关于口服微粒给药系统的研究论文

前言 甲壳胺是由氨基葡糖和乙酰氨基葡糖聚合物组成的多糖，它可由甲壳中的甲壳素部分脱乙酰化而得到。它也在某些微生物和酵母菌中天然存在。甲壳胺一词系指一系列具有不同分子量(50 kDa～2000 kDa)、粘度和脱乙酰度(40%～98%)的甲壳胺聚合物。甲壳胺不溶于中性和碱性溶液，但可与无机酸和有机酸如谷氨酸、盐酸、乳酸和醋酸形成盐。聚合物的氨基被质子化，产生的可溶性多糖带有正电荷。最常用的甲壳胺盐是谷氨酸盐和盐酸盐。 甲壳胺盐可溶于水中，溶解度取决于脱乙酰度和pH值。较低脱乙酰度(40%)的甲壳胺可溶于pH高达9的溶液，而脱乙酰度大约85%的只能溶于pH6.5以下的溶液。溶液中加入盐可显著影响甲壳胺的溶解度。离子强度越高，溶液度越低。甲壳胺溶液的粘度随甲壳胺浓度的增加而增加，温度升高粘度降低。粘度也随甲壳胺脱乙酰度的增大而增加，这是因为高、低脱乙酰度的甲壳胺具有不同的分子构象。高脱乙酰度的甲壳胺分子高度电离，具有一个更灵活的链状伸展构象。而低脱乙酰度的甲壳胺分子，由于低电离度，具有条状或卷曲状构象。 [编辑本段]甲壳胺在制药工业上的用途片剂 � 甲壳胺作为粉末直接压片的辅料，具有极其优良的特性。常用辅料(甘露醇、乳糖或淀粉)中加入甲壳胺可降低休止角而改善混合粉末的流动性。将甲壳胺与乳糖、盐酸心得安混合直接压片，溶出试验结果表明属零级释放。甲壳胺如果以高于5%的浓度加入片剂中，作为崩解剂，效果优于玉米淀粉和微晶纤维素。甲壳胺的崩解效果取决于结晶度、脱乙酰度、分子量和粒子大小。Upadrashta等发现甲壳胺还是一个优良的片剂粘合剂，与其它辅料相比较，粘合效果排列顺序如下：羟丙甲基纤维素>甲壳胺>甲基纤维素>羧甲基纤维素钠。甲壳胺的另一个优点是它有可能用于易产生溃疡的药物如阿司匹林的给药。事实上，多糖在低pH形成凝胶特性以及它的抗酸和抗溃疡性，使这一聚合物可预防某些活性化合物对胃的刺激性。Kawashima等制备了含有甲壳胺的阿司匹林片剂，甲壳胺的存在使阿司匹林缓慢释放，减少了阿司匹林最常见的副作用——胃刺激性。Acikgoz等研究发现甲壳胺可减弱另一抗炎药，双氯芬酸钠对胃粘膜的刺激性。 控释剂型 在制药工业中，甲壳胺用于开发药物控释给药系统的可能性已被广泛探讨。这是因为它具有独特的聚合阳离子特性、胶凝性和成膜性。这些给药系统应能控制药物给药速度，延长有效治疗作用时间，也可能将药物向特定的部位靶向给药。文献已报道大量的给药系统，包括微粒系统、控释骨架、溶蚀性骨架和控释凝胶系统。 将甲壳胺和甲壳胺的衍生物与其他辅料合用，制备具控释特性的片剂，发现药物的释放速率，在某种程度上，与使用的甲壳胺的量和类型直接相关，且可得到零级释药模型。大多数可形成凝胶的聚合物在高pH值时形成凝胶，因此甲壳胺可用于肠控释是显然的。用甲壳胺、Carbomer�934P和柠檬酸的水合胶体骨架系统制备了茶碱控释片，发现甲壳胺的用量超过片重的50%时，可形成非溶蚀型骨架片，而当用量小于33%时，可形成快速释放骨架片。甲壳胺的用量小于10%，可作崩解剂。制备片剂时加入藻酸钠使片子有更广泛的释药特性。柠檬酸能使甲壳胺凝胶化，因此影响控释特性，Carbomer使甲壳胺的崩解性能下降。Akbuga研究了甲壳胺马来酸盐骨架片的释放特性与药物理化性质的关系，发现药物溶解性、解离度和分子量是重要的影响因素。� 凝胶 � Miyazaki等探讨用甲壳胺干凝胶作为难溶性药物如吲哚美辛和盐酸罂粟碱的缓释骨架。药物分散在凝胶中显示零级释放，在pH7.4缓冲液中24 h吲哚美辛释放40%，在0.1NHCl中24 h盐酸罂粟碱释放100%。