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在所有疾病中，疟疾也许是与人类历史最微妙的相互作用之一。它长期影响着人类，并在现代人群中留下了遗传的印记。地中海贫血、达芬抗原和其他几种遗传变异都归因于该疾病。疟疾这种疾病成为欧洲帝国主义发展的障碍，甚至也使世界上许多地区丧失生产力。因此，自远古时代起，人们就深受疟疾的影响，并饱受痛苦。
为了方便理解和阅读，开头先说一下寄生于人体的疟原虫有四种，即间日疟原虫、三日疟原虫、恶性疟原虫和卵形疟原虫。
有很多参考文献提到，古代文献中疟疾的间歇性发烧，例如公元前四世纪和五世纪希腊的希波克拉底语料库的作品，古代印度文本（但是难以判断具体时间），以及公元前一千年的中国文献中都有提到过疟疾这种疾病。这些文献也毫无疑问地表明，从希腊到旧世界，疟疾这种疾病都是一直流行的。那么，现在就让我们详细去了解疟疾的历史。
中国古代医学中描述了疟疾的症状。在公元前2700年，医学经典Nei-Ching（作为一个中国人，我竟然认不出这是啥，应该就是黄帝内经~）中描述了后来被称为疟疾的几种特征性症状。Nei Ching是由黄帝编辑的。
到公元前四世纪，疟疾在希腊得到广泛认可，并且导致许多城邦人口的减少。希波克拉底注意到主要的疟疾症状。在梵语医学论文Susruta中，描述了疟疾热的症状，并将其归因于某些昆虫的叮咬。古代学者曾怀疑它是由沼泽地恶劣有害的空气（瘴气）引起的间歇性发烧。罗马时代的学者认识到排干积水，有时能控制其发病。印度古籍Susruta已提到了蚊子与疟疾的关系。而中世纪意大利人则把该病归咎于有害的空气。
现代学者根据历史文献记载，判定不少名人曾遭疟疾戕害，其中有古希腊的亚历山大大帝、第一次攻占罗马这座“永恒之城”的蛮族西哥特人首领阿拉里克、文艺复兴初期的意大利大诗人但丁、近代英国资产阶级革命领袖克伦威尔、汉代抗击匈奴的霍去病等。疟疾曾长期在旧大陆各地区肆虐，如14世纪时曾发生了罗马教廷避居意法边境的“阿维农之囚”事件。现有研究表明，其中虽有亲法教皇想就近得到法国支持的原因，但是担心染上罗马热症、避开疟疾流行区，也是其重要原因。
上面讲到的意大利著名诗人但丁，这里也就多说两句，相当于简单给大家科普一下但丁的历史。但丁的著作神曲三部曲中，讲述了他从地狱到天堂所看到的一些场景。当然这些都是想象的，但是他写这三部曲的主要意向是希望人们向善，并且归于基督教，但是要划清楚的是，这里的基督教并不指当时的罗马教会，因为在神曲中有大量抨击罗马教会迂腐的主要情节。但丁在神曲地狱篇中，也指明了当时教皇尼古拉三世在地狱的第八层。
好了回到正题，但丁神曲的地狱篇里面可以看到很多惨无人道的酷刑，比如说往人的身上浇灌沥青，用铁刷刷人之类的。而地狱篇里有一个特别的惩罚，犹如患三日疟的人临近寒战发作时，指甲已经发白，只要一看阴凉儿就浑身打战，我听到他对我说话时就变得这样，但是羞耻心向我发出他的威胁，这羞耻心使仆人在英明的主人面前变得勇敢。这里需要补充一点，但丁的想象力并没我们想象中的那么丰富，可以想出这种满清十大酷刑。在他的作品中他可以想出这种酷刑，都是基于他日常观察得出的，就比如说刚才往人身上浇灌沥青的惩罚，就是他在威尼斯经常可以看到船坞中的补船工人被沥青烫伤。同理他能想出疟疾这样子的疾病进行折磨，也是因为他自己曾经患过疟疾，甚至很有可能是死于疟疾这种疾病。能让但丁把其作为地狱篇折磨人的素材，除了他自身患病感知更深的原因以外，还有疟疾带来忽冷忽热让人无法忍受的病症。
