支气管哮喘治疗论文参考文献

阿司匹林哮喘 Gilbert于1911年首次报道阿司匹林可诱发哮喘样发作。1922年Widal等首次描述了阿司匹林不耐受、哮喘与鼻息肉之间的关系，上述三者后来被称为阿司匹林三联症（aspirin triad）〔1〕。1928年van Leeuwen通过阿司匹林内服激发试验发现约16%的哮喘患者可因服用阿司匹林而诱发哮喘。随后的许多研究表明存在一种特殊类型的哮喘，即阿司匹林哮喘（AIA）。在AIA患者，除阿司匹林外，其它多种非皮质激素类解热镇痛药物（NSAIDs）亦可诱发哮喘发作。AIA引起人们注意的原因除具有特殊的诱发因素外，还因其多为重症、糖皮质激素依赖性难治病例，所以病死率较高。我们结合自己诊治AIA的经验就该病作一综述。 一、流行病学资料 根据美国心肺血液病研究院及世界卫生组织（NHLBI/WHO）的工作报告，全球范围内AIA占哮喘患者总数的4%～28%。日本AIA研究会的资料表明，日本AIA约为哮喘患者总数的9.8%。国内目前尚无系统流行病学资料。1985年张茸和张宏誉〔2〕报道，AIA患者约占同期哮喘患者的1.9%～2.7%。我们通过对85例连续哮喘患者行激发试验发现AIA患者6例，检出率为7%。有关AIA患病率的报道因调查对象及所用方法的不同而存在很大差异。国外资料表明，如仅根据病史或采用问卷调查，哮喘患者中AIA的检出率在0.2%～4.5%之间；而采用病史结合激发试验则检出率显著提高。特别需要指出的是Spector等〔3〕工作表明，在无阿司匹林类药物不耐受病史的171患者中通过激发试验检出15例（9%）AIA患者，而在有阿司匹林类药物不耐受病史的41例中激发试验阴性者14例（34%）。显然，仅根据病史诊断AIA存在明显不足。儿童哮喘患者中AIA病例亦并不少见，通过激发试验调查，其儿童AIA在儿童哮喘患者中至少占10%。 二、临床表现 根据日本藤田保健卫生大学的资料，AIA的临床特征包括：（1）女性患者稍多；（2）发病年龄多在20～50岁左右；（3）一般无儿童哮喘史，哮喘家族史与特应性哮喘患者接近；（4）初诊（明确AIA诊断前）时重症患者占60%左右，确诊为AIA后通过自我管理的加强，重症患者例数可减少；（5）糖皮质激素依赖者近50%；（6）多合并有鼻部疾病，包括慢性鼻炎、鼻息肉、副鼻窦炎及嗅觉异常。其中鼻息肉与嗅觉异常在其它类型哮喘中较少见，因而较具特征性；（7）末梢血中嗜酸细胞比例与另两型哮喘无差异；约2%的AIA患者合并有特应性特征，血IgE水平增高。 三、发病机制 1977年Szczeklik等〔4〕提出环氧化酶（COX）假说，认为NSAIDs导致AIA的机制与这些药物对呼吸道COX的抑制作用有关。支持该理论的证据可归纳为以下4点： 1．对COX有抑制作用的NSAIDs无一例外均可诱发AIA患者哮喘发作。 2．对COX无抑制作用的NSAIDs亦无诱发AIA患者哮喘发作的作用。 3．NSAIDs在体外对COX抑制作用的强度与其诱发AIA患者哮喘发作的强度呈正相关。 4．经阿司匹林脱敏治疗后，可出现对其它可抑制COX的NSAIDs的交叉脱敏现象。 NSAIDs对COX的抑制作用似乎仅为诱发哮喘的第一步。问题在于COX被抑制后又通过什么途径导致哮喘发作？目前尚无确切的答案，但存在以下几种可能〔5,6〕： 1．前列腺素（PG）生成不均衡？亦即具有气管收缩作用的前列腺素F2α（PGF2α）及血栓素（TXA2）生成增多，而具有气道扩张作用的前列腺素E2（PGE2）及前列腺素I2（PGI2）等生成减少，导致气道痉挛。 2．PGH2合成减少可刺激血小板或其它炎症细胞产生毒性介质。 3．大量证据表明，在AIA患者花生四烯酸代谢中的脂氧化酶（5-LO）活动增强。最可能的机制为COX被抑制后，花生四烯酸的代谢由COX途径转到5-LO途径，导致具有气道收缩作用的白三烯（LTs）生成增多。COX途径的主要产物之一为PGE2。