能“补五脏”，古人常用以治肺痨病。它对神经衰弱之人颇有益，可以经常煮食，大补虚羸。
16蝗虫
我国北方农民常将它烫死以后，煎炒作菜，味如虾仁。它富含蛋白质，有补养强壮作用。叶橘泉教授曾在《食物中药与便方》中介绍：“神经衰弱，蝗虫粉，每次6克，1日2～3次，食后服。”
17龙眼肉
龙眼肉能补血安神、益脑力，是一种滋补健脑食品，尤其适宜思虑过度、心神失养引起的神经衰弱、健忘失眠、心慌心跳、头晕乏力等人食用。龙眼肉含有丰富的葡萄糖、蔗糖、酒石 酸、维生素A、维生素B等物质，这些物质能营养神经和脑组织，从而调整大脑皮层功能，改善甚至消除失眠、健忘症状与增强记忆力。中医古方“玉灵膏”就是用龙眼肉与白砂糖熬制 而成 的，用于脑力衰退、神经衰弱之人。民间常用龙眼肉4～6枚，用莲子、芡实等量，加水炖汤 于睡前服。还有用龙眼肉15克，酸枣仁6克，泡开水1杯，晚睡前代茶饮。
18桑椹
桑椹既能补血，又能安神。《随息居饮食谱》还说桑椹“滋肝肾，充血液，聪耳明目，安魂 镇魄。”它适宜心血不足，心神失养的神经衰弱及失眠之人服用。头昏失眠者多数是由于血 虚 或神经过度紧张等造成。可食用桑椹的“桑椹蜜”“桑椹膏”“桑椹酒”，或每晚睡前 服食桑椹30克，颇有裨益。
19葡萄
葡萄不仅含有很多糖分，还含有卵磷脂、蛋白质、氨基酸、果胶、维生素和矿物质等，有营养强壮作用。《神农本草经》中说它“益气倍力，强志。”葡萄能健脑、强心、开胃、增加 气力，故神经衰弱者宜食，酿酒饮用亦佳。
20胡桃
历代医家视之为健身益寿，补肾抗衰食品，常吃胡桃，对人的大脑神经也很有益。它含有丰富的脂肪油，主要成分为不饱和脂肪酸，含维生素A、B1、B2、C、E和磷脂，以及钙、 磷、铁、锌、镁等微量元素。凡神经衰弱之人，宜早晚空腹各食胡桃2～3枚。民间也有用胡 桃仁、黑芝麻、白砂糖共研为末，早晚各服1汤匙，颇有效果。
21柏子仁
柏子仁性平，味甘，能养心安神。《本草纲目》中就说过：柏子仁养心气，润肾燥，益智宁 神。”古方“柏子养心丸”治疗“劳欲过度，心血亏损，精神恍惚，夜多怪梦，怔忡惊悸， 健忘遗精”，就是以柏子仁为主要成分，“常服宁心定志”。是一种理想的滋养强壮食品， 凡神经衰弱者均宜食用。
22大枣
大枣在民间常作补血食品，能益气、养心、安神。古代医家常用以治疗神经衰弱的病症，如 《千金方》中治“虚劳烦闷不得眠”，用大枣二十枚同葱白七茎煎服，相当于现代医学所说 的神 经衰弱失眠症。《本草汇言》中还指出：“治惊悸怔忡，健忘恍惚，志意昏迷，精神不宁， 或中气不和，饮食无味，百体懒重，肌肉羸瘦，此属心、脾二脏元神亏损之症，必用大枣治之。”这些都是神经衰弱的表现，均宜食用大枣以养心脾、安神志。经常服食大枣，对于身体虚弱、神经衰弱者，大有益处。
23莲子
莲子有养心镇静安神之效。《神农本草经》中称它“主补中、养神、益气力。”明代李时珍说它能“交心肾，益精血。”适宜神经衰弱者同芡实、糯米煮稀粥吃。清代养生学家曹廷栋在《老老恒言》中亦云：“莲肉粥，补中强志，兼养神益脾。”民间多用莲子30个，加盐少许，水煎，每晚睡前服。
24芝麻
芝麻是一种抗衰老食物，神经衰弱之人也宜食之。《神农本草经》中载：“补五内，益气力 ，填脑髓。”《食疗本草》还说它能“润五脏，填骨髓。”据现代研究，芝麻中的确含有丰 富的不饱和脂肪酸，丰富的维生素E、卵磷脂等滋补强壮，健脑防衰的营养成分。
25银耳
银耳有补肾、润肺、生津、提神、益气、健脑、嫩肤等功效，还能补脑强心、消除疲劳。据，银耳含有丰富的胶质、多种维生素和17种氨基酸、银耳多糖、蛋白质等营养成分，这 些都对神经衰弱者有益。
26蜂乳
中国药科大学叶橘泉教授曾说过：“神经衰弱，蜂皇浆服之有效。”这不仅仅是由于蜂乳的营养极为丰富。据现代研究，服用蜂乳后大脑功能明显改善，对细胞具有再生作用，增加组 织呼吸，促进代谢。对神经衰弱所引起的各种症状，均有改善效果。
27枸杞子
枸杞子是一味药食兼用之品。《药性论》中载：“能补益髓诸不足，安神。”《摄生秘剖》中的名方“杞圆膏”，主治神经衰弱，认为有“安神养血，滋阴壮阳，益智，强筋骨，泽肌 肤，驻颜色”作用，就是以枸杞子配合等量的龙眼肉熬制而成的。在民间，对神经衰弱之人 习惯用枸杞子30克，羊脑1副，加清水适量炖服。也有用杞子20克，红枣6个，鸡蛋2个同煮 ，吃蛋饮汤，每天1次，对神经衰弱、头晕眼花、精神恍惚、心悸、健忘、失眠者颇宜。
