本科毕业论文替卡格雷合成研究

剑桥大学（University of Cambridge）成立于1209年，最早是由一批为躲避殴斗而从牛津大学逃离出来的学者建立的。亨利三世国王在1231年授予剑桥教学垄断权。剑桥大学和牛津大学（University of Oxford）齐名为英国的两所最优秀的大学，被合称为“Oxbridge”。是世界十大学府之一，73位诺贝尔奖得主出自此校。剑桥大学还是英国的名校联盟“罗素集团”（Russell Group of Universities）和欧洲的大学联盟科英布拉集团（Coimbra Group）的成员。 1536年，实行宗教改革的亨利八世下令学校解雇其研究天主教教规的教授们并停止教授“经院哲学”（scholastic philosophy）。从此剑桥大学的教学和研究重点从宗教和神学转为希腊和拉丁经典、圣经和数学。今天的剑桥基本上涵盖了所有的科学、人文学科. 最早为女性所设立的学院是1869年的格顿学院和1872年的纽纳姆学院。第一批女学生在1882年参加了学校的考试，但是直到1947年女性被接纳为学校的正式学生，而牛津大学在20年前就已经这么做了。在所有的31所学院中，目前有3所学院只收女生：露西·卡文迪什学院、新大厅学院和纽纳姆学院，还有4所学院只收研究生：卡莱尔大厅学院、达尔文学院、沃尔森学院和圣埃德蒙学院. 剑桥大学的文学士学位（Bachelor of Arts degree）考试被称为“Tripos”。今天的剑桥在许多学科领域都有很好的成绩，不过直到19世纪早期，数学一直是剑桥的最强项，而且当时数学是所有学生的必修课。数学毕业考试是所有考试中最难的，但因此也产生了英国科学史上几个最响亮的名字，包括开尔文爵士、乔治·斯托克斯和詹姆斯·克拉克·麦克斯韦。不过也有很多来自剑桥的著名学者（如哈代）反对这项制度，认为学生学习数学只是为了学分，而不是因为喜欢数学本身。 剑河边的国王学院剑桥大学的学生参与多种业余活动，其中划船是最流行的体育运动，剑桥大学各学院间经常比赛，而且剑桥大学每年都会与牛津大学举行划船比赛。各学院间还举行其他各种体育比赛，包括橄榄球、板球、国际象棋等。 剑桥大学还流传着许多的传说，其中最著名的一个是有关王后学院的数学桥的。传说中该桥由牛顿所建，整座桥原本没有使用一个螺丝，但是后来一个好奇的学生把桥拆掉研究，却无法按原样装回去，只能用螺丝钉重造了这座桥。这个故事是假的，因为数学桥是在牛顿死后22年才建起来的。真正的情况是，该桥最早是用铁钉连接，比较不明显，但是现在新造的这座用的是螺丝。（不过这座桥似乎确实是被一名好奇的学生拆开来，然后再重新装回去的）。 剑桥大学所处的剑桥是一个拥有10万居民的英格兰小镇，这个小镇有一条河流穿过，被命名为“剑河”（River Cam，也译作“康河”），绝大多数的学院、研究所、图书馆和实验室都在这个镇上，此外还有20多所教堂。 剑桥大学有35个学院，有三个女子学院，两个专门的研究生院，各学院历史背景不同，实行独特的学院制，风格各异的35所学院经济上自负盈亏；剑桥大学负责生源规划和教学工作，各学院内部录取步骤各异，每个学院在某种程度上就像一个微型大学，有自己的校规校纪。剑桥大学的第一所学院彼得学院于1284年建立，其他的学院在14和15世纪陆续建立。 剑桥大学的许多地方保留着中世纪以来的风貌，到处可见几百年来不断按原样精心维修的古城建筑，许多校舍的门廊、墙壁上仍然装饰着古朴庄严的塑像和印章，高大的染色玻璃窗像一幅幅瑰丽的画面。剑桥大学有教师(教授、副教授、讲师)1,000余名，另外还有1,000余名访问学者。剑桥大学共有学生16,900名，其中包括6,935名研究生，72%的研究生来自其它大学，研究生中42%是国外留学生，女生占36%。