发布时间：
彰化基督教医院泌尿外科主治医师陈柏华表示，「尿路上皮癌」（通称膀胱癌）较常发生在膀胱并以「非肌肉侵入性膀胱癌」最常见（约75%），「肌肉侵入性膀胱癌」占25%。
68岁的林先生，在2015年4月因下泌尿道症状合并血尿就医，经影像检查发现膀胱与摄护腺有7x6公分肿瘤，于病理切片确诊为「尿路上皮癌」第四期，因拒绝膀胱切除手术，并未进行手术治疗，而是以化疗及放射线治疗进行保存膀胱的治疗，2018年10月追踪膀胱镜检查与影像有膀胱肿瘤复发，经评估后为第三期膀胱癌。
尿路上皮癌 以「非肌肉侵入性膀胱癌」最常见
根据107年统计，「尿路上皮癌」在男性排名第10名，女性第12名，平均诊断年纪约73岁；男性每10万人有9人，女性每10万人有2.2人的盛行率。彰化基督教医院泌尿外科主治医师陈柏华表示，「尿路上皮癌」（通称膀胱癌）较常发生在膀胱并以「非肌肉侵入性膀胱癌」最常见（约75%），「肌肉侵入性膀胱癌」占25%。
尿路上皮癌晚期或转移通常需合并2种以上化疗
「尿路上皮癌」局部晚期或转移的患者虽然比率较低，但是这群病人逃不过化学治疗的命运。化疗上以白金类为主要第一线用药，但是有较高的肾与周边神经毒性，所以肾功能不好的病人会改用治疗效果有限而且仍是有毒性的卡铂治疗。不过，66%比例的人可能会第一线用药效果不佳，改采第二线用药后，也可能需视治疗效果，合并两种以上的化疗，而这些第二线化疗用药，健保都没有给付。
无痛血尿莫轻忽早发现早治疗
造成血尿有很多的原因，包括尿路感染、结石、摄护腺肥大等，「尿路上皮癌」也是一个原因，如果有抽菸史更要小心。要注意的是有不会痛的血尿，无痛性血尿合并下泌尿道症状，如频尿、尿急、排尿后有尿不干净的感觉等，且若有家族史或长期抽菸史更要小心，不要因为不痛而忽视，一定要到泌尿科进行初步的筛检或超音波检查，这都是非侵入性的检查，可以早期发现问题，早期接受治疗，能够有很好的治疗效果。
随着社会经济的不断发展，人类的身体健康水平也在不断的降低，在现实生活之中，由于社会里面压力的影响，导致很多朋友的身体总是会出现各种各样的问题，会患上一些癌症，当有一些朋友患上癌症之后，对于治疗的方法都是非常疑惑的，比如说有些朋友患上膀胱炎之后，对于免疫治疗这种方式是非常疑惑的，究竟能不能达到一个很好的疗效，效果怎么样？实际上根据相关专家的介绍，目前这种治疗的方式还在临床开展的阶段，所以疗效不确定。
首先我们要明白一个道理，那就是现在膀胱癌的免疫治疗在全国都是很深受重视的，而且为了能够治疗膀胱癌，很多比较有实力的公司，企业都在治疗膀胱癌的道路之上投资了很多的科研基金，去研究一些新的药物，因此正是在这些公司的努力之下，很多药物都开始研发出来，去应用于膀胱癌的免疫治疗，但是由于现在免疫治疗这种方式还属于开展的阶段，所以究竟能够达到怎样的效果，现在在临床上还没有一个定论。
免疫治疗作为一种治疗膀胱癌的新的手段，对于很多膀胱癌的患者来说，或许能够带来新的转机，可是由于膀胱癌的严重性和免疫治疗临床上目前还在开展的阶段，这就导致了免疫治疗，这种疗法在临床上所取得的疗效现在还不是很确定，不过随着越来越多的科学家和临床医生去使用这样的治疗方法来帮助膀胱癌的患者，相信在未来疗效还是能够得到很好的肯定的。
随着科学的发展，免疫治疗已经作为一种新兴的手段来去治疗膀胱癌，我们也相信随着免疫治疗这种手段的不断应用，对膀胱癌患者来说，可能会带来很大的转机，甚至帮助膀胱癌的患者得到治疗的效果。
非常的不同，而且效果也非常的好，然后也不会对身体造成严重的创伤，同时这样的治疗过程，对于患者也不会造成特别严重的负担和压力。
也是有帮助的，其实如果免疫功能更加的强大，也能够帮助抵御一些癌症的产生，能够帮助癌症的治疗。
免疫治疗的方法对肝癌治疗是有很大的帮助，所以在出现这种病症的时候，可以去通过这种治疗的方式来缓解。
摘要： 肿瘤是目前威胁人类健康的重要因素。靶向肿瘤的新药与肿瘤免疫新疗法的研发如火如荼，这些研究为攻克肿瘤带来了全新的希望。但受限于患者作为研究对象的不可操控性，而实验动物与人差异巨大，目前从基础到临床的转化效率极低，肿瘤类器官的兴起为转化医学提供了全新的技术平台。从最初单个肿瘤样本类器官的成功构建，到现在建立了大规模的肿瘤类器官库，肿瘤类器官研究已经成为肿瘤基础和临床研究中的重要工具，尤其在结合基因修饰技术的基础上，对揭示肿瘤发生发展的机制、快速评估肿瘤药物与免疫细胞的治疗效果意义重大。 关键词： 肿瘤；类器官；基因修饰；新药研发；免疫疗法；临床转化 抗生素和疫苗发现以前，传染性疾病曾肆虐全球，是人类健康的头号杀手。而现今，非传染性疾病已成为健康问题的主要影响因素，其中，肿瘤更是首要致死原因。最新统计学数据预测，2018年将有超过1800万新增肿瘤病例，960万肿瘤死亡病例[1]，肿瘤所造成的巨大经济、社会负担毋庸置疑。 人类与肿瘤的斗争历史源远流长。从希波克拉底时代开始，就有对肿瘤的描述性研究，包括其生长形态、表面溃烂的形成与否等等，肿瘤（carcinoma/carcinos）在希腊语是螃蟹（crab）的意思，由此，罗马医生将carcinoma/carcinos翻译为cancer，成为癌症的最初定义。近年来，随着理论和技术的飞速发展，包括“肿瘤是不可愈合的创口”、“种子与土壤学说”、“肿瘤免疫互作四部曲”、“肿瘤放射化学药物疗法”、“肿瘤免疫治疗”等，我们对肿瘤的认识日渐深入，部分肿瘤甚至已经有了完全治愈的方法。但目前对绝大多数肿瘤，我们一方面没有有效的预防和监测手段，另一方面可以选择的治疗策略极其有限。因此，对肿瘤的研究一直是生物医药领域的核心热点。有意思的是，每年肿瘤相关研究的学术论文发表量数以万计，绝大多数肿瘤在实验室已经得到了成百上千次治愈，但能真正转化到临床应用的治疗方案却极少。美国食品与药品监管局统计发现，临床前研究具有治疗作用的新药进入临床试验后，85%在早期就被证明没有效果，而那些成功通过三期临床试验的药物，只有一半能被FDA批准进入临床应用[2]。目前肿瘤新药研究的主要工具是体外培养的肿瘤细胞和啮齿类动物（主要是小鼠）上建立的肿瘤模型，但越来越多的证据表明，小鼠与人在疾病过程中的变化及其对药物的反应性存在一定的差异[3]。此外，小鼠模型通常只能模拟人类疾病的一个阶段，无法从病因、时间和进展速度等方面再现人肿瘤发生发展的全过程，在此基础上开发的肿瘤治疗方案，并不能预测其临床应用的有效性。更重要的是，实验小鼠基因背景、生长环境、致病因素和用药处理均非常单一，自然无法应对临床多种多样肿瘤病人的复杂情况。 动物模型的局限性促使人们转向直接研究肿瘤病人标本，常用的人源肿瘤模型包括人来源肿瘤细胞系培养和免疫缺陷动物人源肿瘤组织异种移植。肿瘤细胞培养的确提供了研究特定患者肿瘤细胞特性及其对药物敏感性的机会，但并非所有肿瘤均能成功体外扩增，另外，体外单一肿瘤细胞培养使其丧失了与肿瘤微环境中其他组分的相互作用，而肿瘤微环境对肿瘤的发生发展以及对药物的反应性决定至关重要。同样，人源肿瘤组织异种移植至免疫缺陷小鼠中也存在类似的问题，一方面移植成功率较低，另一方面免疫缺陷小鼠形成的肿瘤微环境与患者体内环境相差较大，可能导致肿瘤组织发生小鼠样进化[4]。 1 类器官在肿瘤研究中的发展 近年来，组织器官3D培养技术发展迅猛。2009年，Hans Clevers实验室将单个LGR5+小肠干细胞种植于含有R-spondin1、EGF、BMP抑制剂等干细胞维持因子的基质胶中，发现干细胞增殖分化，形成了具有增殖隐窝和高分化绒毛的类小肠结构[5]。随后，该实验室在小鼠小肠干细胞成类器官技术的基础上，进一步加入Wnt3A nicotinamide、Alk抑制剂及p38抑制剂，实现了人结直肠肿瘤类器官培养[6]。同年，Eduard Batlle实验室分离出人大肠EPHB2高表达干细胞，并在体外3D培养中使单个细胞分化成为具有维持长期自我更新和多向分化潜能的大肠隐窝结构[7]。随后，包括前列腺[8, 9]、味蕾[10]、食管[11]、输卵管[12]、肝脏[13]、胰腺[14]、胃[15]、唾液腺[16]和乳腺[17]等在内的多个器官均成功在体外获得正常组织或肿瘤的类器官（图一）。由此可见，利用目前对肿瘤细胞和肿瘤微环境相互作用机制的认识，从肿瘤病人样本出发，通过加入多种细胞因子或小分子抑制剂，构建出患者特异性的肿瘤类器官，用于新药筛选和药物敏感性研究是可行的。 相比于传统2D培养和肿瘤组织异种移植，肿瘤类器官一方面构建成功率明显增高，且可长期低成本快速培养，便于基因修饰和大规模药物筛选等；另一方面，3D培养保留了肿瘤的组织特性，在研究过程中不会丢失肿瘤微环境的影响作用，为肿瘤药物研发提供更真实的环境。目前已经成功构建出包括结直肠癌、乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌、肝癌、胃癌等在内多种组织的肿瘤类器官。常用的肿瘤类器官构建技术有两类，一种是通过诱导性多能干细胞（induced pluripotent stem cells，iPSCs）分化而来，另一种是直接来源于肿瘤组织。iPSCs来源的肿瘤类器官构建成功与否很大程度上依赖于肿瘤类型，操作更复杂，由此导致构建效率较低。此外，依靠iPSCs分化获得的肿瘤类器官也会丢失肿瘤微环境的复杂性。因此，直接通过肿瘤组织培养或干细胞分化，辅以细胞因子、肿瘤基质等补充，是肿瘤类器官研究的发展趋势。 肿瘤类器官对源肿瘤组织异质性的保存是类器官研究的核心基础。研究发现，肿瘤组织体外类器官培养可以获得大量不同特性的肿瘤类器官，单个类器官分析结果也表明同一肿瘤来源的类器官的异质性[18]。与此同时，组织化学分析发现肿瘤类器官内部即存在与源肿瘤相似的组织结构，通过原位DNA分析进一步证实类器官中同样存在源肿瘤相同的基因突变位点[18]。由此可见，肿瘤类器官在基因、转录、代谢、细胞和组织学上均较高水平地重现了其来源肿瘤的多样性和复杂性。更重要的是，体外培养过程对肿瘤类器官不会呈现明显均一化[19, 20]。