刚才讲了疟疾在文学作品里面造成的影响，现在再来讲一讲更现实的就是，疟疾给古代的社会格局造成了哪些巨大的变化。古希腊将疟疾称为“沼泽热”，因为多在沼泽水源密集之处发病；罗马帝国时期疟疾也曾多次流行，特别是公元前1世纪的疟疾大流行，对罗马帝国国力造成了沉重打击。
1988年至1992年之间，大卫索伦在罗马意大利发现了最大的婴儿墓地之一。在罗马时代，婴儿很少会得到适当的埋葬。这些发现的几个特征使考古学家得出结论，婴儿的死亡可能是由一种流行病引起的。所有的墓葬都是在一年内的短时间内完成的。墓地内墓葬的空间分布，表明在这一时期流行病的活动日益频繁。植物遗骸表明，一年中的时间是夏天，这是过去疟疾在意大利活跃的季节。造成这样大规模的死亡需要一种流行疾病，这种疾病能够席卷整个种群，同时感染几乎所有的孕妇。此外，在47个挖掘出的婴儿遗骸中，有22个是早产，而其他大多数是新生儿。因此，推出这种疾病不仅会导致高死亡率，而且还会导致孕妇流产或者早产。
恶性疟疾非常符合上述描述，而且在意大利，河谷是疟疾的主要发生地，因为洪水退去后，留下积水小水池，经常会成为蚊子的滋生地。奥尔特附近距离卢格纳诺几公里，在台伯河上，过去特别容易遭受洪水袭击。1832年，当地医生安杰洛·索戈尼描述了，卢格纳诺附近农业工人存在间歇性发烧的有害症状。这证实了卢格纳诺当地的环境，确实对疟疾非常有利。根据这些间接的论点，考古学家提出了一个假设，即卢格纳诺婴儿的死亡是由公元5世纪中叶某一年夏天的恶性疟疾流行引起的，疟疾造成大量的人口死亡，劳动力丧失，罗马帝国可能因此而衰败。
除了罗马帝国的例子以外，疟疾还使得苏格兰失去独立，让非洲免于过早的被欧洲侵犯，具体说的话故事其实特别多，这里就不再赘述了（不多说了，就是懒）。
虽然疟疾不断吞噬着人类的生命，但人类也从未向疟疾服输低头。从文明肇始之初起，人类就在寻求战胜疟疾的方法和武器。
大家都知道屠呦呦，医学界杰出的科学家，诺贝尔奖获得者！在屠呦呦的团队发现青蒿素之前，世上主流的治疗疟疾的药物是奎宁，这种药物对治疗疟疾的确有帮助，但是过度食用会引发很多副作用，所以在治疗中奎宁的用量一直是很严谨。清朝的康熙皇帝也得过疟疾，而治疗的药物是两名从法国到来的传教士身上所带来的金鸡纳霜。这个金鸡纳霜是从金鸡纳霜树的树皮中提取出来一种粉末，最早是由生活在秘鲁的印第安人发现的，他们发现把树皮扒下来泡到水里面喝就可以治疗疟疾。17世纪时西班牙的殖民者发现了这种可以治疗疟疾的药物，并把它带回了欧洲。100年后，人们发现了金鸡纳霜中的有效成分奎宁，所以那时候起人们开始在东南亚地区大量种植金鸡纳霜树。
二战期间，日本攻占了金鸡纳霜的产地印度尼西亚的爪哇岛，日军想要通过限制抗疟药物的出口来控制敌军。美国人也没辙，但他们反向思考了一下，既然无法治疗疟疾，那就消灭蚊子。所以说他们在战争中大量的使用了杀虫剂，把驻扎营地的地方的蚊子消灭掉，从而大大减少了疟疾的产生。
奎宁作为抗疫药物，让人们使用了上百年，而疟原虫也不傻，也逐渐形成了抗药性，直到青蒿素的出现，为治疗疟疾带来了福音。所以说屠呦呦发现青蒿素，才变得如此的伟大。人类在不断与各种疾病的斗争中，也变得越来越强大。
我承认，关于疟疾的这篇文章有点水，虽然说有很多人有可能听说过疟疾，却没听说过梅毒（是我没错了），但确实疟疾的医学资料、历史资料等，都是出奇的难找，光国内外查资料每天就占我写作时间的一半。。。。
这个应该是影响历史疾病系列正传的终章，全十篇。。。。
