红霉素工艺研究论文

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张嗣良教授 1963 年大学毕业后从事轻工食品和微生物发酵产品的生物代谢及工业生产研究，并以多学科技术交叉与系统综合为特点，坚持几十年来的长期实践和积累，对我国发酵与生物过程产业化技术进步作出了积极贡献。 1. 对发酵工业科技进步的贡献“七五”攻关期间主持谷氨酸与青霉素发酵过程计算机控制课题研究；“八五”期间，在华北制药集团进一步实现青霉素发酵过程优化，解决了过程不平稳问题，达到 63000 u/m1 的国际水平。又在西安利君制药集团红霉素发酵攻关，发现了黄豆粉作为碳源使用后引起的次级代谢调控问题，打破了我国长期徘徊在 5000 u/ml 左右达 20 年之久的落后局面。 以上成果 1997 年获国家科技进步二等奖并多次获省部级科技进步奖。 1999 年，在内蒙古金河工程饲料金霉素发酵中，首次采用了网络数据通讯技术实现呼和浩特到上海之间远程发酵过程实时诊断，把 50L 发酵罐实验室成果直接放大到 120m 3 生产发酵罐，使发酵水平提高了 30% 以上。在以毕赤酵母为代表的基因工程微生物高密度高表达培养研究中，运用参数相关理论 , 研究了工程菌在生长期的生理特征以及表达期醇氧化酶的诱导、启动与甲醇中毒的代谢流分布关系，使基因工程植酸酶在 12M 3 规模达到 3000 IU/ml ，建立了规模化工业生产关键工艺。基因工程疟疾疫苗由 70 mg/L 提高到 2.6 g/L 。此外，也推进了脯氨酸、赖氨酸、生物肥料、光生物反应器藻类大规模培养、微生物农药等研究，取得了进展。上述一系列发酵产品优化与放大的成功，证明了运用先进传感技术，将生物反应器的物料流与细胞代谢流研究结合起来形成的“基于参数相关的发酵过程优化与放大技术”是科学和有效的。该工程技术先后在全国各地推广应用的企业和研究单位达 30 多家，涉及医药、轻工、食品、农业、环保等行业，为推动我国包括传统生物技术和基因工程技术在内的发酵行业现代化技术改造作出了贡献。获 2002 年国家科技进步二等奖和 2001 年上海市科技进步一等奖 。2002 年，以新一代食品添剂重要原料鸟苷发酵生产为对象，在反应器宏观尺度上发现了细胞代谢流的迁移，又进一步通过基因比较研究，发现非合成途径基因在物质与能量代谢流上对产物合成的作用，通过工艺改进，使鸟苷发酵单位由 16 g/L 提高到 34 g/L ，并使在日、韩价格竞争压力下濒临停产的工厂恢复生产。该成果 获 2004 年国家科技进步二等奖和 2003 年上海市科技进步一等奖。 2. 对发展发酵过程优化与调控理论的贡献 1984 年，完成了国内第一本《生化工程参数检测与控制》专著。在此后二十多年的研究和实践中，不断丰实和发展发酵过程优化与调控理论。完成国家自然科学基金、国家攻关、 “863” 等各类重大课题 40 多个，发表研究论文 100 多篇 ，其中 SCI 收录 20 余篇，涉及生物技术、化学工程、控制工程、信息工程、机械工程等多学科知识。 在青霉素发酵过程优化研究中，发现发酵过程中物料平衡与失衡的关键问题，提出不平稳问题的发现、分类与调整的理论与方法。在红霉素等其他发酵产品研究中，进一步提出在生物反应器中以细胞代谢物质流为核心的发酵工程学观点，形成基于参数相关的发酵过程多水平问题研究的优化与放大技术，取得理论与工程技术研究的突破。