但也有研究利用荧光标记不同突变体实验发现，大肠癌肿瘤类器官体外培养30-40天后，类器官会被某一种荧光标记的细胞主导，意味着培养过程中的确出现了特定突变体细胞优势生存的现象[21]。但这一现象并非体外类器官培养所独有，在体肿瘤中各类突变体也非均匀分布。由此说明肿瘤类器官确实在很大程度上模拟了在体肿瘤的各方面特性，是目前肿瘤基础研究和临床应用之间相互转换跨越的桥梁。 2 类器官在肿瘤发生发展机制研究中的应用 肿瘤的发生初始于细胞基因突变的累积，大量临床数据和实验室结果都显示正常个体内即存在大量的突变，且这些突变与年龄、生存环境、生活方式等均有一定的相关性，但并非所有的突变都会诱发肿瘤，不同组织对突变的耐受程度也不同。虽然已经有许多细胞和动物实验阐明从突变到肿瘤生成的关键因素和决定机制，由于无法监测和干预人体内肿瘤发展最初期的过程，目前对人体内肿瘤发生发展的认识还非常粗浅。类器官培养技术的兴起，为研究人体正常组织向肿瘤组织转变的过程提供了可能。 统计预测发现高达五分之一的肿瘤与感染相关[22]，虽然从感染到肿瘤的发展过程已有研究加以证明，但具体发生机制，尤其在人体内是如何进展的尚不明确。将病原体与健康组织类器官共培养，观察在感染情况下健康组织的突变起始和累积过程，评估感染作为肿瘤危险因子的相关性。如胃类器官可作为研究幽门螺旋杆菌在胃癌发生中作用机制的载体，精细观察幽门螺旋杆菌在胃上皮细胞的定植和克隆，及其对胃上皮细胞在基因、转录和蛋白水平的影响。结果显示在幽门螺杆菌注入能引起胃类器官发生强烈的炎症反应[23]，而慢性炎症与肿瘤发生有着密不可分的联系。此外，沙门氏杆菌与胆囊癌、人乳头状瘤病毒与宫颈癌、乙型肝炎病毒与肝癌等等，均可利用相应组织的类器官，研究病原体与宿主细胞之间的相互作用及致瘤机制。由于感染诱发肿瘤往往是一个长期慢性的过程，且伴随炎症的发生，因此，一方面类器官的长期稳定培养是前期基础，另一方面，在上皮细胞构建的类器官基础上，引入免疫系统和组织基质也是类器官应用的重要需求。 除了感染，肿瘤危险因素还包括年龄、家族史、物理化学诱变因素等，而这些因素诱导的突变累积是一个长期存在的过程。通过分析比较不同年龄供体来源、不同组织类器官中的突变体发现，体内的确以平均每年新增40个突变位点的速度在累积，且不同组织间突变模式相差较大，这可能是由于不同组织中细胞更新增殖水平相差较大，而细胞快速增殖过程中DNA复制为基因突变创造了先决条件[24]。值得注意的是，同一组织不同个体间突变频率和范围差异均较小，在一定程度上解释了肿瘤发生与年龄的相关性[24]。但不同个体间肿瘤发生的类型、进展速度等各不相同，因此，突变频率和突变模式并非决定肿瘤发生发展的唯一因素，而在肿瘤已经发生之后，突变累积和筛选已经完成，无法追踪到最初始的突变特性。在类器官培养健康组织的基础上，利用各种诱变因子诱导健康组织向肿瘤转化，将极大地加速对肿瘤发生过程的研究。 不管是感染、物理化学诱变剂或是年龄增长导致肿瘤发生，最终都是由于基因突变发生和累加导致正常细胞癌变。因此，结合类器官培养和基因修饰技术可以快速建立肿瘤体外模型，研究肿瘤的发生发展过程。Drost实验室第一次在正常大肠类器官中通过CRISPR技术引入常见的大肠癌突变基因，如APC、TP53、KRAS和SMAD4，研究不同突变体在初始阶段对肿瘤发生的影响[25]。结果显示，突变后的肠类器官生长不依赖于肠干细胞生长维持因子EGF、WNT、R-spondin 1和noggin等，与此同时，他们还发现APC和TP53的突变是导致染色体不稳定和形成多倍体的关键因素[25]。将基因修饰后的肿瘤类器官皮下移植至免疫缺陷小鼠可以存活，但不会发生转移。而如果将上述诱导的肠癌类器官移植在小鼠盲肠，肿瘤会向肝脏和肺部转移[26, 27]。这一现象说明肿瘤转移需要特定组织微环境的支持，也提示虽然肠癌类器官的生长不依赖于肠干细胞维持因子，这些因子在肿瘤转移过程中必不可少。 肿瘤类器官以其特性模拟人肿瘤组织、可大规模长期稳定培养、容易基因修饰、处理因素可控和表型观察便捷的特性，成为肿瘤基础研究中替代人而又超越实验动物的有力工具。此外，肿瘤类器官作为体外培养体系，非常利于结合最新技术如基因修饰、单细胞分析、高分辨率电子/光学影像等联合应用，将突破肿瘤研究完全依赖于动物实验的时间、技术瓶颈。 3 类器官在肿瘤治疗策略研究的应用 肿瘤治疗是目前生物医学领域最大、最急迫的难题之一。一方面实验室研究越来越多，另一方面新药临床转化效率却依然低下。类器官培养为肿瘤药物快速有效研发提供了新的技术平台。有研究认为肿瘤类器官敏感的药物超过80%的可能性对应的肿瘤患者对该药也敏感，而在肿瘤类器官上无治疗效果的化疗药物对该肿瘤患者也无效。 随着类器官培养技术的迅速发展，越来越多的实验室和医院开始有意识地采集肿瘤类器官及其对应的健康组织类器官，并运用合适的冻存传代方法进行大规模保存，形成类器官库。根据患者信息、组织来源、基因表型等多个方面对类器官进行归类，使之成为公共的肿瘤研究资源，用于评测抗肿瘤药物的肿瘤杀伤效果和正常组织毒副作用。最早于2011年Masahiro Inoue实验室尝试大规模采集肿瘤组织体外成球培养保存[28]，但这一培养方法无法实现正常组织的长期保存。2015年，Hans Clevers团队第一次成功构建了20个结直肠癌患者来源的肿瘤与对应正常组织类器官库[18]。利用这些类器官样本，他们发现只有WNT 拮抗剂泛素连接酶RNF43突变的肿瘤类器官表现出对WNT分泌抑制剂的敏感性[18]。同时，结合类器官的突变表型和药物筛选，他们一方面验证了已知的突变体与特定药物的相关性，另一方面还发现了多个对肿瘤具有杀伤作用的化学药物。此外，由于正常组织类器官对照的存在，在验证药物肿瘤杀伤作用的同时，也能评估其对正常组织的毒副作用，最终选择出肿瘤杀伤强、毒副作用小的化疗药物用于临床。更重要的是，这一类器官库除了用于药物筛选，还被其他项目利用，从基因组和蛋白组学对不同个体肿瘤类器官与正常组织类器官进行对比分析[29]，实现对患者肿瘤状态的精准评估，为肿瘤的个性化治疗提供参考信息。目前已有包括结直肠癌、胰腺导管腺癌、乳腺癌、前列腺癌、肝癌等在内的多个组织肿瘤类器官库，尤其是结直肠癌与乳腺癌，类器官库中患者数目已达到上百个，为肿瘤新药大规模筛选和临床前研究奠定了基础。 借助于肿瘤类器官与对应健康组织类器官库的建立，同时基于肿瘤类器官对药物肿瘤杀伤效果预测的准确性，可以在制定肿瘤患者治疗策略前，一方面通过检测肿瘤类器官的突变体类型，确定可能起作用的候选药；另一方面利用肿瘤类器官对药物进行筛选，获得在类器官上对肿瘤有杀伤作用而对健康组织毒副作用较小的药物，应用于临床，真正实现肿瘤的个体化治疗。这一策略不仅适用于化疗药物的选择，更有利于免疫疗法的有效性评估。与化疗药物的普遍性杀伤不同，免疫疗法具有较高的特异性，更需要直接来源于患者的样本进行临床前检测。利用肿瘤类器官与免疫细胞共培养，可以快速有效地检测免疫细胞对肿瘤细胞的杀伤作用。研究发现特定T细胞亚群与乳腺癌肿瘤类器官共培养后，可以显著性杀伤三阴性乳腺癌细胞[30]。最近，Emile E. Voest实验室利用外周血单个核细胞与肺癌或结直肠癌肿瘤类器官共培养诱导出一群肿瘤特异性T细胞[31]。进一步研究发现这群肿瘤杀伤性T细胞不会攻击正常组织类器官[31]，说明通过肿瘤类器官中的新抗原表位获得杀伤细胞用于临床肿瘤个体化免疫治疗具有很好的应用潜能。 4 展望 类器官在肿瘤研究中的应用目前尚处于起步阶段，但不管是在基础研究还是临床转化，均获得了很好的研究成果。相对于肿瘤细胞系培养和小鼠异种移植，类器官具有培养成功率高、能快速获得大规模资源库、同时可以采集对应的正常组织对照、最接近患者真实信息等多个优势，但目前类器官培养也存在许多问题亟待解决。首先虽然类器官本身去除了异种移植鼠源进化的问题，但目前3D培养用的基质胶来源于小鼠，且一些类器官培养还需要加小牛血清等动物源物质，可能对细胞性质与药物筛选过程中的反应性有未知的影响。因此，无血清培养基、非动物来源基质胶等是目前类器官研究的重点之一。此外，利用成体干细胞培养获得的类器官成分依然比较单一，血管、基质和免疫系统均缺失，也有许多研究关注于类器官中肿瘤微环境的构建。最后，目前仅仅上皮细胞源肿瘤成功构建了类器官，而非上皮细胞类肿瘤如血液细胞肿瘤是否能进行类器官培养尚且未知。虽然类器官培养在肿瘤研究中还存在一定的问题，但这一技术的确搭建了从基础到临床转化的快速通道，为肿瘤新药研究和个体化治疗提供了新的平台。 参考文献 1. Bray,F., et al., Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence andmortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin, 2018. 2. Ledford,H., Translational research: 4 ways to fix the clinical trial. Nature, 2011.477(7366): p. 526-8. 3. Uhl,E.W. and N.J. Warner, Mouse Models as Predictors of Human Responses:Evolutionary Medicine. Curr Pathobiol Rep, 2015. 3(3): p. 219-223. 4. Ben-David,U., et al., Patient-derived xenografts undergo mouse-specific tumor evolution.Nat Genet, 2017. 49(11): p. 1567-1575. 5. Sato,T., et al., Single Lgr5 stem cells build crypt-villus structures in vitrowithout a mesenchymal niche. Nature, 2009. 