中药抗肿瘤血管生成研究论文

中医药学毕业论文题目

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一、中医药学毕业论文题目

中药方剂治疗宫颈糜烂的临床疗效观察

《组合中药学》及其理论系统的建立

—种基于寒性对照抗原的中药药性物质基础研究的新方法

中药外敷治疗静脉炎的疗效观察与护理

中药电泳指纹图谱的构建与应用研究

加入WTO条件下中药行业发展对策研究

中药电导入对关节影响的实验研究

中药质量控制多维指纹图谱共有峰率和变异峰率双指标序列分析法研究 液相色谱和光谱法结合化学计量学用于中药指纹图谱研究

中药安全性问题探悉

论中药的专利保护

论中药的双向调节

攻下清热活血中药对重症胰腺炎大鼠胰腺肿瘤坏死因子-α和白细胞介素-1β基因表达的影响

近年来我国中药的安全性评价研究现状

中药超微细化及有效成分溶出特性研究

肝外DHBV复制治疗学意义及中药体外抗肝纤维化筛选平台的探讨 抗IBDV中药筛选、作用机制及其临床应用研究

中药对骨髓间充质干细胞免疫调节作用干预的实验研究

中药细胞级微粉碎技术在中药制剂中的应用

针刺中药联合治疗在围绝经期失眠症中的临床研究

基层医院使用小包装中药饮片探讨

中药（新药）临床疗效综合评价的方法学研究

中药注射剂不良反应分析

中药注射剂不良反应的常见原因分析

中药治疗下肢骨折术后肿胀118例临床疗效探讨

中药企业创新路径选择——以香港维特健灵和培力为借鉴

浅谈中药制剂标准化与质量控制科学化

面向新版GMP的中药饮片生产质量管理研究

薄层扫描色谱在中药质量评价中应用的研究

中药鉴定技术的研究进展

补肾中药对体外培养成骨细胞增殖和功能的影响

中药公司投资价值分析

中药外敷及口服扶他林联合微波治疗膝骨性关节炎的护理

我院中药注射剂的应用和不良反应的分析

中药骨康对破骨细胞活性及凋亡的影响

中药对LPS诱导单核巨噬细胞增殖的抑制作用及其差异蛋白质分析 中药四性的研究（Ⅰ）

中药饮片在临床应用中存在的问题及对策

中药饮片在临床应用中存在的问题及对策

中药对细胞色素P450影响的研究进展

术前、术后使用中药结合外剥内扎治疗混合痔的临床效果观察 三伏天应用中药穴位敷贴治疗过敏性鼻炎的疗效观察及护理

拟除虫菊酯生殖毒性及中药干预作用的研究

三种中药有效成份抗人绒癌耐药细胞JAR/MTX作用的体外研究

中药“通腑洁肠汤”对不全性肠梗阻结直肠癌术前肠道准备的效果观察 两种中药方剂联合甲氨喋呤治疗异位妊娠的作用探讨

中药四气理论的现代研究

二、中药治疗肝癌研究现状论文主要内容

原发性肝癌是临床上常见的恶性肿瘤之一。我国原发性肝癌多具有乙型肝炎和肝硬化背景，起病隐匿，进展迅速，确诊时往往已是晚期，患者生存期较短，预后差。积极探寻符合我国国情，高效且不良反应少的系统化中西医联合治疗方案是肝癌治疗的.重要课题。

对于肝癌的认识，中医认为属于“症瘕”“、积聚”、“黄疸”、“肝积”的范畴。已有临床疗效观察研究表明，中医药治疗肝癌的优势一方面在于能有效稳定病情，减轻毒副作用，改善临床症状，延长患者带瘤生存时间，使部分患者肿瘤缩小;另一方面治疗费用相对低廉。因此中医药治疗成为肝癌治疗中不可或缺的重要组成部分。

1中药治疗肝癌的理论基础中医认为肝癌的病因及病机为外受寒邪、损伤脾胃、肝气郁滞、气滞血瘀、结而成积。中医治疗应以清热解毒和活血化瘀为主，同时配合益气健脾和疏肝理气，并与手术、介入、放化疗等其他方法联合应用，可起到减毒增效之功效。具有益气健脾、活血化瘀、清热解毒、软坚散结、柔肝止痛等功效的中药经常被用于肝癌的治疗并取得临床疗效，临床应用及现代药理学研究较多为“有毒”中药及活血化瘀中药。