大学校长为女王丈夫菲历普亲王(他同时兼任牛津大学校长)，设一名常务副校长主持日常工作。【组织结构】 剑桥大学实际上只是一个组织松散的学院联合体，各学院高度自治，但是都遵守统一的剑桥大学章程，该章程是由大学的立法结构起草通过的，每年还会修订。剑桥大学只负责考试与学位颁发，而招收学生的具体标准则由各学院自行决定，并自行招生。 剑桥大学的校长是由学校参议院选举产生的，一般都由社会上受人尊敬、有名望的人担任。校长一职是象征性的，校长很少介入大学事务，一般只负责颁发荣誉学位和出席学校的各种庆典等，虽然他也可以给副校长和大学管理人员提供建议。真正负责大学日常事务的是副校长，由大学会议（Council）提名，剑桥摄政院（Regent House）投票任命。副校长下面还有多位助理副校长，负责专门的领域，协助副校长主持日常工作。 摄政院是大学最高立法与权力机关，由各学院的教职人员组成，有大约3,000名成员。他们可以制订或修改学校规章、章程，投票任命副校长、大学会议成员、颁发学位和荣誉学位。决策的制定分两种：第一种是较简单、意见同意的动议（如任命校长和大学人员），一般都由大学会议提出，发表在剑桥校刊上发表公告，如果在10天内没有一定数目的摄政院成员反对，就算通过。而如果是由大学会议以外人士提出的比较复杂、重大的动议，则也是由提案人先将动议发表在校刊上，然后举行公开辩论，最后在提案人考虑过所有意见后，建议摄政院修改提案，然后再发表在校刊上，如10天内无一定数目的摄政院成员反对就算通过。但如果有一定数量的成员认为有必要，则摄政院需举行投票。投票是通过邮寄方式完成的。当摄政院召开会议时由校长主持，如果校长不在则由副校长主持，如副校长也缺席则由其指定的某一学院院长主持。现在几乎所有的事务都不必开会就可解决，但每年6月份必须召开4次会议，核准学位的颁发。此外如果剑桥大学需要颁发荣誉学位之前摄政院也需开会表决。 剑桥大学参议院曾经是最高立法机关，但是目前唯一的职责是选举校长。参议院成员包括所有获得剑桥大学硕士以上学位的学生或教授。 大学会议全称参议院会议，负责日常行政工作，成员共21人，包括校长（但一般不出席）、副校长和19名由选举产生的成员。19人包括4名学院院长代表、4名教授代表、8名来自摄政院的其他成员和3名学生代表（其中至少有1名是研究生）。前三类成员由摄政院选举产生，学生代表则由学生选举产生。 【课程设置】 一般来说，英国的学制要比美国的短。剑桥大学的本科生一般是三到四年。上完三年，就可得到学士学位；上完四年，下来就是硕士(MA)；如果三年拿到学士学位后就参加工作，一年以后也可以在工作岗位上再交论文，直接申请硕士学位。所以严格说来，剑桥大学没有真正的硕士，硕士学位只是一个过渡。副博士是剑桥和牛津的一个稍具特色的学位，因专业不同，一般是两年，授课一年，论文一年，(经济系为一年的课程加论文)。如果课程的考试成绩(一般是四门课)超过65分，就可直接转为博士，再读两年就可获得博士学位。副博士和硕士的区别有三个：其一，副博士的一年或两年时间是可以计算到博士的时间，而从硕士直读博士，是至少需要三年时间；其二，如果你的最终成绩在65分以上，学校可以为你提供开放的时间，在有效时间内(如两年)，你随时可去上学，再继续你的博士学业；其三，剑桥规定，如果你拿到副博士学位后，工作满一定年限，你也可直接提交申请博士学位的论文，学校根据你的论文质量和工作业绩，可授你博士学位，而硕士则无此殊荣。但由此途径得到博士学位是不太容易的。【专业设置】 建筑和艺术史系；古希腊和罗马语言文学系；神学系；英语系；现代和中古语言学系；音乐系；东方系；经济系；教育系；历史系；法律系；哲学系；社会和政治科学系；地球科学地理系；工程系；数学系；物理化学系；考古和人类学系；医药医学系；计算机科学技术；土地经济系；管理系；生物系【入学手册】 学院制：剑桥最大的特色是学院制。