459(7244): p. 262-5. 6. Sato,T., et al., Long-term expansion of epithelial organoids from human colon,adenoma, adenocarcinoma, and Barrett's epithelium. Gastroenterology, 2011.141(5): p. 1762-72. 7. Jung,P., et al., Isolation and in vitro expansion of human colonic stem cells. NatMed, 2011. 17(10): p. 1225-7. 8. Karthaus,W.R., et al., Identification of multipotent luminal progenitor cells in humanprostate organoid cultures. Cell, 2014. 159(1): p. 163-175. 9. Chua,C.W., et al., Single luminal epithelial progenitors can generate prostateorganoids in culture. Nat Cell Biol, 2014. 16(10): p. 951-61, 1-4. 10. Ren,W., et al., Single Lgr5- or Lgr6-expressing taste stem/progenitor cellsgenerate taste bud cells ex vivo. Proc Natl Acad Sci U S A, 2014. 111(46): p.16401-6. 11. DeWard,A.D., J. Cramer, and E. Lagasse, Cellular heterogeneity in the mouse esophagusimplicates the presence of a nonquiescent epithelial stem cell population. CellRep, 2014. 9(2): p. 701-11. 12. Kessler,M., et al., The Notch and Wnt pathways regulate stemness and differentiation inhuman fallopian tube organoids. Nat Commun, 2015. 6: p. 8989. 13. Huch,M., et al., Long-term culture of genome-stable bipotent stem cells from adulthuman liver. Cell, 2015. 160(1-2): p. 299-312. 14. Boj,S.F., et al., Organoid models of human and mouse ductal pancreatic cancer.Cell, 2015. 160(1-2): p. 324-38. 15. Bartfeld,S., et al., In vitro expansion of human gastric epithelial stem cells and theirresponses to bacterial infection. Gastroenterology, 2015. 148(1): p. 126-136e6. 16. Maimets,M., et al., Long-Term In Vitro Expansion of Salivary Gland Stem Cells Driven byWnt Signals. Stem Cell Reports, 2016. 6(1): p. 150-62. 17. Sachs,N., et al., A Living Biobank of Breast Cancer Organoids Captures DiseaseHeterogeneity. Cell, 2018. 172(1-2): p. 373-386 e10. 18. vande Wetering, M., et al., Prospective derivation of a living organoid biobank ofcolorectal cancer patients. Cell, 2015. 161(4): p. 933-45. 19. Pauli,C., et al., Personalized In Vitro and In Vivo Cancer Models to Guide PrecisionMedicine. Cancer Discov, 2017. 7(5): p. 462-477. 20. Schutte,M., et al., Molecular dissection of colorectal cancer in pre-clinical modelsidentifies biomarkers predicting sensitivity to EGFR inhibitors. Nat Commun,2017. 8: p. 14262. 21. Fujii,M., et al., A Colorectal Tumor Organoid Library Demonstrates Progressive Lossof Niche Factor Requirements during Tumorigenesis. Cell Stem Cell, 2016. 18(6):p. 827-38. 22. DeFlora, S. and P. Bonanni, The prevention of infection-associated cancers.Carcinogenesis, 2011. 32(6): p. 787-95. 23. McCracken,K.W., et al., Modelling human development and disease in pluripotentstem-cell-derived gastric organoids. Nature, 2014. 516(7531): p. 400-4. 24. Blokzijl,F., et al., Tissue-specific mutation accumulation in human adult stem cellsduring life. Nature, 2016. 538(7624): p. 260-264. 25. Drost,J., et al., Sequential cancer mutations in cultured human intestinal stemcells. Nature, 2015. 521(7550): p. 43-7. 26. Fumagalli,A., et al., Genetic dissection of colorectal cancer progression by orthotopictransplantation of engineered cancer organoids. Proc Natl Acad Sci U S A, 2017.114(12): p. E2357-E2364. 27. Fumagalli,A., et al., A surgical orthotopic organoid transplantation approach in mice tovisualize and study colorectal cancer progression. Nat Protoc, 2018. 13(2): p.235-247. 28. Kondo,J., et al., Retaining cell-cell contact enables preparation and culture ofspheroids composed of pure primary cancer cells from colorectal cancer. ProcNatl Acad Sci U S A, 2011. 108(15): p. 6235-40. 29. Cristobal,A., et al., Personalized Proteome Profiles of Healthy and Tumor Human ColonOrganoids Reveal Both Individual Diversity and Basic Features of ColorectalCancer. Cell Rep, 2017. 18(1): p. 263-274. 30. Zumwalde,N.A., et al., Analysis of Immune Cells from Human Mammary Ductal EpithelialOrganoids Reveals Vdelta2+ T Cells That Efficiently Target Breast CarcinomaCells in the Presence of Bisphosphonate. Cancer Prev Res (Phila), 2016. 9(4):p. 305-16. 31. Dijkstra,K.K., et al., Generation of Tumor-Reactive T Cells by Co-culture of PeripheralBlood Lymphocytes and Tumor Organoids. Cell, 2018. 174(6): p. 1586-1598 e12.