1.1 “有毒”中药与肝癌治疗 中医认为恶性肿瘤与“毒邪”有关，因此“以毒攻毒”为重要治疗方法，即用峻猛中药以攻邪。历代医家有颇多论述，如虞抟《医学正传》中“大毒之病，必用大毒之药以攻之”[1]，明代罗天益《卫生宝鉴》“凡治积非有毒之品攻之则不可”[2]。这种“以毒攻毒”的方法目前在肝癌的治疗中也经常应用，常用的此类中药有、蜂房、全蝎、水蛭、蜈蚣、蟾蜍、守宫、常山、半夏、天南星、马钱子、巴豆、附子和乌头等。

1.2活血化瘀中药与肝癌治疗 气滞血瘀证是肝癌患者常见临床症候，历代医家常从气血运行失常而致气滞血瘀来探讨肿瘤形成的病机。如《圣济总录》认为“瘤之为义，留置而不去也，气血流行不失其常，则形体平和，或余赘及郁结壅塞，则乘应投隙，瘤所以生”[3]。王清任《医林改错》认为“肚腹结块，必有形之血也，血受寒则凝结成块，血受热则煎熬成块”[4]。

因此行活血化瘀也是中医药治疗肝癌的常用方法，常用中药有丹参、赤芍、三棱、水蛭和等。

中药治疗肝癌具有广泛的理论基础，在浩如烟海的中医古籍中不乏与肝癌相关病症的治疗，这些相关病症与肝癌及其并发症的对应是否精确还值得商榷。加强文献学的进一步细化整理研究是深入发掘中医治疗肝癌理论基础必不可少的环节，也是增强中医治疗肝癌说服力的重要途径。

2中药治疗肝癌的实验研究中药治疗肝癌的实验研究主要包括中药复方和单味中药的研究。随着分子生物学广泛应用于中医药研究，利用现代分子生物学技术研究中医药防治肝癌的机制，筛选抗肿瘤中药复方及单味中药成为重要的研究方向。

2.1中药复方抗肝癌作用机制的研究 历代古方中可用于肝癌治疗的中药复方较多，临床上常常根据肝癌的不同证型，选取与之对应的方剂进行加减治疗。如李江等[5]通过研究证实，采用水煎法、梯度乙醇提取法及醇水法从小柴胡汤中获得的提取物对小鼠H22肝癌实体瘤生长有明显的抑制作用，且具有提高荷瘤宿主免疫功能的作用。季幸姝等[6]通过观察膈下逐瘀汤对肝癌Bel7402细胞和大鼠肝癌组织中丝/苏氨酸激酶蛋白及FIEN编码蛋白表达的影响，发现P13K/Akt信号转导通路相关蛋白PA kt水平的降低和PT EN蛋白水平的升高可能是膈下逐瘀汤抗肝癌的主要作用机制之一。杜标炎等[7]研究发现六味地黄丸联用对小鼠移植性肝癌自杀基因治疗具有一定的增效作用，其疗效优于单纯自杀基因疗法或单纯六味地黄丸治疗。进一步研究发现，六味地黄丸含药血清对自杀基因系统10% tk/GCV杀伤大鼠肝癌CBRH7919细胞具有协同增效作用，且有一定的量效关系。

中药复方治疗肝癌的疗效不可否认，但目前存在的问题是中药复方成分的复杂性使其作用机制难以应用单一的药理途径阐明。以辨证论治为特色的中医个体化诊疗要得到推广，必须进行具有统计学说服力的临床研究，解决这个问题应使临床研究对象的选取进一步细化，在此基础上使中药复方规范化，同时通过网络药理学等方法对中药治疗作用产生的人体综合生物效应进行整体观察和分析，增强中药治疗肝癌有效性的可信度和可重复性。

2.2单味中药抗肝癌作用机制的研究 中药单体能在诱导肝癌细胞凋亡、抗肝癌细胞侵袭及转移、诱导肝癌细胞分化、抗肿瘤血管生成、抑制癌基因表达、促进抑癌基因表达、逆转肿瘤多药耐药等多个环节抑制肝癌的发生和发展。陈小义等[8]研究发现，0.01 mol/L及以上浓度蟾蜍灵对SMMC 7721细胞具有显著细胞毒作用，细胞生长相关基因P21wafl/cipl在蟾蜍灵诱导下表达上调，同时受P21wafl/cipl调控的增殖细胞核抗原的表达下降，二者呈负相关，提示中药可通过直接杀伤肝癌细胞和抑制其增殖而发挥抗癌效应。黄应申等[9]以10 mmol/L脂蟾毒配基处理Bel 7402细胞24 h后，发现癌细胞出现凋亡的形态变化，其凋亡率明显高于对照组细胞;脂蟾毒配基引起线粒体膜电位下降，释放入胞质中的细胞色素c增多，促进Caspase 3蛋白活化，抑制Bcl 2蛋白表达，诱导细胞凋亡，其诱导凋亡作用可能通过线粒体通路实现。黄炜等[10]探讨了18 β-甘草次酸和甘草酸对Bel 7402细胞增殖的抑制和诱导分化作用，揭示二者有抑制人肝癌细胞增殖和诱导分化的作用。魏志霞[11]研究发现，川芎嗪可提高SMMC7721/多柔比星细胞内化疗药物的浓度，增强多柔比星作用，表明从中药筛选出低毒的多药耐药逆转剂是可能的。