体外试验发现，在包括人类嗜酸细胞、中性粒细胞及巨噬细胞在内的多种炎症细胞，PGE2均可抑制白三烯（LT）的合成〔7〕。预先吸入PGE2可完全阻断阿司匹林导致的气道收缩及伴随的尿白三烯E4（LTE4）分泌增加〔8,9〕。因此，NSAIDs可能通过减弱肺内PGE2对LT合成的抑制作用而产生不良作用。但是，另一个需要回答的问题是，为什么在非AIA哮喘患者，NSAIDs不引起LT的增加及哮喘发作？有作者表明，AIA患者LTC4合成表达亢进〔10〕。现在的观点认为，无论在AIA或是非AIA患者，NSAIDs均可导致相同程度的PGE2合成减少，但在AIA患者，上述反应可导致较多可生成LTC4的细胞的活化，因此仅在AIA患者上述反应可引起LT释放增加及支气管收缩。 4．因为花生四烯酸的代谢存在分室效应，即COX途径与5-LO途径的代谢分别在不同代谢池中进行，所以抑制COX途径似不太可能直接导致脂氧化酶途径代谢增加；因此，除上述通过PGE2的作用途径外，NSAIDs还可能对5-LO代谢途径有直接刺激作用。 5．AIA患者对气道收缩性PG/LT的敏感性增高？现尚无证据表明AIA患者对PGF2α、白三烯C4（LTC4）及白三烯D4（LTD4）敏感性增大。有作者报道，AIA患者对LTE4气道收缩作用的敏感性增强〔11〕，但亦有作者得出相反的结论〔12〕。LT在AIA发病中的作用正受到越来越多的重视。许多证据表明，与非AIA哮喘患者比较，AIA患者的LT基础生成水平较高。应用阿司匹林进行激发试验可导致AIA患者尿、鼻分泌物及肺泡灌洗液中LTE4水平一过性增高。应用抗LT药物进行的研究亦提示LT在AIA发病中起重要作用。抗LT药物包括两大类，一类为LT合成抑制剂（通过阻断5-LO或5-LO激活蛋白）；另一类为各种特异性LT受体阻断剂。有文献表明，抗LT药物可显著减轻阿司匹林引起的鼻部及气道症状。还有作者发现，抗LT制剂具有支气管舒张效应，提示在AIA患者LT具有维持气道平滑肌紧张性收缩的功能。 6．有作者认为〔13〕，呼吸道病毒感染可诱导机体产生细胞毒性淋巴细胞。正常情况下该过程受到肺泡巨噬细胞产生的PGE2的抑制。由于NSAIDs的作用，PGE2生成减少，上述抑制作用减弱，呼吸道病毒感染时，细胞毒性淋巴细胞活化，通过氧自由基及毒性细胞介质的作用导致哮喘发作。 业已发现存在两种不同的COX的同功酶：基质型COX-1及诱导型COX-2，分别编码于不同的基因〔14〕。COX-1在体内大多数组织均有表达，具有在生理状态下生成PG的功能。COX-2可在炎性刺激作用下，包括肺泡上皮细胞、纤维母细胞、肺泡巨噬细胞及血单核细胞在内的多种细胞内生成。阿司匹林及消炎痛等可以低浓度导致AIA患者哮喘发作的NSAIDs对COX-1的抑制作用远远强于其对COX-2的抑制作用。现已合成出选择性COX-2抑制剂，这些药物对COX-2的抑制作用较其对COX-1的抑制作用强近1 000倍。动物实验表明，这类药物具有强大的抗炎作用。引入临床后可为AIA的治疗及AIA发病机制的研究提供新的手段。 四、诊断与治疗 如前所述，若仅根据病史来诊断AIA，则可能出现一定程度的假阳性及假阴性。激发试验为不可缺少的诊断手段。激发试验包括口服、吸入、经鼻、经静脉及肺段激发等方法。口服一定剂量的阿司匹林为一种经典的激发方法。其优点为方便易行、可观察到气道以外的全身反应。但该方法亦存在显著缺点：因是全身用药，剂量往往较大，在某些病例可导致喉头水肿、休克等严重的全身反应。另外，服药后至出现呼吸道症状的时间较长且长短不一，不便于观察。我们认为气道吸入激发试验安全可靠，值得特别推荐。下面主要介绍我们所采用的气道吸入激发试验〔15〕。 1. 阿司匹林吸入激发试验：与其它许多NSAIDs一样，阿司匹林的水溶性差，25℃状态下最大溶解率为3.3 g/L，因此最大吸入剂量受到限制，导致一定假阴性结果，敏感性不足。