Kristl等对利多卡因(及其盐)从甲壳胺水合胶体和凝胶中释放研究结果也证实了这些结果。脱乙酰度和甲壳胺含量是影响释放的重要因素。凝胶的释放模型符合零级动力学。Knapczyk用93%和66%脱乙酰度甲壳胺和乳酸制备凝胶，发现由高脱乙酰度的甲壳胺制备的凝胶，与药物的结合比低脱乙酰度甲壳胺制备的凝胶更稳定。� 促进溶出 � 难溶性药物的溶出度是一个影响药物吸收的重要因素。已发现甲壳胺与难溶性药物(如灰黄霉素或泼尼松龙)研磨，可增加它们的溶出性能。对低溶解度的酸性药物，如吲哚美辛，甲壳胺的带正电荷的氨基糖基与带负电荷的药物相互作用形成凝胶，增加药物的溶解度和控制释放。Hou等发生由甲壳胺和吲哚美辛制成的颗粒，置酸性胃液pH颗粒比未置低pH的颗粒，在pH7.5时释放药物快。这是由于在低pH时甲壳胺膨胀形成凝胶。相比，如果颗粒与戊二醛交联，膨胀性和形成凝胶性降低，在肠道pH下棕达到缓释作用。 生物粘附� Takayama等用甲壳胺和透明质酸钠制备口腔片，研究其生物粘附性以及模型药物的释放速率。发现只用甲壳胺制备的片剂，比单用透明质酸钠或用这两种聚合物制备的片剂粘膜粘附性差。药物的释放速率高度取决于甲壳胺在片剂中的重量比，甲壳胺比例在10%和60%之间，可得到一恒定释放速率，比例更高时，释放快速增加。 Miyazaki等对用甲壳胺和海藻酸钠制备的口腔粘附片进行了体内、体外测定。随海藻酸含量的增加，体外生物粘附力增加，说明了海藻酸的强生物粘附性。体内试验表明，一方面，片剂与舌下部位的粘膜紧密粘附，另一方面，明显改善药物舌下给药的生物利用度。另外，由于生物粘附系统既无刺激性又无不愉快的味道或不适感，易于被病人接受。� 结肠给药 � 最近，甲壳胺以胶囊形式，用于胰岛素的结肠特殊给药。甲壳胺胶囊用肠溶衣(羟丙甲基纤维素邻苯二甲酸酯)包衣，除含有胰岛素外，还含有各种吸收促进剂和酶抑制剂。发现该胶囊在结肠区崩解，说明崩解作用或者是由于升结肠处(相对于终端回肠)的低pH值，或者是由于能够降解甲壳胺的微生物酶的存在。� 微球和微囊 � 甲壳胺微球用于植入或口服控释给药系统，已被广泛研究过。一般来说，这种微球是由乳化交联过程或由荷相反电荷的大分子间的配位作用而制备的。 Nishioka等制备了含有顺铂的戊二醛交联甲壳胺微球。药物的包封率随甲壳胺和甲壳素含量的增加而显著增加，缓释作用随甲壳胺含量由1%增加到5%，甲壳素含量由0%增加到1.5%而增强。Jameela等制备了含米托蒽醌的相似微球。用交联度可用效地控制药物的释放度，高交联度时36天只有大约25%的药物从微球中释放出来。微球在大鼠肌肉内不能生物降解。Akbuga等用W/O乳化系统制备了速尿微球。微球的性质受甲壳胺的浓度和类型、药物浓度和交联过程等制备因素的影响。用三聚膦酸交联微球包封多肽鲑降钙素，27天内缓慢释放。Mi等用界面乙酰化和喷雾硬化两种方法制备甲壳胺微球，分别用分子量为70 kDa、700 kDa和2000 kDa的甲壳胺制备含土霉素的微球。实验结果表明，甲壳胺的分子量越高，药物的缓释作用越大。Aideh等制备了相似的包封胰岛素的甲壳胺微球，微球表面交联了抗坏血酸棕榈酸酯。药物的释放速率由微球中甲壳胺的量决定，可持续释药长达80小时。最近，用聚阴离子三聚磷酸钠交联和聚环氧乙烷�聚环氧丙烷共聚物交联的甲壳胺微球，被建议用作蛋白质和疫苗口服给药的载体。抗原的释放缓慢，18天只有20%的破伤风类毒素释放出来。也可用乳化一离子凝胶法制备甲壳胺微球，此法以提高乳剂系统的pH值而使甲壳胺不溶。 相反电荷 的聚电解质在溶液中快速作用，通常形成不溶性沉淀物。