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【论文摘要】 肿瘤是危害人类的恶性疾病,人们对此高做了大量研究工作,然对其认识未产生质的飞跃,越来越多证据显示肿瘤发生与干细胞发育异常有密切的关系。本文从干细胞理论概述了干细胞与肿瘤发生的关系及干细胞工程在肿瘤治疗中的应用前景。 【英文论文摘要】 Tumor is one of deadly diseases to mankind. Up to now, it is known little about its mechanism. Stem cell biology has come of age. More and more evidences show the close relationship between tumor genesis and abnormal development of stem cell. This shot view intends to give a general overview on relationship between tumor and stem cells, and prosperity for tumor recovery. 建议你用教育网来下载，是免费的，不然就要收费~~~（是中国知网哦~~） 答案补充 你用教育网上，就可以免费下载了。就是在高校的网络下载
肿瘤学论文参考文献 考文献是论著文章的一个重要组成部分。它在一定程度上增加论文内容的可信程度，并具有重要的学术价值和使用价值。著录格式：序号。作者名。文题。刊名。年，卷：起止页码。 按照国标准规定，作者不超过3位时，全部著录；超过3位时，只著录前3位，后面加“等”，或相应的'外文。 举例： 1 蒋代凤，陆应麟，邱宗荫，等。肺巨细胞癌高低转移株转移能力差异相关分子的研究。中华肿瘤杂志，2003，25：531-534. 2 Obonai T， Mizuguchi M， Takashima S， et al. Developmental and aging changes of Bak expression in the human brain. Brain Res，1998，783：167-170. 引用书籍的格式：序号 作者。书名。卷（册）次。出版者，年份。起止页。或：作者。文题。见（英文用In）：主编者。书名。卷（册）次。版次。出版地：出版者，年份。起页-止页。 举例： 1 黄国俊，黄孝迈，黄偶鳞，等。 肺癌的治疗（外科治疗）。见：徐昌文，吴善方，孙燕主编。肺癌。第2版。上海：上海科学出版社，. 2 颜子颖，王海林译。精编分子生物学实验指南。第1版，北京：科学出版社，. 著录参考文献时应注意：只著录最必要的最新的文献；只著录作者亲自阅读过的和在文中直接引用的文献；只著录公开发表的文献，“内部资料”和“待发表”文章应避免引用，因为这些文献或者可能缺乏科学性，或者难于查找。 参考文献应按在文内先后出现的顺序用阿拉伯数字加方括号标出，文后参考文献的序号应与文中角码相一致。 ;
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第三军医大学综合：中国现代医学杂志。第四军医大学学报（改名为：医疗争）4 5中国现代医学南方医科大学，第二军医大学7解放军医学8。北京大学医学科学..... 肿瘤：肿瘤放射肿瘤学杂志。中国临床肿瘤学杂志。肿瘤的5名中国癌症癌症研究中国肺癌杂志中国癌症预防医学中国期刊杂志......很多。 需要为=发=表= 5 =来=发现= I。
The English papers cell biologyNature Publishing Group (NPG) and the European Molecular Biology Organization (EMBO) are pleased to announce the launch of an exciting new online-only journal, Molecular Systems Biology. The quality of the journal is guaranteed by the editorial and advisory boards, consisting of leading researchers in the field of systems biology, together with the commitment to scientific excellence and the professionalism of EMBO and NPG. Molecular Systems Biology covers all aspects of the rapidly growing and interdisciplinary field of systems biology at the molecular level, and will attract and help shape the highest quality research in the evolving areas of genomics, proteomics, metabolomics, bioinformatics, microbial systems, and the integration of cell signaling and regulatory networks. The journal will work together with the systems biology community to establish guidelines, standards and metrics for global complex datasets.