但特异性佳，一旦出现阳性反应即可诊断为AIA。另外，与sylprine吸入激发相比，出现阳性反应后，患者肺功能恢复较慢。 2.sylprine吸入激发试验：sylprine为水溶性，因此可配制成较高浓度，同时可以细小差别配制成不同浓度梯度，以便进行反应阈值的测定。sylprine吸入后的阳性反应多于20～40分钟时达峰值，一般于60分钟以内回复正常。浓度达10%时AIA患者几乎均出现阳性反应。其缺点为部分患者对该药过敏，另外高浓度时可因非特异性刺激导致气道反应，因此有一定的假阳性率。 3.Tolumetin吸入激发试验：Tolumetin为极少数的水溶性NSAIDs之一。经气道吸入时非特异性刺激作用极少，特异性佳；敏感性稍逊于sylprine。吸入后20～40分钟反应达峰值，再吸入支气管扩张剂症状可迅速改善。 临床上可先根据病史对可疑病例作sylprine激发试验检查，出现阳性结果后再进行Tolumetin激发试验以进一步证实。 从治疗角度上看，需注意以下几个问题：（1）避免使用NSAIDs。如因病情需要而使用NSAIDs时，可选用对PG合成无抑制作用的制剂，或先行脱敏治疗。（2）认真处理鼻部疾病为AIA治疗的重要环节之一：可选用局部糖皮质激素及手术治疗。值得指出的是，手术治疗后因并未解决鼻部的慢性炎症，故术后仍需使用局部糖皮质激素治疗。（3）常规治疗支气管哮喘。AIA的基础治疗可参照NHLBI/WHO的治疗指南进行。需指出的一点为，AIA患者应避免使用琥柏酸盐制剂的糖皮质激素〔16〕。有作者报道〔17〕，使用琥柏酸氢化考的松100 mg静脉滴注治疗时，20例AIA患者中有2例出现鼻部症状及咳嗽，喘息及呼吸困难；当剂量增至500 mg时出现上述症状的例数增至15例。（4）脱敏治疗：在大多数AIA患者可通过脱敏治疗诱导产生并维持对NSAIDs的耐受状态。从口服小剂量阿司匹林开始，在2～3天内将剂量增至600 mg。如能良好耐受，则维持每日600～1 000 mg的治疗〔4〕。脱敏状态能够维持的机制为一次服用阿司匹林后可产生2～5天的不应期，在此期间服用阿司匹林或其它COX抑制剂不会引起AIA发作。有作者总结了10项关于脱敏治疗的研究报告，发现经脱敏治疗后，31%的患者哮喘症状改善；68%的患者鼻部症状改善〔18〕。因此，脱敏治疗对治疗哮喘的价值并不大，其主要价值可能在于为那些必须使用阿司匹林的AIA患者（如同时患有类风湿性关节炎或缺血性心脏病的患者）提供一种安全服用阿司匹林的方法。另有作者报道，经鼻局部使用阿司匹林亦可达到脱敏作用。每周1次连续24个月经鼻局部使用阿司匹林脱敏可显著减少鼻息肉的复发。有趣的是，患鼻息肉的非AIA患者经局部脱敏治疗后亦可获得类似疗效，提示阿司匹林可能同时具有减轻鼻息肉内细胞浸润的作用。（5）LT受体拮抗剂及合成阻断剂：如前所述，这类药物具有减轻AIA患者支气管收缩及肺外症状的作用，可能尤其适合于AIA患者。 参考文献 1 Samter M, Beers RF. Intolerance to aspirin. clinical studies and consideration of its pathogenesis. Ann Intern Med, 1968， 68:975-983. 2 张茸，张宏誉.阿司匹林哮喘的发病率.中华结核和呼吸杂志1985，8：187. 3 Spector SL, Wangaard CH, Farr RS. Aspirin and concommittant idiosyncrasies in adult asthmatic patients. J Allergy Clin Immunol, 1979， 64:500-506. 4 Szczeklik A. Mechanism of aspirin-induced asthma. Allergy, 1997， 52:613-619. 