回头来看这个系列，自己都没想到会写这么多篇。这个假期，因为新冠状病毒的影响，有感于流行病对人类的影响，我花了很多的精力去查资料，去润色，在此过程中我了解了很多，也感悟了很多。。。我会把自己的感悟与读者分享。。。
后面估计还会更新一些番外。。。也就是与此有关的话题，如一些药品，一些人物，一些事件。
为什么说昆虫对于人类生存至关重要？
没有昆虫，人类就不可能生存。
“昆虫的某些习性似乎与整个人类的习惯、道德观、心理状态格格不入，它们好像来自另外一个更加怪异，更加生机勃勃，却毫无情感，异常残暴的地狱般的星球。”———比利时剧作家莫里斯·梅特林克（1862-1949）
对昆虫存有如此敌意几乎没有道理，地球上现有昆虫大约九百万种，其中大部分还没被发现或不为人知，但只有1．5%的昆虫对我们有害，其余的或者对我们无直接影响，或者为人类提供一些明显的、不可或缺的益处。
如果没有昆虫，人类……
据哈佛大学的生物学家爱德华．O．威尔森预言：“如果昆虫消失，食物链的很大一部分就会遭到破坏，大量鸟类立即因缺乏食物而饿死，其他依赖鸟类为食的动物也会消失，陆地上依赖昆虫为食的一些小型哺乳动物也要灭绝。整个地球将会出现灾难性的连锁反应。”
如果没有人类，昆虫……
昆虫对人类的依赖远不如我们依赖它们的程度，然而，如果没有人类所提供的食物供给，一些昆虫还是不可能以目前的形态和大规模的数量出现。普遍遭到白眼的蟑螂跟随着人类和面包屑的踪迹来到地球的每一个角落，甚至在阿波罗7号宇宙飞船上都能够观测到蟑螂的行动；体虱早在72000年前人类学会穿衣时，就开始存在于人类衣物中了；在以人类血液为食之前，温带臭虫很可能生活在岩洞里，寄居在蝙蝠或鸟类身上；从10000年前人类有了农业，以及5500年后学会贮存粮食的时候起，蝗虫、谷象、蚜虫等种类的昆虫就找到了适宜自己生存的环境；至于家蝇、金龟子、蠹虫和其他各种蛾、跳蚤等昆虫也都伴随着人类建立起自己的家园。
蜜蜂
至少3000年前，人类开始养殖蜜蜂，从此人们就一直享用着蜂蜜和蜂蜡。西方蜂还提供其他方面的用途：大约三分之一的人类所需食物都来自于由蜜蜂授粉的农作物。一旦蜜蜂濒临灭绝，我们将最先失去杏、橘子、苹果、蓝莓、茄子、茶叶、大蒜、胡萝卜、洋葱等食物。长期以来，蜂毒一直以治疗关节炎而著称，这很可能是因为蜂毒中含有蜂毒肽———种潜在的消炎物质。蜂蜜本身就有杀灭细菌的功效，威尔士大学的微生物学家罗丝·库珀发现，在杀灭具有抗生素抵抗性的金**葡萄球菌（一种医院里常见的伤口感染细菌）方面，蜂蜜的功效是红糖液的四倍，很可能是因为蜂蜜含有抑制细菌生长的植物化学成分。
臭虫
在人类历史上，臭虫一直是一种难以消灭的昆虫。14世纪埃及神学家卡迈勒丁，达米里写道："据说臭虫最早产生于恒温动物身上，对人类有特殊的偏好。"他在臭虫起源的问题上弄错了，最常见的温带臭虫在夜间从房屋的墙壁和被褥里爬出，吸取足够的血液，以完成从幼虫到成虫的脱毛过程。这样看来，它们似乎是人类的伙伴，因为我们最初也是在岩洞里居住。蝙蝠身上至少寄生着12种吸血温带臭虫，岩洞里筑巢的鸟类也是很多种类臭虫赖以生存的基地。DDT（滴滴涕，一种杀虫剂———编者注）可以赶走臭虫，可不久以后它们又随着跳蚤市场上的旧家具回来。臭虫虽不传播疾病，然而婴儿被其过多叮咬易患上贫血症。古代人们在缺乏相关认识的情况下，还曾误认为臭虫有一定的药用价值，例如，古罗马长老普利尼就用其治疗毒蛇咬的伤口。格伦·赫里克在1914年出版的《对人类和家庭有害的昆虫》一书中提到：“**剂量：7只臭虫与水混合；儿童剂量；不超过4只……其气味还可以缓解兴奋型窒息。”
蚊子