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癌症研究阶段性成果披露，咖哩, 辣椒,姜等发热的食物让身体蠢蠢欲动的癌细胞多睡觉 。一场国际研讨会，其中一位目前在美国癌症中心的戴博士以 "Is Cancer Curable? ”(癌症是否能治愈?) 为题，分享了他对癌细胞生长动力学的研究结果。癌症最令人害怕的就是转移-metastasis。 原生癌并不会让病人死亡，而一旦癌细胞转移，在其它组织器官内兴风作浪就让病人逐渐（或快速）的走向死亡。但为什么有些癌细胞已转移的病人却未继续恶化? 日本医学家曾解剖研究几十位无病痛而自然死亡的 90-103岁老人，发现他们每一位体内都有不少癌细胞。 但为什么他们的癌细胞没有造成身体的病痛?戴博士和几位癌症研究学者发现，癌细胞在活跃一段时间后会进入 “休眠期”休眠一段时间后又再度活跃兴风作浪。“休眠期”越长病人能存活的时间就越长，甚至不发生令人害怕的 “转移”。 现在医学界积极的在研究拖延癌细胞“休眠期”的方法，包括利用药物和饮食《有效地预防细胞癌化》那篇论文提到几种天然物，可藉由控制癌细胞内讯息传导 ( signal transduction) 的路径让癌细胞进入“休眠期”请大家多吃含有这些有效成份的食物，让身体内蠢蠢欲动的癌细胞多多睡觉。1.咖哩(抗癌成份是姜黄素)； 2.辣椒(抗癌成份是辣椒素)； 3.姜(抗癌成份是姜黄素)； 4.绿茶(抗癌成份是儿茶素)； 5.大豆(抗癌成份是异黄酮； 6.蕃茄(抗癌成份是茄红素)； 7.葡萄(抗癌成份是白黎芦醇)； 8.大蒜(抗癌成份是硫化物)； 9.高丽菜(抗癌成份是indole 吲哚)； 10.花椰菜(抗癌成份是硫化物)。某药剂师加注如下：这篇文章传给大家是做功德，浅显易懂。因为最近医学发表的长寿药物包含以下四种：姜黄素、白藜芦醇、Silymarin、黄耆（四种成份）前面两样出现在上文中,上文所提到的：咖哩和姜的抗癌主成分都是“姜黄素”。卫生管理部门公布大肠癌的主因来自十大恐怖美食，癌症是吃出来的：1.汉堡薯条+可乐； 2.排骨饭+珍奶； 3.锅贴+豆浆； 4.焗烤意大利面+酥皮浓汤； 5.韩式炸鸡+啤酒； 6.炒饭+贡丸汤； 7.拉面+冰淇淋； 8.卤肉饭+鱼丸汤； 9.红烧牛肉面+酸菜； 10.炸肉圆+关东煮。中研院努力了8年才完成的排毒最强的食物：1.地瓜； 2.绿豆； 3.燕麦； 4. 薏仁； 5.小米； 6.糙米； 7.红豆； 8.胡萝卜； 9.山药； 10.牛蒡； 11.芦笋； 12.洋葱； 13. 莲藕； 14.白萝卜； 15.山茼蒿 (裂叶茼蒿) ； 16.地瓜叶； 17.萝卜叶； 18.川七； 19.优格光； 20.醋。请转发您的亲朋好友。
p53基因，参与调控细胞周期、DNA修复、细胞凋亡以及细胞代谢通路等。是第一个被发现肿瘤抑制因子，也是最著名的抑癌基因，人类肿瘤细胞中最常见的突变基因，超过一半的癌症中发现存在p53基因突变。癌细胞通常会表现出代谢过程的增加以满足其快速分裂增殖的能量需求。肿瘤细胞中代谢的增加会带来大量的副产物——氨，然而，目前还不清楚尚肿瘤细胞如何处理过量的氨以及氨积累可能导致的结果。 2019年3月6日，清华大学生命科学学院江鹏研究员作为通讯作者在 Nature 杂志发表题为：p53 regulation of ammonia metabolism through urea cycle controls polyamine biosynthesis 的研究论文。 该研究首次将p53与尿素循环和氨代谢联系起来，并进一步揭示了氨在控制多胺生物合成和细胞增殖中的作用。发现并证实著名抑癌基因 p53 通过抑制尿素循环来调节氨代谢，从而抑制肿瘤的生长。 