5 Kowalski ML. Aspirin sensitive rhinosinusitis and asthma. Allergy Proc, 1995， 16:77-80. 6 Kowalski ML. Aspirin-sensitive rhinosinusitis/ asthma syndrome-pathophysiology and management. ACI International, 1996， 8:49-56. 7 Tenor H, Hatzelmann A, Church MK, et al. Effects of theophylline and rolipram on leukotriene C4 synthesis and chemotaxis of human eosinophils from normal and atopic subjects. Br J Pharmacol, 1996， 118:1727-1735. 8 Szczeklik A, Mastalerz L, Nizankowska E, et al. Protective and bronchodilator effects of prostaglandin E and salbutamol in aspirin-induced asthma. Am J Respir Crit Care Med, 1996，153:567-571. 9 Sestini P, Armetti L, Gambaro G, et al. Inhaled PGE2 prevents aspirin-induced bronchoconstriction and urinary LTE4 excretion in aspirin- sensitive asthma. Am J Respir Crit Care Med, 1996， 153:572-575. 10 Sampson AP, Coburn AS, Sladek K, et al. Profound overexpression of leukotr iene C4 synthase in aspirin-intolerant asthmatic bronchial biopsies. Int Arch Allergy Immunol, 1997， 113:355-357. 11 Arm JP, O′Hickey SP, Grimaud C, et al. Airway reponsiveness to inhaled prostaglandin F2 alpha in patients with common or aspirin-sensitive asthma. J Allergy Clin Immunol, 1989， 140:148-153. 12 Togashi M, Suga T, Suetsugu S.アスピりン喘息のロ イコトリェンE4に する 道反 性について.藤田学医学会 ，1992，16:61-66. 13 Szczeklik A. Aspirin-induced asthma as a virus disease. Clin Allergy, 1988， 18:15-20. 14 Vane J. Towards a better aspirin. Nature, 1994， 367:215-216. 15 Sakakibara H, Suetsugu S.アスピリン喘息. 呼吸，1993，12：990-1001. 16 Judson MA, Sperl PL. Status asthmatics with acute decompensation with therapy in a 27-year-old woman. Chest, 1995， 107:563-565. 