长久以来，蚊子一直为人们所深恶痛绝，这种最常见的节肢型吸血动物优雅、轻盈，然而它也是致命的。它是人类疾病的头号携带者，传播疟疾、黄热病、登革热、西尼罗河热、脑炎等各种疾病；还携带着引起象皮病的微型蠕虫。但是，3550种蚊子在整个地球的生物网上自然有其生活的空间，鸟类、蝙蝠、鱼以及许多重要的沼泽物种，包括蜻蜓在内，都赖以为食。有足够证据显示，疟蚊（图为其中一种，斯氏疟蚊）
曾经改变了人类历史的进程。几百年来，疟疾传播一种叫疟原虫的疟疾寄生虫，通过唾液将其注入人体血液中。事实上，在广泛应用奎宁之前，正是靠蚊子传播疟疾，非洲才幸免于欧洲殖民者死于这种疾病，以至于非洲西海岸被称为“白人的坟墓”。另外一种伊蚊，随着**黑奴的船只将黄热病携带到新大陆，这恰恰促成了法国在1803年对路易斯安那州的出让（1803年，法国将从西班牙手中夺到的路易斯安那州以1500万美元的价格出卖给美国———编者注）。
体虱
有三种虱子在人体中安家：毛虱、头虱和它们的后代体虱，其中人体虱（pediculus humanus corporis）生活在人类的衣物中，以人体血液为食，只有人死亡，尸体冷却后才离开人体。1170年被英国国王亨利二世的党羽谋杀的坎特伯雷大主教托马斯·贝克特就以身上长满虱子而著称，次日他的尸首被郑重地用长袍裹以示众，当路人看到“虱子就像沸水溢出炖锅一样从尸体中爬出”，每个人都被这一场景吓呆了，之后又笑得直不起腰来。虱子不能在新衣中存活，因而体虱在拥挤不堪又不能经常洗涤衣物的监狱中最常见，这也是为什么各种疾病在战争时期最易传播的原因———斑疹伤寒症、五日热、回归热等疾病都经由虱子的排泄物传播。斑疹伤寒症是由一种叫作里克次氏体属微生物的细菌引起的，数不清的战役都曾因这一疾病而告失败，最早是在14**摩尔人与西班牙费迪南德和伊莎贝拉的军队在格兰纳达交战时，17000名士兵死于这种疾病。后来的1917年俄国布尔什维克革命中，许多人也因斑疹伤寒症而致命，这严重威胁到了当时新生的苏维埃政权，以至列宁感叹道：“不是社会主义打败虱子，就是虱子打败社会主义。”
药材甲虫
《为何不食用昆虫》，这是1885年文森特发表的一篇小论文的题目。他在文中指出，昆虫不仅富含营养、可口，而且便于提供，阻止其为人类所广泛食用的惟一原因似乎就是多数人对吞咽昆虫还感到恶心《想像一下清炒桑蚕或是咖喱金龟子》。然而在许多地区，食用昆虫不仅很常见，甚至还很时髦。例如在泰国，盐水蚕蛹是一道美味，mangdand(或叫大田虫)也经常被装饰成沙拉。实际上，昆虫十分有营养：美国爱荷华州立大学统计的数据显示，100克的蝗虫含有大约20克蛋白质，所含脂肪却只有6克。不管我们是否承认，我们确实总是在无意识地食用昆虫，自从4500年前埃及人发明了储藏粮食的方法，谷象、蛾子、瓢虫就一直藏身于我们的食物中，我们也随之将其吞入腹中。药材甲虫不仅吃面粉、调味品和毒性轻微的药物，甚至还能吃锡板和铅片———就像有人开玩笑地说：“除了铸铁以外的任何东西”。美国食品和药物管理局发现了这些害虫的独特之处，便在一定限度上放宽法规，没有全面禁止人们食用这些昆虫。以无核椰枣为例，每批枣中有5%以上被昆虫死尸或其排泄物污染时，才可以对其进行处罚。金提中昆虫的含有量许可为每8盎司中可含有35粒果蝇卵。
过年期间，一篇名为《中国科学家用疟原虫感染治愈晚期癌症》的文章，刷爆朋友圈。好多人在走亲访友之余，不禁讨论起这种不起眼的小虫。
“文章是真的么？”
“疟原虫可以治疗癌症？”
“癌症终于可以被治愈了？”
…… ……
答案，自然要到文章主角陈小平先生的研究中去找。
太长不看版：
详细文字版：
首先，文章是真的。