尿素循环（urea cycle）用于消除由人体内蛋白质分解或含氮化合物合成产生的过量氮和氨。尿素循环酶还操纵某些类型肿瘤中的核苷酸代谢。 三种尿素循环基因CPS1、OTC和ARG1的mRNA的表达在几种p53缺失的肿瘤细胞系中相对于其野生型对照相比表达增加，在HEK293细胞过表达p53，会抑制这三个基因的mRNA表达。 通过Luciferase报告基因实验，证实p53基因通过直接的靶向作用关系抑制CPS1、OTC和ARG1这三个基因的表达。 ODC是多胺合成过程中的限速酶，p53基因通过抑制尿素循环导致氨积累，氨积累会导致ODC的mRNA翻译显著降低，从而降低多胺合成速率，抑制肿瘤细胞的增殖和生长。 通过控制尿素循环的一半以上步骤，p53对氨代谢的强烈监视使肿瘤受到抑制，这也表明尿素循环和氨代谢在肿瘤发生中的重要性及其作为治疗靶标的潜力。 该研究首次将p53与尿素循环和氨代谢联系起来，并进一步揭示了氨在控制多胺生物合成和细胞增殖中的作用，发现并证实著名抑癌基因 p53 通过抑制尿素循环来调节氨代谢，从而抑制肿瘤的生长。
2000年，Douglas Hanahan和Robert A. Weinberg在《cell》上发表文章：The Hallmarks of Cancer，这篇综述性文章介绍了肿瘤细胞的六大基本特征，被称为肿瘤学研究的经典论文，至今的引用次数已经破万，而在2011年3月新出版的Cell杂志上，Weinberg教授又发表了一篇升级版综述：Hallmarks of Cancer: The Next Generation，这篇同样也是与Douglas Hanahan合作的论文长达29页，简述了最近10年肿瘤学中的热点和进展，包括细胞自噬、肿瘤干细胞、肿瘤微环境等等，并且将原有的肿瘤细胞六大特征扩增到了十个，更成为了《cell》杂志上最受关注十篇文章之一，是经典中的经典，我个人觉得这两篇文章都是生物学者特别是肿瘤学者的必读之作。
中国硕士学位论文全文数据库 前2条 1 马燕如;大黄酚和大黄酸合成实验室工艺研究[D];四川大学;2007年 2 刘兵;藏边大黄品质评价与标准研究[D];四川大学;2007年 【参考文献】 中国期刊全文数据库 前2条 1 徐丽敏,陈学荣,毛舒和;大黄素和大黄酸对角质形成细胞体外培养细胞周期的影响[J];临床皮肤科杂志;2000年03期 2 胡凯文,侯丽,陈信义,孙颖立;大黄酸/大黄素抗多药耐药肿瘤细胞研究[J];中国中医基础医学杂志;1998年11期
肿瘤内科的护理是保证工作的安全性,让肿瘤患者得到更加高效、优质的护理服务,提高患者的生活质量。下面是我为大家整理的肿瘤内科护理研究论文，供大家参考。
【摘要】 目的 探讨护理干预对肿瘤内科患者生存质量的影响及临床分析。 方法 选取我院2011年12月到2013年1月肿瘤内科 72例患者随机分为观察组和对照组，各36例。对照组实施肿瘤内科常规护理;观察组实施一系列护理，包括心理干预、社会支持干预、建立出院回访制度。结果 观察组与对照组干预前生存质量测定量表各项目比较无统计学差异(P>)，实施护理干预6个月后，两组各项目均有上升，观察组各项目得分均明显高于对照组(P<，P<)。结论 护理干预能提高肿瘤内科患者手术后的生存质量。
【关键词】 肿瘤内科;护理;临床观察;生存质量
随着现代科技的发展，肿瘤化学治疗在姑息性治疗肿瘤中起步，经过多年不断的努力，已成为可以治愈肿瘤的根治性治疗手段。通过化学治疗使肿瘤细胞完全消失，达到治愈，是肿瘤内科治疗的最终目的[1]。选取我院2011年12月到2013年1月肿瘤内科72例患者随机分为观察组和对照组，各36例，观察组进行护理干预，疗效明显，现 报告 如下。
1 资料与方法