在上述研究基础上，又进一步以多尺度系统的观点对发酵过程进行分析，揭示了基因、细胞、反应器不同尺度网络状态拓扑结构的互动关系，以及生物过程信息流、能量流和物质流的交互关系，证实了系统结构性变化和跨尺度观察与控制是发酵过程优化的必要手段，在鸟苷发酵上取得突破。并进而提出发酵过程基因、蛋白、代谢等组学综合研究为特点的系统生物学研究的重要性。有关理论与成果引起国内外同行的关注，于 2003 年出版了重要专著《多尺度微生物过程优化》（化学工业出版社），郭慕孙等院士给予了高度评价。 2004 年应邀在国际著名年刊 Adv Biochem Eng/Biotech 专集中撰写重要章节“ A Multi-Scale Study of Industrial Fermentation Processes and Their Optimization ”。在有关理论与工程化技术推动了我国发酵生产行业的现代化技术改造的同时，许多发酵工厂企业和大专院校已把有关论著作为培训技术人员的教材或重要参考资料。3. 对我国发酵工程装备技术进步的贡献1985 年起参加国家攻关计划制订，促成在生物技术领域三个攻关专题的设立，即 “ 生物传感器 ” 、 “ 用于发酵过程优化的在线计算机技术 ” 和 “ 系列化实验室生物反应器 ” ，并推进了从国外引进先进发酵设备制造技术。 “ 七五 ” 期间负责的 “ 青霉素发酵计算机优化控制 ” 取得初步成效，实现了工业规模发酵过程 pH 、溶解氧、排气 O 2 和 CO 2 的精确测量和计算机控制，第一次在工业规模发酵罐测得了氧传递系数、耗氧率等重要参数及其对生产的影响。并进一步在细胞代谢物质流理论指导下，研制了以生物反应器物料流检测为目标的具有 14 个检测参数的 50L 发酵罐，成功地应用于发酵过程优化与放大，成为获得 2002 年国家科技进步奖的重要内容。领衔的国家工程技术研究中心又先后完成代谢流测量与大容量计算机相结合的发酵中试系统、带 pH 测量与补料控制的摇床、高性能大型发酵罐制造与控制系统研制、发酵过程数据分析软件包与远程诊断等，促进了我国生物反应器装备技术的现代化改造。4. 对人才培养建设的贡献作为学科带头人，在领导国家重点实验室和国家工程中心建设同时，促进了包括动植物细胞大规模培养、手性化合物酶催化、海洋生化工程等领域研究工作的深入开展。以严谨求实的作风培养了十多位青年学术骨干和 22 名硕士和博士，以及一大批工厂技术骨干。 此外，还坚持在课堂第一线，以学科交叉和长期的科研实践相结合，领导一支教师队伍努力创建“发酵工程学”精品课程，受到学生们欢迎，发酵工程博士点在全国轻工技术与工程学科评比中名列前茅。鉴于长期的研究与教学工作中取得的成绩， 1993 年被评为全国优秀教师， 2001 年被授予上海市优秀共产党员称号 。 2004 年，鉴于发酵技术成果对生物医药产品生产的重大贡献，被授予 中国药学发展奖 ，同年又被授予 上海市劳动模范称号。

