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1抗肿瘤药物手册2中药药理与临床3天然药物化学成分提取分离手册4中国药学杂志5余竹元 马瑾瑜《肿瘤》1989年 第4期
医学类论文参考文献
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无论是肝血管瘤，还是脑血管瘤，多数都是良性的，对身体无大碍，只要是不剧烈运动，不受挤压就没问题，不用过于担心。 你要先搞清楚到底是哪一种类型的血管瘤，血管瘤有很多种类型，治疗的方法也各不相同。 参考资料：
肝癌介入治疗的现状及评价吴伯文 徐爱民 潘泽亚中国实用外科杂志 2003年12月第23卷第12期原发性肝癌（下称肝癌）是我国高发病率的恶性肿瘤之一，近年我国对肝癌的治疗取得了显著成效，特别是手术切除的疗效有了显著提高，20世纪90年代后肝癌总的术后5年生存率达48.6％，其中小肝癌达73.3％。但由于多数肝癌的发现均较晚或早期即有肝内播散；肝癌病人多伴较重肝硬化，肝功能异常；年龄或其他疾病的限制等，使临床肝癌有手术切除条件的不足25％，并且肝癌术后复发率也很高，对于上述这些失去手术机会或已无根治性切除条件的病人，目前临床采用以介入为主的多种非手术治疗的综合疗法得到了很大发展，取得了一定疗效，成为进一步提高肝癌疗效的重要手段。介入疗法是这些非手术疗法中疗效最显著的方法，在临床上得到广泛应用。肝癌介入疗法是在影像学方法引导下采用的局部治疗。主要包括放射性介入疗法和超声介入疗法，现将目前临床常用的介入疗法综合介绍如下。1、肝癌的放射性介入疗法放射性介入疗法用于临床已有30余年，主要方法是经肝动脉插管化疗栓塞（TACE），这一技术目前已得到广泛采用，疗效肯定，成为不能根治切除的肝癌首选的非手术治疗方法。肝癌的血供95％—99来自肝动脉系统，经肝动脉灌注化疗后，肿瘤局部药物浓度可达全身的100—400倍，增强抗肿瘤效应，而全身毒性作用明显减少；栓塞剂可阻断肿瘤血供，使瘤体严重缺血坏死，进而纤维化、缩小，有助于二期切除肿瘤；肿瘤局部坏死液化也有助于缓解肿瘤性疼痛；有研究表明，TACE也有助于刺激机体免疫效应，提高机体抗肿瘤能力。1.1TACE的适应证与禁忌证：适应证有以下几点。（1）不能根治性切除的肝癌，无肝功严重障碍，无门静脉主干完全阻塞；（2）肿瘤占全肝<70％；（3）术前应用可使肝肿瘤缩小后二期切除；（4）控制肿瘤疼痛，出血及动静脉瘘；（5）肝癌切除后预防性治疗。禁忌证：（1）肝功能损害，血清总胆红素及谷草或谷丙转氨酶>正常2倍，中等量腹水；（2）凝血功能明显异常，有出血倾向，WBC≤3.0×109，血小板≤50×109；（3）门静脉癌栓广泛（左、右支）或主干阻塞（但可做TAI）；（4）显著的门静脉高压或近期内有上消化道曲张静脉破裂出血；（5）肝肿瘤占全肝70％以上（若肝功能正常可采用少量碘油分次栓塞）；（6）肝内或肝外广泛转移；（7）全身状况差或其他器官如心、脑、肺、肾等有严重疾病的病人。常用的肝动脉灌注药物有5－FU，顺铂、卡铂、丝裂霉素、表阿霉素等选其中2、3种联合应用。常用栓塞药物有碘油、明胶海绵，各种材料（包括药物，放射同位素）的微球等。1.2放射介入治疗的并发症TACE术后常见的反应有恶心、呕吐，肝区剧痛，食欲不振，发热等，偶有胆囊炎甚至胆囊坏疽，腹膜炎；胃粘膜糜烂，溃疡，食管胃底曲张静脉破裂出血以及肝或肾功能衰竭等，应严加防范。1.3放射介入治疗的疗效及存在争议的问题经过多年大量病例的治疗实践，国内外文献公认TACE能提高病人的生活质量，延长生存期.第二军医大学长海医院与东方肝胆外科医院（1999）报道TACE14000余例次，治疗后1、3、5年生存率分别为45％－77％，17－22％，6－13％。经TACE治疗后肿瘤缩小并获得二期切除约占TACE总例数的6.2－11.2％，二期切除者5年生存率与小肝癌切除者相近。有少数病例经多次TACE和综合疗法治疗后肿瘤缩小、消失，有的至今已生存10－20年以上，达到了治愈的疗效。 TACE疗法目前还存在许多缺点和难点影响其疗效。（1）合并门静脉癌栓病人的治疗问题。肝癌合并门静脉癌栓者可达62.2－90.2％，对这类病人如放弃治疗，其生存期仅有3－6个月，因此目前对门静脉分支癌栓的病例行TACE是国内外文献中的一致共识。对于门静脉主干有癌栓是否宜做TACE治疗，目前有不同意见，国内相当多的作者持否定意见。第二军医大学长海医院及东方肝胆外科医院经10000余例TACE治疗的观察、研究，门静脉主干癌栓一般并不会使门静脉血供完全阻断，即使完全阻断，周围也已形成许多迂曲的小静脉进肝，这些侧支循环在TACE术后仍可维持肝血供。Ralls发现即使同一病人，门静脉的向肝血流也不是恒定不变的，当肝动脉血流被阻断时，门静脉离肝血流会变为向肝血流以满足肝脏供血的需要；此外肝脏还可从门静脉血中提取高比率的氧以提高对门静脉循环的更有效利用，这些都说明肝脏具有防范缺血坏死的能力。所以我们认为，肝功能良好的门静脉癌栓病人，一般能够安全渡过TACE术后的危险。也有人提出经门静脉穿刺注射IL-2联合TACE治疗肝癌合并门静脉癌栓，可提高病人的疗效。（2）对于能手术切除的肝癌术前是否行TACE，目前存在不同意见。多数作者认为，可一期根治性切除的肝癌，不作术前TACE，特别是直径＜5cm的单个肿瘤。对较大肿瘤（＞10cm）无包膜，边界不清，又贴近肝内大血管；周边有子灶或多结节的肝癌，这样的肿瘤难以做到根治性切除，相反，经手术刺激后极易在短期内复发并且较术前增长扩散的更快，也会促发肝外转移，对此类肿瘤宜术前行TACE，若肿瘤明显缩小，周边子灶坏死，肿瘤周边形成炎性包膜，使边界变得清楚，可再行二期切除，其5年生存率达62.1%，疗效近似于小肝癌切除，远较一期姑息性切除为好。若经TACE治疗后，肿瘤并未缩小，仍未达到根治性切除的条件，我们认为继续做综合性地非手术治疗仍比勉强行姑息手术切除的生存期要长。（3）肝癌切除术后有选择性的行预防性TACE是提高肝癌疗效的重要手段。术后行TACE其主要作用是经DSA证实有无术后残存微小癌灶并可进一步杀灭。有报道对高危复发病例（肿瘤无包膜，有卫星结节，未达到根治切除标准，增殖细胞核抗原PCNA高指数或p53表达强阳性）术后辅加TACE治疗的前瞻性对照研究提示，术后TACE组和单纯根治性切除组相比，前组肝内复发率从52.3％降至62.5％，4年生存率从33.5％提高到53.7％，提高了疗效。（4）影响TACE疗效的因素。近年有学者进行前瞻性随机对照研究认为，TACE确有杀灭肿瘤，提高中晚期肝癌疗效的一面，但有相当多的病例也显示了该疗法的局限性，甚至表现出疗效更差的一面。研究表明经TACE治疗后，虽有73％的肝癌病人50％以上的肿瘤组织出现坏死，但仅有5％是完全坏死，而残存的癌细胞会具有或产生更强的增殖和侵袭能力，如有的病例TACE后短期内，病人肝内出现多处或弥漫性播散灶，有的出现肺内多发转移灶等。此外肝癌结节周围区域及包膜为门静脉供血，TACE后，肿瘤周边或包膜下常有存活的癌细胞，加之周围侧支血供很快建立，残留癌组织很快增殖；肝癌病人多伴肝硬化、门静脉高压等，TACE术后，绝大多数病人出现肝功能损害，其中有的发生上消化道大出血、肝功能衰竭等严重并发症，多次TACE治疗后，会导致肝萎缩和严重肝功能失代偿，进而更加剧了病情的恶化。也有报道认为TACE不能阻止经门静脉癌栓导致的肝内转移并使药物栓塞不完全甚至促进肝内播散转移等；此外，肿瘤大小，肿瘤的血供以及肝功能状况等均是影响TACE疗效的因素。 1.4 如何进一步提高TACE的疗效鉴于上述影响TACE疗效的诸多因素，目前临床除改进操作方法外，多采用以TACE为主的综合疗法以提高疗效。