药学文献综述型论文的写作
综述是信息、研究中常见的而又经常使用的一种文体。它的名称除“综述”外，还有“评述”、“动态”、“进展”和“概要”等。综述的写作是信息研究过程中的重要环节，也是科研课题实践的第一步。要求高年级学生写综述，作为搜集信息开展课题调研的锻炼;要求研究生写综述，作为开题前的科研基础工作;由高层次的科研人员写综述，则作为承前启后，研究现状，开拓未来的先导。
(一)综述的文献特征
文献综述是学术论文的一种形式。从文献学角度划分，科技论文有两种，即原始论文和整理性论文，凡是由研究工作实践中积累从直接经验总结而撰写的论文，称为原始论文，或叫科研论文;凡是论文中只包含自己的部分经验和资料，但绝大部分取自他人的研究经验与资料而写成的论文，称为整理性论文，或叫文献综述。文献综述是作者对某一学科领域在一定时间范围内公开发表的文献，进行广泛收集和阅读后，就其中的主要观点和结论加以汇总、摘录或摘译，有目的地对大量分散的文献资料分别整理、分类、归纳、综合，撰写出的能阐述该学科专业研究现状和发展动向的一种专题情报研究论文。所以说综述是建立在一次文献和二次文献的基础上，生产出来的一种文献，即三次文献。通过比较会发现，综述论文不同于原始论文，因为综述论文不是对某一科研课题研究过程及其结论与讨论的报道，更不是对论文内容的摘要和索引，不能简单地对文献进行罗列。综述是对许多互有关联的文献进行分析、对比和评论所作的高层次的文献资料的综合论述。
(二)综述的类型
1.动态性综述
一般就一个专题，按年代和学科发展的历史阶段，由远及近地综合分析，反映这一专题的研究进展。它在内容安排上按时间顺序着重介绍历史性成就。主要特点是学科发展阶段划分准确，每一个阶段要有代表性文献，旁支侧翼的文献则从略。
2.成就性综述
重点介绍某一研究领域的新成就、新技术、新发展。而不涉及其历史和现状。这类综述颇有实用价值，对当前工作有直接的指导意义。
3.简介性综述
作者对多方面的事实、现象进行概括，对某一类新颖的尚不成熟的研究项目或一种疾病的文献资料进行简要地综合论述。
4.争鸣性综述
系统地总结出几种学术观点，由作者加以分类归纳和总结。按不同的观点安排材料，分别进行叙述。这类综述的关键在于争鸣，而时间顺序和具体成果不是要点。但学术争鸣性综述对原文的引用要严格，“综”与“述”都要用原文的事实和观点，不用作者的观点和分析。
(三)综述的作用
综述是对众多的专题文献进行搜集、分析、归纳和综合，并以高度浓缩的文章形式，向人们提供较为全面系统的情报信息。其作用大致有以下4个方面。
1.提供综合信息
综述是在大量的原始文献基础上凝聚成的情报性文献，提供综合信息，指导科学研究。阅读它，渎者可以花较少的时问获取最新的综合信息，了解学科(专业、课题)新进展、存在问题、努力方向，在把握学科动态的基础上及时指导自己的工作，为确定自己的科研课题提供参照系统。
2.报道专题文献
综述文章一般都列有相关的参考文献目录，报道专题文献，便于回溯检索。尤其在缺乏专门检索工具的情况下，经常可将综述作为检索工具来使用，从而省时省力地获取所需原始文献的线索。
3.反映现状趋势
不少综述文章是由有关领域的专家学者所撰写，提供决策依据。文中既有关于成就、数据、纵横对比的客观叙述，也有专家自己的评论、预测、建议等，这就使得综述成为科研管理部门了解科学发展脉络的重要窗口，能为其决策提供借鉴与参考。
4.培养文献信息研究能力
撰写综述需要查阅大量原始文献，并对其进行整理和研究。这一方面是科研人员获取一手情报信息，把握自己所从事的专业研究状况的重要手段。因而，撰写综述文章通常是选报课题、撰写学位论文的前期准备工作。而另一方面，在撰写综述的过程，科研人员的文献检索能力、快速阅读能力、分析整理能力、综合归纳能力和写作能力等都能得到很好的锻炼。
(四)综述的写作方法
1.综述题材的选择
撰写文献综述前，先要确定选题，进而广泛收集阅读与选题相关的文献。文献综述选题可以介绍某一专业领域近些年来研究进展;反映某一分支学科当前的研究进展;介绍某一研究专题的最新研究成果等等。选题要从实际需要出发，必须具有明确的目的性。选题应注意两点，一是不要贪大求全。要充分注意到各方面的客观条件，结合自己的实际工作，选择自己所从事的专业及研究课题，或者与自己学科专业及研究课题之问有密切关系的问题;二是要考虑实际需要。主要选择当今科学研究、教学工作和临床医疗中经常遇到，而目前尚未解决又迫切需要予以解决的一些问题。