为发挥中西医结合的优势,中西药配伍治疗常见病比较普遍,但合理伍用能使药物更好地发挥治疗作用,反之则不能获得预期的治疗效果,甚至产生不良反应。笔者现结合本院1 000例中西药配伍应用处方,浅析中西药配伍应用的有关问题。1 一般资料资料来源于本院门诊部中、西药配伍应用处方。1000例处方分属以下3种：①首诊医生确诊一种疾病采用中西药配伍用药者423例；②以1种疾病先后到中西医就诊同时用药者328例；③2种以上疾病同时应用中西药治疗者249例。中西药伍用形式分3种：①中药汤剂与西药配伍347例；②中成药与西药配伍315例；③中西药注射剂分别或同时伍用338例。2 随访结果①中西药合用有协同、增效者508例；②中西药伍用降低不良反应者321例；③不合理伍用产生不良反应者171例。3 分析3.1 相互制约,减轻不良反应临床应用的许多西药成分单一,其治疗作用虽然明显,但药物不良反应较大,用相应西药对抗或治疗效果不佳,实践证明配合有效中药可获得理想的效果。如多数抗肿瘤化学药物有严重的消化道反应及骨髓抑制引起白细胞减少等不良反应,将其配伍海螵蛸、白及、女贞子、石韦、补骨脂、山茱萸等可有效减轻化疗中的不良反应,特别是保护胃黏膜、防止白细胞数目下降,提高机体免疫力效果较好,其作用机理是海螵蛸所含大量硫酸钙和白及含的白及胶质等均有收敛、止血、制酸、消肿生肌等作用,对控制5-氟脲嘧啶等化疗等药物引起消化道反应有很好效果；女贞子、石韦、补骨脂、山茱萸分别含有女贞苷、黄酮苷及其他多种苷类等,与环磷酰胺等化疗药物伍用可防止骨髓抑制引起的白细胞数目下降。当前用于抗精神失常的药物氯丙嗪有损害肝脏功能的不良反应,治疗疾病时如与珍珠层粉伍用,对肝功能受损者有较好改善作用,其作用机理是珍珠层粉含有20余种氨基酸及铜、铁、锌、镁等多种元素,有安神定惊、清热解毒的功能,两者合并应用,不但增加镇静效果,而且也利用了氨基酸保肝的作用。链霉素在抗菌消炎治疗中应用较广,但其不良反应也较大,故临床用甘草与链霉素配伍使用,可以降低或消除链霉素的毒性[1]。通过这种方法,在原来因链霉素毒性作用而不能继续使用的患者中,有80%可以继续使用。3.2 发挥协同作用,提高疗效3.2.1 中药及其制剂与抗生素伍用效果较好很多中草药如黄连、黄芩、黄柏、蒲公英、金银花、穿心莲等均有清热解毒、抑菌的作用,象黄连中的小檗碱、黄芩中的黄芩苷、金银花中的绿原酸、穿心莲中的穿心莲内酯均有抑菌成分,对痢疾杆菌、伤寒杆菌、金黄色葡萄球菌、链球菌、结核杆菌均有抑制作用。黄芩、金银花合用时,在抑制耐药菌体的蛋白质合成方面有协同作用,与青霉素配伍使用时能增强青霉素对耐药金黄色葡萄球菌的抑制作用。本组资料证明,多数急性上呼吸道感染病例,在应用抗生素的同时伍用上述中草药的患者痊愈状况比单纯应用抗生素者效果好,用药时间一般可缩短2～3 d。另外,板蓝根、大青叶、柴胡具有较强的抗病毒成分,在流行性感冒、肝炎高峰期治疗与西药配伍也收到很好的疗效。3.2.2 中药及其制剂与治疗冠心病药物伍用可提高疗效如三七、赤芍与乳酸心可定配伍应用可增加冠状动脉血流量,扩张血管降压,减轻心脏负荷,降低血脂等作用；生脉散、丹参注射液与东莨菪碱伍用治疗窦房结综合征既可提高心率,又可改善血液循环,缓解心肌缺血,从而达到标本兼治、相辅相成的功效。3.3 中西药配伍禁忌3.3.1 与降糖药类不能伍用的中药甘草、鹿茸、麦冬、黄芩、川贝母等含有糖皮质激素样物质,其对糖代谢的作用与胰岛素相反,能促进糖元异生,升高血糖,故上述中西药伍用可使降糖作用减弱。3.3.2 与铁剂不能伍用的中药铁剂在酸性环境下易于吸收利用,延胡索含生物碱能抑制胃酸分泌,降低胃液的酸度,影响铁的吸收；杏仁、桃仁、乌梅等含杏仁苷和苦杏仁苷,可与铁剂作用生成亚铁氰化铁,从而影响铁剂的吸收利用。