如采用微导丝精细超选插入荷瘤肝段乃至肝亚段或末梢的肿瘤供养动脉，使肿瘤在高浓度化疗药物作用下，大剂量栓塞剂最大程度栓塞血管，可使肿瘤完全坏死；若存在肿瘤血管的动脉-门静脉瘘，栓塞剂又可进入门静脉支内，使荷瘤动脉、门静脉支的供血被阻断，导致肿瘤完全坏死，同时最大限度保护肝组织；此外重视对寄生血管的处理等都是提高TACE疗效的措施。近年国内有报道TACE经肝动脉置管注入放射性同位素，在化疗栓塞基础上加内照射治疗肝癌，3、5年生存率提高到74％和56％。自Kan等提出肝癌存在双重供血后，临床研究行肝动脉与门静脉双重化疗的报道增多。有报道肝动脉及门静脉双化疗加瘤内注射碘油、乙醇治疗肝癌，治疗后2年生存率可从21％提高至39.6％。也有研究采用球囊导管暂时阻断瘤段肝静脉，同时行超选择性TACE，其疗效明显高于单纯TACE组。但这一新技术开展时间短，病例少，尚难评价。此外，大剂量碘油栓塞法，高温碘油热栓塞或加入中药（华蟾素、喜树硷等）TACE疗法，或TACE后结合放疗、无水乙醇注射、微波固化或射频消融等联合疗法，同时结合免疫，中药等进行综合治疗可进一步提高对肝癌的疗效。2、肝癌的超声介入疗法由于各种原因，如肝功能异常，其他严重疾病影响，肿瘤部位、大小等因素，暂不能采用手术治疗的肝癌，可在B超引导下，对肝癌行局部治疗，包括瘤内药物注射、微波固化、射频消融、氩氦刀局部冷冻等，近年该疗法国内外开展较多，进展很快。2.1 经皮穿刺瘤内药物注射注射药物包括无水乙醇、醋酸、高热蒸馏水或盐水等，其中瘤内无水乙醇注射（PEI）治疗肝癌，方法简便、安全、适应证广、疗效好等受到临床重视，应用最普遍。第二军医大学东方肝胆外科医院，总结2000例肝癌病人，31000次PEI治疗，肿瘤坏死缩小率可达61.5-87.9％，肿瘤直径＜3cm的2、3、5年生存率达85％、80％和55％，疗效不亚于手术根治性切除。＞5cm者2、3年生存率也达到37.8％和15％，延长了病人生存期；作者认为如能联合TACE等多种疗法综合治疗，可进一步提高疗效。15-50％的醋酸瘤内注射，较PEI有更强的组织渗透力，浸润范围更大，对瘤组织破坏比PEI大1倍以上，其注射药量及次数比PEI减少。Dodd等研究报道，醋酸治疗小肝癌，3、5年生存率可达79％和49％，完全可取代手术切除。近年，高温蒸馏水（PHDI）或盐水瘤内注射疗法国内外也始有报道，疗效与PEI相仿，但其副反应极少，安全性高。有报道经PHDI治疗，肿瘤坏死率达81.2％（56／69），认为对直径≤6cm的肝癌疗效优于PEI。然而，由于注射量大，瘤内压力高，能否引起肿瘤扩散等并发症及疗效如何，尚待大宗病例观察。2.2 射频消融（RF）治疗这是一种微创治疗肝癌的新技术，近年国内外文献报道较多，疗效较肯定。Rossi等报道39例癌结节直径＜4cm的小肝癌和11例转移性肝癌经射频治疗后，前者中位生存期44个月，在平均约22.6个月的随访中，局部复发率＜10％。该组原发性肝癌的1、3、5年生存率分别为94％、68％、40％。第二军医大学东方肝胆外科医院（2001）报道100例肝癌经RF治疗，63例＜5cm的肝癌治疗后总有效率达96.4％，瘤体完全凝固坏死率达85.9％，其中59例生存1年以上（仍随访中）。认为RF对小肝癌治疗可达到与手术根治切除同样的疗效。国内另一组报道也认为RF对直径≤3cm的肝癌，其组织坏死率可达90－100％，疗效好，延长生存期。此疗法适用于肝功能差、年老或不宜手术治疗；或肿瘤位于肝中央，肝门区；或手术困难的复发性肝癌（＜5cm，尤其是＜3cm）的病例；无手术指征的大肝癌也可试用，配合TACE综合治疗可提高疗效。虽然+,疗法有安全、适应证广、疗效可靠等优点，但也应注意穿刺出血、脓肿形成、邻近脏器损伤、穿孔等并发症，对有黄疸、腹水、凝血功能障碍、肿块巨大，与胆道关系密切的肿瘤应视为禁忌。2.3 微波固化（MCT）治疗通过微波热效应，使肿瘤组织加温至50℃以上，致瘤组织凝固坏死。此疗法国内外已经应用多年，取得显著疗效。SATO报道应用MCT治疗19例不能切除的肝癌（直径5-9cm），31个病灶中，28例完全消融获得根治，2例长期存活，10例无瘤生存10－64个月，3例带瘤生存17－22个月，疗效满意。国内一组报道27例直径＜3cm的44个肝癌结节，经MCT治疗后，肿瘤完全消融率95.5％，1、2、3年生存率为96.2％、81.4％和81.4％，显示MCT对肿瘤的疗效满意，特别对那些因肝硬化重，肝功能异常，或肿瘤位置特殊，手术风险大或要切除大块肝组织的小肝癌，MCT无疑是一种简便、安全、经济、疗效好的方法。也有报道此疗法可导致肝功能衰竭、出血，周围脏器特别是胆道等损伤等并发症，应注意适应证选择和细致的操作。2.4 氩氦刀靶向冷冻损毁术冷冻技术治疗肝癌，在国内外已开展多年，获得一定疗效。氩氦刀冷冻损毁术是近年临床开展的冷冻治疗新技术，氩氦刀通过4或8个能单独或组合应用的热绝缘超导刀，插入肝肿瘤组织内，由于超导刀为中空，当输出高压氩气，藉氩气在刀尖急速膨胀作用，使刀尖区域在1min内降温至－140℃，肿瘤组织呈冰球状，冷冻15－20min，肿瘤低温坏死。理想的治疗是，B超下可见冰球超过肿瘤范围1cm以上。冷冻结束后开启氦气加温系统，使刀尖温度回升，病变区在数分钟内解冻并升至20－45℃，化冻过程冰球膨胀爆裂，对瘤组织也能造成严重损伤，然后再重复以上循环。这一疗法适应证是：（1）病人一般状况好，无其它重要疾病；（2）肝功能正常或轻度异常，Child A或B；（3）3个以内肿瘤，肿瘤直径＜5cm；（4）由于某种原因不能行手术或其它疗法疗效差的病人。对于较大肿瘤可以逐次试用多根超导刀，或术中多点穿刺治疗，术后与TACE等治疗结合仍能获得好的疗效。开腹行氩氦刀治疗时，因在直视下操作，可采用5-8cm大直径超导刀，多点穿刺，对半肝以内较大肿瘤也可采用此疗法。国外作者报道转移性肝癌行冷冻治疗较多，国外作者报道123例肝转移癌，治疗后5年生存率达44％，5年无瘤生存率为30％，10年生存率19％，疗效显著。对于＞5cm的大肝癌，配合TACE治疗仍有相当的治愈率，明显延长病人生存期。作者研究，病人术后CD3+、CA4+、CD8+及NK细胞等多种免疫指标均有明显上升，提示该治疗可激发机体免疫功能增强抗肿瘤效应。上海东方肝胆外科医院行氩氦刀治疗31例肝癌（原发21例，转移10例），肝癌直径≤5cm，治疗后AFP转阴率达80％，CT、MRI复查示肿瘤完全坏死率为66.7％。由于该疗法创伤小，恢复快，不影响机体免疫功能，常可获得良好的疗效，目前国内逐渐开展这一新技术。并发症有针道或肝包膜出血，上消化道大出血，邻近器官损伤，血红蛋白尿甚至导致肾功能不全等。对较大肿瘤的治疗，术中需输液加温或铺电热毯加温，防止冷休克；术后行碱化尿液、利尿等保护肾脏等治疗。 如何上传文件？？