临床资料 选取我院2011年12月到2013年1月肿瘤内科72例患者随机分为观察组和对照组，各36例。男性42例，女性30例。年龄35-75岁，平均(±)岁。经临床、影像学、病理检验确诊，包括肺癌、结肠癌、乳腺癌、胃癌、肝癌、鼻咽癌、淋巴瘤等。两组在年龄、性别和病情上没有显著差异，具有可比性。
方法 对照组实施肿瘤内科常规护理;观察组实施一系列护理，包括心理干预、社会支持干预、建立出院回访制度。
2 护理 措施
心理护理 护士针对患者的恐惧心理，要做好心理疏导，帮助患者正确认识和对待化疗，讲解一些疗效好的病例，告诉患者化疗不良反应是暂时的、可预防的，而机体收益是长远的，稳定的情绪可增加机体对化疗的耐受性，积极主动的配合治疗可产生较好的治疗效果[2]。
饮食护理 治疗期间指导患者进食清淡易消化的食物，注意调整食物的色、香、昧，避免进食油腻、辛辣刺激性食物。有些患者害怕呕吐而禁食，护士要告诉患者空腹呕吐会伤胃，指导患者少量多餐，进食细嚼慢咽，必要时餐前30min给予胃复安肌肉注射。对呕吐严重，不能经口进食者，可酌情给予肠内或肠外营养支持治疗，严格记录出入水量，评估脱水情况，必要时检查血电解质，及时补液。
保持病房整洁安静，为患者营造舒适、轻松的环境，对 爱好 音乐的患者播放自己喜欢的音乐，分散注意力，减轻化疗中的恶心呕吐，当患者出现呕吐时，给予安慰，协助患者坐起，呕吐后帮助患者漱口，及时清理呕吐物，必要时更换床单位。
遵医嘱及时准确给予止吐药物应用，必要时给予镇静药物辅助治疗[3]。
某些口服化疗药物尽可能睡前服用。
告诉患者晚上保证充足的睡眠，必要时给予小剂量镇静剂可减轻消化道
反应。
3 结 果
观察组与对照组干预前生存质量测定量表各项目比较无统计学差异(P>)，实施护理干预6个月后，两组各项目均有上升，观察组各项目得分均明显高于对照组(P<，P<)。
4 讨 论
肿瘤内科治疗的迅速发展，拓宽了肿瘤内科护理的领域和内容，这就要求护理人员及时更新知识、改变观念，积极参与和配合新技术、新疗法的临床应用，熟悉其基本原理，毒副作用的观察及处理，操作过程等，从而制定出全面的护理计划，为患者提供周到安全的护理[4]。
临床肿瘤护理学正是顺应了肿瘤学科发展的需要。本章将介绍：化学治疗患者的护理，要求能够熟练掌握化疗药物给药方法，识别化疗药物副作用，了解其作用机理，掌握化疗及其护理要点，做好化疗患者的心理护理等;学习腔内治疗患者的护理;了解免疫治疗的原理，掌握免疫制剂的保存、使用方法以及免疫治疗患者的护理;掌握化疗防护知识。化疗过程中，应注意保护血管，防止静脉炎和药物外渗引起组织损伤[5]。①使用外周静脉输液时，尽量选择前臂静脉，避开关节、肌腱、韧带，避免使用钢针。患者有上肢静脉压迫时，应采用下肢静脉输液。还应避免在24小时内被穿刺过的静脉点下方重新穿刺。②静脉冲人化疗药时，应边抽吸回血边注药，注药完毕后继续输入生理盐水或葡萄糖液，确保不发生外漏。③对刺激性较强的药物，应选用中心静脉如PICC、锁骨下静脉、颈内静脉、股静脉。④若发生药物外渗，应按化疗药物外渗处理原则及时给处理。在化疗中，要注意观察患者的病情变化，随时注意体温、脉搏、呼吸、血压、神志等变化。有否感染性疾病所致全身毒性反应，如畏寒、发热、乏力、食欲减退、体重减轻、衰竭等;以及本系统疾病的局部表现如咳嗽、咳痰、咯血、哮喘、胸痛等。有无药物毒性反应发生，如出血、呕吐、皮疹、便秘、腹泻、便血等病情变化，若有异常应及时报告医生，给予对症处理。防止胃肠道反应：用药前给镇静止吐剂，以减轻反应。本组资料显示，通过对36例肿瘤内科观察组进行护理干预，与对照组干预前生存质量测定量表各项目比较无统计学差异(P>)，实施护理干预6个月后，两组各项目均有上升，观察组各项目得分均明显高于对照组(P<，P<)。护理干预能提高肿瘤内科患者手术后的生存质量。
参考文献
[1] 刘舒洋.当前护理工作压力与对策[J].中国社区医师(医学专业)，2010(08)：98-99.
