细胞因子的研究及发展史论文

众多的细胞因子有以下共同的作用特点。（1）绝大多数细胞因子为质量小于25kDa的糖蛋白，质量低者如IL-8仅8kDa。多数细胞因子以单体形式存在，少数细胞因子如IL-5、IL-12、M-CSF和TGF-β等以双体形式发挥生物学作用。大多数编码细胞因子的基因为单拷贝基因（IFN-α除外），并由4-5个外显子和3-4个内含子组成。（2）主要与调节机体的免疫应答、造血功能和炎症反应有关。（3）通常以旁分泌（paracrine)或自分泌（autocrine)形式作用于附近细胞或细胞因子产生细胞本身。在生理状态下，绝大多数细胞因子只有产生的局部起作用。（4）高效能作用，一般在pM(10-12M）水平即有明显的生物学作用。（5）存在于细胞表面的相应高亲和性受体数量不多，在10-10000/每个细胞。细胞因子受体的研究进展相当迅速，根据细胞因子受体基因DNA序列以及受体胞膜外区氨基酸序列、同源性和结构，可分为四个类型：免疫球蛋白超家族、造血因子受体超家族、神经生长因子受体超家族和趋化因子受体。（6）多种细胞产生，一种IL可由许多种不同的细胞在不同条件下产生，如IL-1除单核细胞、巨噬细胞或巨噬细胞系产生外，B细胞、NK细胞、成纤维细胞、内皮细胞、表皮细胞等在某些条件下均可合成和分泌IL-1。（7）多重的调节作用（multipleregulatoryaction),细胞因子不同的调节作用与其本身浓度、作用靶细胞的类型以及同时存在的其它细胞因子种类有关。有时动物种属不一，相同的细胞因子的生物学作用可有较大的差异，如人IL-5主要作用于嗜酸性粒细胞，而鼠IL-5还可作用于B细胞。（8）重叠的免疫调节作用（overlappingregulatoryaction),如IL-2、IL-4、IL-9和IL-12都能维持和促进T淋巴细胞的增殖。（9）以网络形式发挥作用，细胞因子的网络作用主要是通过以下三种方式：（1）一种细胞因子诱导或抑制另一种细胞因子的产生，如IL-1和TGF-β分别促进或抑制T细胞IL-2的产生；（2）调节同一种细胞因子受体的表达，如高剂量IL-2可诱导NK细胞表达高亲和力IL-2受体；（3）诱导或抑制其它细胞因子受体的表达，如TGF-β可降低T细胞IL-2受体的数量，而IL-6和IFN-γ可促进T细胞IL-2受体的表达。（10）与激素、神经肽、神经递质共同组成了细胞间信号分子系统。（11）自限性分泌。

1.细胞的发现1665年，英国人胡克（Hooke）利用自己设计的显微镜第一次观察到了细胞。细胞理论的提出1838年，施莱登（Schleiden）发表“植物发生论”，认为无论怎样复杂的植物都由细胞构成。1839年，施旺（Schwann）发表 “关于动植物结构和生长一致性的显微研究”。提出“细胞学说”（Cell Theory) 。之后，德国科学家魏尔肖（Virchow）补充了细胞学说，认为所有的细胞都来自于已有的细胞分裂。细胞学说的建立揭示了生物界的统一性和生命的共同起源，是19世纪自然科学的三大发现之一。2.细胞与组织培养1902， Haberlandt，植物细胞全能学说。1907， Harrison， 蛙胚神经细胞突起，无菌操作技术。1912， Carrel，鸡胚心肌组织块长期传代培养。1940， Earle， 首创单个细胞克隆培养，建立小鼠结缔组织L细胞系，并在1951年开发了人工培养液。3.细胞融合1975，Cesar Milstein与Geoger Kohler合作，羊红细胞免疫过的小鼠脾细胞与小鼠骨髓瘤细胞融合，得到既能体外无限繁殖又能产生特异性抗体的杂交瘤细胞。4.胚胎工程1978年，英国剑桥大学生理学家罗伯特·爱德华采用胚胎工程技术成功培育出世界首例试管婴儿-路易丝-布朗。5.转基因生物1983年Palmiter和Brins ter将大鼠生长激素基因转入小鼠，生产出生长速度极快的硕鼠。1987年Gordon获得分泌组织纤溶酶原激活因子tPA的转基因小鼠。6.细胞核移植1938年， 德国胚胎学家Spemann提出胚胎细胞核移植到去核卵母细胞中可发育为新胚胎。1997年， “多莉”羊的诞生标志着哺乳动物的体细胞核克隆时代到来。细胞工程是生物工程的一个重要方面。总的来说，它是应用细胞生物学和分子生物学的理论和方法，按照人们的设计蓝图，进行在细胞水平上的遗传操作及进行大规模的细胞和组织培养。当前细胞工程所涉及的主要技术领域有细胞培养、细胞融合、细胞拆合、染色体操作及基因转移等方面。通过细胞工程可以生产有用的生物产品或培养有价值的植株，并可以产生新的物种或品系。