肝血管瘤 肝血管瘤（中医名为：肝症瘕）是一种常见的肝脏良性肿瘤，小者可无症状，大者则可以引起食欲不振、嗳气、胁胀痛等症状。西医学对此病治疗方法主张手术切除或放射治疗、肝动脉结扎等。许多患者因此惧怕手术，求治于中医。本病属于中医学症瘕范畴。中医古籍对症瘕颇多认为是七情内伤，导致肝气郁滞，气滞血瘀，瘀积日久，则成症瘕。 本病的病因以气滞血瘀者为多件，或因饮食失节，脾虚失运，水湿不化，聚而成痰，痰滞脉络，与血气相结聚积而成症瘕。对本病的治疗，多采用行气疏肝、活血化瘀、软坚散结为主，但在具体治疗中应分辨气滞、血瘀之偏重。如以血瘀为主，就采用以下药物：羚羊骨、水牛角、牛黄、赤芍清热凉血止痛；柴胡、黄皮核、素磬针等理气开郁；丹参红花活血化瘀；炒山甲、皂角刺、川足软坚散结、走窜经络。如以气滞为主，就采用以下药物：柴胡、郁金、黄皮核、素磬针等行气解郁；配丹参、红花、三棱、莪术、大黄活血化瘀；炒山甲、皂角刺、川足软坚散结、通络止痛。再配合口服“熊胆丸”和“丹火透热疗法”，疗效更佳。症瘕之症，与一般的气滞血瘀病症不同，其往往淤积日久，非单纯行气活血之法可以奏效，故在选用药材时，在用行气、活血药的同时，配炒山甲、皂角刺、川足，不仅能软坚散结，而且能通络止痛，具有独当一面的功效。注1“熊胆丸”方 熊胆、珍珠、七叶一枝花、田七、牛黄，适量，焙干，研为细末调匀，每服一克。 【功能】 通窍止痛，活血化瘀。注2“丹火透热疗法”方 丹药方：硫磺末30克 朱砂12克 雄黄12克 【制作法】 将硫磺末置铜杓中微火烊化，加入雄黄、朱砂调匀，倒在铝平盆中冷却成片状。 丹座方：法夏、胆星各30克 木香、两头尖各18克 【制作法】 上药研末，蜂蜜调成膏状，捏成栗子大小中心凹陷之丹座。 【使用方法】 置丹座于需要的穴位上（本病需取章门穴和期门穴）插入瓜子大的丹药片于凹陷处中，用火点燃，以皮肤灼热感为度。熄火，外敷棉垫固定，3小时后除去丹药。每天1~2次。 【功能】 温经通络，行气散结。
这有什么好讲的？首先确定做那个药的药理，然后制造动物病理模型，动物分组（治疗组、对照组等），接着确定给药方式、给药剂量，动物实验，取血做生化或做其他生理指标实验，数据统计学分析，结论。
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药学论文题目【1】
1. 西洋参中奥克梯隆型皂苷的研究
2. 藜植物中化学成分的研究。
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5. 绿色化学。
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10. 甜菜树茎叶营养成分的分析研究。
11. 甜菜叶化学成分与药理活性的研究进展。
12. 仙人掌研究概况。
13. 枸杞子的药理作用的研究进展。
14. 猪毛菜的研究现状。
15. 藜科植物菠菜化学成分及药理活性的研究。
16. 菠菜的研究进展。
17. 玉米属植物化学成分及药理活性研究进展
18. 葱属植物化学成分研究进展
19. 葱属植物药理活性研究进展
20. 洋葱化学成分及药理活性研究进展
药学论文题目大全【2】
1.非甾体抗炎药物的合成及抗炎镇痛活性的研究
2.硫杂杯芳烃金属配合物的合成及抗癌活性研究
3.奥沙普嗪的化学结构修饰研究
4.分蘖葱头中甾体皂苷成分的分离和鉴定
5.新型选择性环氧合酶-2抑制剂的研究
6.锰超氧化物岐化酶模拟酶的研究进展
7.吡唑衍生物类环氧合酶-2抑制剂研究进展
8.呋喃酮衍生物类环氧合酶-2抑制剂研究进展
9.硫杂杯芳烃的研究进展
10.氯化镉对人体的毒性及其机制研究进展
11.某院抗菌药物使用调查分析
12.感冒药使用情况调查分析
13.住院患者抗菌药物使用情况调查分析
14.某院某科抗生素使用调查分析
15.2011年我国抗生素市场分析
16.某种类药物不良反应及合理应用
17.临床抗感染药物使用的调查分析
18.抗肿瘤药物的'研究进展
19.抗病毒药物的现状与研究进展
20.临床抗生素应用调查分析
药学论文题目大全【3】
1. 抗感冒药物的不良反应及合理应用
2. 喹诺酮类抗菌药研究进展
3. 抗癌金属配合物的研究新进展
4. 铂类抗癌药物作用机制研究进展
5. 某医院调查报告
6. 某药厂调查报告
7. 抗生素类药物在临床的应用现状
8. 高效液相色谱法及其在药物分析中的应用
9. 中国临床药师发展现状调查
10. 中国临床药师发展现状调查
11. 药物分析在药学各领域的应用
12. 某药检所调查报告
13. 分析仪器公司调查报告
14. 某医院药剂科参观报告
15. 中国本土制药企业新药研究开发发展的研究
16. 某药品的质量研究方法
17. 某中药制备工艺的研究
18. 现代药品分析方法与技术的研究进展
19. 试论中药及天然产物在某领域的研究进展
20. 关于加强中药质量控制的一点探索
肿瘤学论文参考文献 考文献是论著文章的一个重要组成部分。它在一定程度上增加论文内容的可信程度，并具有重要的学术价值和使用价值。著录格式：序号。作者名。文题。刊名。年，卷：起止页码。 按照国标准规定，作者不超过3位时，全部著录；超过3位时，只著录前3位，后面加“等”，或相应的'外文。 举例： 1 蒋代凤，陆应麟，邱宗荫，等。肺巨细胞癌高低转移株转移能力差异相关分子的研究。中华肿瘤杂志，2003，25：531-534. 2 Obonai T， Mizuguchi M， Takashima S， et al. Developmental and aging changes of Bak expression in the human brain. Brain Res，1998，783：167-170. 引用书籍的格式：序号 作者。书名。卷（册）次。出版者，年份。起止页。或：作者。文题。见（英文用In）：主编者。书名。卷（册）次。版次。出版地：出版者，年份。起页-止页。 举例： 1 黄国俊，黄孝迈，黄偶鳞，等。 肺癌的治疗（外科治疗）。见：徐昌文，吴善方，孙燕主编。肺癌。第2版。上海：上海科学出版社，1993.146-159. 2 颜子颖，王海林译。精编分子生物学实验指南。第1版，北京：科学出版社，1998.333-373. 著录参考文献时应注意：只著录最必要的最新的文献；只著录作者亲自阅读过的和在文中直接引用的文献；只著录公开发表的文献，“内部资料”和“待发表”文章应避免引用，因为这些文献或者可能缺乏科学性，或者难于查找。 参考文献应按在文内先后出现的顺序用阿拉伯数字加方括号标出，文后参考文献的序号应与文中角码相一致。 ;
良好的心理护理，不仅是一门严谨的科学，同时还是一项高超的艺术，肿瘤病人的心理护理也是一样的道理。下面是我为大家整理的肿瘤病人的心理护理论文，供大家参考。
在世界大多数国家中，恶性肿瘤是引起病人残废、死亡的主要原因之一。攻克恶性肿瘤是医学界急待解决的重大课题。探讨如何加强和正确进行对恶性肿瘤病人的心理护理，是提高病人生命质量，延长病人的生存期的重要举措之一。在肿瘤本身的发展和治疗过程中，有的病人会出现某种精神综合症，称肿瘤精神综合症，而这些症状的出现，大多有心理、社会因素的影响，如疾病带来的焦虑，治疗 措施 带来的痛苦，对死亡的恐惧，对家庭的顾虑等。临床上应针对这些心理因素进行分析，并采取相应的措施。
1心理因素与恶性肿瘤发生发展的关系
心理因素可以致病，而疾病又反作用于人的心理状态。不少恶性肿瘤病人有过长期不正常的情绪状态，尤其是过度紧张和过度忧郁的病史。近年来提出的“C型个性”[1]，被认为是癌症易患性人格，其基本性格特征是：表现为合作的，惯于自我克制，情绪压抑、善于忍耐、多思多虑、内向、防御和退缩等。长期处于情绪压抑和精神应激状态下，中枢神经和大脑边缘系统过度紧张，发生不同步机制，通过类固醇作用，使胸腺退化，影响T淋巴细胞的成熟及细胞抗体生成减少，不仅削弱了免疫功能，而且容易造成基因程序错误外显化，增加了人体对致癌因素的敏感性。而恶性肿瘤本身，又可作为一种恶性刺激，对病人产生严重的心理影响。面对癌症的威胁，病人要经过一个对疾病理解并接受治疗的复杂心理适应过程。护士通过为病人提供关于恶性肿瘤和治疗信息，运用交流技巧，给病人以心理支持，可以促进病人对这一紧张状态的调整适应过程。气功和心理疗法使患者处于乐观明达的良性功能状态，通道气量明显减少，动脉氧分压降低，大脑皮层和边缘系统充分发挥协调统一作用和高度有序化，提高各种器官、系统的电能和电磁效益。通过反馈机制，促进细胞内线粒体增殖，细胞正常分化生长，增强全身免疫功能，使疾病向有利的方向发展。
癌症患者的心理护理
2.1确定癌症诊断时的心理护理?