这一原理被用于甲壳胺微球的制备，因此避免了交联剂的使用。Polk等将甲壳胺与藻酸钠在氯化钙存在下反应，生成带聚电解质复合物膜的微囊。微囊中白蛋白的释放速率依赖于藻酸的浓度和甲壳胺的分子量，白蛋白的释放速率随此两因素的增加而下降。Remunan�Lopez等用相同的原理制备了甲壳胺凝胶凝聚层微球。最近，Liu等将甲壳胺与藻酸钠胶凝，然后冷冻干燥制备多孔微球。白介素�2从外部药物水溶液中扩散与预先形成的微球结合。发现药物以缓释方式从微球中释放。由于细胞激动素的缓慢释放，与游离药物相比，该药物可更有效地激发细胞毒性T淋巴细胞(CTL)的吸入。 伤口愈合剂 甲壳胺促进伤口愈合有效性的科学基础是1978年首先报道的。接触和保护伤口的甲壳胺乙酸盐膜具有良好透氧性、强吸水性和缓慢酶(溶菌酶)降解性等优点，因此可避免重复应用的必要。用甲壳胺溶液治疗各种狗组织，导致纤维组织形成抑制，促进组织再生。对兽用伤口愈合剂的开发已取得明显进展，日本Sunfive Inc公司开在开发和上市了一个甲壳胺棉(Chitopak TMC)和一个甲壳胺混悬剂(Chitofine TMS)。3M公司上市了一种含有甲壳胺作辅料的人用伤口愈合剂(TegasorbTM�)。 促进吸收作用 � Illum等首先提出甲壳胺能够进行极性小分子和肽类和蛋白质药物的透粘膜吸收。在羊模型中，他们发现一种鼻用胰岛素处方中加入甲壳胺，引起血浆葡萄糖水平下降到原水平的43%，相比之下，未加甲壳胺的处方只下降到原水平的83%。同时，血浆胰岛素水平从34 m IU/1增加到191 mIU/l，AUC增加7倍。对其它小分子量药物也得到相似结果，如在自然界中极化的吗啡和抗偏头痛药物以及肽类如降钙素、去氨加压素、戈舍瑞林、甲状旁腺素释放激素和亮丙瑞林。对人类志愿者的研究结果证实了羊试验结果。 甲壳胺可以简单的溶液剂(浓度0.5～1.0%)形式被应用，也可通过喷雾干燥制备甲壳胺微球。此种粉末处方与甲壳胺溶液相比，对药物透过细胞膜转运促进作用更强。在羊模型试验中，对肽类药物(戈舍瑞林、亮丙瑞林和甲状旁腺素)，甲壳胺粉末和微球的生物利用度达到20～40%。临床试验结果也证实了动物试验结果。 与鼻腔吸收研究一致，Rentel等报道甲壳胺也能促进肽类药物9�脱甘氨酰胺�8�精氨酸加压素溶液大鼠肠圈给药的透粘膜吸收。后来的试验结果表明，甲壳胺对甘露醇穿透Caco2细胞的作用取决于脱乙酰度和甲壳胺的分子量。最近，也有报道甲壳胺溶液可增加布舍瑞林50%肠吸收。甲壳胺的衍生物也有相似的吸收促进作用。N�三甲氯化甲壳胺水溶性较好，因此比甲壳胺本身更易于制备固体口服剂型。含有甲壳胺的固体剂型的研究较少成功，是由于甲壳胺以粉末形式溶解缓慢的原因。对肽类如胰岛素和降钙素的大鼠和猪模型试验研究，得到相似结果。 相关资料 最近，有报道甲壳胺(很有可能是由于它的吸收促进作用)能作为一种材料用于增强疫苗透粘膜途径如鼻腔给药的免疫反应。当通过鼻腔或注射给药时，甲壳胺本身不能产生体液免疫反应。Gill等报道含有抗原血球凝集素丝(FHA)和百日咳类毒素或只含有FHA的百日咳疫苗，与甲壳胺结合鼻腔给药，得到与腹膜内注射给药相似的血浆IgG水平，在鼻腔洗液中得到非常高的分泌IgA水平。相比之下，不含甲壳胺的注射入方，在鼻腔洗液中检测不到IgA水平，而不含甲壳胺的鼻腔处方，IgA水平很低。含有甲壳胺的流感疫苗鼻腔给药，与皮下注射相比，发现相似的高度促进免疫反应作用。 不同研究小组广泛研究了甲壳胺促进药物透粘膜转运的机理，认为是细胞膜上紧密结合点的短暂开放允许极性药物通过以及生物粘附作用结果。