2021年，普罗亭紧密追踪科学研究方向和实验技术手段的革新和方向，通过在全国范围内与众多学术机构建立的广泛合作，完成了多项具有国际先进水平的质谱流式相关项目。 截至2021年12月，普罗亭助力合作伙伴发表SCI文章28篇，影响因子总计355分，平均影响因子12.67分，其中超过40%的文章影响因子大于10分 ，这些文章的发表为生命科学和精准医学发展带来了重要的推进作用。值此我选出2021年普罗亭部分合作高分文章，希望能给大家2022年科研提供一些思路和灵感。
人朗格汉斯细胞发育和功能异质性研究
2021年10月， 中国医学科学院皮肤病医院姚煦教授团队和复旦大学附属华山医院李巍教授团队以及美国德克萨斯州心脏研究所李潇研究员 合作在《 Immunity 》 杂志发表题为"Distinct human Langerhans cell subsets orchestrate reciprocal functions and require different developmental regulation"的研究论文。
基于质谱流式细胞技术（CyTOF）和单细胞转录组测序，研究人员在人表皮原代LC和脐带血CD34+造血干细胞衍生的LC（HSC-LC）中发现了LC的四个亚群并绘制出完整的LC发育分化轨迹。通过质谱流式细胞技术（CyTOF），研究人员进一步研究了LC亚群在银屑病皮损中的变化，发现LC和T细胞之间通过RANKL-RANK和PD-L1/PD-1/CD80轴调节皮肤的炎症应答。 该研究首次揭示了具有不同表型的人LC亚群，并系统研究了不同LC亚群的发育分化途径，以及不同LC亚群的免疫应答差异和在银屑病皮损中的表型和功能改变。
新冠持续无症状感染者和潜伏期无症状感染者有效人群筛选
本研究通过对SARS-CoV-2沉默感染阶段（silent SARS-CoV-2 infection stage, SSIS）的队列研究，通过整合质谱流式细胞技术（CyTOF）、转录组测序（RNA-seq）和血浆微量蛋白的Olink检测技术，分别从从单细胞蛋白质组、转录组和血浆蛋白质组三个维度阐释区分持续无症状感染者和潜伏期无症状感染者的主要免疫学差异。研究发现潜伏期无症状感染者中具有特有的免疫学特征，主要表现为单核细胞的过度激活和分化阻滞，淋巴细胞的耗竭和免疫抑制。随后通过临床特征结合转化，研究发现STC1和MMP-1两种因子水平可以较好的将两种无症状感染者区分开，帮助临床中早期识别出潜伏期无症状感染者。 该研究通过对新冠疾病发展机制的理解，为临床工作中早期识别出潜伏期无症状感染者，及在更早阶段对其进行及时干预以阻断其进展为确诊患者提供理论依据。
点击此阅读原文 详解
ILC2诱导肝癌微环境免疫抑制的机制研究
本研究基于质谱流式细胞技术（CyTOF）鉴定了肝癌微环境诱导的非常规ILC2细胞亚群，并研究了其与预后的关系。进一步研究发现KLRG1-ILC2亚群显示趋化因子的产生升高，包括CXCL2和CXCL8，它们反过来招募嗜中性粒细胞形成免疫抑制微环境，从而导致肿瘤进展和复发。 该研究将有助于开发以ILC2为靶点的肝癌免疫治疗新疗法。
点击此阅读原文详解
GDF15可通过CD48诱导肝细胞癌调节性T细胞免疫抑制
点击此阅读原文详解
基于软骨肉瘤患者的疾病分型分级进行有效人群筛选
2021年12月， 浙江大学附属第二医院骨科叶招明、李冰皓教授团队 在肿瘤学权威期刊《 Clinical Cancer Research 》发表了题为“Fresh tissue multi-omics profiling reveals immune classification and suggests immunotherapy candidates for conventional chondrosarcoma”的研究论文。
基于质谱流式细胞技术（CyTOF），该研究在世界上首次从单细胞水平对普通型软骨肉瘤进行了免疫分型，发现普通型软骨肉瘤中存在“免疫衰竭”亚型，且临床治疗中使用PD-1抗体免疫治疗获益的患者均符合该亚型，其机制包括肿瘤IDH1/2突变导致肿瘤局部趋化因子浓度升高促进免疫细胞的归巢和识别。 该 研究基于临床问题和临床需求，在观察到临床现象之后，利用充足的临床资源分析罕见肿瘤的免疫学特征，发现部分普通型软骨肉瘤可能对免疫治疗敏感，进而研究可能机制，为该难治性肿瘤的系统治疗带来全新的思路。
点击此阅读原文详解
间充质干细胞治疗急性肺损伤后单核细胞的免疫调节
2021年1月， 浙江大学医学院附属第一医院传染病诊治国家重点实验室李兰娟院士、曹红翠教授 团队在生物医学杂志《 Theranostics 》上发表论文”Mesenchymal stem cell-mediated immunomodulation of recruited mononuclear phagocytes during acute lung injury: a high-dimensional analysis study“。
该研究采用质谱流式细胞技术（CyTOF）及单细胞转录组测序技术（scRNA-seq）首次系统绘制了小鼠肺部免疫细胞，特别是招募的MNPs在ALI发生发展及MSC移植治疗后动态变化图谱。MSC治疗不仅调节MNPs细胞因子和趋化因子的分泌，还调节其分化以及抗原递呈功能。 该研究为基于ALI肺组织招募MNPs的MSC治疗提供了一个全面深入的理解，为MSC治疗ALI的临床转化，提供了强有力的数据支持。
点击此阅读原文详解
不同肺部疾病患者的外周免疫状态剖析
艾滋病合并结核患者外周血免疫细胞图谱研究
该研究就结核病、艾滋病、艾滋病合并结核病进行了免疫学方面的研究。研究团队首次使用质谱流式细胞术（CyTOF）对来自于艾滋病、结核病及艾滋病合并结核病多个队列的患者外周血进行了免疫学的表征及分析，首次揭示了艾滋病合并结核病患者中CD3+CD19+淋巴细胞新亚群及功能，并基于质谱流式（CyTOF）的多参数同步检测研究，更深入地分析了各个功能指标包括趋化因子受体、免疫检查点受体、活化分子等在该细胞亚群中的表达差异。 该研究有助于提高对该群细胞在感染性疾病中的免疫致病机理的认识，尤其是在HIV-MTB 合并感染中，该探索有助于科研开发HIV、MTB及HIV-MTB合并感染的靶向治疗药物或新策略。
2021年，基于质谱流式细胞技术平台（CyTOF），普罗亭助力多项研究项目登上国际顶级期刊，展示了普罗亭优质的技术服务和强大的生信分析实力。2022年普罗亭将不断完善质谱流式完整解决方案体系，助力更多科研工作者在科研道路上稳步前进，助推质谱流式检测服务行业的高质量发展。
对我们客户文章感兴趣的老师可以在文末留言互动，我们统计后会整理打包发送给您 。 最后祝愿各位老师同学在2022年都能如愿发表高水平SCI论文！
膀胱癌的患者中医治疗就是口服各种增强免疫力的中药。中药治疗的主要目的就是增强人体的免疫力，达到治疗膀胱肿瘤的效果。但是膀胱癌的患者，无论中药和西药都不是最佳治疗方案。膀胱癌发现后，如果是早期非基层浸润性的膀胱癌，原则上都是手术治疗为主。对于晚期的膀胱癌才可以行中药对症治疗或者放射治疗以及化疗。对于早期非基层浸润性的膀胱癌，包括原位癌，Ta期，T1期，经尿道膀胱肿瘤电切手术就是一种最佳的治疗方案。化疗是手术后的必须选择。吉西他滨等这些化疗药物可以有效的避免肿瘤过早的复发。对于基层浸润性的行膀胱全切。
膀胱癌给患者的生活造成很大的痛苦，生活中要注意了解膀胱癌的治疗，治疗膀胱癌的方法是很多的，中医治疗就是其中的一种，中医治疗仍是我们最保守有效的治疗方法。 膀胱癌在我国的中医学里认为大多以本虚标实为特点，本属肾气虚、脾气虚、肺气虚、肝气郁结等，湿热、毒热、痰浊、瘀血为患。其中药治疗原则应以补肾健脾益肺为主，兼以利湿止血，清热止血，解毒化瘀。同时应用中药可以减轻化疗的毒副作用，提高患者的耐受化疗的能力
你好，根据你的描述，膀胱癌电刀术后，想用中药治疗。建议，你可以带着患者所有检查单和复印的病历，片子等，去当地正规三甲中医院找中医面诊，让中医通过号脉结合以前的病历，给你做出最合适你的中药方剂