目前癌症仍是一个预后欠佳的痛苦的痼疾，病人在接受诊断的过程中常常过分焦虑，但又抱着最好不是癌症的希望。医生在没有确切把握之前，不能向病人及其亲属透露，“可能是癌症”的言词或泄露出暗示性的表情。在诊断已经明确，但病人的精神准备还不足时，医生应该给病人心理上的缓冲机会以避免出现过于强烈的心理刺激，要让病人在知道患癌症的同时，建立起治愈疾病的希望和信心。对病人隐瞒癌症诊断或告诉其假诊断都是不妥当的。前者会引起的病人猜疑，后者病人早晚会知道真象，一旦病人发现自己被蒙在鼓里，顿时就会受到一个突如其来的精神打击，并因此对医生和家属产生不同程度的不信任感，这对进一步治疗措施的实施很不利。护士要以自己对癌症的乐观态度去影响病人，使其对即将开始的治疗抱有信心和对未来的生活充满希望。
2.2疾病治疗阶段的心理护理
一个完善的治疗计划将使病人在确定诊断时遭受的心理创伤得以较快地平复，并带来恢复健康的希望，有助于改善情绪。不论是化学治疗、放射治疗，还是手术切除，癌症病人总要在相当长的时间里忍受比较大的精神和躯体损伤，故医生必须在治疗中得到病人的高度信任和密切配合，必须把整个计划及其利害关系以及治疗措施向病人交待清楚，使病人有更充分的心理准备。病人对治疗计划有了一定的思想准备则比较容易接受治疗过程中的副作用。若一旦出现严重的治疗反应，并且超过病人事先想象的严重程度时，病人还需要得到心理的和对症治疗的双重支持，对于恶心、厌食、虚弱、失眠等一系列治疗反应，除给予一些对症及保护性药物外，医生和护士一定要在精神上经常地给予其安慰和鼓励，耐心解释治疗的安全性和有效性，以解除病人的焦虑和不安。这种心理上的支持，会使病人情绪稳定、乐观，有助于减轻治疗反应，使治疗方案顺利完成。
2.3弥留病人心理护理?
晚期癌症病人在死亡前有相当一段时间的弥留期，身体严重衰竭而神志尚清醒，除忍受躯体的磨难，还忍受即将与亲人永别的情感痛苦。由于每一个人的人格特征、生活经历、 文化 素质和信仰不同，对待死亡的态度亦不一样，其中信仰是关键因素，故医护人员应当尊重病人的信仰，不应该对信仰不同的人表示任何轻蔑态度。对弥留病人尽职尽责，这不仅是对病人人格的尊重，也是对其家属的最大精神安慰。 3家属对癌症病人的护理
3.1积极引导，树立信心
恶性肿瘤由于发现较晚，病情多种多样，等到查清是肿瘤，往往已经失去根治性的治疗机会，只能采取对症治疗措施。很多病人一听到自己患癌症，悲观恐惧而使精神支柱崩溃。因此，家属要先建立信心，不要整天垂头丧气，要多了解患癌症病人的治疗护理 经验 ，与病人一同战胜癌症。要摸清病人的脾气，对症下药。有的人感情脆弱，忧心忡忡，易激动。对这种人要把真情隐瞒起来，实行保护性医疗，使病人保持轻松的思想状态，不要还没来得及治疗就先吓出问题。对于文化水平高、性格开朗、坚强的人，委婉地或坦诚地将病情讲明，以取得病人的合作，如不然，由于心理敏感多次会诊检查，会引起猜疑;或在偶然中被病人知道，反而造成病人郁郁寡欢，使病情加重。
3.2耐心护理，不厌其烦
晚期癌症病人的全身症状复杂多样，治疗效果多不明显，如疼痛、发烧、出血及肾功能衰竭等。病人在痛苦的折磨下，会对医生、护士、医院及周围的一切不满，这种情绪会导致病人向家属发脾气，这时就需要耐心地适应病人，处处为病人着想，投其所好，分散注意力，让病人多一份快乐，少想一些疾病，家属应理解病人被疾病折磨的痛苦心情。
3.3加强营养，协助活动
恶性肿瘤无限制地生长，消耗机体大量的能量、蛋白质等造成低蛋白血症、电解质紊乱等现象，再加上化疗、放疗对胃肠道的副作用，病人常出现恶心、呕吐、无食欲等症状，在这种情况下，就要根据病人的胃口，做一些营养丰富，易消化的食物，鼓励病人多进饮食，以改善体内的负氮平衡。
人与人之间是应当相互尊重的，在各种疾病中，很少有如恶性肿瘤给人以巨大的精神压力。他们希望得到医护人员的热情接待、重视和理解，希望能相互沟通思想。还希望能得到病友及家人的安慰和亲近，使其不感到孤独、寂寞。因此，应给予病人亲切的关怀，帮助他们建立积极的情绪。意志坚强和对生活充满希望，是战胜癌症的重要精神支柱。
参考文献
[1]程翠英、刘彦玲、王俊先等.? 恶性肿瘤患者心理特点及护理.? 中华现代临床护理学杂志，2006，1(11)：1015.
肿瘤病人的心理变化过程往往比较复杂，且波动较大，极易受外界不良刺激的影响，因此在治疗过程中，及时有效的心理护理极其重要，可以提高疗效，帮助病人完成所有的治疗，还可以改善人体的免疫功能，抑制肿瘤的发展。肿瘤患者的心理反应与自身个体特征，病情严重程度，以及对癌症认识程度有关，因此应根据病人的心理特征，有针对性的进行心理行为指导，逐步减轻癌症病人的焦虑和抑郁情绪，提高生活质量，同时肿瘤患者还需要得到社会支持，为患者建立有效的社会支持系统，提供有力的社会支持活动，让患者感受到社会支持的正向力量，对患者的治疗效果及生活质量有至关重要的作用。
1 临床资料
2008～2010 年我科收治肿瘤病人98 例，男54 例，女44例，年龄7～92 岁，25 例未施行手术，其余均进行了手术。
2 肿瘤病人的心理特征分析
2.1 怀疑否认期
患者突然得知自己患癌症时，都难以承受如此沉重的打击，心理上不愿接受事实，往往认为医生是不是搞错了，表现为不安，烦躁，烦闷，反复去大医院复查，极力否认这个事实，因此怀疑否认期对患者来说，可以缓和沉重的打击以减轻心理上的压力。
2.2 愤怒发泄期
当患者确认了癌症的诊断后，常常出现强烈的愤怒和悲痛，出现哭闹、恐慌 、冲动，感到对世间的一切都无限的愤怒和不平，并把这种愤怒向周围的人发泄，常常与亲人，医护人员发生吵闹，同时怕亲人及社会遗弃他，这种不稳定情绪，会降低患者战胜疾病的信心和正常生活能力。
2.3 悲观抑郁期
大多数患者在治疗过程中，往往考虑到家庭的各种负担，例如：孩子未长大，年迈的双亲无人照顾，经济负担，因此会出现悲观绝望恐惧焦虑，这种情绪得不到及时缓解，持续时间过长则导致抑郁，并且家庭负担过重，缺乏家人的关心，社会的支持，缺乏交流的 渠道 ，负性情绪得不到及时发泄，均会加重抑郁反应的程度。
2.4 绝望频死期
当各种治疗 方法 均不能起到良好的治疗效果时，出现严重的并发症或肿瘤的复发转移时，以及难以忍受的疼痛，患者都会出现绝望情绪，感觉到自己频临死亡，因此失去生活的勇气，会拒绝一切治疗，并极力寻求通往死亡之路，以求早日解脱。
2.5 恢复平静期
经过了上述几期的考验，患者已经接受了现实，情绪趋于平稳，配合治疗，对死亡也不再恐惧，当病情发展到晚期，患者常处于消极被动状态，不再考虑对家庭及社会的责任，出于无望无助的状态。 3 癌症患者的心理护理
3.1 及时了解患者的心理变化及心理动态，关切体贴病人，耐心听取病人的心理感受，适时的给予心理疏导，同时还要熟悉病人的治疗方案和具体的治疗方法，在掌握全面情况的基础上综合分析，制定出切实有效的措施和心理护理方案。
3.2 增强患者战胜疾病的信心，肿瘤患者一旦知道自己患了不治之症，生的希望会降低，死的欲望会加强，这是护理的主要目的就是唤起患者生的希望和求生的信念，护士通过与患者交谈，倾听患者的感受，进行有关健康 教育 ，纠正一些错误认识，或让其他并有讲述成功应对各类情况的经验，让他们多与治疗效果好的病友相处交往，从而增强他们战胜疾病的信心。
3.3 当患者出现绝望情绪时，这是患者听不进医务人员、家属、朋友的劝说，产生对立情绪，治疗依从性很差，此时应当给予抚慰，允许其发泄愤怒，并让其最亲密的人陪伴在身边，用关心的话语温暖他们的心，调整他们的心态平衡。
3.4 同时应重视患者家属的思想工作，嘱托他们不能在患者面前流露出悲哀的情绪，还要强打精神安慰患者，对病人的发泄忍气吞声，为了病人的健康委曲求全，因为家属对病人的关心可以起到药物无法替代的治疗作用，医务人员、家属应共同创造一个良好温暖的环境，有助缓解患者的心理压力。
4 肿瘤患者的社会支持
恶性肿瘤是一种严重影响患者生理 ——心理 ——社会平衡的应急因素，在对肿瘤患者进行治疗护理的过程中，能否为他们建立良好的社会支持系统，直接关系到治疗效果和生活质量，社会支持包括:①情感支持：使其感受到被关怀，被尊重。②信息支持 ：对个体发展和康复有用的信息均可成为信息支持。③工具性支持 ：包括提供金钱、物品，帮助完成具体任务等。
社会支持来自：①家庭方面的支持;②社会的支持;③医务人员的支持。总之，良好的社会支持可减轻肿瘤患者的相关性痛苦，并使患者增强对护理行为得的依从性，在需要支持和提供支持之间相互配合是取得成功支持的关键，对提高病人战胜疾病的信心，配合治疗，提高生存质量方面起着至关重要的作用。
