癌症治疗及最新研究进展论文

MicroRNA（miRNA；miR）与肿瘤的发生、发展密切相关，在多种肿瘤中异常表达。控制癌症相关miRNAs的表达有望成为新一代药物模式，用于晚期癌症的治疗。   2021年6月，来自日本的科研人员在《 Journal of Human Genetics 》发表综述文章， 总结了与各种癌症病理相关的肿瘤相关miRNA及其在癌症miRNA治疗中的临床应用。 许多研究表明，miRNAs的异常表达是由多种癌症类型的基因畸变（包括遗传和表观遗传的改变）引起的，并通过靶基因表达的失调在癌症的发生和发展中发挥作用。因此，许多miRNAs与肿瘤的发病机制密切相关，包括细胞增殖、细胞存活和细胞侵袭。癌症中OncomiR的异常高表达通过直接与多个肿瘤抑制基因结合而下调这些mRNA的表达，从而导致癌细胞的生长、移动和转移。因此，从功能上抑制OncomiR是一种有效的癌症治疗策略。 将与OncomiR互补的合成anti-miR引入癌细胞，可以阻止OncomiR与目标RNA的结合，从而抑制癌细胞的增殖和转移。 例如Viridian therapeutics公司开发了一种与miR-155互补的anti-miR：MRG-106（Cobomarsen），并对皮肤T细胞淋巴瘤患者进行了MRG-106瘤内给药的I期临床试验（ClinicalTrials.gov Identifier NCT02580552）。与OncomiR相反，TS-miR在肿瘤中的异常低表达通过逃避多种促癌基因表达的下调作为靶点，在肿瘤的发生和恶性进展中发挥作用。通过对人类miRNA库的功能筛选和miRNAs的表达分析，研究团队发现了多个参与了多种癌症病理过程的TS-miRs。由于TS-miR可同时抑制多种促癌基因的表达，因此将合成双链（ds）-TS-miR模拟物引入癌细胞的替代治疗被认为是一种治疗上合理的方法。 研究团队针对miR-634进行了研究。 1) 首先其在体外实验中证实了ds-miR-634模拟物作为抗癌药物的潜力，ds-miR-634模拟物的引入显著地增加了包括食管鳞状细胞癌（ESCC）细胞在内的几种癌细胞系对顺铂的敏感性，并且证实在ESCC异种移植小鼠模型中，将ds-miR-634模拟物局部注射到肿瘤周围的皮下空间增加了顺铂的抗肿瘤作用。 2) 接下来，研究团队开发了一种脂质纳米粒（LNP）（由Eisai有限公司提供），其中包含合成的ds-miR-634模拟物（miR-634-LNP），并进行了动物实验。在胰腺癌异种移植小鼠模型中，通过尾静脉注射miR-634-LNP，使miR-634有效传递到肿瘤细胞并抑制靶基因的表达，与对照组相比，服用miR-634-LNP的小鼠有明显的抗肿瘤效果。这表明，LNP介导的miR-634递送是一种潜在的有用的癌症治疗策略。 3) 最近研究团队使用离子液体技术（ILTS®，MEDRx，Co.Ltd.）制备了一种含有ds-miR-634模拟物的软膏。在皮肤鳞状细胞癌（cSCC）异种移植小鼠模型和致癌物诱导的乳头状瘤小鼠模型中，局部应用miR-634软膏抑制体内肿瘤生长而没有毒性。miR-634的强制表达通过抑制多种细胞保护过程（包括自噬、抗氧化清除、抗凋亡和谷氨酰胺分解）诱导高能应激，从而协同增强EGFR-TKI诱导的细胞毒性。因此，研究团队认为局部应用miR-634软膏是通过同时抑制多种细胞保护过程来提高EGFR-TKI治疗cSCC疗效的合理策略MetastamiR通过直接靶向参与癌细胞迁移、侵袭、定植、肿瘤干细胞和上皮间质转化（EMT）的基因来促进或抑制肿瘤转移。例如由TransCode Therapeutics公司开发的含有anti-miR-10b（TTX-MC138）的纳米粒子制剂对小鼠进行系统性给药，显著抑制了几种癌症的实验性转移，包括乳腺癌、肺癌和胰腺癌。此外， 控制MetastamiRs的表达可能导致开发新的治疗策略来抑制癌细胞的迁移和侵袭以及肿瘤转移。 血管生成在肿瘤微环境中对肿瘤细胞的生长、存活和转移起着重要作用，是一种潜在的治疗靶点。血管内皮细胞中血管生成相关miRNA（AngiomiRs）的表达通过调节细胞因子信号、金属蛋白酶、血管内皮生长因子信号和血小板源性生长因子信号促进肿瘤组织中的血管生成。此外，参与肿瘤免疫系统的miRNAs(Immuno-miRs)，通过调节肿瘤微环境中炎症信号和NF-kB通路中的因子，促进肿瘤细胞逃避免疫监视。因此， 治疗性地控制肿瘤微环境中AngiomiRs或Immuno-miRs的表达可能是抑制肿瘤微环境中血管生成或提高肿瘤免疫治疗效果的一种新的治疗方法。 越来越多的证据表明， 用合成的ds-TS-miR模拟物进行替代治疗是一种有效的癌症治疗策略 ，因为它可以同时抑制参与癌症进展的多种途径。与传统的分子靶向药物和控制一个分子的抗体药物不同，使用TS-miR的替代治疗可以同时控制多种促癌基因的表达。miRNA疗法的另一个优势是可以在短时间内合成制剂所需的TS-miR。未来，通过化学修饰合成核酸和优化药物传递系统（DDS），预计miRNA疗法的发展将快速推进。首发公号：国家基因库大数据平台 参考文献 Inoue, J., Inazawa, J. Cancer-associated miRNAs and their therapeutic potential. J Hum Genet(2021).