俗话说，相关性不等于因果，不过，要想研究因果关系，往往要从相关线索中寻找。早在的读书的时候，陈小平就发现，疟原虫感染率与癌症死亡率似乎存在某种关联。
这一现象引起了陈小平的注意，他与哈佛大学合作，统计全球疟原虫感染率与癌症死亡率的关系，结果显示，剔除经济、环境、医疗水平等干扰因素之后，二者之间仍然存在显著的负相关性，也就是说疟原虫感染越高的地区，癌症死亡率越低。
疟疾发病率与癌症死亡率的关系（图片来源：陈小平的演讲）
难道，疟原虫感染可以治疗癌症？
说到这里，必须补充一点背景知识。如果我们把人体比作一个塑料大棚，免疫系统便是照料蔬菜的农民伯伯，而癌细胞则是大棚内的杂草。农民伯伯对付杂草，有两个方法，一是控制大棚内的温度、湿度，使其不利于杂草生长，二是定期巡视，遇到杂草后手动拔除。前者称之为固有免疫，包括NK细胞、巨噬细胞等，它们是全面的，遇到衰老细胞、有问题的物质就顺手清理掉，降低细胞癌变的几率；后者，称之为特有免疫，由T细胞等组成，针对性很强、杀伤性也很强。
虽然有这么两道防线，癌症还是会不可避免地出现。一方面，随着年龄的增加，免疫系统的活性会缓慢下降。如果塑料大棚年久失修、处处漏风，自然做不到精准控制温湿度。另一方面，癌细胞在长期进化中，“演技”越来越出色了。T细胞要想发挥作用，首先必须识别癌细胞。识别的方式，是寻找抗原。癌细胞的抗原性越弱，T细胞识别起来越是困难好比说，如果杂草长得跟蔬菜特别像，农民伯伯难免会疏忽。
除此之外，癌细胞可以分泌血管内皮生长因子，促进新血管形成，相当于自带给养，生长十分迅速。只要出现一个癌细胞，铺天盖地的癌细胞便会随之而来，到时候即使T细胞反应过来准备帮忙，也往往无计可施了。
肿瘤逃避免疫系统的方式（图片来源：《医学免疫学》）
遇到这种情况该怎么办呢？
一个解决思路是，让农民伯伯更勤快一些。先前有研究显示，某些病毒可以刺激免疫系统，增加免疫系统的效率；还有研究显示，肠道内的细菌也可以增加免疫应答，令免疫系统识别到癌细胞。这为疟原虫抗癌，打下了理论基础。
有了假设和理论，接下来必须通过实验去检验它们。
2011年，陈小平所在的课题组发表了研究结果。他们首先让小鼠换上刘易斯肺癌（LLC），接着，对实验组小鼠注射疟原虫（LLC+Py），统计各组小鼠的生存时间，结果显示，感染疟原虫的小鼠，生存时间大大增加。
小鼠实验原理及结果（图片来源：Antitumor effect of malaria parasite infection in a murine Lewis lung cancer model through induction of innate and adaptive immunity）
在论文中，研究者提到，这个实验有两个局限性：首先，小鼠感染疟原虫后的症状与人类不同，这也是我们说过多次的，动物实验有效不等于人体治疗有效；其次，实验时间普遍较短，长期的安全性与有效性未知。
随后，他们又进行了另一组实验，这次瞄准的是血管内皮生长因子。前面说到，血管内皮生长因子可催生新血管，方便癌细胞快速增殖。研究显示，疟原虫感染能够干扰血管内皮生长因子，进而，遏制肿瘤生长。
实验结果（图片来源：Exosomes from Plasmodium-infected hosts inhibit tumor angiogenesis in a murine Lewis lung cancer model）
至此，开篇提到的第二个问题，“疟原虫可以治疗癌症”，也有了答案。