28人参
人参有大补元气、宁心安神的作用。《神农本草经》中早有记载：“人参主补五脏，安精神 ，止惊悸，开心益智。”据近代研究，人参对中枢神经系统，特别是其高级神经系统，有某种特异作用，能改善神经活动过程的灵活性，既能加强大脑皮层的兴奋过程，同时也能加强抑制过程，能提高人的一般脑力和体力的机能。治疗神经衰弱，《中医》《药学学报》曾先 后均有介绍，认为人参对神经系统有显著的兴奋作用，能提高机体活动能力、减少疲劳，对不同类型的神经衰弱患者都有一定的治疗作用，使病人体重增加，消除或减轻全身无力、头 痛、失眠等症状。
29 冬虫夏草
冬虫夏草有补虚损、益精气的作用，神经衰弱者食之尤宜。古代常用冬虫夏草同雄鸭加姜葱及配料，炖熟食用。若能用冬虫夏草10～15克，鲜胎盘1个，隔水炖熟后加配料食用，这对 神经衰弱者颇为有益。
30何首乌
何首乌有突出的强壮神经和补血功能，中医说它能补肝肾、益精血。这是因为何首乌含有较 多的卵磷脂，它能促进血液的新生，并有强心效果，对改善心脏疲劳作用更显著。
31黄鱼
失眠之人宜常煮食，崔禹锡《食经》中记载：“石首鱼主下利，明目，安心神。”石首鱼即 黄鱼，故不寐者宜食之。
参考资料：
牛奶，火鸡，小米,核桃,葵瓜子,大枣, ,醋和全麦面包都是有助于睡眠的食物。
牛奶：牛奶中含有两种催眠物质：一种是色氨酸，能促进大脑神经细胞分泌出使人昏昏欲睡的神经递质——五羟色胺；另一种是对生理功能具有调节作用的肽类，其中的“类肽”可以和中枢神经结合，发挥类似的麻醉、镇痛作用，让人感到全身舒适，有利于解除疲劳并入睡。对于由体虚而导致神经衰弱的人，牛奶的安眠作用更为明显。
小米：在所有谷物中，小米含色氨酸最为丰富。此外，小米含有大量淀粉，吃后容易让人产生温饱感，可以促进胰岛素的分泌，提高进入脑内的色氨酸数量。
核桃：在临床上，核桃被证明可以改善睡眠质量，因此常用来治疗神经衰弱、失眠、健忘、多梦等症状。具体吃法是配以黑芝麻，捣成糊状，睡前服用15克，效果非常明显。
葵花子：葵花子含多种氨基酸和维生素，可调节新陈代谢，改善脑细胞抑制机能，起到镇静安神的作用。晚餐后嗑一些葵花子，还可以促进消化液分泌，有利于消食化滞，帮助睡眠。
此外，大枣、蜂蜜、醋和全麦面包也是有助于睡眠的食物：大枣中含有丰富的蛋白质、维生素C、钙、磷、铁等营养成分，有补脾安神的作用。晚饭后用大枣煮汤喝，能加快入睡时间。中医认为，蜂蜜有补中益气、安五脏、合百药的功效，要想睡得好，临睡前喝一杯蜂蜜水可以起到一定的作用。醋中含有多种氨基酸和有机酸，消除疲劳的作用非常明显，也可以帮助睡眠。而全麦面包中含有丰富的维生素B，它具有维持神经系统健康、消除烦躁不安、促进睡眠的作用。
吃5类食物容易失眠
很多人都知道，含食物会神经系统，还具有一定的利尿作用，是导致失眠的常见原因。其实，除此以外，晚餐吃辛辣食物也是影响睡眠的重要原因。辣椒、大蒜、洋葱等会造成胃中有灼烧感和消化不良，进而影响睡眠。油腻的食物吃了后会加重肠、胃、肝、胆和胰的工作负担，神经中枢，让它一直处于工作状态，也会导致失眠。还有些食物在消化过程中会产生较多的气体，从而产生腹胀感，妨碍正常睡眠，如豆类、大白菜、洋葱、玉米、香蕉等。
睡前饮酒曾经被很多人认为可以促进睡眠，但最近的研究证明，它虽然可以让人很快入睡，但是却让睡眠状况一直停留在浅睡期，很难进入深睡期。所以，饮酒的人即使睡的时间很长，醒来后仍会有疲乏的感觉。
饮食习惯好，才能睡得好
晚餐什么时候吃、吃多少也是影响睡眠的重要因素。研究证明，如果一个人想在晚上10点钟睡觉，三餐的比例最好为4∶4∶2，这样既能保证活动时能量的供给，又能在睡眠中让胃肠得到休息。总的来说，晚餐不宜过饱，对睡眠最有利。
另外，晚饭最好安排在睡前4小时左右。吃饱就睡会让废气滞留，影响睡眠。神经衰弱的人晚餐应吃单一味道的食物，不要五味混着吃；食物的冷热要均匀。养成良好的饮食习惯，更有助于睡眠。
参考资料：