17 Taniguchi M. アスピりン喘息患者にみられるステロイ ド について.アレルギ-，1988， 37:639. 18 Kowalski ML. Management of aspirin-sensitive rhinosinusitis asthma syndrome: what role for aspirin desensitization? Allergy Proc, 1992，13:175-184. ----------------------------

急性发作的治疗方式对于具有哮喘相关死亡高危因素的患者，需要给予高度重视，这些患者应当尽早到医疗机构就诊。高危患者包括：（1）曾经有过气管插管和机械通气的濒于致死性哮喘的病史；（2）在过去1年中因为哮喘而住院或看急诊；（3）正在使用或最近刚刚停用口服激素；（4）目前未使用吸入激素；（5）过分依赖速效β2-受体激动剂，特别是每月使用沙丁胺醇（或等效药物）超过1支的患者；（6）有心理疾病或社会心理问题，包括使用镇静剂；（6）有对哮喘治疗计划不依从的历史。轻度和部分中度急性发作可以在家庭中或社区中治疗。家庭或社区中的治疗措施主要为重复吸入速效β2-受体激动剂（如沙丁胺醇），在第1小时每20 分钟吸入2～4喷。随后根据治疗反应，轻度急性发作可调整为每3～4 h时 2～4喷，中度急性发作每1～2 h时6～10喷。联合使用β2-受体激动剂和抗胆碱能制剂（如异丙托溴铵）能够取得更好的支气管舒张作用。茶碱的支气管舒张作用弱于SABA，不良反应较大应谨慎使用。如果对吸入性β2-受体激动剂反应良好（呼吸困难显著缓解，PEF占预计值>80%或个人最佳值，且疗效维持3～4 h），通常不需要使用其他的药物。如果治疗反应不完全，尤其是在控制性治疗的基础上发生的急性发作，应尽早口服激素（如泼尼松龙，每公斤体重0.5～1 mg），必要时到医院就诊。部分中度和所有重度急性发作均应到急诊室或医院治疗。除氧疗外，应重复使用速效β2-受体激动剂，可通过压力定量气雾剂的储雾器给药，也可通过射流雾化装置给药。推荐在初始治疗时连续雾化给药，随后根据需要间断给药（每4 h 1次）。中重度哮喘急性发作应尽早使用全身激素，特别是对速效β2-受体激动剂初始治疗反应不完全或疗效不能维持，以及在口服激素基础上仍然出现急性发作的患者。口服激素与静脉给药疗效相当，副作用小。推荐用法：泼尼松龙30～50 mg每日单次给药。严重的急性发作或口服激素不能耐受时，可采用静脉注射或滴注，如甲基泼尼松龙80～160mg，或氢化可的松400～ 1000 mg分次给药。地塞米松因半衰期较长，对肾上腺皮质功能抑制作用较强，一般不推荐使用。静脉给药和口服给药的序贯疗法有可能减少激素用量和不良反应，如静脉使用激素2～3 日，继之以口服激素3～5 日。重度和危重哮喘急性发作经过上述药物治疗，临床症状和肺功能无改善甚至继续恶化，应及时给予机械通气治疗（无创机械通气或有创机械通气）。抗生素“大多数哮喘急性发作并非由细菌感染引起，应严格控制抗菌药物的使用的指征，除非有细菌感染的证据，或属于重度或危重哮喘急性发作

中药复方化学成分的研究进展摘要:综述了中药复方化学成分的研究成果与进展，包括有效化学成分的定性与定量、全方化学成分的提取分离与鉴定、复方活性部位与有效成分的药理追踪等。 中药复方是中医治病的主要临床应用形式，复方中的化学成分是中药发挥药效作用的物质基础。进行复方化学成分的研究，在阐明中医的方药理论，揭示中药的配伍规律和作用机制，优化制剂工艺，制定质控标准，实现中医药现代化并走向国际市场等方面均具重要意义。笔者就中药复方化学成分的研究进行综述，以供参考。 