3.3.3 与胃蛋白酶不能伍用的中药胃蛋白酶需在酸性环境下才能发挥作用,延胡索、栀子、茯苓、桔梗、柴胡、甘草等能抑制胃酸分泌,降低胃液酸度,抑制胃蛋白酶活性；含碱性的中药,如硼砂、海螵蛸及成药行气散等能中和胃酸、使胃酸pH值上升,从而降低胃蛋白酶的疗效；白矾含硫酸铝钾,对酶有凝固作用,使酶失去活性,所以胃蛋白酶不能与之合用,以免降低或失去治疗作用,延误病情。3.3.4 与胃复安不能伍用的中药胃复安具有较强的拟胆碱作用,能显著加速胃排空,改善胃麻痹症状。含莨菪类生物碱的洋金花、莨菪、颠茄等能拮抗胆碱能神经,延缓胃排空；罂粟壳亦可延缓胃排空,它们在药理作用上与胃复安相互拮抗。3.3.5 与氨基苷类、磺胺类、治疗溃疡病类药物不能伍用的中药酸性(碱性)中成药不易与碱性(酸性)西药配伍,以免引起中和反应而降低药效[2],如山楂、五味子、乌梅、山茱萸及成药山楂丸、保和丸等含有丰富的维生素C、枸橼酸、苹果酸、酒石酸等有机酸[3],进入体内均使尿液酸度增加,如与磺胺药物同用,有机酸所致的酸性环境使乙酰化后的磺胺溶解度降低,易在肾小管中析出结晶,损伤肾小管及输尿管的上皮细胞,尤其是大量或长期同用易引起结晶尿、血尿、尿闭等；氨基糖苷类抗生素在碱性尿液中抗菌力强,如果同用上述酸性中药,使尿液pH值小于4时,则几乎无抗菌作用；治疗胃、十二指肠溃疡的药物多属碱性,如果同时服用上述含酸性成分的中药,因酸碱中和反应,易降低或丧失这类西药的药效。3.3.6 与氨茶碱和降压药不能伍用的中药氨茶碱对中枢神经有兴奋作用,麻黄的有效成分麻黄碱可增加氨茶碱的毒性,即小剂量麻黄碱可使氨茶碱毒性增加；另外,麻黄碱系拟肾上腺素药,能通过竞争抑制作用而减弱利血平、胍乙腚的降压作用。3.3.7 与抗结核药不能合用的中药利福平与地榆、虎杖等含有较多鞣质的中药及制剂合用时会妨碍利福平的吸收,降低血液浓度,影响疗效；异烟肼分子结构中有配位体,遇到钙、铁、镁、铝等金属离子易发生反应生成螯生物。因此,石膏、海螵蛸、牡蛎、磁石、自然铜、滑石、明矾等含有各种离子型中药及制剂不宜于异烟肼合用,以免影响药物吸收,降低疗效。3.3.8 与红霉素不能合用的中药红霉素易被胃酸破坏,莨菪碱类中药能抑制胃蠕动,延缓胃的排空,致使红霉素在胃内停留时间延长。生姜、鸡内金、大黄、肉桂、丁香、马钱子等能促进胃液及胃酸的分泌,同样使红霉素的破坏增大；巴豆、牵牛子、瓜蒌及何首乌等峻泻作用,加速肠蠕动,缩短红霉素在肠道的停留时间,影响吸收；地榆、虎杖、石榴皮、金钱草等含有较多的鞣质可与红霉素相结合,影响抗菌活力；炭剂中药亦在胃肠道中吸收红霉素,影响吸收,降低其生物利用度。

电气工程及其自动化的触角伸向各行各业，小到一个开关的设计，大到宇航飞机的研究，都有它的身影。本专业生能够从事与电气工程有关的系统运行、自动控制、电力电子技术、信息处理、试验技术、研制开发、经济管理以及电子与计算机技术应用等领域的工作，是宽口径“复合型”高级工程技术人才。该领域对高水平人才的需求很大。据估计，随着国外大企业的进入，在这一专业领域将出现很大缺口，那时很可能出现人才供不应求的现象。编辑本段专业介绍 电气自动化控制理论和电力网理论是电气工程及自动化专业的基础，电力电子技术、计算机技术则为其主要技术手段，同时也包含了系统分析、系统设计、系统开发以及系统管理与决策等研究领域。该专业还有一些特点，就是强弱电结合、电工电子技术相结合、软件与硬件相结合，具有交叉学科的性质，电力、电子、控制、计算机多学科综合，使毕业生具有较强的适应能力，是“宽口径”专业。 