何芳等[12]探讨人参皂苷Rg3联合三氧化二砷对肝癌裸鼠移植瘤模型的治疗作用，发现人参皂苷Rg3能通过抑制肿瘤新生血管形成，明显降低肿瘤内微血管密度;人参皂苷Rg3与As203联合应用能明显抑制裸鼠肝癌移植瘤的生长。罗明等[13]通过采用腹腔注射苦参碱和氧化苦参碱观察二乙基亚硝胺诱发肝癌的大鼠肝脏病理改变、肝表面癌结节数和血清ALT、GGT、ALP 的变化，发现苦参碱和氧化苦参碱组的大鼠体重明显高于模型组，肝表面癌结节数、肝/体重比和血清ALT、GGT 明显低于模型组(P<0.05)。而 ALP 升高，说明苦参碱和氧化苦参碱能延缓二乙基亚硝胺诱发大鼠肝癌形成，保护肝细胞免受损伤。

单味中药治疗肝癌的研究较中药复方研究更为深入，其原因在于相对于中药复方，单味中药的有效成分相对容易确定，其量效关系及药理学、药代动力学研究较中药复方易进行。目前的问题之一在于此类研究较多采取的是某味中药的提取物。尽管提取物能在某一方面说明该味中药的生物学效应的机制，但表现的生物学效应与该味中药相比有多少差距尚不能明确;另一方面单味中药提取物的研究往往是发现了某一化学成分的生物学效应或临床疗效，如何将其与中医的辨证论治治疗肝癌结合起来是我们不得不面对的问题。要解决这个问题，须要增强中药治疗肝癌研究的科学说服力，这仍有不易克服的困难。类似于中药药性本质及其临床效应生物学基础的相关研究为单味中药治疗肝癌的研究提供了新的思路和方法。

3中药治疗肝癌的临床研究3.1中药联合放化疗治疗肝癌的研究 顾本宇[14]通过观察益气健脾疏肝中药联合化学药物动脉灌注治疗中晚期原发性肝癌的临床疗效，发现中药联合化疗药物治疗组的稳定率为71.88%，明显高于对照组的53.13%(P<0.05);治疗组 12、18、24 个月的生存率与对照组比较，差异有统计学意义(P<0.05)。

尤建良等[15]通过观察中药调气行水方联合顺铂、白细胞介素-2腹腔内注射治疗肝癌腹水的临床疗效，发现该疗法能有效控制腹水，改善体力状况，提高患者生命质量，缓解常见临床症状，提高疾病控制率，提示配合中药能减轻化疗药物及生物反应调节剂的毒副反应。

目前中药联合化疗治疗肝癌的研究主要在临床有效性方面，阐述其有效机制的研究尚少，进一步深入研究须说明为什么联合中药会有较好的效果，这一点须要借助分子生物学等技术手段来寻找中药疗效的效应物质基础及作用靶标，这也是今后中药临床有效性的重点研究方向。

3.2中药联合手术治疗肝癌的研究 目前肝癌治疗普遍采用的根治性治疗方式为手术切除和肝移植，约30%～40%患者采用此法，肝移植的总体疗效优于手术切除治疗。 现阶段肝移植治疗肝癌的最佳适应证仍为米兰标准，但由于移植器官不足，对移植适应证的扩大应慎之又慎，术后的复发和转移是影响疗效的主要因素。通过使用药物预防或延迟肿瘤的复发，针对肿瘤生物发生途径中的关键分子进行靶向治疗也可使肝癌治疗发展日趋完善[16]。中药联合手术治疗肝癌为有效的治疗方式，如陈立武等[17]通过观察中药全身治疗与手术相结合的协同作用，将60例患者随机分为2组，中西医结合治疗组(30例)在手术前1周开始复方中药治疗并于术后续行中药治疗，对照组(30例)只作单纯手术治疗，比较2组的疗效、生存率及并发症。结果发现治疗组与对照组相比，24、36 个月生存率有显著差异(P<0.05)。

提示在肝癌围手术期中应用复方中药可减少并发症，提高手术疗效及累计生存率。

中药复方联合手术治疗肝癌的研究更多集中在对症候的改善、生存率的影响、并发症的减少等方面，存在的问题有：相关临床资料的样本数较少;