在一项新的研究中，来自美国普林斯顿大学的研究人员惊奇地发现，他们以为是对癌症如何在体内扩散---癌症转移---的直接调查却发现了液-液相分离的证据：这个生物学研究的新领域研究生物物质的液体团块如何相互融合，类似于在熔岩灯或液态水银中看到的运动。相关研究结果作为封面文章发表在2021年3月的Nature Cell Biology期刊上，论文标题为“TGF-β-induced DACT1 biomolecular condensates repress Wnt signalling to promote bone metastasis”。

论文通讯作者、普林斯顿大学分子生物学教授Yibin Kang说，“我们相信这是首次发现相分离与癌症转移有关。”

他们的研究不仅将相分离与癌症研究联系在一起，而且融合后的液体团块产生了比它们的部分之和更多的东西，自组装成一种以前未知的细胞器（本质上是细胞的一个器官）。

Kang说，发现一种新的细胞器是革命性的。他将其比作在太阳系内发现一颗新的星球。“有些细胞器我们已经认识了100年或更久，然后突然间，我们发现了一种新的细胞器！”

论文第一作者、Kang实验室博士后研究员Mark Esposito说，这将改变人们对细胞是什么和做什么的一些基本看法，“每个人上学，他们都会学到‘线粒体是细胞的能量工厂’，以及其他一些有关细胞器的知识，但是如今，我们对细胞内部的经典定义，对细胞如何自我组装和控制自己的行为的经典定义开始出现转变。我们的研究标志着在这方面迈出了非常具体的一步。”

这项研究源于普林斯顿大学三位教授实验室的研究人员之间的合作。这三位教授是Kang、Ileana Cristea（分子生物学教授，活体组织质谱学的领先专家）；Cliff Brangwynne（普林斯顿大学生物工程计划主任，生物过程中相分离研究的先驱）。

Kang说，“Ileana是一名生物化学者，Cliff 是一名生物物理学者和工程师，而我是一名癌症生物学家和细胞生物学者。普林斯顿大学刚好是一个让人们联系和合作的美妙地方。我们有一个非常小的校园。所有的科研部门都紧挨着。Ileana实验室实际上与我的实验室在Lewis Thomas的同一层楼! 这些非常紧密的关系存在于非常不同的研究领域之间，让我们能够从很多不同的角度引入技术，让我们能够突破性地理解癌症的代谢机制--它的进展、转移和免疫反应--也能想出新的方法来靶向它。”