γ�闪烁法清楚说明甲壳胺具生物粘附性，对人类志愿者鼻腔应用对照溶液、甲壳胺溶液和甲壳胺粉末，鼻腔清除时间分别为25、40和80分钟。脉冲追踪研究进一步显示，甲壳胺的透粘膜吸收促进作用是短暂的，溶液给药后30～45分钟后作用下降。甲壳胺对模型细胞膜的作用总结性地说明，甲壳胺很有可能由于它的正电荷与紧密结合点的开放结构相互作用，正象看到的ZO�1蛋白下降和细胞骨架蛋白FActin从丝状变成球状结构。� [编辑本段]甲壳胺的注册和毒理 � 最近甲壳胺在日本、意大利和芬兰被批准用作食品添加剂。将甲壳胺收入欧洲药典的申请已被考虑。对甲壳胺进行了一系列毒性试验研究，包括对豚毒应用28天后对纤毛运动频率的影响。在所有试验中，毒性都可以忽略。兔子10天亚急性毒性研究显示，对器官或组织既无宏观也无微观的影响。甜味清除试验发现，每天鼻腔使用甲壳胺后，人粘液纤毛清除率不受影响。有报道说甲壳胺的口服毒性为16 g/kg体重(LD50�)。

【关键词】 靶向给药；药剂学；药物载体0引言常规剂型的药物经静脉、口服或局部注射后，药物分布于全身，真正到达治疗靶区的药物量仅为给药量的小部分，而大部分药物在非靶区的分布不仅无治疗作用，还会带来毒副作用. 因此，药物新剂型的开发已成为现代药剂学发展的一个方向，其中靶向给药系统（Targeted drug delivery system, TDDS）的研究已经成为药剂学研究热点〔1〕. TDDS指一类能使药物浓集定位于病变组织、器官、细胞或细胞内的新型给药系统. 靶向制剂具有疗效高、药物用量少. 毒副作用小等优点. 理想的TDDS应在靶器官或作用部位释药，同时全身摄取很少，这样，既可提高疗效，又可降低药物的毒副作用. TDDS要求药物能到达靶器官、靶细胞，甚至细胞内的结构，并要求有一定浓度的药物停留相当长的时间，以便发挥药效. 成功的TDDS应具备3个要素：定位蓄积、控制释药、无毒可生物降解. 靶向制剂包括被动靶向制剂、主动靶向制剂和物理化学靶向制剂3大类. 目前，实现靶向给药的主要方法有载体介导、受体介导、前药、化学传递系统等. 现就靶向给药方法研究进展作一介绍.1载体介导的靶向给药常用的靶向给药载体是各种微粒. 微粒给药系统具有被动靶向的性能. 有机药物经微粒化可提高其生物利用度及制剂的均匀性、分散性和吸收性，改变其体内分布. 微粒给药系统包括脂质体(LS)，纳米粒(NP)或纳米囊(NC)，微球(MS)或微囊(MC)，细胞和乳剂等. 微粒靶向于各器官的机制在于网状内皮系统(RES)具有丰富的吞噬细胞，可将一定大小的微粒(0.1~3.0 μm)作为异物摄取于肝、脾；较大的微粒(7~30 μm)不能滤过毛细血管床，被机械截留于肺部；而小于50 nm的微粒可通过毛细血管末梢进入骨髓.肝癌、肝炎等肝脏疾病是常见病和多发病，但目前药物治疗效果很不理想，其原因除药物本身药理作用尚不够理想外，不能将药物有效地输送至肝脏的病变部位也是一重要原因. 将一些抗肿瘤、抗肝炎药物制备成微粒，给药后可增加药物的肝靶向性. 米托蒽醌白蛋白微球（DHAQ BSA MS）的体内分布研究发现，给药20 min时，DHAQ BSA MS和米托蒽醌（DHAQ）在小鼠体内分布有显著差异，DHAQ BSA MS约有80%的药物集中在肝脏，而85.9%以上的DHAQ存在于血液中〔2〕. 张莉等〔3〕考察去甲斑蝥素（NCTD）微乳的形态、粒径分布及生物安全性，研究NCTD微乳及其注射液在小鼠体内的组织分布，结果表明，NCTD微乳较NCTD注射液增强了药物的肝靶向性，降低了肾脏分布，在一定程度上延长药物在小鼠体内的循环时间. 