症候学改善等尚未建立统一的评价体系;未能深入分析其疗效的生物学机制等。进一步的研究须要扩大样本数量，建立症候学统一客观化评价体系，同时深入研究其疗效改善的机制，才能增强中药联合手术治疗肝癌的可信度和说服力。

3.3中药介入治疗肝癌的研究 中晚期肝癌患者常因伴有明显的器质性和功能性改变，难以进行手术治疗。肝癌介入治疗作为中晚期肝癌患者可选择的重要方法，能够延长患者生存期，改善生活质量。

存在的问题为化疗介入药物多可造成肝功能不同程度的损害，介入药物的不良反应又严重影响中远期的疗效。因此介入治疗中如何减少肝功能损害是治疗的重点。通过大量临床实践，目前已筛选出许多具有抗肿瘤作用的中药及其有效成分，与肝动脉化疗栓塞介入疗法结合进行研究，为肝癌的介入治疗提供了新的方法和手段。

李琦等[18]进行了去甲素微球介入治疗大鼠肝癌的有关研究，结果显示此疗法对大鼠肝癌有较好治疗作用，其作用机制与栓塞肿瘤微血管，缓慢释放去甲素，诱导肿瘤细胞凋亡和下调肝肿瘤细胞Ki-67的表达，从而抑制肿瘤细胞增殖相关。

冯敢生等[19]将白及用于肝动脉栓塞治疗肝癌，并与明胶海绵对照。结果表明，白及具有强大的栓塞作用，侧枝循环形成均在6个月以上，介入治疗间隔时间长，肿瘤坏死、缩小率及1、2、3 年生存率均优于明胶海绵。陈武进等[20]研究认为，采用酸钠联合常规化疗药物介入治疗中晚期肝癌患者可明显降低甲胎蛋白，提高疗效，同时减轻化疗药物对骨髓的抑制。以上研究表明，中药介入治疗具有增强免疫、抗炎、抗病毒和促进黏膜修复等作用，对肝功能无明显损害，无骨髓抑制，并有升高白细胞等作用。这些优点使中药可能部分或完全取代西药，成为肝癌介入治疗较理想的栓塞剂。

中药在肝癌的介入治疗中具有独特优势。中药介入治疗能减轻不良反应，使患者生存期延长，生存质量提高，而且中药资源丰富，经济合理，有利于减轻治疗负担。目前存在的问题是，中药的介入治疗总体上发展仍不够成熟。进一步的研究可从规范治疗方案，合理选择介入治疗药物，建立严格的疗效评价标准，研发抗癌中药新制剂和新剂型等方面进行。

3.4其他中药治疗肝癌的研究 中药用于肝癌的治疗方法除口服和介入注射外，还有许多新的途径可用于肝癌及其并发症的治疗。中药穴位注射治疗肝癌也被证明有明确的临床疗效，如胡军和瞿晓东[21]每天1～2次以丹参注射液、柴胡注射液或黄芪注射液进行双侧足三里、阳陵泉、曲池及内关注射。内关穴1 ml，其他穴位2～4 ml，4穴位交替进行，能够明显缓解晚期肝癌疼痛。中药瘤体内注射也可用于晚期肝癌的治疗，如涂小煌和戴西湖[22]曾应用超声引导下瘤体内注射去甲素治疗中晚期原发性肝癌，取得较好疗效。

中药治疗肝癌的方法较多，形式多样，从方法学的角度讲，有着更大的研究价值和意义。目前的研究须要注意如何更好地将这些方法进行合理的推广应用，同时临床疗效的观察还须进行严谨的实验设计，以增强中药治疗肝癌的有效性和可信度。

对于中药治疗肝癌的深入研究，须要更细化更严谨的文献研究为治法用方提供更有说服力的理论支持。在此基础上，借助分子生物学等技术手段，运用网络药理学等研究方法，从多学科交叉研究中药治疗肝癌的有效性出发，探寻中药疗效可能的效应物质基础及作用靶标，对单味中药及复方治疗肝癌的综合生物学效应进行整体观察和分析，进一步合理选择治疗药物，规范治疗方案，建立严格的疗效评价标准，深入研发抗癌中药制剂和剂型，充分发挥中药治疗肝癌的优势.