膀胱癌的中药治疗就是在中医那里开一些中药进行口服，希望借此达到治疗膀胱癌的目的，可以肯定的告诉大家这种治疗效果不好，只会延误自己的病情，导致最终肿瘤进展更快，更早的出现死亡。对于膀胱癌手术治疗是最佳的方案，膀胱癌早期主要就是无痛性的间歇性肉眼血尿，这种血尿有可能自行缓解，也可能突然发生，所以很多人血尿停止后就误认为治疗有效，其实这是一种错误的认识。建议发现膀胱癌后早期应该做膀胱镜检，通过膀胱镜可以取活检，也可以判断肿瘤的大小，肿瘤的部位，肿瘤的形态，是否有蒂，基底部是否宽，可以做出初步的判断。确诊膀胱癌后建议是非肌层浸润性的膀胱癌，可以行经尿道膀胱肿瘤电切手术，如果是肌层浸润性的膀胱癌，应该行膀胱全切手术。
肾癌是有早期、中期和晚期之分的，通常到了肾癌晚期，就说明肾癌已经非常严重了，此时基本没有治愈肾癌的希望，甚至肾癌晚期的患者还会非常痛苦，因为肾癌晚期可能会出现转移的情况，导致其他器官也受损，那么肾癌晚期的情况是什么样的呢？
恶性肾癌晚期切除能活多久
肾癌到了恶性肾癌晚期就很严重了，那么恶性肾癌晚期切除能活多久呢？
对于一侧肾脏全切的患者。首先需要明确恶性肾癌晚期术后的病理结果是否有高危复发因素，比如脉管癌栓神经侵犯淋巴结转移等，对于高危复发患者要做好术后的辅助治疗，做好辅助治疗的患者对于现在的影响也是不大的。
同时也有部分患者进行肿瘤的手术切除，是为了最大限度地减轻瘤负荷，但是从临床辅助检查来看，已经伴有其他部位的转移。如果有其他部位的转移，说明患者处于肾癌的晚期，晚期患者的生存期是比较有限的，一般如果治疗效果不佳的话，平均生存期是三个月左右，但是也有的晚期肾癌患者生存期可以达到一年到两年，甚至更长。
肾癌晚期到去世一步一步的症状
肾癌晚期通常是不能治疗的，那么肾癌晚期到去世一步一步的症状是什么呢？
肾癌是泌尿系统常见的恶性肿瘤，肾癌到了晚期临终前可以出现以下症状：肿瘤病变本身引起的症状，肉眼全程的血尿、肾脏绞痛以及腹部包块等。全身症状临床上主要表现为发热、贫血、恶液质、高血压、肾功能损害等。肿瘤转移所引起的症状，肾癌转移到肝脏可以出现肝肾综合征、肝性脑病、上消化道大出血等。肾癌转移到颅脑可以表现为头痛、偏瘫或者直接进入昏迷状态，肾癌如果转移到骨骼可以因病理性的骨折出现偏瘫。
还有呼吸困难：这是晚期常见的表现，如支气管扩张剂可治疗支气管痉挛引起的呼吸困难。因肺部感染而致的呼吸困难可使用敏感的抗生素。心脏功能不好引起的呼吸困难可应用利尿剂控制心衰，防止肺水肿的发生来控制。
肾癌晚期症状
肾癌晚期是能导致人死亡的，而且人也很痛苦，那么肾癌晚期症状有哪些呢？
肾癌晚期的症状如下：腰痛，因为肿瘤在肾脏生长，造成肾脏压迫、侵犯而造成局部疼痛；也可能肿瘤生长造成肾脏周围组织侵犯，如侵犯腰大肌或者侵犯周围组织而出现明显的疼痛。恶病质，肿瘤晚期时会大量消耗人体的营养物质，造成患者消瘦，并且出现衰竭的症状，体重可骤然下降，并且出现不思饮食、乏力、乏困等症状。
恶性的贫血，肿瘤消耗造成贫血，肿瘤可在生长过程中造成破溃而引起患者贫血，可产生严重血尿，造成失血过多而致患者严重贫血。肿瘤可致肾脏组织损害而造成肾功能丧失，患者出现少尿或者无尿，肾功能尿素氮、肌酐持续性增高而出现尿毒症，患者可出现全身浮肿或者伴有恶心、呕吐等。
肾癌晚期治疗方案
肾癌晚期如果要治疗的话，比较困难，那么肾癌晚期治疗方案有哪些呢？
晚期肾癌应该采用以内科治疗为主的综合治疗。肾癌对于放疗化疗不敏感。既往治疗肾癌的方案是细胞因子治疗，如白介素-2和干扰素α，但是效果有限。目前靶向药物治疗是晚期肾癌的标准手段，常用的靶向药物有索拉非尼，舒尼替尼，贝伐珠单抗，帕唑帕尼和依维莫司等。
而对于伴远处转移的一般状况良好的肾癌患者，也可以行姑息性肾切除术提高药物治疗的疗效。因此对于晚期肾癌患者，还是要结合患者的体质，经济条件等制定个体化的方案。
肾癌又称肾细胞癌、肾腺癌、肾上腺样瘤等。在泌尿系统恶性肿瘤中，肾癌发病率仅次于膀胱癌，居第二位。在原发性肾恶性肿瘤中，肾癌占85％，在所有成人恶性肿瘤中占3％左右。目前肾癌发病率有上升趋势。亚洲国家发病率低于欧美国家。我国北京市肾肿瘤发病率为男性3．66／10万，女性1．56／10万，死亡率为1．83／10万和0．75／10万。1990—1992年我国22个省市统计，肾肿瘤粗死亡率0．32／10万。肾癌男女发病比率为2—3：1，高发年龄为50—70岁。肾癌有家族发病倾向，有时同一家庭中可有3—5人患病，家族性肾癌发病年龄较早，多呈双侧或多病灶性，可分为三种类型：常染色体显性型，为第3染色体短臂异位的遗传性非乳头状肾细胞癌；yon Hippel-Lindau病人，肾癌占此类病人的45％；常染色体显性型乳头状腺癌。 肾癌病因不清，吸烟、肥胖、职业、经济文化背景、高血压、输血史、糖尿病、放射、药物、利尿剂、饮酒、食物、家族史等因素可能与。肾癌有关。吸烟者患病的相对危险性为1．5～2．5，并与吸烟量、吸烟时间和开始吸烟年龄有关。暴露于镉的工人发病率增加。有报告称女性饮用咖啡可增加肾癌的发病率。钙摄入减少可增加患肾癌的危险性。高血压的病人容易发生肾癌。患糖尿病者更易发生肾癌，。肾癌病人中有14％有糖尿病，为正常人群中的5倍。 (一)病理分类 肾癌起源于肾小管上皮细胞，近期研究表明，远曲小管和集合管也可能参与肾癌的发生。肾癌可在肾实质的任何部位发生，但在肾上下极多见。其病理类型主要有透明细胞癌、颗粒细胞癌和未分化癌等，以透明细胞癌最常见。透明细胞为圆形或多角型，体积大，边缘清晰，细胞核小且深染，细胞质透明，这是因细胞质中富含糖原和脂质，在切片和染色过程中被溶解而造成的。颗粒细胞癌为圆形、多边形或不规则形态，细胞质中充满细小的颗粒，细胞质较少，恶性程度较高。此两种类型的肿瘤细胞可单独存在，也可同时出现于同一个肿瘤中，可组成混合性肾癌。肾未分化癌细胞呈梭形，核分裂相较多，呈肉瘤样结构，恶性程度更高。(二)临床表现 肾脏位于腹膜后，被腹腔脏器和肌肉包裹，所以早期。肾癌多缺乏临床表现，常发现的由血尿、疼痛和腹部包块构成的“肾癌三联征”是晚期病变的表现。大多数病人仅表现一至二项症状，同时表现三项症状的约占10％。肾癌的临床表现变化较多，肿瘤的局部症状有血尿，40％～60％的病人有血尿，常为肉眼血尿或镜下血尿，间歇性发作和无疼痛血尿为。 肾癌特有的症状；当肿块增大压迫肾包膜或侵犯周围组织时，可引起持续性钝痛，发生率20％；血块阻塞输尿管可引起肾绞痛；约20％病人的腰部或上腹部可触及肿块，如肿块固定，则表明肿瘤已经侵犯周围组织，切除困难，预后差；肾静脉或下腔静脉瘤栓阻碍精索静脉血液回流可引起精索静脉曲张。肾癌多有肾外表现：发热发生率20％左右、血沉快发生率50％左右、高血压发生率约20％、高血钙发生率约100k，其他如消瘦、肝功能异常、贫血、红细胞增多症、血清碱性磷酸酶升高、淀粉样变性、神经病变等也较常见。 诊断肾癌，应用腹部B超和CT扫描是常用的检查手段，可使少数的无症状病人早期发现，此类病人占l临床肾癌病人的1／3至1／4。常规体检时发现的肾癌称为偶发性癌。x线平片和静脉肾盂造影价值不大。核磁共振也是常用的检查方法，现在常用MRI了解肿瘤是否侵犯腔静脉以及鉴别诊断。通过检查可以了解肿瘤侵犯的范围、淋巴结和血管受累的情况。静脉尿路造影是肾癌早期诊断的重要手段，可了解肾脏功能和肾盂、输尿管、膀胱情况。下腔静脉造影可了解肾静脉、下腔静脉有无瘤栓。放射性核素。肾扫描及动态肾显像对脏器功能的了解有重要价值。另外，肾癌病人应常规检查胸片、腹部B超和骨扫描等，以排除远处转移。(三)临床分期 肾癌的临床分期主要根据TNM分期(UICC，1997')TNM分期T--原发肿瘤 T，：原发肿瘤不能确定T0：未发现原发肿瘤T．：肿瘤局限于肾脏，最大直径不超过7emT：：肿瘤局限于肾脏，最大直径大于7cm1r3：肿瘤侵犯大静脉或肾上腺、肾周围组织，但未超过C,erota’s筋膜T3．：肿瘤侵犯肾上腺或肾周围组织，未超过Gerota’s筋膜lT3。：肿瘤侵犯肾静脉或横膈以下腔静脉T¨肿瘤侵犯横膈以上腔静脉TJ：肿瘤超出Gerota’s筋膜N一区域淋巴结N，：区域淋巴结转移不能确定Na：无区域淋巴结转移N，：单个区域淋巴结转移N：：多个区域淋巴结转移M--远处转移M。