纳米粒和纳米囊肝靶向制剂的研究报道较多，如氟尿嘧啶、阿霉素、羟基喜树碱、狼毒乙素、环孢素等抗癌药物都被制成了纳米靶向制剂〔4〕. 王剑红等〔5〕采用二步法制备米托蒽醌明胶微球，粒径在5.1~25.0 μm范围的占总数87.36%，体外释药与原药相比延长了4倍. 经小鼠体内分布试验表明具有明显的肺靶向性，靶向效率增加了3~35倍，肺中药代动力学行为可用一室开放模型描述，平均滞留时间延长10 h. 在纳米粒表面上包封亲水性表面活性剂，或通过化学方法连接上聚乙二醇或其衍生物，可以减少与网状内皮细胞膜的亲和性，从而避免网状内皮细胞的吞噬，提高毫微粒对脑组织的靶向性. Gulyaev等〔6〕以生物降解材料聚氰基丙烯酸丁酯为载体，以吐温80为包封材料制备了阿霉素毫微粒，研究结果表明脑中阿霉素浓度是对照组的60倍. 一些易于分解的多肽或不能通过血脑屏障的药物（如达拉根、洛哌丁胺、筒箭毒碱）通过制成包有吐温80的生物降解毫微粒在动物身上已取得一定的靶向治疗效果〔7〕. 研究表明粒径是影响微粒进入骨髓的关键因素，粒径越小越容易进入骨髓. 彭应旭等〔8〕制得不同粒径的柔红霉素聚氰基丙烯酸正丁酯毫微粒，小鼠尾静脉给药，小粒径组（70±24） nm骨髓内柔红霉素浓度是大粒径组（425±75） nm的1.58倍. 骨髓会因肿瘤浸润、化疗药物或严重感染受到抑制. 研究表明，多种生长因子，如人粒细胞集落刺激因子（GCSF），粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（GMCSF）可促使骨髓细胞自我更新、分裂增殖，并提高其活性. 利用骨髓靶向载体可提高药物在骨髓内分布，并避免血象中的不良反应. Gibaud等〔9〕以聚氰基丙烯酸异丁酯、异己酯毫微粒为载体携带GCSF，提高了其在骨髓内的分布.基因治疗是一种专一性的靶向治疗. 基因治疗就是利用基因转移技术将外源重组基因或核酸导入人体靶细胞内，以纠正基因缺陷或其表达异常. 纳米颗粒作为基因载体具有一些显著的优点. 纳米颗粒能包裹、浓缩、保护核苷酸，使其免遭核酸酶的降解；比表面积大，具有生物亲和性，易于在其表面耦联特异性的靶向分子，实现基因治疗的特异性；在循环系统中的循环时间较普通颗粒明显延长，在一定时间内不会像普通颗粒那样迅速地被吞噬细胞清除；让核苷酸缓慢释放，有效地延长作用时间，并维持有效的产物浓度，提高转染效率和转染产物的生物利用度；代谢产物少，副作用小，无免疫排斥反应等.2受体介导的靶向给药利用细胞表面的受体设计靶向给药系统是最常见的主动靶向给药系统. 去唾液酸糖蛋白受体（ASGPR）是一种跨膜糖蛋白，它存在于哺乳动物的肝实质细胞上. 其主要功能是去除唾液酸糖蛋白和凋亡细胞、清除脂蛋白. 研究发现，ASGPR能特异性地识别N乙酰氨基半乳糖、半乳糖和乳糖，利用这些特性可以将一些外源的功能性物质经过半乳糖等修饰后，定向地转入到肝细胞中发挥作用. Lee等合成了三分枝N乙酰氨基半乳糖糖簇YEE，它与肝细胞的结合能力为乙酰氨基半乳糖单糖的1万倍. 我们考察了半乳糖苷修饰的十六酸拉米夫定酯固体脂质纳米粒（LAPGSLN）的肝靶向性，其靶向效率为4.66，比未修饰纳米粒的靶向效率高3.7倍〔10〕. 药物通过与大分子载体连接，再对载体进行半乳糖化，可以产生较好的肝靶向效果. 若能使药物直接半乳糖化，则可以简化耦联环节，提高靶向效率. 这一思路对蛋白类药物而言，较易实现. 蛋白质或多肽(分子质量在一定范围)在连接上半乳糖后，都有可能成为受体结合的肝靶向性物质. 小分子物质经类似途径能否靶向于肝，取决于糖和药物密度、分子质量、摄取屏障等多方面因素. 