1.出芽式血管生成 出芽式血管生成（sprouting angingenesis,SA）是指肿瘤血管起源于已存在的内皮细胞，通过出芽的方式形成新的肿瘤性毛细血管。SA是最早被认识的肿瘤血管形成方式，其主要步骤包括血管内皮细胞的增殖、迁移及管状血管结构的形成。SA受到多种因子调节，其中血管内皮生长因子／血管内皮生长因子受体（vascular endothelial growthfactor/vascular endothelial growth factor receptor,VEGF/VEGFR）通路是引导宿主血管进入肿瘤的重要信号途径，而周细胞也可能参与了该过程［1］。血管内皮生长因子（vascular endothelial growthfac-tor，VEGF）－ A通过诱导已有的毛细血管舒张和血管通透性增加，使血浆蛋白外渗并形成临时基质，有利于后期内皮细胞迁移和管腔的形成；VEGF-A还能诱导内皮细胞增殖、金属蛋白酶和血纤维蛋白溶酶原激活剂增加，降解阻碍内皮细胞迁移的细胞外基质［2］。内皮细胞产生、释放的促血管生成素（angiopoietin,Ang）－ 2则通过作用于内皮细胞表面的Tie－ 2受体，来拮抗Ang－ 1活性和抑制周细胞与内皮细胞之间的相互作用，致使新生毛细血管网的成熟延迟。参与调节SA的不同细胞因子之间可以相互影响，例如碱性成纤维细胞生长因子（fibroblast growth factor,FGF）可以直接结合和活化存在于内皮细胞表面的碱性成纤维细胞生长因子受体－ 1，并诱导蛋白酶形成以及内皮细胞的迁移和增殖［3］。这种作用是否由内皮细胞中FGF－ 2诱导的自分泌性VEGF－ A所介导，目前仍存在争论。 2套叠式血管生成 套叠式血管生成（intussusceptive angiogenesis,IA）是通过间质柱状结构插入已有血管的内腔，导致原有血管腔的分割和新生血管的形成。此血管形成方式最初在肺发育中发现，目前证明几乎存在于所有的器官，也存在于组织修复和肿瘤血管形成中［1］。在此过程中，首先是两侧相对的内皮细胞膜发生接触，并在他们接触的边缘处形成内皮间连接；继而接触面的细胞膜变薄，再由细胞质产生的压力将他们打开并分割成两个血管；最后由成纤维细胞和周细胞组成的间充质细胞会形成柱状或杆状的组织结构，填充两个新生血管之间的缺口。IA形成血管的速度比SA更快，而且无需内皮细胞的增殖，只需体积变大和变薄，因此大多数肿瘤通过这种方式快速形成血管［4］。 IA发生的分子机制不甚清楚，但是切应力和血流速度增加可能在该过程中发挥重要作用。切应力可以被内皮细胞感知，并在细胞内进行信号转换，引起转化生长因子－ β1、内皮型一氧化氮合酶和粘附分子的表达增加［5］。大多数参与内皮－内皮或者内皮－ 周细胞相互作用的细胞因子都与IA有关：在鸡胚尿囊膜中，血小板源生长因子－ B可增强IA，应用抗血小板源生长因子受体抗体则可以抑制IA和周细胞募集；在过度表达VEGF－ A和Ang－ 1的转基因鼠中，毛细血管丛里也可观察到IA的特征性小孔。红细胞生成素也能诱导内皮细胞的增殖和迁移，在鸡胚尿囊膜中主要通过IA的方式形成血管［6］。 3成血管细胞募集 胚胎发育期间，血液血管干细胞（hemangio-blast）是造血细胞和内皮细胞共同的前体。VEGF－R－ 2 ＋血液血管干细胞在获得CD34、CD133和VE－cadherin后，就会产生成血管细胞，后者能够分化为内皮细胞。在成人机体内，成血管细胞起源于骨髓中VEGFR－ 1 ＋／VEGFR－ 2 ＋／AC133 ＋／Oct－ 4 ＋／端粒酶＋的多潜能成体祖细胞（multipotent adult progen-itor cells,MAPC）［7］。受到VEGF－ A刺激时，MAPC在体外分化成内皮细胞。MAPC还能够产生间充质干细胞，以便将来根据需要分化成壁细胞、脂肪细胞、肌原细胞和骨软骨细胞等。 成血管细胞募集是肿瘤组织分泌的促血管生成因子动员骨髓中的循环内皮前体细胞（circulat-ing endothelial precursors,CEP），并且引导他们到达肿瘤局部直接参与肿瘤血管的形成。