大学由三十五座学院组成，上至行政财务，下至招生教学，学院都有很大的自主权。大学中央不过担当一个像联邦政府的角色，掌管一些宏观的事情。在毕业礼上，最能看到剑桥如何重视学院。学生要由学院院长牵手引到校长面前跪下，接受祝福，象征他是由学院教导成材。历年来有73位教职员曾获诺贝尔奖（包括28个物理奖，18个医学奖，17个化学奖）。 入学须知：本科生通常向各个学院提出申请。申请时要注意，来年的申请截止日期是今年的10月15日，到时申请表必须寄到剑桥，或者UCAS申请表，这时也必须寄到UCAS。你不得同时申请牛津和剑桥。入学要求 IELTS7.0以上，单项得分不得低于6分，或TOEFL600。 学习考试 英国的大学不设学分制，要求所有人都得按部就班完成规定时间的学习才能拿到学位。英国大学生的上课时间并不多，但每次上课，老师都会开一大堆的书目（reading list）。在课下都要到图书馆去查找，大量的时间就用在了图书馆中。和中国学生有所不同的是，英国学生在进入大学前，心中就已有了一个研究的方向，在后来的学习中会有意识的发展这方面的研究。在一边念书的同时，一边从事研究工作，整天忙于实验室和图书馆。像剑桥、牛津这样的名校，一些本科生在毕业前就会成为学者、科学家，在某个方面取得不小的成就。 英国大学的考试一般都是综合性的，包括平时表现、考试、论文、出勤率等方面的综合评分，要想拿个高分并不是一件容易的事。剑桥大学向来是以考试制度严格而闻名的，每科课程只考一次，没有补考的机会，考试如果未获通过，其结果只有离开剑桥。因此每每考试前夕，剑桥的学生都特别紧张，全力以赴的复习，那种紧张的情形并不比中国的高考轻松。上英国一般的大学，中学毕业生都不需要另经高考，单凭中学毕业成绩就可以读大学，而剑桥、牛津这类学校，要经过入学考试，各科成绩都得是A等；除此之外，还要看运气，因为报考的人实在太多了，以致后来许多人都不敢报考这两所学校，然而不管你的背景怎样，你自己必须首先打定主意，提出申请，然后经由个人考核决定是否得以录取。剑桥大学为水平不一的有识之士提供学术研究的机会，这里是求知欲强的学生们扩大知识面、掌握一门学科的圣地。剑桥大学毕业生的就业范围历来非常广。为了攻读更高的学位，或是为了通过职业资格考试，通常有四分之一强的学生会继续学习深造。

阿司匹林抵抗与基因多态性的研究进展【关键词】 阿司匹林抵抗;基因多态性阿司匹林作为一种有效的抗血小板聚集药物广泛应用于心脑血管疾病的防治，临床观察显示阿司匹林能减少约25%的心脑血管疾病复发。然而，并不是所有患者都能从阿司匹林治疗中获益，有研究显示0.4%～83.3%个体对阿司匹林的抗血小板作用不敏感，即存在阿司匹林抵抗现象(aspirin resistance,AR) [1]。阿司匹林抵抗的确切机制不明，遗传可能为其重要因素，本文将近年AR与基因多态性方面的研究作如下综述。1 阿司匹林抵抗1.1 阿司匹林抵抗的定义 Bhatt[2]等将阿司匹林抵抗分为临床性及生化性。临床性为患者口服阿司匹林后仍发生缺血性血管疾病;生化性为口服阿司匹林后，未能改变血小板功能试验结果。1.2 阿司匹林抵抗的分型 有研究[3]将生化性阿司匹林抵抗分为3型：(1)Ⅰ型阿司匹林抵抗(药动学型)：口服同样剂量的阿司匹林，体内血栓素(TX)合成和胶原诱导血小板聚集均未被抑制。而体外富血小板血浆中加入100 μmol/L阿司匹林后可被抑制，提示使用小剂量阿司匹林有相当大的药动学差异。(2)Ⅱ型阿司匹林抵抗(药效学型)：无论体内及体外，口服阿司匹林后，TX合成和胶原诱导血小板聚集均未被抑制，提示该型阿司匹林抵抗的机制与环氧化酶(COX)的遗传多态性有关。