小分子药物共价连接乳糖或半乳糖，初步揭示其靶向性并不好，有关机制和可行性尚待进一步探讨.半乳糖基化壳聚糖（GC）与质粒pEGFPN1混和制备成纳米微囊复合物，体外转染SMMC7721细胞. 将含1 mg质粒的纳米微囊经肝动脉和门静脉注射入犬体内，实验结果表明半乳糖基化壳聚糖在体外有较高的转染率，在犬体内有肝靶向性，可用作肝靶向基因治疗的载体〔11〕. 大多数肿瘤细胞表面的叶酸受体数目和活性明显高于正常细胞. 以叶酸作为导向淋巴系统或肿瘤细胞的放射性核素的载体，同时将叶酸作为靶向肿瘤细胞的抗肿瘤药物的载体已做了广泛的研究〔12〕.表皮生长因子受体（EGFR）是一种跨膜糖蛋白，由原癌基因cerbB1所编码，是erbB受体家族之一，在多种肿瘤中观察到EGFR高水平的表达，如神经胶质细胞瘤、前列腺癌、乳腺癌、胃癌、结直肠癌、卵巢癌和胸腺上皮癌等. 针对富集EGFR的恶性肿瘤，方华圣等〔13〕成功地建立了EGFR富集的恶性肿瘤的靶向基因治疗方法.3抗体介导的靶向给药mAb是药物良好的靶向性载体， 将其通过共价交联或吸附到药物载体(如脂质体、毫微粒、微球、磁性载体等)或药物具有自身抗体(如红细胞)或抗体与细胞毒分子形成结合物，避免其对正常组织毒性，选择性发挥抗肿瘤作用. 徐凤华等〔14〕利用己二酰肼制备腙键连接的聚谷氨酸表阿霉素，然后使其与单抗交联制得偶合物. 偶合物较好地保留了抗体活性，体外细胞毒性较游离药物略有下降，但表现出单抗介导的靶细胞选择性杀伤作用，为其进一步制备细胞靶向的肿瘤化疗药物奠定了基础.用于治疗白血病的CMA676是由一种人源化的mAb hp 67.6与新型的抗肿瘤抗生素calicheamicin的N乙酰γ衍生物偶联而成的〔15〕，当CMA676与CD33抗原相结合，抗原抗体复合物迅速内在化，进入胞内后，calicheamicin衍生物被水解释放，通过序列特异性方式与DNA双螺旋的小沟结合，使脱氧核糖环中的氢原子发生转移，从而使DNA双链断裂，诱导细胞死亡〔16〕. EGFR mAb可直接作用于EGFR的细胞外配体结合区，阻滞配体的结合，如IMCC225, ABXEGFR和EMD55900等，能抑制细胞生长和存活率，诱导细胞凋亡和抑制血管生成，曲妥珠单抗(Trasruzumab)作用于erbB2的细胞外区域，该药已获美国FDA批准用于转移性的乳腺癌的治疗〔17〕. IMCC225具有增强细胞毒性药物和放射治疗效应的作用，IMCC225与拓扑特肯(TPT)的联合用于荷有人类结肠癌移植体的裸鼠，能提高其生存率〔18〕. 由第四军医大学和成都华神集团股份有限公司联合研制的治疗肝癌新药碘〔13lI〕美妥昔单抗注射液，日前获得国家食品药品监督管理局颁发的生产文号，即将上市. 这是全球第一个专门用于治疗原发性肝癌的单抗导向同位素药物.4制成前体药物一些药物与适当的载体反应制备成前体药物，给药后药物就会在特定部位释放，达到靶向给药的目的. 脑是人高级神经活动的指挥中枢，也是神经系统最复杂的部分. 但由于血脑屏障（bloodbrain barrier, BBB）的存在，使得大部分治疗药物不能有效透过BBB. 含OH, NH2, COOH结构的脂溶性差的药物可通过酯化、酰胺化、氨甲基化、醚化、环化等化学反应制成脂溶性大的前体药物，进入CNS后，其亲脂性基团通过生物转化而释放出活性药物. 张志荣等〔19〕合成了3′, 5′二辛酰基氟苷，并制备了其药质体，给小鼠静脉注射后用HPLC法测定药物在体内各组织的分布，结果表明，氟苷酯化后的前体药物的药质体有良好的脑靶向性.