1研究方法与途径 迄今，中药复方化学成分的研究，无论在思路还是在技术与方法等诸方面仍处探索阶段，不少作者提出了一些有意义的观点和构思，如余亚纲的中药复方化学成分系统分离与鉴定的三元设计方案〔1〕，薛燕等提出的中药复方多成分经多途径协同作用的霰弹理论〔2〕以及周俊的中药复方天然组合化学库与多靶作用机制〔3〕等，这些对于如何开展中药复方化学成分的研究工作具有一定的启发和参考价值。关于中药复方化学成分的研究方法与途径，目前可归纳成如下3个方面：1)以单味药有效成分为指标，对全方制剂进行定性与定量。2)采用植化方法对全方化学成分进行系统提取、分离和鉴定。 3)以药效为标准追踪复方活性部位与有效成分。 2以单味药有效成分为指标定性与定量 确定单味药主要有效化学成分作为指标性物质(marker substances)，采用各种分离与分析技术，对复方全方、各药配伍及各单味药制剂中指标性物质(成分)进行定性与定量，并探讨制备条件(药材粒度、煎煮器具、加水量、浸泡时间、煎煮时间、煎煮次数、加热温度、包煎与另煎以及先煎与后下等)、制备方式(单煎、分煎和合煎)、配伍和剂型等对指标性物质(成分)质和量的影响。此类研究工作开展较多，也取得了一些有意义的结果。 四物汤由当归、地黄、芍药和川芎组成，袁久荣等〔4〕采用多种分析方法测定了四物汤各药单煎、分煎和合煎液中的阿魏酸、8种微量元素、17种氨基酸及水溶性煎出物的含量，结果表明在加热条件下合煎时，各成分间具有增溶效应。钟立贤等〔5〕测定并比较了小青龙汤(由麻黄、桂枝、芍药和甘草等组成)各药单煎、分煎及合煎液中麻黄碱的含量，结果显示合煎液中麻黄碱含量最低，此系甘草酸与麻黄碱作用产生沉淀所致，但合煎液与分煎液的药效并无显著差异，说明虽然甘草酸与麻黄碱形成沉淀，但口服后在体内仍具药效，因此对中药复方煎煮过程中产生的沉淀应慎重考虑其取舍。四逆汤由附子、甘草和干姜组成，张宇等〔6〕对附子与甘草、附子与干姜及三味药配伍前后主要有效成分进行了定性与定量，结果表明附子与干姜配伍时，具毒性的乌头碱类含量升高；而附子与甘草配伍时，乌头碱类含量降低，说明中医“附子无干姜不热、得甘草则缓”理论具有一定科学依据。 六味地黄汤为补阴名方，严永清等〔7～9〕对其化学成分进行了初步分析，结果表明同一方剂因制备工艺不同，其化学成分的质与量也不尽一致；复方化学成分不等于各单味药化学成分的简单加和；合煎液中化学成分种类多于分煎液。朱永新等〔10〕发现生脉散水煎剂中人参皂苷Rg3和Rh1等含量明显高于单味人参水煎 剂，由此推测在加热煎煮过程中发生了人参皂苷的水解转化，结果使原来在单味药中属微量成分的Rg3和Rh1在复方中成为主要成分。严永清等〔7〕则在比较生脉散中人参、麦冬和五味子合煎与分煎液化学成分差异时发现，合煎液中人参总皂苷的含量低于分煎液，而在血流动力学以及对心肌作用和临床疗效观察上，合煎液效果优于 分煎液，据此推测人参皂苷Rg3和Rh1等可能是该方某些药理作用和临床疗效的活性成分。魏慧芬等〔11〕对小半夏加茯苓汤及方中各单味药的化学成分进行了比较，结果发现复方中生物碱含量低于半夏单味药，而氨基酸含量均高于各单味药，认为高含量的氨基酸对发挥该方的和胃止呕作用有益。 五仁液系山楂核等多种中药提取制成的一种杀菌剂，涂家生等〔12〕用GC/MS法对其化学成分进行了分析，发现其富含酚类、苯甲酸类和脂肪酸等具抗微生物作用的有效成分，并以面积归一化法计算了各类有效成分的相对含量。枳术丸由枳实和白术组成，罗尚凤等〔13〕采用GC/MS法测定了其制备过程中苍术酮、苍术内酯、羟基苍术内酯和脱水羟基苍术内酯等4种有效成分的含量动态变化，结果发现在炮制时白术中的苍术酮可氧化生成苍术内酯和羟基苍 术内酯，而在与枳实组方时苍术内酯和羟基苍术内酯又可还原成苍术酮，并讨论了这一化学变化的原因。 3用植化法对化学成分提取、分离与鉴定 将中药复方视为一个整体，采用植化方法对全方化学成分进行系统提取、分离、纯化和结构鉴定，可全面分析复方化学成分是什么，与单味药成分比较有何区别以及有无新化合物生成等。目前，有关这方面的研究工作报道不多。 全文地址： 共三页