细胞工程的理论基础是细胞学说和细胞全能性学说。1839年，Schwann和Schleiden建立了细胞学说，细胞学研究进入快速发展阶段。德国学者Haberlandt（1902年）在发表的《植物细胞立体培养实验》的论文中提出了细胞全能性的观点。Hänning（1904年）进行了幼胚的立体培养，在含有糖、无机盐、氨基酸和植物提取物的培养基上，培养萝卜和辣根菜的幼胚，发现离体幼胚均可充分发育，并且可以提前萌发成苗。1925年，Laibach培养亚麻种间杂交幼胚获得成功，并得到杂交种。从20世纪20年代起，幼胚培养被用来挽救远缘杂交早期败育的胚胎，因此可以认为，幼胚培养和胚胎拯救（embyrorescue）技术是最早应用的植物细胞工程技术。20世纪30年代，植物组织培养技术基本建立。李继侗（1933年）将3mm以上的银杏胚培养成功，并且发现加入胚乳汁可以促进离体胚的成长。1937年，White发现B族维生素、吲哚乙酸对植物生长具有促进作用。1937~1939年，White、Gautheret和Nobercourt分别建立了植物组织的连续培养物，使离体的植物组织可以在人工培养基上不断生长，从而奠定了现代组织培养的基础。20世纪60年代初，Cocking等人用纤维素酶来分离植物原生质体并获得成功。分离得到的原生质体在培养过程中，可长出新壁，进行分裂和分化，最终形成完整植株。获得成功的植物有胡萝卜、矮牵牛、油菜、石刁柏等。在动物学界，1907年美国生物学家哈里森用盖玻片悬滴培养蛙胚神经组织，存活数周，而且观察到细胞生长现象，开创了动物细胞培养的先河。德国胚胎学家Spemamm（1938年）认为，早期胚胎细胞具有高度的分化潜能，将胚胎的细胞核移植到去核卵母细胞中，可以发育为新的胚胎。Briggs和Kings（1952年）把非洲豹蛙囊胚的细胞核一到去核的卵母细胞中，得到了非洲豹蛙的胚胎克隆后代，从而证实了Spemamm的观点。Okata（1962年）发现仙台病毒（Sendal virus）可诱发艾氏腹水瘤细胞融合，形成多核细胞，为动物细胞融合技术的发展奠定了基础。诺贝尔医学和生理学奖获得者Cesar Milstein和Geoger Kohler（1975年）将免疫小鼠的脾细胞和小鼠骨髓瘤细胞进行融合，获得了既能在体外无限繁殖，又能产生特异性抗体的杂交瘤细胞，有力的促进了免疫学的发展。细胞工程技术发展迅速，试管植物、试管动物、转基因生物反应器等相继问世。以色列用胚胎干细胞培养出人类心脏组织，可以正常跳动，以及美国培养的造血先驱细胞、中国培养的胃和肠粘膜组织等。1977年英国利用胚胎工程技术成功地培养出世界首例试管婴儿，1997年英国首次克隆出绵羊“多莉”，2001年英国又培育出首批转基因猪。