陈小平课题组的研究显示，疟原虫入侵人体之后，可以激活NK细胞，NK细胞在杀伤疟原虫的同时，会顺手对抗癌细胞。
疟原虫（图片来源：en.wikipedia.org）
疟原虫生活史（图片来源：slidesplayer.com）
一部分癌细胞直接被杀死，另一部分则躲了过去，不过没关系，被杀死的癌细胞破裂、释放细胞内容物，这些内容物又会激活T细胞，带来第二轮对抗。
疟原虫抗癌的机理
最后，第三个问题，“癌症终于可以被治愈了？”。
在演讲中，陈小平提到，他们一共收治了30多位患者，最早的一批一共10例，观察了1年，其中5例患者的症状缓解，有2例可能已经被治愈。
实验结果
动物实验的两个局限性，第一个，有效性问题已经得到验证，疟原虫疗法对人体同样有效；不过，第二个，安全性和长期结果，目前的实验样本太小，只有30多例，研究时间也不够长，最长的才1年多，5年后的生存率如何、会不会复发，这些，仍然需要进一步的探索。
从发表小鼠实验的结果算起，已经过去了8年，从侧面表明，新疗法研究之困难。人体试验的结果，自然是让人振奋的，也许，通过疟原虫，我们不仅能找到新的治疗方法，而且能够研究有效的癌症疫苗不过，现在下结论，还为时尚早。
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参考文献
[1]陈慰峰编. 医学免疫学[M]. 人民卫生出版社, 2004.
[2]李兰娟, 任红. 传染病学[M]. 人民卫生出版社, 2013.
[3]LICHTY B D, BREITBACH C J, STOJDL D F等. Going viral with cancer immunotherapy[J]. Nature Reviews. Cancer, 2014, 14(8): 559567.
[4]LIU Q, YANG Y, TAN X等. Plasmodium parasite as an effective hepatocellular carcinoma antigen glypican-3 delivery vector[J]. Oncotarget, 2017, 8(15): 2478524796.
[5]VIAUD S, SACCHERI F, MIGNOT G等. The intestinal microbiota modulates the anticancer immune effects of cyclophosphamide[J]. Science (New York, N.Y.), 2013, 342(6161): 971976.
[6]YANG Y, LIU Q, LU J等. Exosomes from Plasmodium-infected hosts inhibit tumor angiogenesis in a murine Lewis lung cancer model[J]. Oncogenesis, 2017, 6(6): e351.
[7]CHEN L, HE Z, QIN L等. Antitumor effect of malaria parasite infection in a murine Lewis lung cancer model through induction of innate and adaptive immunity[J]. PloS One, 2011, 6(9): e24407.
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作者：赵言昌