2.搜集和阅读资料
文献资料的广泛搜集是写好综述的基础，这一方面除了靠平时积累外，还要靠有目的地搜集。可以先搜集资料，再确定文题;也可以先确定文题，再按照文题要求搜集资料。当然，往往两者是结合的，即在平时资料积累的基础上选题，再根据题目补充搜集素材。阅读文献是综述写作的“前奏”。阅读文献时，应选读一些近期发表的综述、述评，因为这样可以了解有关专题的概况，而省去查找和阅读大量原始文献的时间。而对查获的文献，应先进行普遍浏览，以求对文献的初步了解，并选定重点参考资料。然后通读选出的文献。通读时，要全面掌握每篇文献的内容及重点，做出摘录或笔记，完成选材。此外，阅读一篇文献时，应先读摘要和结论，经此来初步了解文献的主要内容，权衡其学术价值，确定其对撰写综述有无用处及实用性大小。可将查到的文献分成“价值不大”“有价值”和“很大价值”三类。对有“很大价值”的文献要精读，仔细推敲和深入分析研究，并做好摘要，记下文献著者、题目、刊名、年、卷、期、页、和重要内容(研究方法、研究结果、数据、指标、核心观点等)。
3.写作构思与拟定提纲
构思是在确定写作主题后，根据所搜集的文献资料及对其整理和分析的结果，确定如何围绕该主题进行介绍和论证的思维过程。提纲是构思的具体化，包括各级标题、每一段落所要表明的论点及论据等。提纲是文章的骨架，应力争详尽，层次分明，有纲有目，逻辑性强。
拟定了写作提纲，可以说文章已写成一大半。这一过程一般包括以下步骤:①将摘录的全部文献浏览一遍，根据反映的内容主题，确定文章的主要段落和段落标题(一级标题);②将文献摘录中与一级标题内容相关的评论放置在一起;③按照一级标题的内容安排，确定是否分出二级、三级标题;④对以上的编排反复推敲，重点考虑编排顺序是否合理、标题与内容是否一致、各段落问是否呼应、论证是否符合逻辑和学科原理等。
4.综述的格式
根据需要，综述可以从不同的侧面、广度和深度阐述一个问题，因而其形式与结构是多种多样的。一篇综述一般包括这样几个部分:题目、作者和第一作者所在的工作单位、摘要、关键词、前言、正文部分、结语、参考文献。下面着重介绍题目、前言、正文部分、结语和参考文献5个部分。
(1)题目题目应对综述内容起到概括和揭示的作用，要确切、简明、一目了然，且文题相符，切不可小题大做或文不对题。字数一般控制在20字之内。
(2)前言又称概述，是正文的引言，能起到破题作用，简明扼要地介绍该综述的学术意义、内容主题和撰写目的，与文章题目相呼应，读者能对全文有一个基本了解。前言既要开宗明义，又需短小精炼，字数一般控制在300~500字之内。
(3)正文这是全文的主体部分，以论证过程为主线，一般程式是:提出问题，展开讨论，罗列证据，分析论点，得出结论，其问大多还进行历史回顾和现状介绍等。正文大多采用大标题下分列小标题方式展开，每段开头以论点引路，以论点带论据方式进行叙述，引用资料以使用公开出版的文献为原则，并尽可能引用近年出版的文献，引文应如实反映原文的观点及数据。正文的字数视内容而定，与一般论著一样，应控制在3 000~5 000字以内。
(4)结论即综述最后结论的提出。著者在此对全文进行一个简要的概括和总结，指出本综述所涉及的专题研究中存在的问题和未来发展动向，或提出自己的意见或评价。字数一般在300~500字之内。
(5)参考文献文章末尾附有较多参考文献，是综述的特点之一。开列引用文献的意义有三:首先，为知识产权保护的需要，应标明引文出处表示尊重被征引者的劳动成果;其次，能说明综述是言之有据的，反映综述的可信程度;第三，为读者提供据此查检文献信息的线索，因此引用文献均要求按正文中引用顺序编码，并注明了著者姓名及文献出处。目前，国内期刊对参考文献数量有限定，一般不能超过30篇，这些文献应是作者亲自阅读过的主要参考文献。引用的外文文献直接用外文，不必译成中文。
5.综述正文写作技巧
以下介绍综述主体部分两种常见写作方法:
(1)搭架填空法所谓“搭架”，就是先提出论文综述所涉及的各种问题，先将这些问题按学科理论的逻辑关系排列，就像造房子一样按总体设计将房子各部分搭起来。然后，将与各“房架”有关的问题归并在一个标题下，对相关资料进行整理和分析写成小“综述”。其次，把这些小综述连接起来。这一写法的关键是各小“综述”(即小标题)的确定和连接，它关系到一篇综述的质量优劣，而抓住综述的专题的主线和内容主题间的逻辑联系则是关键的关键。