这项最新的突破性研究，以这种尚未命名的细胞器为特色，为Wnt信号通路的作用增加了新的理解。Wnt通路的发现导致普林斯顿大学分子生物学教授Eric Wieschaus于1995年获得诺贝尔奖。Wnt通路对无数有机体的胚胎发育至关重要，从微小的无脊椎动物昆虫到人类。Wieschaus已发现，癌症可以利用这个通路，从本质上破坏了它的能力，使其以胚胎必须的速度生长，从而使肿瘤生长。

随后的研究揭示，Wnt信号通路在 健康 的骨骼生长以及癌症转移到骨骼的过程中发挥着多重作用。Kang和他的同事们在研究Wnt、一种名为TGF-b的信号分子和一个名为DACT1的相对未知的基因之间的复杂相互作用时，他们发现了这种新的细胞器。

Esposito说，把它想象成风暴前的恐慌购物。事实证明，在暴风雪前购买面包和牛奶，或者在大流行病即将到来时囤积洗手液和卫生纸，这不仅仅是人类的特征。它们也发生在细胞水平上。

下面是它的作用机制：惊慌失措的购物者是DACT1，暴风雪（或大流行病）是TGF-ß，面包和洗手液是酪蛋白激酶2（CK2），在暴风雪面前，DACT1尽可能多地抓取它们，而这种新发现的细胞器则把它们囤积起来。通过囤积CK2，购物者阻止了其他人制作三明治和消毒双手，即阻止了Wnt通路的 健康 运行。

通过一系列详细而复杂的实验，这些研究人员拼凑出了整个故事：骨肿瘤最初会诱导Wnt信号，在骨骼中传播（扩散）。然后，骨骼中含量丰富的TGF-b激发了恐慌性购物，抑制了Wnt信号传导。肿瘤随后刺激破骨细胞的生长，擦去旧的骨组织。( 健康 的骨骼是在一个两部分的过程中不断补充的：破骨细胞擦去一层骨，然后破骨细胞用新的材料重建骨骼)。这进一步增加了TGF-b的浓度，促使更多的DACT1囤积和随后的Wnt抑制，这已被证明在进一步转移中很重要。

通过发现DACT1和这种细胞器的作用，Kang和他的团队找到了新的可能的癌症药物靶点。Kang说，“比如，如果我们有办法破坏DACT1复合物，也许肿瘤会扩散，但它永远无法‘长大’成为危及生命的转移瘤。这就是我们的希望。”

Kang和Esposito最近共同创立了KayoThera公司，以他们在Kang实验室的合作为基础，寻求开发治疗晚期或转移性癌症患者的药物。Kang说，“Mark所做的那类基础研究既呈现了突破性的科学发现，也能带来医学上的突破。”

这些研究人员发现，DACT1还发挥着许多他们才开始 探索 的其他作用。Cristea团队的质谱分析揭示了这种神秘细胞器中600多种不同的蛋白。质谱分析可以让科学家们找出在显微镜玻片上成像的几乎任何物质的确切成分。

Esposito说，“这是一个比控制Wnt和TGF-b更动态的信号转导节点。这只是生物学新领域的冰山一角。”

Brangwynne说，相分离和癌症研究之间的桥梁仍处于起步阶段，但它已经显示出巨大的潜力。

他说，“生物分子凝聚物在癌症---它的生物发生，特别是它通过转移进行扩散---中发挥的作用仍然不甚了解。这项研究为癌症信号转导通路和凝聚物生物物理学之间的相互作用提供了新的见解，它将开辟新的治疗途径。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料： 1.Mark Esposito et al. TGF-β-induced DACT1 biomolecular condensates repress Wnt signalling to promote bone metastasis. Nature Cell Biology, 2021, doi:10.1038/s41556-021-00641-w. 2.Kiran D. Patel et al. Condensing and constraining WNT by TGF-β. Nature Cell Biology, 2021, doi:10.1038/s41556-021-00649-2.