电气工程及其自动化专业对广大考生有很强的吸引力，属于热门专业，高考录取分数线往往要比其他专业方向高许多，造成这一情况的主要原因有：①就业容易，工作环境好，收入高；②名称好听，专业内容对学生有吸引力； 社会宣传和舆论导向对其有利。该专业方向有着非常好的发展前景，研究成果较容易向现实产品转换，而且效益相当可观。他创造性的研究思路吸引着众多考生，这里的确是展示他们才能的好地方。但是鉴于国内现在的形式，考生在报考该专业的时候应该注意以下两点： (1)充分考虑自己的兴趣。也许自己本来并不对该方向感兴趣，但是许多人都说好，于是自己就“感兴趣”了。这对以后的发展是很不利的，毕竟兴趣是最好的老师。 (2)衡量自己的综合素质。电气工程及自动化专业需要具有扎实的数学、物理基础，较强的外语综合能力，为今后能够掌握并且灵活运用专业知识做准备。该专业方向的人才需求虽然大，但可供选择的人也很多，如果没有非常强的综合素质，很难在众人之中脱颖而出，取得突出成绩。也许这对许多胸怀远大志向的考生来说是不能接受的。 当然，这里所说的两点是否可行也和学生个人的追求有关，如果一个人追求仅限于一份较好的工作，该专业的确是一个不错的选择。但是，如果想在科技创新方面做出突破性的贡献还是要建立在个人实力以及刻苦努力的基础上，馅饼是决不会无缘无故从天上掉下来的。 由于本专业研究范围广，应用前景好，毕业生的专业素养相对较高，因此就业形势非常好。我国现在非常需要该专业方向的人才，小到一个家庭，大到整个社会，都离不开这些专业人才的工作。通常情况下，学生毕业后可以选择国有的质量技术监督部门、研究所、工矿企业等；也可以是一些外资、私营企业，待遇当然是相当可观的。如果学生能力足够强，又在学习期间积累了比较好的研究成果，完全可以自己创业，闯出一片属于自己的天空。需要指出的是，由于国外在该专业方向的研究要领先于我们，因此如果想要有进一步的发展，确立自己在国内该方向的领先地位，出国深造是一个不错的选择。 电气工程及其自动化专业代码：编辑本段教育发展 电气工程与自动化专业是理、工、文相结合，融机械工程、艺术学和计算机设计于一体的新型交叉学科专业之一。主干学科包括电子工程、计算机科学与技术、控制科学与工程。 电力控制箱本专业产生于70年代，首先在英国的牛津大学，首次实现的是直流电的控制方式，那时候执行元件的驱动电压是直流的，控制电压也是直流的，自动化系统的工作方式是很简单、粗糙的，精度也很低。但直流的控制方式由于其历史的久远而被人们所熟知，自然而然的人们想到了用直流电去控制交流执行元件。随着晶体管、大功率晶体管、场效应管等大功率的电子器件的出现和成熟、以及建立在场的理论上、以现代数学、矩阵代数为理论依据的弱电强电控制系统更使电子技术与自动化达到新的历史高度。至此，本专业得到了广泛的发展，日本、美国、英国及其他国家的大学也纷纷设立了本专业，在这一时期的成果也并不少，诸如完成数控机床，车间厂房自动控制的工作已经是新的课题。电子技术与自动化、计算机的有机结合，赋予电子工程及自动化专业以全新的内涵。无人操纵，系统简化，格局合理，即插即用型的产品成为新宠。 建国初期（1949—1966）我国许多大学设立了本专业，主要实践性教学环节包括电路与电子技术实验、电子工艺实习、金工实习课程设计、生产实习、毕业设计，并为国家培养了许多的这方面人才。