(2)火车接龙法这是一种按学科进展的时问顺序进行论述的综述写法，如“中国药物经济学发展的历史、现状与未来”。故形象化地称之为“火车接龙法”。著者必须对该主题的科学进展非常清楚，可先按历史阶段分别写成小“综述”，每个小“综述”内也可按搭架填空法写，最后将各小“综述”联结起来。这种写法在选择和引用资料时，要注意反映所综述的专题的理论发展进程和阶段性的成果。在实际写作过程中，往往是以某一种方法为主，同时穿插运用另一种方法，这取决于写综述的内容和所掌握的文献资料。
6.写作文献综述的注意事项
(1)两种观点不能混淆不要把不成熟的(未被证实的或推测性的)观点和成熟的观点相混淆也不要把原始文献的观点与综述作者自己的观点相混淆。
(2)切忌文献堆砌切忌文献堆砌使读者阅后不得要领，应该吃透原著内容，经过充分消化吸取精华，达到融会贯通，再用准确语言清晰表达出来。
(3)要认真核对引用的文献要认真核对引用的文献务必保证引用的数据、观点、人名、术语等的准确无误。
(4)严禁剽窃不允许剽窃行为，不能将国内或国外期刊上一篇或两篇综述改头换面变成自己的综述文章再行发表。
浅议药学监护及其现状
药学监护（Pharmacentical Care简称PC）是近年来国内外医院药学领域的
热门话题。是医院实施医疗防治工作的重要一环，也是21世纪药剂科工作模式
改革的一个重要方面。现代医院药学将从药品供应管理向药学监护转化。随着社
会的发展、观念的更新，健康需要药学监护，药学监护也是中国传统药师的出路。
在过去，药师很少与病人接触，药师的任务就是调剂和供药。随着医院药学
的发展，特别是临床药学的兴起，这种状况也在发生根本的转变。医院药学的发
展经历了3个时期①以调配为主的传统时期②以药学服务为主的临床药学时期
③以改善病人生活质量为目标的药学监护时期。药学监护的三个主要内容是：药
师参与临床、治疗药物监测和药物信息咨询。药师参与临床，将使药师直接与病
人建立联系，直接参与制定药物治疗方案，这是药师职能的一个根本性转变，意
味着药师要承担起对病人治疗全过程用药的监护责任。
药物治疗给许多病人解除痛苦，带来幸福，但同样也会给许多人造成药害，
引起后遗症，甚至死亡。事实上多数问题不在药物本身，而是开处方、配药或给
药过程中的不当引起的。因此，药师从道德上讲有责任保护病人免受药害之忧。
随着人们健康观念的转变，对治疗质量和生存质量的要求不断提高，已不满
足有药可用，而是要求享受优质、安全、合理、经济的服务，药学监护的应运而
生就成为一种必然趋势了。[1]
1、药学监护的定义药学监护是一种过程，药师通过与病人和其他专业人
员合作,设计治疗计划，其执行和监测将会对病人产生特殊的治疗效果。它包括
3种功能①发现潜在的或实际存在的用药问题②解决实际发生的用药问题③防
止潜在的用药问题发生。
对药学监护的统一定义是：“药师的使命是提供药学监护。药学监护是提供
直接的、负责的与药物有关的监护，目的是改善病人生活质量”[2]。药师的工
作要直接面向病人，要承担起监督、执行、保护病人用药安全、有效的社会责任，
以最大限度地改善病人的身心健康。
2、药学监护的主要内容
2、1、把医疗、药学、护理有机地结合在一起，让医生、药师、护士齐心协
力，共同承担医疗责任。
2、2、既为病人个人服务，又为整个社会国民健康教育服务。
2、3、指导、帮助病人和医护人员安全、有效、合理地使用药物。
2、4、定期对药物的使用和管理进行科学评估。
由此可见，医院药师的工作方式将发生改变，他们不仅仅是调制药品，而是
要与医生护士一起直接面向病人，参与治疗，指导用药，工作在临床第一线。
3、药学监护中药师的职责和任务
3、1、与医生一起决定病人是否需要进行药物治疗，明确治疗目标，为这一
目标设计药物治疗方案，监测病人用药全过程，对药物治疗做出综合评价，发现
和报告药物过敏反应及副作用，最大限度地降低药物不良反应及有害的药物相互
作用的发生。
3、2、综合管理所有的药学监护所必需的资源，包括人和药品。
3、3、保证合理用药，即安全、有效、经济的用药，根据病人的疾病种类、性质、发病时间、以往用药史、有无药物过敏等情况，选择安全有效的药物、适
当的剂型、给药途径和给药方法。
药师提供药学监护的具体任务是发现、防止和解决与用药有关的问题。如①
药物正确无误；②用药指征适宜；③疗效安全，价格适宜；④剂量、用法、疗程
妥当（依据药动学和药效学知识决定剂量及疗程）；⑤用药对象适宜（无禁忌症、