【摘要】 根据妇科恶性肿瘤病人的 心理特点实施心理护理，使患者以客观平静的心情接受现实、正确对待现实，消除不良情绪，积极配合 治疗 。护士用自己的实际行动感化病人的家属，使他们能积极主动多陪护病人，给她们以安慰，以求治疗效果最佳化，提高病人的生活质量，延长生存时间。
【关键词】 妇科 恶性肿瘤 心理护理
妇科恶性肿瘤患者的心理状态复杂多变，有时嫉妒他人，有时有自杀念头，有时沉默寡言、精神抑郁，有时拒绝治疗，有时则任凭命运的摆布。癌症晚期病人既要忍受身体上的煎熬，还要忍受即将与亲人永别的痛苦，其心理因素造成的不良情绪会使病情恶化。因此，医务人员应做好心理护理 工作，随时掌握患者的心理状态，及时有效地给予患者心理上的支持和安慰，以减轻患者的心理负担，树立战胜疾病的信心。我们对恶性肿瘤患者进行了必要的心理护理，其措施如下：
1 肿瘤性质确定为恶性时，要对病人进行心理保护
当人患上肿瘤，在 医院 诊治过程中，心情是焦虑恐惧的，她们害怕自己得癌症，所以肿瘤确诊是恶性时，护士对病人要进行心理保护，不要立即告知患者，给患者一个心理上缓冲时间，以避免出现过于强烈的心理反应，但不是长期向患者隐瞒病情。根据不同患者的心理状态，采取不同的方式及模糊的概念为患者接受诊断奠定心理基础。要多接触患者，建立良好的互患关系，选择恰当时机把真实的病情告知患者。而有的病人回避谈论自己的病情，实际上她已知道自己的诊断，但大多数病人是希望尽早知道病情的。对如何向患者说明病情，工作人员口径应一致，使患者和家属都放心，妇科肿瘤绒癌和侵蚀性葡萄胎是能治愈的恶性肿瘤，对于患这种疾病的病人，医护人员一定坚定地告知病人，这种疾病是能治愈的，从而使她们及早卸掉思想包袱。
2 加强心理鼓励，使病人勇于接受治疗
妇科恶性肿瘤治疗方法与 其它 恶性肿瘤一样，有手术治疗、化疗、放疗，治疗对病人造成副损伤很大，手术治疗后会使她们失去生殖功能，化疗药物对正常 组织细胞也有损害作用，放疗对其它器官也有副损伤。在告知患者副作用时，患者有一定思想准备，很恐惧，我们医务人员在病人接受治疗时要不断鼓励病人，并给予对症治疗护理，化疗脱发时可让病人戴假发，告知化疗结束后会长生新发，通过多与病人交谈，耐心解答她们的问题，使患者对自己的病情有一定的认识，减轻她们的心理负担，使其能更好地配合治疗。
3 尊重患者，维护患者的尊严
任何一个人都有尊严，人不是因为生病了尊严就消失了，相反，人在患病状态下更想受到医务人员的尊重。所以医务人员必须尊重每一位病人，各项操作过程要告知她们，要征求病人意见，要会察颜观色，要掌握病人需要什么，亲手为病人做一些事情，能让患者信任你，肯向你吐出心声。医务人员对患者隐私要保密，要表扬她们的功德，要尊重她们的生活起居和饮食习惯，降低对病人和家属的要求。每个人都有自己的生活习惯，在住院期间她们不会改掉习惯，如果受到医务人员的约束，很多人情绪波动大，甚至也有两顿不吃饭、用被盖脸不说话的，医院应改变服务模式，病室 环境最好让病人及家属布置，使病人心理得到满足，维护病人尊严，和谐医患关系，帮助病人树立战胜疾病的信心。
4 性心理护理
患妇科恶性肿瘤的病人，对性问题敏感、对今后的性生活产生消极悲观的心理，病人的丈夫、朋友也都会认为卵巢或子宫切除后，性生活也就终结了，患者面临双重危机，一是疾病治疗结果，另一个是家庭危机，针对这种情况，我们对病人进行性心理护理。首先讲解卵巢产生雌激素，肾上腺素也能产生，切除卵巢，肾上腺素也能代偿，雌激素在医生指导下也可局部使用。子宫全切除后，阴道缩短，膀胱三角区和直肠壁紧紧贴靠在新的阴道顶端，性交时有疼痛不适感，所以性生活前，要把膀胱和直肠排空，且不能在饮食、饮酒或服安眠药之后同房，一定要做好病人丈夫的思想工作，使他们从精神上减轻妻子的心理压力。患者在性生活时自身要有性幻想、性思念、性回忆等心理活动，促使恢复满意的性生活。
5 亲近病人，满足病人身体需要
恶性肿瘤病人住院时间长，次数多，疼痛、恶心呕吐，大小便失禁，身上有不良气味等这都是很常见的表现，护士要经常巡视病房，协助病人漱口，保持周身皮肤清洁，保持二便通畅，卧位舒适，及时补充营养和液体，病室通风、换气，给病人生活上以照顾，使患者心情舒畅，配合 治疗 。
6 健康宣教、定期随访
病人住院时 心理帮助贯穿始终，护士要定期为病人讲课，介绍成功案例，也可通过看电视讲座和患者之间互相 联系，使健康宣教得到最佳效果，患者及家属得到知识信息越多，她们心理负担越会减轻，从而使治疗效果最佳化，患者生活质量最高化。对出院的病人要进行定期随访，以巩固成果，总之，通过 临床护理 实践，我们感觉到，在 中国 与世界接轨的今天，心理护理是非常重要的。
参 考 文 献
[1]邓建平，王艳.妇科肿瘤病人性心理的护理.中华护理杂志，1994年第29卷 第5期.
[2]乐杰.妇产 科学 ，第7版.2008：1.
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第一章：肿瘤免疫分型的起源 1.肿瘤免疫分型的由来 肿瘤的近代治疗起源于西方，可从18世纪算起。而更远的肿瘤治疗史可追溯到我国宋代。最早描述癌症的特征是《仁斋直指附遗方论》一书中 “癌者上高下深，岩穴之状，颗颗累垂……毒根深藏，穿孔透里” ，意思是说肿瘤像岩石状，有毒根深藏于体内，从这句话可以看出那时对肿瘤的外观描述，基本上与现在的肿瘤类似。人类与肿瘤的斗争已长达上千年，而始终没有取得重大进展。这是因为先前对肿瘤的研究大多集中在肿瘤细胞本身，也就是大家所认识的肿瘤生物学范畴；而随着医疗和科研水平的进步，人们认识到肿瘤异质性很大，尤其是患者之间更无从规律可循，并且肿瘤细胞可在周围环境产生变化之后发生进化，研究肿瘤细胞本身就变得困难重重。因此直到步入20世纪，人们才开始认识到要想战胜肿瘤，我们需要更强大的武器，那就是 人体自身的免疫系统 ，这样的科研导向也就促进了肿瘤免疫学这个热门研究领域的发展。 利用人体免疫系统来杀伤肿瘤 的方式最开始并不被人们看好，一方面是因为利用免疫系统治疗肿瘤的方式没有像手术、化疗那样立竿见影；另一方面是因为最开始科学家对复杂的人体免疫系统的认识并不透彻。随着人们对机体免疫系统的研究越来越深入，肿瘤免疫治疗近二十年才得以慢慢为世人所接受，其中最为引起轰动的是 2018年的诺贝尔医学奖授予了研究肿瘤免疫治疗的两位学者：Allison和Honjo 。他们分别揭示了免疫检查点CTLA-4和PD-1在肿瘤中的作用，从而为免疫治疗药物的临床应用奠定了基础。 免疫检查点抑制剂在很多肿瘤中都取得了良好的响应，这本应该是一个比较理想的结局，然而故事并没有那么简单，并且肿瘤的免疫治疗之路才刚刚开始。随着免疫检查点抑制剂投入到各种肿瘤的大型临床实验中，问题也越来越突出，那就是虽然有些肿瘤患者对免疫检查点抑制剂应答很好，但在另外很多肿瘤患者中免疫检查点抑制剂却根本没有任何疗效。同样的抗体，为什么会出现如此截然不同的结果？科学家开始研究导致这种现象的原因。 图1： 考虑到免疫检查点抑制剂主要是动员自身的免疫细胞来攻击肿瘤，那么很容易就可以想到的是会不会因为患者自身的免疫细胞的功能状态不同，从而对免疫治疗药物的应答不同呢。方向是有了，但似乎离科学家想得到的解释还有点距离。这是因为如果从整个机体的免疫系统出发，那问题就比较复杂，而且不够直接，这个问题直到免疫微环境的提出才得到更好的解决。研究者通过对多种肿瘤的肿瘤微环境分析后发现， 每一种肿瘤，甚至每一位患者的肿瘤浸润免疫细胞都存在差异 ，于是就有研究者根据免疫细胞浸润的特点将肿瘤大致分为 “冷”肿瘤 和 “热”肿瘤 ， 前者肿瘤中浸润的免疫细胞少以及较多比例的是免疫抑制性细胞（Treg,MDSC），对免疫治疗应答反应弱；后者肿瘤中浸润着较多的激活性免疫细胞（CD8+T,Th1），能对免疫治疗药物产生较好的应答反应。 2.肿瘤免疫分型分子机制 “冷”“热”肿 瘤概念的提出是 肿瘤免疫分型的雏形 ，而如果想进一步的理解免疫分型，人们就迫切需要知道究竟是什么原因会引起不同患者肿瘤免疫微环境如此大的差异。 众所周知，人体免疫系统是一个整体，其包括中枢免疫器官胸腺、骨髓以及外周免疫器官淋巴结、脾脏等，它们是各种免疫细胞的驻扎地，还需要淋巴管、血管等完成免疫细胞到局部组织的运输工作。肿瘤中很少有淋巴管，而血管含量丰富。那是不是肿瘤血管的含量是引起免疫细胞浸润的不同呢？答案是否定的，因为血管丰富的肿瘤反而浸润更多的抑制性免疫细胞，促进肿瘤的生长。故事说到这，就需要一些免疫学知识做支撑。 免疫细胞的定向迁徙除了受血管和淋巴管影响外，还需要一类重要的免疫分子：趋化因子以及趋化因子受体。如果将血管比作马路， 趋化因子就是信号灯，它们掌控着各种免疫细胞的走向 。 