结肠内有大量的细菌，能产生许多独特的酶系，许多高分子材料在结肠被这些酶所降解，而这些高分子材料作为药物载体在胃、小肠由于相应酶的缺乏不能被降解，这就保证药物在胃和小肠不释放. 如多糖、果胶、瓜耳胶、偶氮类聚合物和α, β, γ环糊精均可成为结肠给药体系的载体材料. 常利用结肠内厌氧环境，使偶氮键还原的特点制成偶氮前体药物. 柳氮磺胺吡啶是由5氨基水杨酸（5ASA）与磺胺吡啶用偶氮键连接而成. 口服后在结肠释药，发挥5ASA治疗溃疡性结肠炎的作用,减少其胃肠吸收产生的全身不良反应. 5ASA也与非生理活性的高分子聚合物通过偶氮双键制成前体药物〔20〕. 糖皮质激素共价连接于多糖〔21〕，环糊精〔22〕制成的前药，口服后在结肠部位可释放出药物，可用于结肠炎的治疗. 我们〔23，24〕合成了果胶酮洛芬（PTKP）前药，进行了体内外评价. 结果表明，此前药在不同pH环境下结构稳定，只能被结肠果胶酶特异性降解，释放出KP，发挥治疗作用. 也可以利用结肠pH差异和时滞效应设计结肠靶向给药系统〔25〕.5化学传递系统化学传递系统（chemical delivery system, CDS）是一种输送药物透过生理屏障到达靶部位，再经生物转化释放药物的药物传递系统. CDS通常是将含OH, NH2, COOH结构的药物共价连接于二氢吡啶载体（Q），药物（D）与靶向剂二氢吡啶结合为DQ结合物，建立了二氢吡啶―二氢吡啶钅翁盐氧化还原脑内定向转释递药系统. Chen等〔26〕设计了Tyr Lys的脑靶向CDS，并评价它的药效. Lys的C末端接亲脂性胆甾烯酯，N末端通过一种L氨基酸桥接靶向剂1，4二氢葫芦巴碱（含吡啶结构）制成Tyr Lys CDS，全身给药后，通过被动扩散机制透过BBB，且经酶催化1，4二氢葫芦巴碱变为季铵盐型使其存留于脑内. 通过小鼠甩尾间隔期实验证明，Tyr Lys CDS作用时间明显延长. Mahmoud等〔27〕将吸电子羧甲基连接到氮原子构建了一种新的二氢吡啶载体介导的脑定向转释系统(N羧甲基1,4二氢吡啶3,5二酰胺),该载体稳定,具有良好的脑定向转释能力.靶向给药的研究还面临许多实质性的挑战. 提高药物在靶组织的生物利用度；提高TDDS对靶组织、靶细胞作用的特异性；使生物大分子更有效地在作用靶点释放，并进入靶细胞内；体内代谢动力学模型；质量评价项目和标准，体内生理作用等问题都是研究的重点. 随着靶向给药系统研究的深入，新的靶向给药途径、新的载药方法将会不断出现，遇到的问题会逐步解决. 靶向给药的研究不仅具有理论意义，而且会产生明显的经济和社会效益.【参考文献】〔1〕 Theresa MA, Pieter RC. Drug delivery systems: Entering the mainstream 〔J〕. Science, 2004；303（5665）：1818-1822.〔2〕 张志荣，钱文. 肝靶向米托蒽醌白蛋白微球的研究〔J〕. 药学学报，1997；32（1）：72-78.Zhang ZR, Qian WJ. Study on mitoxantrone albumin microspheres for liver targeting 〔J〕. Acta Pharm Sin, 1997；32（1）：72-78.〔3〕 张莉，向东，洪诤，等. 肝靶向去甲斑蝥素微乳的研究〔J〕. 药学学报，2004；39（8）：650-655.Zhang L, Xiang D, Hong Z, et al. 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