CEP的动员与募集主要通过VEGF－ A和Ang－ 1动力学刺激信号系统完成，二者的不同之处是Ang－ 1的刺激较弱、作用持久。CEP募集有赖于基质金属蛋白酶（matrix metalloprotease，MMP）－ 9活化后释放的可溶性 Kit配体（soluble Kit ligand，sKitL）， sKitL能够促进CEP增殖并将其动员到外周循环系统［8］。在肿瘤血管形成过程中，CEP动员的重要性已经在Id基因突变鼠中得到证实［9］。在Id1＋／－ Id3－ ／－鼠发育过程中，VEGF－ A诱导的CEP增殖与动员受到损害，进而表现为血管缺损和肿瘤的生长抑制。研究发现，淋巴瘤经皮下移植后CEP募集可以达到90％，而成神经细胞瘤仅为5％，表明CEP募集程度如何与肿瘤类型有关［10］。 4 血管选定 发生在大脑和肺等富含血管组织的肿瘤，可以通过血管选定（vessel cooption， VC）的方式形成血管 ［11］。脑肿瘤早期的血管极为丰富，且与正常大脑血管表型相似。血管被肿瘤细胞围绕且见不到SA，这就可以解释为什么MRI很难检测到早期神经胶质瘤［12］。被包围的内皮细胞合成Ang－ 2及其受体Tie－ 2，二者结合后引起壁细胞与内皮细胞结合松散、Ang－ 1活性降低和内皮细胞凋亡增加。Ang－ 2活性增加会导致肿瘤血管数目大大下降和血管直径增大，血管缺乏会导致肿瘤缺氧，缺氧进一步上调肿瘤细胞中的VEGF－ A表达。血管生成主要集中在肿瘤的外围 ［13］，而肿瘤中心只见细胞围绕少数幸存的血管形成伪栅栏袖口。 VC与肿瘤的发生部位有关。大鼠乳腺癌细胞只有在注入脑组织时，才通过VC形成血管。Lewis肺癌和黑色素瘤细胞分别转移至肺或脑，因此部分肿瘤血管的形成通过VC方式完成 ［14］。某些黑色素瘤虽然存在VC，但没有血管长入的证据。肿瘤细胞靠血管获得氧气和营养，并由增殖性肿瘤细胞形成伪栅栏袖口结构。构成伪栅栏样袖口结构的肿瘤细胞很难通过经典的抗血管生成分子杀灭［15］，只有作用很强的抗血管生成分子才能杀死肿瘤细胞袖口［16］。 5.镶嵌体血管 肿瘤细胞能够嵌入肿瘤的血管壁，以便活化的自然杀伤细胞穿透并进入肿瘤组织内部。最近，Chang等［17］详细地描述了这种现象，并称之为镶嵌体血管（mosaic blood vessels，MBV）。研究发现，约15％的结肠癌肿瘤血管是由肿瘤细胞以嵌合的模式参与构建而成，这种类型的血管大致占全部肿瘤血管表面积的4％。荧光血凝集素灌注实验表明，镶嵌体血管是具有功能性的脉管系统。镶嵌体血管中的肿瘤细胞能够渗入血管腔，并在毛细血管壁中作短暂停留。FGF－ 2或MMP－ 2等促血管生长因子可以促进血管基底膜降解以及肿瘤细胞的内渗，从而增加镶嵌体血管的数目［17－ 18］。 6 血管生成拟态 血管生成拟态（vasculogenic mimicry，VM）的概念是由Maniotis等 ［19］在1999年提出。侵袭性葡萄膜黑色素瘤仅在肿瘤的边界存在血管生成，而肿瘤内缺乏衬有内皮细胞的血管，奇怪的是肿瘤并没有出现坏死。PAS染色可见相互连接成环状的网络通道，这些PAS阳性管道与周边的正常血管联系紧密，且部分管道呈vWF、CD34和VEGFR－ 2 等内皮细胞标记物染色阳性。在透射电镜下，可见血管通道由内衬的薄层基板构成血管壁，但没有内皮细胞。基板上可见侵袭性强和失去分化能力的肿瘤细胞，管腔里面可观察到红细胞。VM并不局限于黑色素瘤，炎性乳腺癌、肺癌、前列腺癌和卵巢癌等也可以通过VM方式形成肿瘤血管［1］。只有侵袭性强的肿瘤细胞才能表达内皮细胞受体或促血管生成因子，而且内皮细胞标记物的特异性表达是否阳性要视肿瘤类型而定。有研究表明，高侵袭性的葡萄膜或皮肤黑色素瘤细胞能够在Matrigel或胶原基质上形成环状或网格状的血管样管道。微阵列分析表明，这些细胞表达许多与胚胎细胞有关的基因，其中一些是内皮细胞的标记物，其他则是细胞外基质蛋白［20］。