图2： 科学家通过研究发现，正是 肿瘤中各种趋化因子和趋化因子受体的种类以及含量不同，才会引起不同患者肿瘤浸润免疫细胞的巨大差异 。一些肿瘤细胞也因此利用免疫系统的这个特点，从而释放促进抑制性免疫细胞浸润的趋化因子，并高表达对应的趋化因子受体来吸引抑制性免疫细胞的浸润，从而有利于自身的生长。 第二章：肿瘤免疫分型的全面揭示 1.肿瘤三大免疫分型的提出 肿瘤免疫分型的理念被提出了，但科研不是哲学，光是理念是远远不够的，研究者需要用数据说话。 肿瘤浸润的免疫细胞肿瘤虽多，但大体可以分为两种，一种是可以发挥杀伤肿瘤作用的免疫细胞，如：NK, NKT, CD8+ T细胞；另一类则是发挥抑制免疫细胞杀伤肿瘤功能的细胞，如：Treg, Th1, Th2, M1, M2； 这些免疫细胞中功能最重要的就是T细胞，因为无论是何种形式的免疫细胞调控网络最后都需要T细胞的参与，而且目前各种免疫检查点抑制剂主要也是作用于T细胞来发挥抗肿瘤功能，因此揭示肿瘤浸润的T细胞功能是最重要的。 图3： 对肿瘤免疫分型的研究有很多，其中 比较受研究者广泛认可的就是肿瘤的三大免疫分型： “免疫浸润型” 、 “免疫排斥型” 、 “免疫沙漠型” 。研究者通过对肿瘤组织进行免疫组化染色后发现这三类显著的差异，在“免疫浸润型”肿瘤中，CD8+T细胞可以浸润到肿瘤内部；“免疫排斥型”肿瘤中，虽然也有较高的CD8+T细胞浸润程度，但都是集中在肿瘤外围；而“免疫沙漠型”肿瘤中很少有CD8+T细胞的浸润。 图4： 进一步的研究发现，“免疫浸润型”肿瘤内部表达较高的 MHCI 类分子 ，而另外两种类型的肿瘤中却MHCI分子的表达情况明显降低；此外，“免疫排斥型”的肿瘤外围表达较高的 细胞表面糖蛋白丝氨酸蛋白酶(FAP) ，这个基因主要负责塑造细胞外基质，可调控肿瘤外周形成一层厚厚的基质，从而阻断免疫细胞的浸润。 2.肿瘤免疫分型的量化 三大肿瘤免疫分型的提出为研究者提供了更加确切的证据，但同时也引出一个问题，就是对于很多患者来说被诊断出肿瘤时都已经是晚期；而且如果对每一位患者都进行组织切片，从而进行免疫组化染色来进行肿瘤分型是不切合实际的。因此，研究者在一个大型卵巢肿瘤队列中将数字病理和转录组数据分析进行结合，开发了一种机器学习方法来揭示肿瘤的分子分类和描述肿瘤免疫表型。通过使用随机森林的算法，研究者开发出了一个基于 157个特征基因的分类器 ，根据患者这些基因的表达情况，对患者进行肿瘤免疫特征分类。 图5： 3.影响肿瘤免疫分型的分子机制 “免疫浸润型”的肿瘤细胞表达较高水平的MHCI类分子而低表达FAP基因；而“免疫排斥型”的肿瘤细胞的MHCI类分子明显降低却高表达FAP基因。那么这两种机制有什么关联呢？哪一种才是引起不同肿瘤免疫特征的始动因素？研究者通过分析这两条路径的上下游调控机制，发现 无论是MHCI类分子还是FAP均受一个重要免疫分子的调控，那就是 TGFβ 。原来，肿瘤细胞为了逃脱T细胞的攻击，可以借助肿瘤抑制性免疫细胞(Treg,M2)产生TGFβ，后者一方面可以和肿瘤细胞上的受体结合，下调MHCI类分子；一方面可以和成纤维细胞上的受体结合上调FAP的表达，从而产生胶原蛋白形成厚厚的基质层包围在肿瘤周围，以排斥杀伤性免疫细胞的浸润。 图6： 第三章：肿瘤免疫分型的应用 说完了肿瘤免疫分型的基础知识，那么接下来我就介绍一些最近有关 肿瘤免疫分型的高分文章 ，希望能起到抛砖引玉的效果，引起大家进一步的思考。 应用1：m6A分子调控肿瘤免疫分型 近些年，肿瘤m6A修饰的调控机制也是研究的热门方向。热点碰撞会产生怎样的化学反应呢，下面首先介绍一篇发表在Molecular Cancer (IF:27.4) 的一篇文章，篇名为：m 6 A regulator -mediated methylation modification patterns and tumor microenvironment in filtration characterization in gastric cancer。 图7： 在开始讲解m6A和肿瘤免疫分型的联合分析之前，我先来介绍一些m6A的背景知识。这篇文章首先确定了21个m6A调节因子，包括8个Writers、2个Erasers和11个Readers。图7介绍的是这些分子的细胞分布和基本功能，简单来说m6A是对RNA的一种可逆的修饰方式，依靠Writers对RNA进行修饰，Readers进行m6A修饰信息的读取，当完成特定使命后又可以依靠Erasers对m6A修饰进行删除。 图8： 下面开始讲解这篇文章的主要内容，作者首先根据 m6A调控因子的表达对患者进行分类 ，随后发现这种分类和肿瘤免疫分型有很高的相似度 。于是作者就研究了肿瘤的m6A修饰和免疫分型的关系。最后发现依靠m6A特征基因算出的m6Ascore值在“免疫浸润型”、“免疫排斥型”、“免疫沙漠型”患者中的得分存在明显差异（图8A）。随后在抗PD-L1队列（IMvigor210）和抗PD-1队列（GSE78220）中，低m6Ascore的患者都具有显著的临床疗效(图8B)，并且显著的延长了生存率。此外，低m6Ascore患者的PD-L1明显高表达，这表明在对抗PD-1/L1免疫治疗中有潜在的反应。 总之， 这项研究基于21个m6A调节因子，区分了三个不同的m6A甲基化修饰模式，这三种模式具有明显不同的TME细胞浸润特性。 并且不同的m6A修饰模式之间的mRNA转录组差异与m6A和免疫相关的生物途径显著相关。作者建立了m6A score评分系统来评估每个胃癌患者的m6A修饰模式，从而在预测免疫治疗结果方面具有重要价值。 应用2：单细胞测序揭示卵巢癌免疫特征 单细胞测序是近几年兴起的一项革命性技术，它赋予了研究者在单个细胞水平研究各种细胞功能机制的能力。同样作为近些年高分文章中的常用技术，单细胞测序揭示肿瘤免疫分型会有什么样的惊喜呢，下面我就介绍一篇发表在Cancer cell (IF:31.7) 杂志上的一篇文章，篇名为：Single-cell dissection of cellular components and interactions shaping the tumor immune phenotypes in ovarian cancer 图9： 此研究首先对15名卵巢癌患者的肿瘤样本进行scRNA-seq（图9A），根据已知的细胞类型的标记物来定义细胞类型。结果表明，从整体看不同免疫分型的患者肿瘤细胞差异较大，同一免疫类型的肿瘤细胞能聚类到一起，不同免疫分型的肿瘤细胞差异较大（图9B）；此外，基质细胞（图9C）和免疫细胞（图9D）类型虽然在患者之间转录层面差异不大，但其相对分布情况差异很大，并且与肿瘤的免疫分型并没有明确关联。 文章进一步研究了肿瘤内在特征是否影响免疫浸润模式。分析结果显示，排斥型和浸润型的肿瘤之间没有显著的肿瘤细胞转录差异，但在排斥型和浸润型组合与沙漠型肿瘤之间有29个基因表达显著差异。对于这个结论我认为为排斥型和浸润型应该也有比较大的差异，只是单细胞测序需要制备单细胞悬液，可能破坏了这种结构。因而，用单细胞空间转录组进一步解析这两种免疫分型下的肿瘤细胞功能会更有意义，尤其是揭示免疫排斥型最外周的基质细胞层的特征将会为治疗这类患者提供更直接的参考价值。 基因集合富集分析显示，这些基因主要与增殖途径有关，它们的鉴定是由三种具有增殖分子亚型的沙漠型肿瘤所驱动的。另一方面，浸润型和排斥型肿瘤细胞在干扰素应答通路中显著富集，这主要是由编码主要组织相容性复合体(MHC)I类和II类加工和呈递的基因驱动的。此外，文章还观察到浸润型和排斥型肿瘤细胞中氧化磷酸化途径显著富集。 图10： 最后，作者为了总结这些观察结果，总结出了一个模型，在这个模型中，不同的成分和肿瘤、免疫和间质间的潜在串扰可能会形成不同的肿瘤免疫表型（图10）。模型中，TME中有免疫功能的肿瘤(包括浸润型和排斥型肿瘤)有许多不同于沙漠型肿瘤的共同特征。表达CX3CR1配体的内皮细胞和周细胞也可能参与浸润型和排斥型肿瘤中CX3CR1 肿瘤相关巨噬细胞的募集。浸润型和排斥型肿瘤之间也存在重要差异。在T细胞浸润型肿瘤中，浸润程度可能受到两个因素的影响：浸润型肿瘤细胞呈现出CXCL16的高表达，这可能与CXCR6+T细胞向肿瘤上皮的募集有关；此外，浸润型肿瘤中IL1 CAFs丰富，其可能通过CXCL12/ 14促进CXCR4的表达从而进一步募集T细胞。 这项研究通过 对15个临床卵巢癌患者的单细胞RNA测序分析，深入剖析了TME中不同的细胞、功能表型及其动态相互作用，使肿瘤免疫分型的特征更加丰富。 