(3)Ⅲ型阿司匹林抵抗(假性阿司匹林抵抗)：口服阿司匹林后能抑制TX合成，但不能抑制胶原诱导的血小板聚集。该型患者之所以被冠以“假性抵抗”，因为阿司匹林已抑制了TX合成，而不能抑制其他物质如胶原诱导的血小板聚集。2 阿司匹林抵抗机制AR发生的具体机制尚不清楚，可能与药物剂量不足[4]，环氧化酶1(COX1)及血小板糖蛋白(GP)的基因多态性，胶原，吸烟，血脂异常等多种因素有关。血小板活化路径可由血栓素A2(thromboxaneA2，TXA2)、二磷酸腺苷(adenosine diphosphate，ADP) 、胶原、凝血酶和糖蛋白(glycoprotein，GP)Ⅱb/Ⅲa 受体等诱导,而阿司匹林仅能有效地阻断血栓素A2途径。目前，对于血小板活化路径及基因多态性与阿司匹林抵抗的关系研究主要集中在以下几个方面[56]：(1)血栓素激活途径中编码环氧合酶1 (cycloxygenase1 ，COX1) 的基因多态性。(2)GPⅡb/Ⅲa激活途径中编码血小板膜GPⅢa的血小板抗原1/血小板抗原2 (platelet antigen1/platelet antigen2，PLA1/PLA2)多态性。(3)胶原激活途径中编码血小板膜GPⅠa/GPⅡa的807C/T和873G/A多态性。(4)5二磷酸腺苷受体P2Y1的基因多态性。这些多态性位点有可能影响阿司匹林的抗血小板作用。现从基因水平分析阿司匹林抵抗的机制。2.1 环氧合酶基因多态性 COX是前列腺素合成过程中的重要限速酶，它有两种同工酶：COX1和COX2。COX1是花生四烯酸转换为前列腺素G/H途径中的第一个酶，其有两种酶活性，一种环氧化酶活性催化前列腺素G的生成，一种氢过氧化物酶(HOX)活性减少前列腺素G，生成前列腺素H，前列腺素H更进一步被COX催化成为前列腺素和血栓素[7]。阿司匹林抗血小板作用机制主要是使COX1丝氨酸530不可逆的乙酰化，从而使该酶失活，阻断了TXA2的形成。目前已发现多个COX基因多态性位点[8]，不同COX的单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphisms，SNPs)可影响COX的蛋白结构或构象，使其对阿司匹林抑制作用的敏感性极不均一，构成一些病人AR的结构基础。Maree等[9]将144位冠心病患者按COX1单核苷酸多态性分为五组[A842G，C22T(R8W)，G128A(Q41Q)，C644A(G213G) 和C714A(L237M)],均给予阿司匹林口服，发现A842G与C50T完全连锁不平衡。携带含有突变体842G等位基因的患者与野生型A842相比，花生四烯酸诱导的血小板激活和血清血栓烷B2 (TXB2 ，TXA2 的下游产物)产生更明显,提示携带突变体842G等位基因的患者对阿司匹林治疗较不敏感。表明COX1的遗传变异性可以影响花生四烯酸诱导的血小板聚集和血栓形成，病人对阿司匹林的反应部分决定于COX1的基因型。GonzalezConejero等[10]的研究则显示COX1 50T等位基因可能与阿司匹林抵抗有关。2.2 血小板糖蛋白(GP)Ⅱb/Ⅲa基因多态性 血小板糖蛋白GPⅡb/Ⅲa是细胞黏附受体整合素家族中的一员，含有纤维蛋白、纤维连接蛋白、von willbrand factor(vWF)等黏附蛋白的特异结合位点，参与血小板黏附和聚集。AR可能和血小板膜GPⅡb/Ⅲa受体复合物的多态性有关，GPⅡb/Ⅲa受体是血小板活化的最后共同通路。编码GPⅡb/Ⅲa的基因具有高度的多态性。GPⅡb/Ⅲa基因(包括编码GPⅡb和GPⅢa的基因) 突变、缺失或插入导致表型改变，进而引起血小板功能改变。