P13K通过不明机制激活膜型基质金属蛋白酶－ 1，在VM的发生中起重要作用。膜型基质金属蛋白酶－ 1能够激活MMP－ 2的蛋白水解作用，后者将LN－ 5γ2链水解后形成的片段有助于VM发生过程中肿瘤细胞的迁移 ［21－ 22］。P13K的活化与酪氨酸激酶受体的活性有关，酪氨酸激酶受体的反义分子则可以完全阻断拮抗VM的发生［23］。 7结束语 肿瘤血管的形成方式多样、分子机制复杂，是涉及多因子参与的多步骤过程 ［1］。上述关于肿瘤血管形成方式的认识，一方面解释了为什么目前的血管生成抑制剂并不能完全阻断肿瘤血管生成，另一方面也显示要完全了解肿瘤血管形成的机制还有很长的路要走。根据肿瘤血管形成的不同方式，设计出针对不同靶点的药物是今后抗肿瘤血管生成研究的方向。血管生成（Angiogenesis）:是指源于已存在的毛细血管和毛细血管后微静脉的新的毛细血管性血管的生长。 血管发生（Vasculogenesis）: 内皮细胞前体的激活，血管发生是在胚胎时期生成的初级血管，在出生至成年后发育完全。 血管生成在正常的血管发育和病理状态如肥胖，哮喘，糖尿病，肝硬化，多发性硬化症，子宫内膜异位症，艾滋病，细菌性感染和自身免疫性疾病等中发挥重要作用。血管生成可以分为正常的生理性血管生成和病理性血管生成 1）生理性血管的生成 正常的生理性血管的生成开始于胚胎时期，并且在出生后一直到成年形成正常的血管。正常的血管有规律的分布，并且按等级依次形成动脉、小动脉，毛细血管，后毛细血管小静脉，以及小静脉和大静脉。正常的脉管形成和肿瘤脉管形成相比，是非常有规律的，无支链的，并且几乎全部是平行的管道。 2）病理性的血管生成 病理性的血管生成分布杂乱无章，主要发生在肿瘤、心肌梗塞、以及伤口愈合和慢性炎症。 病理性的血管生成分布没有规律，不规则的分支，形成动静脉短路也不能形成清晰的分等级的模式。同时，他们的结构和功能发生变异，血浆和血浆蛋白高渗透性。 在新生婴儿身上的血管瘤大概能覆盖婴儿身体表面的百分之八十。这些通常是良性损害，会在两到三年内自发的退化。 可能通过血管生成负调节因子来治疗 肿瘤血管生成是一个极其复杂的过程，一般包括血管内皮基质降解、内皮细胞迁移、内皮细胞增殖、内皮细胞管道化分支形成血管环和形成新的基底膜等步骤。 肿瘤血管生成一方面是由于肿瘤细胞释放血管新生因子（bFGF, VEGF, PDGF, MMPs）激活血管内皮细胞，促进内皮细胞的增殖和迁移，另外一方面也是因为内皮细胞旁分泌某些血管生长因子刺激肿瘤细胞的生长。 肿瘤细胞和内皮细胞的相互作用自始至终贯穿于肿瘤血管生成的全过程。新生血管为不断浸润生长的原发肿瘤提供营养，反过来，肿瘤细胞在生长过程中又分泌多种物质以加速肿瘤新生毛细血管的形成。 内皮细胞迁移分析 一融合的内皮细胞单分子层用一枚刀片在培养皿的表层向某一方向刮取细胞从而使该分子层损伤。内皮细胞的迁移在16小时之后从切口处（红色箭头指示）开始观测。A为无血清的DMEM培养基 B为无血清的DMEM培养基加上苏拉明（FGF-2的抑制剂） VEGF和碱性FGF都可以促进血管内皮细胞合成蛋白水解酶、基质金属蛋白酶等能降解周围基质的酶。 VEGF和碱性FGF也可以促进血管内皮细胞的迁移和分裂增殖。肿瘤血管生成促进肿瘤的浸润和转移 转移的步骤官内部的限制性原发癌局部浸润; 无阳性淋巴结局部淋巴结的介入转移到远处的器官 抗血管生成的相关疗法 .1 血管生成的抑制作用 抗血管生成疗法的目的是为了防止新血管形成，从而抑制肿瘤的进一步生长。 血管生成抑制因子 毒性小、不易产生耐药性；但仅靶向内皮细胞，是其不足之处。 这类疗法无法是肿瘤完成消失。2 药物类型与治疗策略 迄今，超过300个血管生成抑制因子和20个血管生长因子被发现，其中至少有32个抑制因子存在于人体内。