文章结果强调了可能形成肿瘤免疫表型的潜在分子机制，并可能为改善癌症免疫治疗的临床获益提供了治疗策略。 总结和展望 近些年，关于 肿瘤免疫分型 的机制探索无论是在临床研究还是基础科学研究中都是 炙手可热的方向 ，其产生的研究成果也非常有利于进行临床肿瘤免疫治疗药物的转化。 本文系统的梳理了 肿瘤免疫分型的来源、发展和应用 ，但只是窥全豹之一斑，仍然有很多细节需要大家自行补充。我是做肿瘤免疫基础研究的，近几年，发自内心体会到如今只简单的做经典的基因功能调控机制已很难再冲击高分文章，只有着手于具有潜在的临床应用价值的研究成果才能在如今科研浪潮下拔得头筹，而肿瘤免疫分型的研究正是符合了科研工作者的各种想象。 当然如果你并不是想发高分文章，只是想水几篇SCI，那么做一些较简单的肿瘤免疫分型也是不二选择。但从2021年已经发表的生信文章中可以看出，我们已很难再见到只分析纯肿瘤生物学特征的文章，将近90%的肿瘤生信思路文章或多或少都会联合免疫特征进行分析。如果之前你还不能意识到这个问题，那么阅读完此文的你就抓紧学习肿瘤免疫分型吧，相信在不久的将来也能发表一篇不错的肿瘤免疫分型相关的SCI论文。 [参考文献] Nagarsheth N, Wicha MS, Zou W. Chemokines in the cancer microenvironment and their relevance in cancer immunotherapy.Nat Rev Immunol.2017 Sep;17(9):559-572. doi: 10.1038/nri.2017.49. Epub 2017 May 30. Desbois M, Udyavar AR, et al. Integrated digital pathology and transcriptome analysis identifies molecular mediators of T-cell exclusion in ovarian cancer.Nat Commun.2020 Nov 4;11(1):5583. doi: 10.1038/s41467-020-19408-2. Zhang B, Wu Q, Li B, Wang D, Wang L, Zhou YL. m6A regulator-mediated methylation modification patterns and tumor microenvironment infiltration characterization in gastric cancer.Mol Cancer.2020 Mar 12;19(1):53. doi: 10.1186/s12943-020-01170-0. Hornburg M, Desbois M, et al. Single-cell dissection of cellular components and interactions shaping the tumor immune phenotypes in ovarian cancer.Cancer Cell.2021 Apr 27:S1535-6108(21)00212-9. doi: 10.1016/j.ccell.2021.04.004. 更多精彩文章欢迎关注生信人公众号 最新文献免费获取，欢迎还珠医科文小程序
参考文献：Iams, W.T., Porter, J. & Horn, L. Immunotherapeutic approaches for small-cell lung cancer. Nat Rev Clin Oncol (2020). FDA批准了化疗联合PD-L1抑制剂atezolizumab作为小细胞肺癌的一线治疗，纳武单抗和帕博利珠单抗作为小细胞肺癌的单药三线治疗。从此，免疫检查点抑制剂登上了小细胞肺癌治疗的舞台。几十年不变的治疗策略终于迎来改变。 小细胞肺癌有自身的免疫学特点和分类。首先，小细胞肺癌的肿瘤突变负荷较高，已证实肿瘤突变负荷可以预测免疫治疗效果，鉴于小细胞肺癌对化疗敏感，可以促进免疫抗原的释放，增加t细胞反应，这是将免疫治疗和化疗结合应用于小细胞肺癌的理论基础之一。 回顾性研究发现，在接受免疫治疗前样本里具有更多的浸润性T细胞，治疗效果越好。若在小细胞肺癌患者里面细分，调节性T细胞在未进展的患者中和更好的预后相关。CD45记忆性T细胞在脑转移患者里面和更长的生存率相关。患有神经性PNS的SCLC患者和患有内分泌性副肿瘤综合征（PNS）的SCLC患者以及未患有副肿瘤综合征的SCLC患者相比，前者的PD-1 / PD-L1相互作用评分显着提高，且具有CD4和CD8浸润增加的趋势，浸润率更高，OS有所改善。而在广泛期患者中，PD-L1高的患者具有更好的临床结果。综上，SCLC的肿瘤免疫浸润和更好的治疗结果有关。 初步临床试验发现80％的SCLC肿瘤的PD-L1染色少于1％。这与SCLC中高的肿瘤突变负担不一致，暗示SCLC肿瘤拥有独立于PD-1 / PD-L1的免疫逃避方法。因此，对于小细胞肺癌的免疫微环境，还需要进一步的了解。 SCLC细胞可分为四个主要的分子亚型。这些亚型可由RNA测序得到： 1.SCLC-A,高水平的achaet -scute同源物1 (ASCL-1)表达为特征 2.SCLC-N,高水平的神经源性分化因子1（NeuroD1)表达为特征 3.SCLC-Y,表达转录共激活因子YAP1 4.SCLC-P，表达POU2类结构域 2类转录因子3 (POU2F3)表达 未来的研究应明确这些SCLC亚型与免疫生物学特征之间的关系，并考虑选择特定分子亚型的前瞻性临床试验设计。最初的三期临床试验尝试使用ipilimumab（CTLA-4单抗）联合化疗比较单纯化疗，结果不如人意。这项2016年的研究得出，免疫治疗联合化疗组的OS,PFS,ORR并没有提升。 随后2018年的IMPower133带来曙光，IMpower133是一项国际、双盲、随机、安慰剂对照的III期试验，评估在卡铂和依托泊苷中添加Atezolizuma（商品名TecentriqPD-L1单抗）后，一线治疗的疗效和安全性。此研究共招募了403例初治的 ES-SCLC患者。结果是OS,PFS均得到改善，然而ORR依然没有区别。不过，2019年3月18日，罗氏宣布，FDA已批准Tecentriq联合化疗(卡铂和依托泊苷)，用于一线治疗广泛期小细胞肺癌。 2019年的CASPIAN试验更进一步。患者被随机分成三组： 1.durvalumab（PD-L1单抗）+Tremelimumab（CTLA-4单抗）+化疗，化疗4周期结束后继续用durvalumab ±treme直到进展； 2.durvalumab +化疗，化疗4周期结束后继续用durvalumab直到进展； 3.化疗4-6周期。 在durvalumab组中，患者接受至多4个周期的化疗，而化疗组允许至多6个周期的化疗和预防性颅内照射。与单用化疗相比，durvalumab联合化疗能显著提高患者的OS，并且这一临床获益具有统计学意义。相较于单纯化疗组的OS（10.3个月），durvalumab联合化疗组的OS达到了13.0个月。不光OS得以提升，ORR也具有优势（79.5%vs70.3%）。值得注意的是，IMPower133和CASPIAN的试验略有不同，后者是非盲且允许使用顺铂，但这两个试验的生存数据几乎相同。 这些结果表明，前期化疗加上针对PD-1或PD-L1的ICI作为ES-SCLC患者的治疗策略取得了成功。大约10%的SCLC患者会发展成PNS（副肿瘤综合征），神经系统的PNS被认为是自身免疫性后遗症。考虑到自身模拟激活的可能性，在接受IMPower 133或CASPIAN联合化疗的患者中，未观察到PNS或其他3、4级不良事件的显著增加。此外，其他与治疗相关的不良事件的类型和发生率与ICIs联合化疗的NSCLC患者相似。 一线维持治疗的两个临床试验结果都不尽如人意。2018年一项单臂二期试验在广泛期患者中，化疗后使用K药维持治疗，然而PFS,OS,ORR都未得到显著提升。随后2019年的三臂三期试验CheckMate451，比较O药联合ipilimumab，单药O药和安慰剂用于维持治疗，OS,PFS无显著提升，但在亚组分析里，化疗后5周内使用纳武单抗的患者OS有提高，提示化疗后短时间内肿瘤抗原的暴露可以提高免疫治疗的效果。 之前的NCCN并未对SCLC三线或后线治疗提供具体建议，而是建议参加临床试验作为首选。