：远处转移不能确定M。：无远处转移Mti有远处转移临床分期：I期：Tl No M0Ⅱ期：T2 N0 M0Ⅲ期：Tl Nl M0；T2 NI M0；T3 No M0；T3 Nl M0Ⅳ期：T4 N。M。；T4 Nl M0；任何T N2 M0；任何T任何N MI(四)治疗原则不同期别的处理原则： I期：根治性肾切除术及区域淋巴结清扫，术后一般不需要化疗及放时治疗。 Ⅱ期及Ⅲ期：尽可能行根治性肾切除术及区域性淋巴结清扫，手术前言可给予化疗，术后可行辅助放疗。手术应包括患侧肾、肾周脂肪、肾周围筋膜、患侧肾上腺和腹主动脉旁、下腔静脉周围和腰大肌表面的淋巴结。 Ⅳ期：主要采用放疗和化疗，如有可能行姑息性肾切除，远处转移灶可行放疗以减少局部复发。肾癌转移的病人，孤立性转移灶可手术切除，多发转移灶在条件许可的情况下，也应切除原发灶后行综合治疗，偶见原发灶切除后转移灶自行消失的报道。 复发病例：以化疗为主，配合放疗，切除转移灶等综合治疗为主。(五)药物治疗新进展 1．肾癌多药耐药及逆转 现在公认肾癌对化疗药物有严重的多药射药性(muhidrug resistance，MDR)。根据肿瘤细胞产生耐药的时间不同可分为原发性耐药(Intrinsic drug resistance)和获得性耐药(acquired drugresistance)。原发性耐药是指正常细胞转化为恶性细胞时即具有耐药性，如肾癌和结肠癌等；获得性耐药指治疗初期对化疗反应良好，以后随着化疗的进行而逐渐产生肿瘤耐药，如白血病和乳腺癌等。肿瘤耐药又可分为 原药耐药和多药耐药，原药耐药(primary drug resistance，PDR)指肿瘤细胞对诱导的原药产生耐受，但对其他的药物无交叉耐药；多药耐药(muhidrug resistance，MDR)是指由一种药物诱导产生耐药后，同时对其他多种结构和作用机制完全不同的药物产生交叉耐药。多药耐药的原理复杂，涉及细胞代谢的各个环节，如药物转运、药物代谢、DNA修复等方面。传统的较为肯定的MDR分为三种类型：经典MDR、非P-gpMDR、非典型MDR。 经典MDR是由mdrl基因编码的一种分子量为170KD的跨膜糖蛋白(P．垂yeoprotein，P-gp)，P-gp是人体组织的正常蛋白，主要分布于肝、肾、肠等器官，在具有排泄和分泌功能的细胞中，特别是靠近腔面一侧，具有一定的生理功能，P-gp将有害的代谢物和外源性物质排出细胞，保护细胞免于损害，特别是分布与脑和睾丸毛细血管内皮细胞处的P-gp能维持血脑和血睾丸屏障的完整，防止毒物对脑和睾丸组织的损伤，因此P-gp起着解毒和保护的作用。P-gp具有调节内分泌的功能，P-gp对维持肾上腺激素和孕期性激素水平均有重要作用。P-gp为ATP依赖性药物泵，当抗癌药顺着浓度梯度进入耐药细胞后，P-gp将识别并结合药物分子，同时ATP结合至P-gp上的核苷酸结合位点，P-gp利用ATP水解后释放的能量将药物排出细胞外，使细胞内药物浓度始终处于较低的非致死性水平，获得多药耐药。与P-gp相关的化疗药物通常为大分子量的亲脂性化合物及天然来源的药物，包括以下几类：①植物碱类：包括长春新碱、喜树碱、秋水仙碱、VP-16、VM-26和紫杉醇等；②抗肿瘤抗生素类：如阿霉素、柔红霉素、丝裂霉素和放线菌素类等；③某些烷化剂：如BCNU等；④激素类：性激素和地塞米松等。与MDRl基因无关的化疗药物包括：①抗代谢类：如5．FU和氨甲蝶呤等；②铂类化合物：如顺铂和卡铂。P-gp在耐药肿瘤细胞形成中起重要作用，其耐药机制和逆转耐药方法是目前研究最多的。 非P-gp MDR尽管与前者有相同的交叉耐药模式，但并无P-gp表达，而是由多药耐药相关蛋白基因(muhidrug resistance-associated rotein，MRP)基因编码的190KD跨膜糖蛋白MRP过表达引起；另外有编码分子量为110KD蛋白的肺耐药蛋白(1ung resistance protein，LRP)基因，在许多非P-gp机制的肿瘤细胞中过度表达，与细胞的MDR表型有关；属于此类的还有乳腺癌耐药蛋白(BCRP)、蒽环类耐药相关蛋白(ARA)等。 非典型MDR(atMDR)则无药物积聚的减少，而与一种积极参与细胞毒药物致死反应的拓扑异构酶Ⅱ含量及活性的改变有关；GST-GSH(谷胱甘肽转移酶．谷胱甘肽)加速化学药物代谢而产生耐药；另外钙调蛋白、金属硫蛋白、细胞修复功能加强、药物分布变化、P53基因突变与耐药等均有一定关系。 目前发现有多种药物可逆转肿瘤多药耐药，统称为MDR逆转剂或调节剂(resistance modifers，RMs)，包括以下几类：①钙离子通道阻滞剂：如异博定、硫氮草酮和硝苯吡啶等；②免疫抑制剂：环孢素类等；③抗激素类：抗黄体酮化合物和三苯氧胺等；④钙调蛋白拮抗剂：三氯拉嗪和吩噻嗪等；⑤奎尼丁类：包括奎尼丁和奎宁等；⑥蒽环类及生物碱类衍生物；⑦局麻药：如普鲁卡因、利多卡因等；⑧表面活性剂；⑨细胞因子：如IL-2和TNF等；⑩其他逆转剂：包括单克隆抗体及其偶联物、反义核酸、BSO等。这些逆转剂的作用机制和活性各有不同，可作用于能导致MDR的各个环节，包括DNA、RNA和蛋白水平，因为人体肿瘤细胞尚未发现有耐药基因的DNA扩增；故后二者更为重要.．PSC833为环孢素的类似物，其免疫抑制作用较低，而逆转P-gp的能力为环孢素的10倍。Bates S(2001)报告环孢素的衍生物PSC833与长春花碱联合应用逆转P-gp所导致耐药的临床I期试验，，79例进展期肾癌病人中3例CR，l例PR。PSC833剂量为12．5mg／蝇，每日2次，共8天，VLB 0．9ms／(Tn2·d)，连续静脉滴注5天。 Liu JH(2001)报告用三苯氧胺、秋水仙碱、长春花碱、5．FU治疗17例进展期肾癌，VLB 4m/m2iv dl、15，口服三苯氧胺100mg／d，秋水仙碱lmg／d，d1—2、13一16，5-FU 800mg／m。iv drip d2—5，结果1例CR，3例PR，有效率23．5％，中位生存期10个月。 2．单克隆抗体肾细胞癌的特异性抗原G250已经制备了单克隆抗体(mAbG250)，现在正在研究制备肿瘤疫苗的可能性。mAbG250能与肾透明细胞癌和大部分非透明细胞癌结合，用”。I标记的mAbG250可使肾癌及各器官转移灶成像，比传统成像技术更敏感。也可考虑用放射性碘标记的mAbG250进行治疗。 3．白介素-12 IL-12在动物实验中表现出较强的抗肿瘤效应，但在治疗晚期肾癌时导致病人死亡，使实验中断。IL-12与IL-2、IL-18或干扰素合用可能更有效。IL-12也有抗肿瘤新生血管形成的作用，尚待进一步研究。 4．基因治疗尚处于早期研究阶段，短期内无法进入临床应用阶段。(六)药物治疗与综合治疗的关系 1．放射治疗肾癌属于对放射线不敏感的肿瘤，单纯放疗不能取得根治效果，肾周围器官如小肠、肝脏、脊髓对放射线敏感，限制了放疗的使用。放射治疗用于术前或术后的辅助治疗，术前放疗较少应用，只是用于局部晚期肾癌及一些进展快、恶性程度高和巨大肾癌患者，术前放疗可使肾癌缩小，提高手术切除率和减少手术所致的肿瘤播散，但不能提高生存率。剂量以TD40Gy／4w为宜。较早有报道术前放疗可增加存活率，但1973年由Vanderwerf-Messing等进行的随机研究，比较用3000rad(相当于30Gy)术前放疗和不用放疗的 结果，证明可推迟局部复发，5年生存率无改善。至今无报道证实肾癌术前放疗的有效性。 术后放疗的目的为消灭残存的肿瘤或亚临床灶，许多报道均未能证明术后放疗可改善生存率。术后放疗适用于Ⅱ、Ⅲ期肾癌或肿瘤未切净的病例，可降低局部复发率，而提高生存率，Rafla报道99例病人行术后放疗的5年、10年生存率为56％和34％，对照组96例单纯手术组为17％和19％。术后放疗剂量以50Gy／5—6w为宜。 晚期肾癌可行姑息性放疗，是最有效的治疗手段之一，可缓解疼痛、改善生存质量、延长生存期，尤其适用于单个转移灶的病例，可显著提高5年生存率。