迄今已发现C157T、A1163C、A1553G、T1565C等多个GPⅢa多态性位点，较为常见的是外显子2第1565位氨基酸的突变，即T1565C(Leu33Pro) ，编码Leo的位点称为PLA1(HPA1a)，编码Pro的位点称为PLA2 (HPA1b)。关于GPⅡb基因多态性的研究较少，主要有GPⅡbMax/Max +(G2603A，V837M)，HPA3a/3b(T2622G，Ile843Ser) ，GPⅡbG1063A(Glu324Lys) 等多态现象，其中研究最为广泛和深入的是GPⅡb残基843位Ile/Ser的变异，它与人类血小板抗原3 (HPA3) 相关。大量证据表明，GP受体多态性是动脉血栓形成的遗传危险因素，它能造成黏附受体成分的表达、功能和免疫遗传学的多样性。血小板激动剂(如TXA2)通过细胞内信号激活GPⅡb/Ⅲa受体，介导纤维蛋白原及其受体结合，然后促进血小板聚集。阿司匹林通过干扰COX非依赖性细胞内信号转导并使GPⅡb和GPⅢa分子乙酰化来抑制GPⅡb/Ⅲa的活化。尽管还未完全弄清，但目前所知的COX非依赖性信号转导途径可能包括跨膜蛋白受体、磷脂酶、Ca2 +释放、腺苷酸环化酶、鸟苷酸环化酶和蛋白激酶C等。某些弱的激动剂(如ADP、肾上腺素和胶原蛋白)导致的GPⅡb /Ⅲa激活可被阿司匹林部分抑制。在PLA2基因型存在时,抗血小板作用可以因这种替代途径减少而降低。Agnieszka Slowik等[11]研究发现PLA2等位基因是男性患者大血管病变所致卒中独立的危险因素。该研究分别选取92例大血管病变所致卒中患者及184例对照者，103例小血管病变所致卒中患者及206例对照者，182例心因性卒中患者及182例对照者。结果显示小血管病变及心因性卒中患者与对照者相比，PLA2等位基因出现的频率相似，无统计学意义;而大血管病变所致卒中的男性患者PLA2出现频率高(39.7% vs 23.0%;P=0.003 ，OR=2.51;CI为1.21～5.20)。Grove等[12]检测了1191例健康人和1019例冠心病患者的PLA2频率，在这些患者中529例以前有过心肌梗死史。结果健康人中28%为PLA2基因型，28%的冠心病患者(除外心肌梗死患者)为PLA2基因型，35%的心肌梗死患者为PLA2阳性。健康对照与心肌梗死患者之间PLA2基因频率有统计学差异。因此，他们认为斯堪的纳维亚人PLA2基因型与心肌梗死而不是冠心病的危险增加有关。Szczeklik A研究的结果提示与PLA1相比，PLA2等位基因更倾向于促进血栓的形成从而参与了阿司匹林抵抗的发生。Papp E等[13]研究也发现,阿司匹林抵抗患者中PLA2等位基因出现的频率要明显高于那些对阿司匹林有良好反应的受试者，而且该研究中所有PLA2/A2 基因型患者对阿司匹林的抗血小板反应均不良。这就提示PLA2等位基因可能与阿司匹林疗法反应的不充分、不敏感相关。然而，Macchi等[14]的研究发现PLA1等位基因更容易对小剂量阿司匹林治疗发生抵抗。2.3 血小板糖蛋白GPⅠa/Ⅱa受体基因多态性 GPⅠa/Ⅱa (整合素α2β1 )位于连接血小板与胶原纤维(Ⅰ、Ⅱ型)或非胶原纤维( Ⅲ、Ⅳ型)的二价阳离子键的中间。在正常个体与那些先天遗传存在α2基因的四个等位基因的个体中,其血小板表面表达的GPIa/Ⅱa是不同的。GPIa基因位于第5号染色体上，对于这一基因的一些相关研究，揭示它的一些有症状或无症状的多态现象，以及由此引起的受体的结构和功能的改变，以及血小板表面的GPⅠa/Ⅱa受体多拷贝间的差异。α2GPIa多态性—807CT(phe224)和873GA(Thr246)已被证实与血小板表面受体不同的表达有关。基因型807TT(873AA)与受体的高密度表达有关，而807CC(873GG)则与低密度表达有关。