不良反应小）；⑥调配无误；⑦病人遵从性良好。[3]
4、医院药师在药学监护中的地位
4、1、药师的委托人是病人
作为病人的委托人，药师必须与病人建立“一对一”的业务关系。
4、2、建立“处方者、药师、病人”新型伙伴关系
药学监护要求打破药学内部的分工，如“药房药师”、“制剂药师”。要求所
有药师承担为病人保健的职责，认为药学部全体工作人员都是病人保健的提供
者。其他医务人员及病人可与药师进行直接对话，起到医师延伸者作用，成为治
疗队伍中的一员。[4]
5、开展药学监护的重要性
首先，它促进了药物的合理使用，提高了药物的治疗效果，其次，减少了药
物的不良反应，能够预防某些药源性疾病的发生，第三，病人的疾病得以治愈，
病症得到消除或减轻，达到改善病人生活质量和延长寿命的根本目的，第四，由
于大幅度减少或杜绝了不合理用药，节约了药物资源，因而降低了医疗费用，第
五，提高了药师的地位和形象，同时也增加了收入。
我国的临床药学工作起步较晚，至于药学监护工作则处于宣传时期。但是，
我国不合理用药现象比较普遍，某些基层医院不合格处方高达60%以上，问题十
分严重。药学监护是21世纪医院药学发展的必然趋势。
6、我国实施药学监护的障碍[3、4、5]
6、1、观念上的障碍
6、1、1超越药师的传统工作实现由“对保障药品质量和供应负责”向
“对病人用药结果负责”这一重大转变药师难以适应，特别是目前药物治疗决策
是由医生制定的，药师不必承担责任。实施药学监护，药师授权参与用药决策，
负责监控给药过程，观测病人用药反应并实行必要调整，追踪药物使用的最后结
果，进行必要的评价。
6、1、2、超越以治愈疾病为目标的观念PC提供的服务不光是要把病人
现有的疾病治愈，而且要恢复病人的健康，使病人保持良好的身体机能和精神状
态，生活的健康幸福。
6、1、3、超越生物学指标评价治疗结果的观念现在评价药物治疗结果
的指标只是一些观测到的数据，例如，对癌症病人使用抗癌药物时，以病人生命
延长多少年为评价治疗好坏的指标。但是，在抗癌药物发生药理作用的背后，病
人因药物严重的毒副作用遭受多少痛苦（生存质量恶化）并未考虑在内。开展
PC工作，就要综合评价药物对病人整体功能、生存质量的影响等指标。
6、1、4、超越具体医疗机构狭小的地域观念
6、1、5、超越现行的药学业务分工医院所有药学人员，虽分工不同，
但总体目标一致，都是通过药品和药学手段向病人提供改善生存质量的服务。
6、2、药学资源方面障碍
6、2、1、时间不足目前我国药师要花大量时间在常规的药物供应上，即
使是与临床接触最多的药房药师，也难把主要精力放在查房、参加会议、查阅病
历、药物咨询、药物监测、建议调整等工作上，另外，药师也没有足够的时间，
保证在给药后24h内看完所有病人的病历及时发现用药方面的问题。
6、2、2、人员限制我国医院的药剂人员编制大多偏低，且人员结构复杂，
加上药学人员临床知识相对缺乏，也就无力开展费时费力的药学监护工作了。
6、2、3工作场所和技术条件有限目前，我国医院基础设施有了很大改善，
但还不具备在每个临床科室设立PC药师的工作场所的条件，此外，目前医院的
经济状况普遍无条件引进昂贵的新技术设备。
6、3、医疗体系方面的障碍
现有的医疗体系高度分工，而药学监护的连贯性要求医疗系统是个完整的体
系，必须改变这种分工。
6、4、信息资源方面的障碍
6、4、1、医疗信息不足提供药学监护服务的药师不仅要能及时获得药物
的知识和最新信息，更重要的是要能够取得病人的医疗文件（既往病史、病程记
录等），但药师往往不易得到这方面的信息，因此，需解决医疗信息的共享问题。
6、4、2、药师缺乏编写医疗文件的经验药师的专业知识偏重于对药物的
研究，缺乏临床经验和技能。
6、5、法规方面障碍
医院药师的传统任务主要是采购供应药品和收方发药，药师只能在法规许可
条件下，开展职权范围内的业务活动。推行药学监护业务必须制定《药师法》和
在有关法规中增加相应条文。
7、药学监护势在必行[1、3]
药学监护虽然还处于宣传介绍阶段，实施的难度很大，但药学监护已得到药
学界和医院药学人员的普遍关注。理由①开展药学监护的客观条件逐渐形成，随
着人民生活水平的提高，对健康保健特别是对用药的要求上升到提高治疗质量，
甚至生存质量的高度，因此，开展此项工作的客观条件逐渐形成；②医院传统供
药模式改变，制药工业大规模高质量发展，医院制剂将会逐渐减少、萎缩；药剂