剂量不少于DT 45—50Gy／4—5w。 2．动脉栓塞治疗可通过经皮穿刺行肾动脉插管，注射栓塞剂，使肾动脉栓塞，可使肿瘤坏死、缩小、肿瘤表面静脉萎缩，肾周围水肿，使手术出血较少，难度降低，增加难以切除的巨大肿瘤的切除机会；可减少肿瘤的播散；姑息性栓塞治疗可减轻病人的症状，如减轻血尿、疼痛、高血压、发热等，并使肿瘤缩小；肾动脉栓塞可激活病人的免疫机制；可用于肾癌大出血的止血。可用明胶海绵、硅橡胶栓剂、无水乙醇以及将栓塞剂和抗癌药物结合治疗，如将丝裂霉素微胶囊用于栓塞治疗，疗效良好，31例病人有18例肿瘤明显缩小。七、治疗(一)肾癌的内分泌治疗 对激素有一定的敏感性，肾癌细胞中存在雌激素、孕激素和雄激素受体，但含量低。有报道称孕激素可使肿瘤缩小，但大多数研究表明内分泌治疗有效率较低。现常用激素治疗改善晚期病人的一般情况，以及减少其他治疗的副作用。常用：甲孕酮500mg，口服，每日1—2次，或甲地孕酮160mg，口服，每日1次。丙酸睾丸酮lOOmg，肌注，每周2—3次。强的松20mg，口服，每日1次。(二)肾癌的化疗 肾癌的化疗疗效极差，不宜手术后进行常规化疗，多年研究发现。肾癌耐药性极为严重，1967年30种药物治疗247例肾癌，1977年42种药物治疗1703例肾癌，1983年53种药物治疗2416例肾癌，1983—1989年39种新药治疗2120例肾癌，有效率不足9％，从1983—1993年间的83个Ⅱ期临床试验中4093名病人的回顾性研究显示总有效率为6％。表21-1单药治疗肾癌的疗效 单药治疗最有效的药物为长春花碱(VLB)，常用剂量为0．1—0．2m/kg，每周一次，有效率为15％。其他常用药物有丝裂霉素、羟基脲、优福定、博莱霉素、阿霉素、5-氟尿嘧啶、环磷酰胺和顺氯氨铂等，近年对一些新药如卡铂、异环磷酰胺、长春花碱酰胺、去甲长春花碱、紫杉醇、多西紫杉醇、健择、依立替康等进行研究，单药疗效均未超过VLB。 肾癌联合化疗常用以VLB为基础的方案，但是与VLB相比，疗效无明显提高。 MVB方案【临床应用】 适应证：晚期转移性肾癌病人的治疗。 剂量与用法：VLB 4mg／m2静脉注射，第1天MTX 500—2000mg／m2静脉滴注，于VLB 4小时后应用BLM 30mg／日肌内注射，第l、8天 亚叶酸钙于用MTX后3—6小时肌注或静注15mg，每6小时一次，共12次，72小时。每2周重复治疗。 【注意事项】 1．高剂量MTX治疗，有一定的危险性，必须不断地监测MTX的血药浓度。MTX血浆浓度降低到500mmol／L时，可停用亚叶酸钙。 2．高剂量MTX治疗前，必须碱化尿液，化疗中测尿的pH值，应为7．O左右。 3．化疗前1天必须开始水化，每日液体量高于2000ml，并利尿，连续3天。 4．平阳霉素为博莱霉素的A5成分，可代替博莱霉素。【不良反应与防治】 1．MTX为二氢叶酸还原酶抑制剂，抑制还原型叶酸的生成，甲酰四氢叶酸为其解毒剂，用于高剂量MTX治疗后的解救。 2．高剂量MTX化疗，可引起严重的口腔炎、胃炎、出血性肠炎，严重时可引起肠穿孔死亡；引起骨髓抑制、脱发及间质性肺炎；可引起肝硬化、脂肪肝和肾毒性；可引起生育障碍和畸胎。 3．VLB血液学毒性强于VCR，周围神经毒性较明显，可导致指(趾)尖麻木、四肢疼痛、肌肉震颤、腱反射消失等；有胃肠道反应；局部刺激较明显，可引起注射部位血栓性静脉炎，漏出血管可导致局部组织坏死。 【临床评价】Bell DR(1984)报告用MVB方案治疗34例晚期转移性肾癌病人，PR 30％，无CR，有效者中位生存期为110周，明显长于无效的病例。 里见、佳昭等(1985)用培洛霉素代替博莱霉素即MVP方案治疗晚：期肾癌，总有效率为36％。培洛霉素为博莱霉素的衍生物，用药时个体：差异较大，应从小剂量开始，遇过敏反应，应停药；此药与博莱霉素相：似，有肺毒性，对有肺脏疾病的病人及老年病人，应注意慎用。 VAu方案 【临床应用】适应证：肾癌术后病人。 剂量与用法：VLB 5mg／m2静脉推注，第l天ADM 30mg／m2。静脉推注，第1天 。每4周重复，共5周期。UFT 900m/d口服，2—3年 【注意事项】 1．阿霉素有心脏毒性，可用表阿霉素代替，对有心脏疾病者和老年病人应注意预防心脏毒性。 2．优福定(UFT)为呋喃氟尿嘧啶(FT-207)和尿嘧啶(Uracil)的复方制剂，两者比例为1：4。【不良反应与防治】 1．注意避免骨髓抑制，必要时用集落刺激因子治疗。 2．ADM有心脏毒性，其终生累积量为500—550m/ m2，EPI终生累积量为700—900mg／m2；阿霉素可引起心电图改变，甚至急性充血性心力衰竭。【临床评价】 Masuda F(1992)用VAU方案治疗31例肾癌根治术后病人，1年生存率100％，3年和5年生存率为96％，明显高于60例对照组病人，其1年、3年、5年生存率为81％、72％、60％，P< O．01。IL_2【临床应用】 适应证：1985年Rosenberg首先采用IL-2治疗晚期肾癌，1992年FDA批准IL-2用于生活状态好的晚期转移性肾癌病人的治疗。 剂量与用法：IL-2用量为720，000IU／kg，静脉推注，每8小时1次。每周用药5次。【注意事项】 1．初期治疗时半数以上的病人需用升压药维持血压，7％患者需气管插管辅助呼吸，少数病人需透析治疗，死亡率近4％。 2．病人可有高热、寒战、呕吐、腹泻及心、肝、肾功能不全。【不良反应与防治】 1．主要副作用称为毛细血管渗漏综合征，病人的毛细血管渗透性增加，血浆外渗，血容量降低，器官间质水肿，出现低血压、水潴留和少尿，停药后可在短时间内恢复。 2．停用IL-2几乎所有副作用可迅速消失，‘肾功能异常的病人中62％于7天内恢复正常，95％病人30天内恢复正常，死亡率低于2％。近期采用此疗法治疗，基本不出现死亡病例。【临床评价】 IL-2是T辅助淋巴细胞在对抗原或抗原诱导的静止期T细胞的激活后，产生的分子量为15000的糖蛋白，可在体内产生淋巴因子激活的杀伤细胞(LAK)和增加自然杀伤(NK)细胞的功能，刺激T细胞，发挥抗肿瘤作用。 255例病人中部分获得CR及PR，总缓解率15％一20％，CR者平均生存时间40个月，PR者24个月，超过75％的CR患者无病生存3年以上，少数可超过5年。 Yang等对260例患者用3种剂量和用药方法治疗，大剂量静脉推注组用750 000IU／kg，每8小时1次，缓解率20％，CR 3％，PR 17％；小剂量静脉推注组用75 000IU／kg，每8小时1次，缓解率15％，CR 7％，PR 8％；皮下注射组用120 000IU／d，皮下注射，每周5次，毒性与缓解率与小剂量静推组相似。大剂量组的缓解时间长，但毒性大，52％的病人需用升压药，而小剂量组仅3％出现低血压。因此认为小剂量组也是有效的。皮下注射组毒性小，可门诊治疗，使用逐渐增多。Cannobbio(1996)综合文献报道72例采用低剂量IL-2，用72 000 IU／kg，每8小时1次，每周用药5次治疗，CR 5例，PR 9例，总有效率19％。IL-2与LAK细胞联合方案【临床应用】适应证：1985年Rosenberg首先应用IL-2与LAK细胞联合方案治疗晚期肾癌i剂量与用法：IL-2 30 000—100 000 IU／kg，每8小时输注1次，抛一5天，2天后用血细胞分离机分离病人的淋巴细胞，在体外与IL-2共同培 养3-4天，激活NK细胞，然后与IL-2一起回输给病人。或单用IL-2，第l周治疗后休息l周，再用IL-2 4—5天。【注意事项】与单用IL-2类似。 【不良反应与防治】 与单用IL-2类似，350例病人中6例死亡。【临床评价】 1．LAK细胞主要是被激活的NK细胞。另有肿瘤浸润的淋巴细胞(TIL)，加用IL-2培养至(2—3)×101。后回输，TIL细胞的抗肿瘤特异性更强，比LAK细胞强50—100倍。 2．单用IL-2组52例，CR 2例，PR 7例，有效率21％。 3．IL-2与LAK细胞联合方案组72例，CR 8例，PR 17例，有效率35％，有效病人缓解期达24个月。 