真实世界的研究数据显示，接受各种各样三线治疗的小细胞肺癌患者，其客观缓解率（ORR）为21.3%，中位缓解持续时间（DOR）为2.6个月，中位总生存时间（OS）为4.4个月，1年生存率仅为11%。 FDA根据来自CheckMate 032的数据批准Nivolumab用于小细胞肺癌三线或一线以后的治疗。CheckMate 032是1/2期，多中心，开放标签研究入组研究，比较了nivolumab和nivolumab加上ipilimumab治疗先前接受过化疗治疗的SCLC或其他晚期/转移性实体瘤，无论其PD-L1水平如何。在109例接受三线或以后三线nivolumab单药治疗的患者中，ORR为11.9％。PFS中位数为1.4个月，OS中位数为5.6个月。 CheckMate331是一项III期临床研究，对比纳武利尤单抗（O药）与化疗二线治疗小细胞肺癌的疗效。对于整体患者来说，中位OS为O药vs化疗为7.5个月vs8.4个月，HR为0.86。该结果也宣告O药二线治疗SCLC的失败ORR：对于整体患者来说，O药vs化疗为13.7%vs16.5%。O药治疗的有效率低于化疗组，O药使用的无进展时间低于化疗组。 KEYNOTE-028研究和KEYNOTE-158研究已经证明，PD-1单克隆抗体帕博利珠单抗（Keytruda）单药疗法在先前接受治疗的广泛期小细胞肺癌的中显示出抗肿瘤活性。Keynote028中患者接受K药10mg/kg，q2w；keynote158中患者接受K药200mg，q3w。两项研究中共83例符合疗效分析（keynote158，n=64；keynote028，n=19）。KEYNOTE-028中，只包括肿瘤细胞免疫浸润和PD-L1联合阳性评分(CPS)≥1%的患者。在24例复发的SCLC患者中，ORR为33%，中位PFS为1.9个月，中位OS为9.7个月。在keynotes -158中，包括107例复发性SCLC患者，ORR为18.7%，PFS中位数为2个月，OS中位数为9.1个月。 IFCT-1603是随机的II期临床试验，旨在评估一线铂-依托泊苷化疗后SCLC中atezolizumab的效果。Atezolizumab的中位无进展生存期为1.4个月，化疗为4.3个月。两组之间的总生存期无明显差异。中位总存活为9.5个月和8.7个月。Atezolizumab单一疗法在复发性SCLC中未能显示出明显的疗效。 综上所述，尽管三线治疗采用免疫疗法单药有优势，但是二线治疗试验都宣告失败。因此FDA批准ICI单药治疗，包括O药或K药，仅在三线或更晚的情况下使用。这个指标被认为可能是对ICIs反应的预测生物标志物，在SCLC患者的一线治疗和维持治疗以及二线或后期治疗中都是如此。在肿瘤细胞或免疫细胞上PD-L1表达≥1%或≥5%的患者中，化疗+atezolizumab单抗与化疗+安慰剂组相比，OS无明显改善。在肿瘤和免疫细胞PD-L1表达均<1%的患者中，接受化疗加atezolizumab单抗与化疗加安慰剂的患者OS均有统计学意义上的改善(中位OS分别为10.2个月和8.3个月)。这些不一致的发现提示，PD-L1表达对SCLC一线使用ICI合并化疗的OS无预测作用。 PD-L1的表达也在二线或后期复发的ICI患者中进行了评估。在CheckMate 032，O药单药治疗组中，PD-L1≥1%的患者的ORR为38%，而PD-L1 <1%的患者的ORR为28%，不可评估的肿瘤患者的ORR为24%。在O药 1 mg/kg和ipilimumab 3 mg/kg组中，这些亚组的ORRs分别为33%、36%和33%。相比之下，在O药3 mg/kg和ipilimumab 1 mg/kg arm5的这些亚组中，ORRs分别为60%、24%和15%。在IFCT-1603 II期RCT中，患者接受atezolizumab或二线化疗后，53个可评估的标本中，只有1个标本有>1%的肿瘤PD-L1表达，因此排除了对其进行预测价值评估的可能性。 keynotes -028中≥1%的CPS是K药治疗的纳入标准。这些患者的ORR为33%。一项调查K药单药治疗疗效的试验，包括CPS低至0%的患者(CPS的评估方法与KEYNOTE-028相同)。将患者分为两组:CPS≥1% (n = 42)和CPS <1% (n = 50)。ORRs分别为35.7%和6%，1年OS分别为53.1%和30.7%，OS的中位数为14.6个月和7.7个月。在PD-L1状态不明的患者中，ORR为27%。由于小细胞肺癌中肿瘤细胞PD-L1的整体表达水平较低，因此，该免疫检查点的表达不太可能对ICIs的有效性具有预测价值。 一份来自不同组织的实体肿瘤患者的肿瘤材料的分析报告显示，包括8例SCLC患者在内，在KEYNOTE-028接受K药治疗的患者中，TIL标记与ORR和中位PFS相关。这种TIL标记是基于一个18个基因的RNA表达，但是由于SCLC患者数量有限，很难对这种标记在SCLC患者中的预测效用做出具体的结论。 病人数目到目前为止非常小,需要进一步的验证。 在CheckMate 032中，调使用配对的血液和预处理肿瘤样本评估TMB。全外显子组测序(WES)被用来量化TMB，<143突变为低，143 - 247突变为中等，≥248突变为高。当比较接受O药单药治疗的TMB 患者的疗效时，低(n = 42)、中(n = 44)和高(n = 47) TMB患者的ORRs分别为5%、7%和21%;PFS中位持续时间为1.3个月、1.3个月和1.4个月;OS持续时间中位数分别为3.1个月、3.9个月和5.4个月;1年PFS无法评估，分别为3%和21%;1年OS分别为22%、26%和35%。对CheckMate032的O药 1 mg/kg和ipilimumab 3 mg/kg臂的数据分析显示了类似的结果。同一TMB三分位数中，低(n = 27)、中(n = 25)和高(n = 26)的ORRs分别为22%、16%和46%;中位PFS持续时间分别为1.5个月、1.3个月和7.8个月;中位OS分别为3.4个月、3.6个月和22个月;1年PFS分别为6%、8%和30%;1年的OS分别为23%、20%和62%。来自于keynoteo -028中接受K药治疗的患者中，与Checkmate 032相似，TMB、ORR和PFS中位数之间存在统计学显著相关，但TMB与PD-L1之间的相关性有限。由于本队列中SCLC患者数量较少，因此很难从这一分析中得出TMB作为预测生物标志物的可靠结论。 在IMPower 133中，接受化疗加atezolizumab单抗的254例无肝转移的患者与仅接受化疗的患者相比，OS获益有统计学意义(中位OS分别为16.8个月和11.2个月）。III期RCT评估化疗加ipilimumab与单纯化疗对初治ES-SCLC患者的疗效时，无论是否存在肝转移，OS均未发现明显差异。CheckMate 331中，364例无肝转移的复发性SCLC亚组再次观察到，与化疗相比，O药组的OS有显著改善。免疫治疗位点一览：免疫检查点抑制剂(抗程序性细胞死亡蛋白1 (PD-1)、抗程序性细胞死亡配体1 (PD-L1)、抗细胞毒性T淋巴细胞蛋白4 (CTLA-4) 、抗-LAG3抗体、 抗-TIM3抗体),双特异性抗体(比如针对CD3 + DLL3或者PD-1加上TIM3),设计T细胞疗法(如抗-DLL3的CAR-T),肿瘤疫苗、抗增殖剂(AKT抑制剂)和DNA损伤修复疗法(ADP-ribose聚合酶(PARP)抑制剂,ATR抑制剂、WEE1抑制剂)。BiTE, bispecific T cell engager; DC, dendritic cell; TCR, T cell receptor. TMB显示出了一些作为反应率和OS的预测值的价值。分析材料(肿瘤与血液)和分析技术(WES与靶向基因检测)的差异很关键;因此，TMB仍是进一步研究的潜在预测指标。 SCLC的挑战仍然是获得足够的组织来进行实体肿瘤材料的分析。目前，其他潜在的预测生物标志物，如肿瘤基质PD-L1表达、CTCs和TIL标记，仅在一小群患者中进行了评估，因此排除了对其预测价值得出可靠结论的可能性。同样，在指导ICIs的使用时，应谨慎解释肝转移的存在或不存在，因为该预测因子的有效性仅在亚组分析中评估过。使用多参数的组合预测疗效,比如PD-L1+肿瘤突变负荷+其他有待确定因素，可能提供最好的治疗策略。 虽然在使用免疫疗法治疗SCLC患者方面取得了进展，但在确定最佳治疗策略和预测生物标志物以及为ICIs疾病进展患者制定有效的治疗策略方面仍有大量的研究工作要做。