科的现代化管理，根本改变医院传统供药模式；③电脑的使用，药剂人员剩余。
因此，如果我们不思改革进取，固步自封，“下岗”的命运将会落到传统的药师
头上，人们需要药学监护，药学监护也是医院药学人员的下一步出路。我们应当
从更新自己的观念做起，正确宣传药学监护，理解药学监护，自觉主动加强自身
学习，适应药学监护，为在我国施行药学监护扫清前进道路上的各种障碍，努力
营造让药学监护逐渐深入人心、健康发展的大环境。
未来的医院药师应该既懂药又了解临床，其基本工作内容有：血药浓度监测
与解释、临床治疗咨询与会诊、单剂量作业、病人出院后药物使用教育、门诊病
员药物咨询、药物不良反应监察与鉴定、新型科研制剂开发、参与新药临床评价
方案的制定等。通过发挥药师的专业特长，保证理想的用药结果，降低与药物有
关的医疗费用。尽可能使每一位病人在接受药物治疗后能够保持正常的机体功能
和精神状态，生活得健康幸福。[6]
参考文献
高世嘉药学发展的新阶段——药师监护中国药学杂志，1995，30（2）：97
张新萍，郭海平，杨智敏药学监护与临床中国医院药学杂志，1996，16（10）：469
陈秋潮药学监护是临床药学的重要内容中国医院药学杂志，1996，16（9）：393
唐镜波药品管供用的监督指导一体化中国药房，1998，9（5）：198-201
胡晋红，蔡溱美国的药学服务中国药房，1998，9（6）：283-285
张钧，魏水易医院药学工作模式与药学保健药学实践杂志，1995，13（2）：114-118 资料来源：
根据需要，综述可以从不同的侧面、广度和深度阐述一个问题，因而其形式与结构是多种多样的。一篇综述一般包括这样几个部分：题目、作者和第一作者所在的工作单位、摘要、关键词、前言、正文部分、结语、参考文献。下面着重介绍题目、前言、正文部分、结语和参考文献5个部分。
（1）题目题目应对综述内容起到概括和揭示的作用，要确切、简明、一目了然，且文题相符，切不可小题大做或文不对题。字数一般控制在20字之内。
（2）前言又称概述，是正文的引言，能起到破题作用，简明扼要地介绍该综述的学术意义、内容主题和撰写目的，与文章题目相呼应，读者能对全文有一个基本了解。前言既要开宗明义，又需短小精炼，字数一般控制在300~500字之内。
（3）正文这是全文的主体部分，以论证过程为主线，一般程式是：提出问题，展开讨论，罗列证据，分析论点，得出结论，其问大多还进行历史回顾和现状介绍等。正文大多采用大标题下分列小标题方式展开，每段开头以论点引路，以论点带论据方式进行叙述，引用资料以使用公开出版的文献为原则，并尽可能引用近年出版的文献，引文应如实反映原文的观点及数据。正文的字数视内容而定，与一般论著一样，应控制在3000~5000字以内。
（4）结论即综述最后结论的提出。著者在此对全文进行一个简要的概括和总结，指出本综述所涉及的专题研究中存在的问题和未来发展动向，或提出自己的意见或评价。字数一般在300~500字之内。
（5）参考文献文章末尾附有较多参考文献，是综述的特点之一。开列引用文献的意义有三：首先，为知识产权保护的需要，应标明引文出处表示尊重被征引者的劳动成果；其次，能说明综述是言之有据的，反映综述的可信程度；第三，为读者提供据此查检文献信息的线索，因此引用文献均要求按正文中引用顺序编码，并注明了著者姓名及文献出处。目前，国内期刊对参考文献数量有限定，一般不能超过30篇，这些文献应是作者亲自阅读过的主要参考文献。引用的外文文献直接用外文，不必译成中文。
文献综述是对某一方面的专题搜集大量情报资料后经综合分析而写成的一种学术论文，
它是科学文献的一种。
格式与写法
文献综述的格式与一般研究性论文的格式有所不同。这是因为研究性的论文注重研究的方法和结果，特别是阳性结果，而文献综述要求向读者介绍与主题有关的详细资料、动态、进展、展望以及对以上方面的评述。因此文献综述的格式相对多样，但总的来说，一般都包含以下四部分：即前言、主题、总结和参考文献。撰写文献综述时可按这四部分拟写提纲，在根据提纲进行撰写工。
前言部分，主要是说明写作的目的，介绍有关的概念及定义以及综述的范围，扼要说明有关主题的现状或争论焦点，使读者对全文要叙述的问题有一个初步的轮廓。
主题部分，是综述的主体，其写法多样，没有固定的格式。可按年代顺序综述，也可按不同的问题进行综述，还可按不同的观点进行比较综述，不管用那一种格式综述，都要将所搜集到的文献资料归纳、整理及分析比较，阐明有关主题的历史背景、现状和发展方向，以及对这些问题的评述，主题部分应特别注意代表性强、具有科学性和创造性的文献引用和评述。