表1存在于人体内的32种已被发现的血管生长抑制因子血管他丁（纤溶酶原片段） 金属蛋白酶抑制因子（TIMP）抗血管生成的抗纤维蛋白酶Ⅲ(aaATⅢ) 色素上皮衍生因子（PEDF）血管抑素 胎盘核糖核酸酶抑制剂软骨源性抑制因子（CDI） 纤维酶原激活剂抑制因子CD59补体片段 血小板因子-4（PF4）内皮他丁（胶原XVⅢ片段） 催乳素16KD片段纤维结合蛋白片段 多育曲菌素相关蛋白Gro-beta 维甲酸类衍生物（Retinoid）肝素酶 Tetrahydroco肝素多聚几糖片段 Rtisol-S人体绒毛膜促性腺激素（hCG） 血小板反应素Ⅰ干扰素α/β/γ 转化生子因子β干扰素诱导生蛋白（IP-10） Tumistatin白细胞介素-12（IL-12） 血管抑制素（vasculostatin）纤溶酶原片段（Kringle 5） 钙网组织蛋白片段（vasostatin）2-甲氧雌二醇（2-d） Angioarrestin根据血管生成抑制因子的作用机制和靶标，可进行以下分类： 第一组：以基质降解酶为靶标的药物 第二组：以血管生成因子为靶标的药物 第三组：以肿瘤血管为靶标的药物 第四组：多类型药物 第五组：传统细胞毒药物 第一组：以基质降解酶为靶标的药物 基质降解酶MMP(Matrix Metallo Proteinases)可通过多种途径被抑制 所有这些以MMP活性为靶标的药物都有一个金属结合基团，这个基团可以与MMP的锌原子结合，从而发挥作用。 第二组：以血管生成因子为靶标的药物 仅仅抑制一种血管生成因子可能不足以防止心血管的生成。 但是，有一种小分子化合物SU6668是一种酪氨酸激酶的抑制因子，它可以有效的抑制一系列不同种类的受体，但临床Ⅰ期试验表明，该药物毒性过强，患者难以耐受.第三组：以肿瘤血管为靶标的药物 针对内皮细胞。抑制内皮细胞的迁移和增殖，直接诱导内皮细胞凋亡。此类药物大多为内源性的，其中血管抑素（血管他丁）和内皮抑素（内皮他丁）在目前看来最具有发展潜力。 目前内皮抑素抗血管生成治疗已经取得惊人的效果。 内皮抑素（Endostatin） 内皮抑素又名恩度，是目前作用最强、实验效果最好的肿瘤血管生成抑制剂，近年来倍受关注。目前在美国已进行了Ⅰ期和Ⅱ期临床试验，并有可能成为新一代抗肿瘤药物。 分子量20KDa 晶体结构发现：内皮抑素结构表面有一由11个精氨酸残基组成的碱性区域，为肝素的结合位点。因此，内皮抑素对肝素具有高亲和力，也可能是通过该区域与血管生成因子竞争结合肝素，抑制血管生成的作用。内皮抑素的生物学功能： （1）对VEC的抑制作用 特异性抑制VEC在bFGF诱导下的增殖。 抑制VEC的迁移。 诱导VEC凋亡。 对非内皮细胞，如平滑肌细胞、3T3成纤维细胞、Lewis肺癌细胞等都不具有抑制作用。 （2）抑制肿瘤血管生成 （3）抑制肿瘤生长和转移可能做的作用机制主要有以下几个方面。 1.通过下调β-连环素（ β- catenin）的转录活性，抑制周期蛋白D1的表达，引起内皮细胞G1期阻滞； 2.与基质金属蛋白酶MMP2前体蛋白（pro-MMP2）结合形成稳定复合体，阻止pro-MMP2的激活，并抑制MMP2和MMP1的催化活性，从而抑制内皮细胞迁移。 3.与原肌球蛋白结合，破坏微丝结构的完整性，使细胞运动功能丧失，诱导凋亡。 4.通过抑制c-myc的表达从而抑制内皮细胞迁移。 5.通过肝素结合位点与内皮细胞表面的接头蛋白（Shb）受体的SH2区域结合，激活酪氨酸激酶信号转导系统，导致内皮细胞G1期阻滞，从而诱导内皮细胞凋亡。 6.整合素α5β1在调节bFGF诱导的血管生成中起重要作用，内皮抑素可以和整合素α5β1直接结合，影响内皮细胞同细胞外基质粘附，抑制内皮细胞的迁移和生长。 7.抑制VEGF受体KDR/Flk-1氨酸磷酸化，进而抑制VEGF与内皮细胞的结合，达到抑制VEGF诱导的细胞外信号调节激酶ERK活性的目的。第四组：多类型药物 多类型药物主要包括那些作用机制未知或具有多种机制的药物。 以肿瘤血管新生为唯一靶标的药物无法令整个肿瘤消失，因此，想要完全康复，需要抗血管新生药物与其它治疗方法配合使用。 抗血管新生药物可以与化疗药物同时服用，但是需要频繁服药才能起到相应的疗效。 有一些血管生成抑制因子可以从天然产物中提取，如绿茶、豆制品、酵母菌、蘑菇、大白菜、树皮、鲨鱼组织、蛇的毒液、白酒等。