4．TIL细胞与环磷酰胺和IL-2合用能消除晚期的大肿瘤，而单用IL-2无效。 IFN【临床应用】适应证：20世纪80年代初开始用于晚期肾癌。剂量与用法：常用IFNα_2a。和IFN α_2b, 3×106IU开始，每周肌内注射3次，逐渐增加至9×106IU，每周3次，8周为l疗程，有效者可继续应用至肿瘤进展为止。【注意事项】 1．基因重组IFNα_2b不易产生抗干扰素抗体，而IFNα_2a易产生抗干扰素抗体，从而降低疗效。 2．连续给药比间歇给药疗效好。 3．疗效显示较慢，且剂量与反应关系有时不平行。 【不良反应与防治】 1．常见流感样症状 有发热、疲乏、寒战、食欲不振，剂量越高，反应越大，用药时间延长可使反应降低，停药后症状消失。 2．胃肠道反应 恶心、呕吐、腹泻、腹痛常见，可造成体重下降。 3.神经系统反应 有嗜睡、精神紊乱、定向障碍，高剂量可有严重反应，如幻觉、昏迷、脑电图变化，反应是可逆的，停药后l～2周恢复。 4．血管反应有低血压、心动过速；血液系统反应有白细胞和粒细胞降低，对红细胞和血小板影响较小；对肝、。肾功能可有影响；可出现皮肤反应。【临床评价】 Muss总结文献报告的823例病例中，有130例有效(16％)。DeMulder报告IFN。和IFN，的协同作用，25例病人中有2例CR，6例PR，总有效率28％。日本研究IFN，治疗肾癌，高剂量组用40×106IU／m2，静脉注射，每周连用5天，8周为一疗程，低剂量组用(8—12)×106IU／m2，皮下或肌内注射，高剂量组30例，有效率20％，低剂量组32例，有效率9．4％，高剂量组疗效好。IL-2和IFN联合方案【临床应用】 适应证：用于晚期肾癌剂量与用法：每周第1-4天，静脉输入IL-2 2×106lU／m2，皮下或肌内注射IFNα_2a6×106IU／m2，4周为l疗程，观察2周。【注意事项】 与单用IL-2和IFNα_2a相同。【不良反应与防治】 与单用IL-2和IFNα_2a相同。【临床评价】 UCLA’医学中心52例患者，4例CR(8％)，9例PR(17％)，总有效率25％。CR病人中，平均有效期17个月，无毒性死亡。治疗在门诊进行，偶有需住院者。另一个类似方案中，34例病人，29％的病例发生肿瘤部分退化。法国多中心研究表明，二药联合应用，其有效率和无病生存期均比单药好。仪干扰素和13一顺式维甲酸(CRA)合用，能加强疗效，用(3—9)×106lU IFNα_2a和每日lmg／kg CRA合用，43例病人中13例有效，CR 3例，PR 10例，平均缓解时间22个月，提示比单用干扰素好。Atzpodien J报告联用CRA、IL-2、IFN和5一FU，45例病人中6例CR，14例PR，有效率44％，47％的病人稳定。IFN。和5一FU联合方案【临床应用】适应证：用于晚期肾癌。剂量与用法： 5一FU 0．75g／m2。静脉滴注，第l一5天IFN。200万IU／m2肌内注射，第1—5天4周重复，共3周期。 【注意事项】 1．注意保护口腔，预防口腔溃疡。 2．可用非甾体解热镇痛药如阿司匹林预防发热。【不良反应与防治】 1．为预防呕吐，可给予5-HT3受体拮抗剂和胃复安、苯海拉明、地塞米松等药物止吐。 2．按使用干扰素常规对症处理。【临床评价】 大规模研究结果，IFN。单药有效率15％，5-FU单药有效率低于10％，二药联用有效率33％。Mayo诊所用IFN。20×106 IU／m2，每周3次，加用阿司匹林每日2片，29例中10例有效，有效率34％，平均缓解期超过10个月。 IL-2、IFN。和5-FU联合方案【临床应用】适应证：用于晚期转移性肾癌。剂量与用法： t5-FU 600mg／m2连续静滴，第1-5天IFN。4×106IU／m2每日皮下注射IL-2 2×106IU／m2连续静脉滴注，第l一5天4周重复，共2～3周期为一疗程。 【注意事项】 1．注意保护口腔，预防口腔溃疡。 2．可用非甾体解热镇痛药如阿司匹林预防发热。【不良反应与防治】 与使用干扰素和白介素-2相同。【临床评价】 1993年德国治疗39例病人，CR 15．4％，PR 30．8％，有效率46．2％(18／39)。MD Aderson肿瘤中心治疗27例，CR 16％，PR 31％，有效率47％，病人转移部位有肺(42％)、软组织(75％)、骨(33％)、淋巴结(33％)。 1996年Haninen报告120病人，缓解率39％，CR 13例，PR 34例，高危病人用3种药物者62例，2年生存率65％，对照组用IFN。和IL-2者44例，2年生存率27％，单用IL-2者10例，2年生存率O。但对低危病人。三药合用生存率不比高危病人好，其他报道也有类似观点。也有报告认为三药联用不比单用IL-2好。另有单用VLB和联合应用VLB和IFN&．2。比较，单药组缓解率3％，平均生存期8．8个月，联合用药组缓解率16％，平均生存期15．8个月，病理分级Ⅲ级病人缓解率单药组14％，联合用药组缓解率52％。
1．肾癌发病率和死亡率逐年上升，70%的病人年龄在40～70岁之间。2．肾癌临床表现变化多端，可无任何症状，但此时肿瘤在体内已有广泛进展。血尿、腰痛、和肿块为肾癌的三大主要症状，有时还有肾外表现，如发热、肝功能异常、贫血、高血压、红细胞增多症和高血钙症等。3．肾癌转移最好的部位是肺，55%～75%出现肺转移，其次是淋巴结、肝、骨、肾上腺、对侧肾、脑、心、脾、肠、皮肤、和隔肌等，常与肾癌症状出现之前发生血行转移。4．肾癌的癌细胞类型主要为透明细胞癌、颗粒细胞癌和未分化癌等，其中以透明细胞癌最为常见。5．手术是治疗肾癌的主要局部手段，放疗多用于术后，化疗对肾癌效果较差，现代中药可明显提高肾癌的远期疗效。6．肾癌是全身疾病的局部表现，早期发现、综合治疗、特异性抗癌、全身用药、个体化治疗是治疗肾癌的基本原则，应贯穿于治疗始终。7．在制定治疗方案时应详尽了解治疗经过，目前病情状况及其它脏器情况，所制定的治疗方案每三月调整一次，力争使患者病情持续稳定三年以上。8．术后患者的治疗在用药时要特别注意避免使用肾脏毒性药物，确保健侧肾功能。9．患者平稳度过头三年后长期生存机会明显增多。10．发病头两年每两月复查一次B超、胸部X线、CT等，肾癌的预后有显著的个体差异，大多数发展缓慢，与肿瘤的大小、数目、肿瘤的病理级别及侵润范围有关。309国际肿瘤治疗中心特色治疗方案及优势：氩氦超冷刀微创手术+生物细胞免疫治疗中晚期肾癌特色治疗方案的优势：1、 疗效确切，明显延长了患者生命，甚至达到临床治愈的效果。2、 对患者伤害小，恢复快，可反复多次治疗，对较大病灶同样适用。3、 无毒副作用，患者生活质量高。4、 术后无须长时间住院，总体费用低。5、 生物细胞免疫治疗能进一步消除氩氦刀微创手术后残留的微小病灶和癌细胞，达到深入治疗，防止发展的目的。
我还是建议手术治疗，如果可以耐受手术的话。可以来找我。
在生活中应该注意你的声音，应该注意自己吃的东西，尽量吃一些容易消化的，吃一些清淡的食品，必须要早期治疗，配合医生。可以做手术进行切除，也可以配合化疗。也可以做一个食管镜检查。
在食管癌的中期、中晚期，对于不能手术的病人,建议部分病人可以经过先放化疗,为手术创造机会。如果已经出现远处转移,那么治疗以药物治疗为主，个别可以局部加反式治疗或综合性的免疫治疗，延长病人的生命。
对于食管癌的治疗，我们主要是根据，食管癌的分早中晚，来进行不同的治疗方法的。早期因为肿瘤主要是位于粘膜层内，这个时候，肿瘤侵犯还不是很深，有时直接用腔镜下拨出内膜，或者是把内膜切掉，就可以达到非常好的治疗效果，但是对于那些超出粘膜层下面的肿瘤，主要还是选择外科手术的治疗，术后必要时根据肿瘤的侵犯情况，再配合放疗或者是化疗。对于一些中期以后的肿瘤，还是强调以手术为主的综合治疗，就是说可以做一种术前放化疗。然后肿瘤缩小一些再给予手术，或者直接手术之后再给予放化疗。目前主要的治疗方式，还是手术和放化疗。在肿瘤晚期的时候，可能做不了手术的，就会单纯的放疗，或者是化疗，或者是结合放化疗的治疗手段。目前一些新的像靶向治疗在食管癌里面暂时还不是很成熟，尚在实验阶段。