总结部分，与研究性论文的小结有些类似，将全文主题进行扼要总结，对所综述的主题有研究的作者，最好能提出自己的见解。
参考文献虽然放在文末，但却是文献综述的重要组成部分。因为它不仅表示对被引用文献作者的尊重及引用文献的依据，而且为读者深入探讨有关问题提供了文献查找线索。因此，应认真对待。参考文献的编排应条目清楚，查找方便，内容准确无误。关于参考文献的使用方法，录著项目及格式与研究论文相同，不再重复。
这是我已经发表的药理方面的综述，你可以看一下，但不能用来发表，否则自己会有麻烦的。再者，综述参考文献一般较多，10篇左右的基本没有。国内综述一般参考文献20-30篇左右即可，而国外的好多综述的参考文献都是上百篇或者更多
心肌细胞凋亡与梗塞的研究进展
关键词：细胞凋亡 心肌缺血 心肌梗塞
细胞凋亡是细胞在正常的生理或病理状态下发生的一种自发的、程序化的死亡过程。细胞凋亡发生时呈现出独特的形态学和生物化学特征，其表现为细胞膜完整，细胞器形态改变较轻，细胞核固缩、断裂，最终形成凋亡小体并被巨噬细胞等清除。而且，凋亡细胞基因组的裂解产物在琼脂糖凝胶电泳图谱上呈现出典
型的DNA ladder。心肌缺血可引起缺血区及缺血边缘区心肌细胞的死亡，并可随后发展为心肌梗塞(myocardial infarction, MI)，使心肌细胞死亡进一步加剧，最终可导致心衰的发生。近年来研究显示，细胞凋亡参与MI心肌细胞的死亡，并在心室重构、心功能改变过程中起关键作用[1,2]。现就心肌细胞凋亡与梗塞的研究进展综述如下。
1 心肌细胞凋亡存在于MI中的依据
心肌细胞凋亡是缺血所致MI心肌细胞死亡的途径之一。Yue等[3]发现，在缺血导致的大鼠MI 模型3d后通过原位末端脱氧核苷酸转移酶介导的切口末端标记法(TUNEL)和DNA laddering检测，梗塞边缘区(离梗塞区~500um)心肌细胞凋亡指数明显增高。Gu等[4]在心肌缺血诱发的MI动物模型中发现，与远离梗塞区相比，梗塞边缘区存在不规则形状的心肌细胞及大量的凋亡细胞核。Baldi等[5]报道在人类急性心肌梗塞(AMI)晚期尸解中，心肌细胞凋亡仍然非常活跃，而且远离梗塞区细胞凋亡指数(0.7%)远远低于梗塞区(25.4%)。以上说明细胞凋亡主要存在于梗塞区及梗塞边缘区。也有研究发现，在早期MI患者中远离梗塞区凋亡细胞数量仍然可观，但心肌细胞凋亡的存在并不能作为MI的诊断标志[6]。
2 心肌细胞凋亡与梗塞后心室重构
MI发生时引起心肌细胞丢失以及细胞外基质的一系列变化，导致心室重构的发生。心肌细胞凋亡与心室重构关系密切，抑制心肌细胞凋亡有利于心室功能的改善。研究发现，通过药物抑制心肌细胞凋亡可提高左心室射血分数，减少左心室舒张末期内径，改善心功能[4]。Sinagra等[7]研究发现,MI后由细胞凋亡引起的细胞丢失导致左心室舒张功能障碍，这可能是心室功能恶化的原因之一。Abbate等[8]最近发现，在两个不同的实验动物模型中，MI 24h之内通过抑制心肌细胞凋亡能够显著改善心室重构过程。Diwan等[9]在敲除鼠心脏促凋亡基因Bnip3的MI模型中研究发现，2d后梗塞边缘区及远离梗塞区的心肌细胞凋亡减少，3周后则显示出改善左心室收缩及抑制左心室扩张的功能，从而证实Bnip3是MI后心室重构的一个主要决定性因子。另外，AMI后远离梗塞区的左心室正常区域，心肌细胞凋亡明显增加，通过抑制此区域的心肌细胞凋亡能够逆转AMI后的不利反应，起到保护左心室功能的作用[10]。
3 与MI有关的凋亡调控因子
心肌细胞凋亡受多种蛋白、基因、生长因子的调控，Bcl-2家族是迄今研究最深入的凋亡调控因子之一，其促凋亡蛋白与抗凋亡蛋白的比值在决定细胞存亡中起关键作用。P53在调控心肌细胞凋亡中同样起重要作用。有研究证明，通过药物预处理能明显抑制实验性AMI大鼠心肌细胞中P53及Bax、Fas的表达，Bcl-2表达则增加，从而明显减少心肌细胞的凋亡[2]。人类血液中还存在可溶性Fas(sFas)和FasL(sFasL)，前者通过抑制Fas与细胞膜上的FasL结合阻断细胞凋亡，后者可诱导细胞发生凋亡。Soeki等[11]研究发现，在AMI后1d血浆sFas浓度显著增加，14d后浓度减少，而sFasL浓度无明显变化。说明AMI早期，机体自身sFas浓度增加抑制心肌细胞凋亡；随着时间推移，sFas浓度减少，细胞凋亡加剧。该研究还发现，在心室重构患者中sFasL浓度于AMI 后14d及21d高于无心室重构患者，说明MI晚期发生心室重构的患者心肌细胞凋亡增多，sFasL起了诱导作用。