他们已成为本行业的专家学者，分布在我国许多省、市，成为骨干力量。 “文革”期间，由于受政治的影响，全国的高等院校相继停止招生，本专业受到了很大的影响，先是老师被批斗，后来学校根本办不下去了，只能停止招生。但是，即便如此，许多老师并没有停止研究。他们知道电子工程及自动化对我国的现代化建设起重要的作用，因而，在这一时期，并没有放弃对专业的研究和探索。 改革开放以后，在党中央的正确领导下，大学恢复了招生，本专业也发展起来，许多大学设立了本专业，并陆续招生，每年为国家培养大量的高级复合型人才，包括学士、博士等高级知识分子，特别是目前，各专业扩招，本专业的招生量也在上升。虽然我国在这方面的发展还没有站在世界的最前沿，但随着我国综合国力的提高，对外交往的增加，我们已经逐渐缩小与发达国家的差距。具有代表性的是：每秒3000亿次计算机研制成功；纳米技术的掌握；模拟技术的应用。一个不容忽视的问题摆在我们面前：如何迎接新技术革命的挑战？经过本专业的老师和同学的共同努力，把电子工程及自动化专业拓展开来，分为“电力系统及其自动化”和“电子信息工程”，涵盖原有“绝缘技术”、“电气绝缘与电缆”、“电机电器及其控制”、“电气工程及其自动化”、“应用电子技术”和“光源与照明”等几个专业方向。设有“高电压与绝缘技术”、“电机与电器”、“电力电子与电力传动”和“电工理论与新技术”、“高电压与绝缘技术”博士学位方向。并以工业产品设计为基础，应用计算机造型、设计、实现工业产品的结构、性能、加工、外形等的设计和优化。该专业培养适应社会急需的，既有扎实科学技术基础又有艺术创新能力的高级复合型技术人才。本专业着重培养学生外语、计算机应用、产品造型、设计等实际工作能力，实现平面设计、立体设计等产品设计的全面智能化。该专业毕业生可从事工业产品造型设计、计算机应用、视觉传达设计、环境设计、广告创意、企业形象策划等行业的教学、科研、生产、开发和管理工作。囊括了电路原理、电子技术基础、电机学、电力电子技术、电力拖动与控制、计算机技术（语言、软件基础、硬件基础、单片机等）、信号与系统、控制理论等课程。高年级还根据社会需要学习柔性的、适应性强、覆盖面宽的专业课及专业选修课。同时也进行电机与控制实验、电子工程系统实验、电力电子实验等。 一直以来，我国在CIMS，自动控制，机器人产品，专用集成电路等等方面有了长足的进步。例如：“基于微机环境的集成化CAPP应用框架与开发平台”开发了以工艺知识库为核心的、以交互式设计模式为基础的综合智能化CAPP开发平台与应用框架（CAPPFramework），推出金叶CAPP、同方CAPP等系列产品。具有支持工艺知识建模和动态知识获取、各类工艺的设计与信息管理、产品工艺信息共享、支持特征基创成工艺决策等功能，并提供工艺知识库管理、工艺卡片格式定义等应用支持工具和二次开发工具。系统开放性好，易于扩充和维护。产品已在全国的企业，特别是CIMS示范工程企业，推广应用，还研制了自动控制装置及系列产品，红外光电式安全保护装置，大功率、高品质开关电源的开发。机器人产品包括移动龙门式自动喷涂机，电动喷涂机器人，柔性仿形自动喷涂机，往复式喷涂机，自动涂胶机器人，框架式机器人，搬运机器人，弧焊机器人的研制。以上这些产品的开发应用还只是电子工程与自动化在生产中的一个侧面，不足以反映其全貌。在国外先进技术的冲击下，从各个方面进行新一轮技术重组。形势是严峻的，同时也充满机遇。另外,站长团上有产品团购,便宜有保证