杂合子则与中间受体表达的水平有关。第三种多态性是由于1648位点上G到A被替换所致，这同时也引起505位点(Br系统)上Glu/Lys被替换。同时，GPIa807C/T与Glu505 lys之间存在基因相关，且Br的多态性与位于核苷酸环化酶837(CT)上的一个稀有多态性相连结，携带等位基因I(807T/873T/873A /Brb)者表现出高水平的GPⅠa/Ⅱa，而携带等位基因Ⅱ(807C /837T/873G/Brb)和Ⅲ(807C/837C/873G/Bra)者则表现出低水平的血小板整合素。胶原是一种重要的血小板聚集诱导剂，血小板胶原受体血小板膜糖蛋白Ⅰa/Ⅱa密度增加可能是血栓形成的潜在危险因素和阿司匹林抵抗的原因，血小板膜糖蛋白Ⅰa/Ⅱa基因多态性可以增加血小板膜胶原受体的密度[15]，从而降低阿司匹林疗效。2.4 ADP受体P2Y1基因的变化 ADP是血小板聚集的重要介质，ADP的调节作用是通过与血小板表面G蛋白偶联P2Y受体相连接而实现的。迄今为止已有8种P2Y受体亚型被克隆，对P2Y1和P2Y12的研究较清楚。Gαq偶联P2Y1受体与ADP结合，使钙离子释放，改变血小板形状，使血小板聚集。另一种主要的受体P2Y12与G蛋白Gi偶联,抑制腺苷酸环化酶，活化磷酸肌酸激酶3，活化GPⅡb/Ⅲa受体。任何一个受体的抑制均会引起血小板聚集的显著减少。ADP通过P2Y1和P2Y12受体刺激血小板的激活和聚集，这些受体的突变与止血异常有关，任何一个受体的抑制均会引起血小板聚集的显著减少。阿司匹林以协同方式减少这些情况的发生[16]。P2Y12和阿司匹林的复合拮抗作用已在临床上被证实可显著减少血栓事件的发生[17]。因此，ADP受体P2Y1基因的相应功能变化能够改变ADP的信号功能，并且能降低对阿司匹林(包括P2Y12抑制剂，如噻氯匹啶和氯吡格雷)的反应性，导致血栓前状态的产生和对阿司匹林的反应性降低。Fontana等[18]在98名健康研究对象中发现了P2Y12受体5种多态性，其中4种是完全连锁不平衡。这导致两种单倍体产生，H1 (86%)和H2 (14% ) 。携带H2单倍体的受试者使用较低浓度的ADP (2 μm) ，血小板聚集增多。纯合子H1 (H1 /H1)平均聚集率为34. 7% (n= 74) ，有一个H2等位基因(H1 /H2，n= 21)聚集率为67. 9% ，在有2个H2等位基因(H2 /H2，n=3)聚集率高达82. 5%。这提示P2Y12多态性在阿司匹林抵抗中可能起作用。近来发现P2Y1 受体A1622G多态性与血小板对ADP反应不同相关。携带少见的G等位基因对ADP反应更强。Jefferson等[19]在332例男性有心肌梗死史的患者中研究发现阿司匹林抵抗患者与P2Y1基因C893T多态性密切相关。携带杂合子C893T等位基因患者与携带常见纯合子C893等位基因者相比阿司匹林抵抗率高出3倍，机制尚不清楚。以上综述了近年来关于基因多态性与阿司匹林抵抗关系的研究结果。由于没有国际公认的对阿司匹林抵抗的定义，多数研究样本量较小，研究结果间还存在很多矛盾，迄今为止遗传对阿司匹林抵抗的作用并不确切。所以仍需继续开展大规模和不同种族人群中的前瞻性研究来证实这些基因多态性与AR有关。【参考文献】[1] Lordkipanidze M,Pharand C, Palisaitis DA, et al. 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生命，友情，爱情

中间体 intermediate 又称有机中间体。用煤焦油或石油产品为原料以制造染料、农药、医药、树脂、助剂、增塑剂等的中间产物。因最初用于制造染料，也称染料中间体。