另外，hsp70是热休克蛋白家族(hsps)在心肌细胞保护中研究最成熟的成员之一[1]。Dybdahl[12]等对28例AMI患者研究发现，血液中hsp70和C反应蛋白(CRP)及白细胞介素-6(IL-6)显著增加，hsp70峰值浓度与心脏肌钙蛋白T及心肌肌酸激酶同工酶的峰值浓度相关。而且AMI后1d左心室射血分数与hsp70浓度呈负相关，说明hsp70浓度可能与梗塞面积有关。一些生长因子也参与心肌细胞凋亡的发生，如Davis等[13]在大鼠MI模型中通过生物素化的那诺芬使胰岛素样生长因子-1持续释放28d，与仅有那诺芬的组别比较，Akt活性增强，caspase-3减少28%。
4 心肌细胞凋亡的信号转导途径
在心肌细胞凋亡的信号转导途径中死亡受体途径与线粒体途径研究最成熟。 最近发现，阻断AT1受体能够明显减少Fas表达，从而抑制Fas/FasL介导的心肌细胞凋亡[14]。TNF-α也能通过与Fas/FasL相同的途径诱导心肌细胞凋亡。Sun等[15]在TNF-α敲除小鼠MI模型中发现，与正常小鼠相比远离梗塞区及无梗塞心肌中细胞凋亡数目非常少。线粒体在细胞凋亡过程中起着主开关作用。Cyt C释放到胞浆中后与凋亡活化因子-1、caspase-9分子形成凋亡体。凋亡体活化caspase-9，从而激活下游caspase分子，如caspase-3等，最终诱导凋亡的发生。有研究证明，抑制凋亡体的形成同时伴随caspase-9和-3的失活能够抑制心肌细胞凋亡[16]。另外，Bcl-2家族可调节线粒体途径中Cyt C的释放。通过抑制Bax通道的活化能够抑制Cyt C的释放，从而抑制细胞凋亡 [17]。
Akt在调节心肌细胞生长及存活中起重要作用，其途径的激活能够抑制心肌细胞凋亡[3]。Akt又称磷酸激酶B，是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，包括Akt1、Akt2、Akt3三个亚型。其中Akt1和Akt2已被证实有抑制心肌细胞凋亡作用[3,4]。Akt激活后可使促凋亡因子Bad、caspase-9磷酸化及上调P53的负向调节蛋白，阻断以上因子介导的凋亡途径。有研究发现，三碘甲状腺原氨酸能够明显诱导MI边缘区Akt自身Ser473磷酸化，使此区域心肌细胞凋亡减少，而且MI后正常区Akt2有轻微表达但与模型组相比差异显著，其意义有待进一步研究[3]。最近丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)途径在心肌细胞凋亡中的作用日益受到关注。MAPK有3个主要的亚家族：细胞外信号调节激酶(ERK)，c-Jun氨基末端激酶(JNK)和P38 MAPK。其中P38 MAPK在心肌缺血后细胞凋亡的信号转导途径中起中枢作用，通过抑制P38 MAPK能明显上调Bcl-2蛋白表达[18]。
5 MI心肌细胞凋亡的防治
5.1 基因治疗
在包含人类A20基因的转基因小鼠MI模型中发现，在心脏中特异性过度表达人类A20基因可阻断IκB激酶β和P65活性，抑制NF-κB信号通路，减少caspase-3、-9及Cyt C和第二线粒体来源的半胱氨酸天冬氨酸蛋白水解酶激活剂(Smac)的释放，抑制心肌细胞凋亡。进一步研究发现，A20能够增强抗凋亡蛋白Bcl-2、X染色体凋亡蛋白抑制剂(XIAP)、细胞型Fas相关死亡域样白介素-1β转换酶抑制蛋白(cFLIP)的表达，减少促凋亡蛋白Fas、FasL、Bax的表达，明显缩小心肌梗塞面积，阻止左心室功能障碍和重构，延迟随后心衰的发生[19]。Rong等[20]在移植人生长激素(hGH)基因的大鼠心肌缺血模型中发现，缺血4周后GH可下调Bax表达，Bcl-2/Bax比率增加，心肌细胞凋亡被抑制；而且，左心室舒张末期内径和梗塞面积明显减小，心功能明显改善，这可能与血中IGF-1浓度升高、脑钠素水平明显降低有关。大量研究表明，P38 MAPK激活可诱导心肌细胞凋亡。MAPK磷酸化酶-1(MKP-1)可使P38 MAPK去磷酸化而钝化，在心肌缺血MKP-1转基因小鼠中，MKP-1过度表达明显抑制P38 MAPK活性，从而明显减轻梗死损伤程度[18]。也有研究发现，MI早期通过局部P38α基因转移增强P38 MAPK活性，同时增加血管发生相关因子表达，明显降低心肌细胞凋亡指数和减少心肌梗塞面积，改善MI后心室重构[21]。
5.2 干细胞移植治疗
干细胞移植为目前治疗缺血性心脏病的热点之一。由于胚胎干细胞的研究受到伦理道德及取材困难等因素的影响，研究者把更多的希望寄予成体干细胞。目前用于心肌细胞研究的成体干细胞主要有骨髓干细胞、骨髓间充质干细胞、内皮祖细胞、骨骼肌干细胞等。Uemura等[22]在鼠心肌缺血导致的MI模型中发现，骨髓干细胞(BMSC)治疗组心肌细胞Akt活性增加，TUNEL阳性细胞数明显减少。BMSC预处理组可通过旁分泌途径抑制心肌细胞凋亡，明显缩减梗塞面积，提高左心室射血分数，减轻MI后左心室重构。Berry等[23]将骨髓间充质干细胞(MSC)直接注入MI大鼠梗塞区及边缘区表现为TUNEL阳性细胞减少，梗塞面积减少，心肌收缩和舒张功能改善。虽然干细胞改善缺血心肌功能的机制尚不明确，其治疗结果存在争议，但大多数研究表明干细胞治疗缺血性心脏病是安全有效的，其最终疗效需进一步进行大样本、随机双盲、多中心的临床研究后才能确定。
5.3 天然产物活性成分治疗
天然产物中许多活性成分具有良好的抗心肌细胞凋亡的作用，这些成分主要集中于生物碱、苷类、萜类和黄酮类等化合物中。羟基积雪草苷(MA)是积雪草中的一种主要萜类化合物，研究发现经MA预处理的缺血所致的大鼠MI模型中乳酸脱氢酶、肌酸磷酸激酶释放减少，超氧化物歧化酶活性增强，丙二醛浓度及CRP活性显著降低，心肌细胞凋亡减轻，心肌梗塞面积缩小[24]。Ling等[25]研究发现，四方蒿总黄酮通过调节Bcl-2家族(Bcl-2表达增强，Bax表达降低)抑制心肌细胞凋亡，缩减心肌梗塞面积。绿茶的主要活性成分是表没食子儿茶精没食子酸酯(EGCG)，Townsend等[26]研究发现，EGCG可通过抑制信号传导与转录活化因子-1(STAT-1)磷酸化，减少离体大鼠心脏中缺血诱导的心肌细胞凋亡，缩减心肌梗塞面积，改善心功能。在培养的乳鼠心肌细胞中，经EGCG预处理后同样能够抑制STAT-1自身酪氨酸701和丝氨酸727磷酸化，明显减少缺血诱导的Fas受体表达，降低caspase-3活性，抑制心肌缺血损伤诱导的心肌细胞凋亡。从苦苣中提取的单体木犀草素-7-O-β-D-葡萄糖苷可明显减少缺氧培养的乳鼠心肌细胞凋亡，使凋亡小体数目降低[27]。5.4 联合治疗
随着对MI心肌细胞凋亡的研究深入，大量药物治疗可以减少心肌细胞凋亡，改善MI后心功能。有研究发现，MI发生时一些炎症因子参与其中[12,28]，通过研究炎症因子与细胞凋亡的关系，抗炎类药物可能会成为今后抑制MI心肌细胞凋亡的一个重要策略之一。另外，血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)、β受体阻滞剂(BB)、他汀类药物等都显示出一定的疗效。最近研究发现，通过药物和治疗方法之间的联合运用显示出优于单独运用其中任一方法的疗效。Boyle等[30]在缺血诱发的MI裸大鼠中分别通过ACEI和BB治疗、内皮祖细胞移植(EPC)治疗、EPC和ACEI/BB治疗，结果发现ACEI和BB治疗组在局部远离梗塞区减少75%的心肌纤维化，EPC治疗组通过诱导梗塞边缘区血管形成而阻抑此区域81%的心肌细胞凋亡，EPC联合ACEI/BB治疗组改善左心室功能的效果优于单独运用其中任一方法。Li等[31]在MI大鼠心肌内直接注射Bcl-2基因修饰的MSC与单独MSC移植相比，心肌细胞存活率明显升高，梗塞面积减少17%，心功能恢复显著。
6 小结
心肌缺血可导致心肌梗塞，国内外针对缺血引起的心肌梗塞中细胞凋亡的研究日益深入，并对参与心肌细胞凋亡的相关因子进一步明确，为此研发的一系列治疗方法及药物已经或即将应用到临床。但基因治疗中载体的选择、基因表达的调控等问题尚未解决，干细胞移植治疗仍缺乏大量随机双盲的临床证据，而联合治疗则显示出了更佳的疗效。另外，天然产物活性成分因其资源丰富、毒副作用少、疗效独特已引起广泛关注，从天然产物中寻找有效的活性成分抑制心肌细胞凋亡将成为防治MI极具潜力的途径之一。
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