[2] 王永红，金钰梅.护理服务价格的现状分析及建议[J].中国农村卫生事业管理，2007(08)：143-145.
[3] 谢新永.老年肿瘤患者临终关怀护理的探讨[J].实用医技杂志，2008(04)：42-43.
[4] 王生华.浅淡护理纠纷的成因与对策[J].中国医疗前沿，2009(21)：78-79.
[5] 乔莉生.妇产科护理工作中潜在的法律问题及对策[J].吉林医学，2011(07)：102-103.
【摘要】 目的：在肿瘤内科住院部，研究优质护理服务模式的运用效果。方法：在进入我院治疗的肿瘤病人中随机选取160人，随机分为对照组和观察组，对照组运用肿瘤常规护理方法进行护理;而观察组运用优质护理服务模式进行护理，主要内容有：心理干预制度、社会干预制度、术后回访制度。在经过一段时间后，将上面两组的失误率、并发症发生率、与病人家属纠纷情况、病人是否满意等各种情况进行对比。结果：观察组因为运用优质护理服务模式，所以治疗失误情况几乎没有、病人出现并发症的情况也很少、没有出现与病人家属的纠纷情况，有一定的统计学差异(P<0t05)，病人对护理工作非常满意。结论：实行优质护理服务模式，可以有效调动护理人员的工作积极性，提高护理质量，防止护理工作中出现失误，使病人达到最高满意状态。
【关键词】 优质护理;服务模式;肿瘤内科
【中图分类号】R473. 71 【文献标识码】B【 文章 编号】1005-0019(2013)12-0231-01
现阶段，各种疾病的治疗技术不断得到发展与提高，很多病人的保健要求越来越高，要求具有高水平的护理工作[l]。传统护理办法只注意针对治病人员的护理，人们显然已经不满足于这样的护理方式，为了满足人们的护理要求，依据优质护理模式，我院进行了多种多样的护理培训，依据传统护理办法，不断进行研究与开发。优质护理模式强调以人为本，注重提高护理质量，受到了病人的普遍欢迎。本文主要利用对照组和观察组的办法，研究了优质扩理服务在肿瘤内科的运用情况， 总结 如下。
1 资料与方法
一般资料
在2009年至2012年三年间，对于入住我院的160个肿瘤病人，随机分成对照组和观察组。基本情况如下：在对照组中，有62人是男性，18人是女性，病人年龄在19岁-71岁之间，年龄平均42岁，住院时间为7-90天，平均住院时间30天;在观察组中，有65人是男性，15人是女性，年龄在19岁-69岁之间，年龄平均39岁，这一组的住院时间在7天-97天之间，平均时间为35天。这两个小组的各项基本条件没有明显的差异，可以进行对比实验。
方法
对照组的护理方式不改变，依然运用传统护理方法进行常规护理;而观察组运用优质护理服务模式开展护理工作。依据国家卫生部颁发的文件精神和活动方案，以及护理工作通知，医院首先对参与观察组护理工作的人员进行了上岗培训。并以此为基础，对参加护理工作的人员进行了重新分组，调整了原来的人员分组情况，运用分层级护理办法。保证在每一个护理小组中，都有高级、中级和初级护理人员，使护理小组的人员分配更加合理。再有，要求病人和医生共同对护士的工作提出意见，加强考核工作，使护理工作不断提高质量。在平时护理中，还要落实查房制度，可以及时发觉护理工作中存在的问题，帮助护理人员及时改正。
统计学方法
在进行此次研究中，运用 Excel 及SPSS软件进行计算工作，对收集到的数据进行处理，一般采用平均数和标准差来表示，计量资料利用T检验，在P<时说明这个实验具有实际意义。
在实际工作中，认真研究两个小组的工作失误率、病人的治疗情况、病人家属的反应情况、病人的态度等。
2 结果
在运用两种护理办法进行护理过程中，各种护理指标如表1。依据表1可以看出，观察组的治疗失误率减少、病人的治疗情况获得好转、没有出现纠纷情况，病人非常满意护理工作，说明这一实验比较成功。
表1 两组患者在不同护理模式下护理状况比较(n(%))
3 讨论
在医院的日常护理工作中，传统护理模式逐步得到淘汰，而优质护理模式得到人们的认可，并逐步得到推广，现阶段，随着医疗水平的不断提高，要求护理工作必须注重以人为本，不应只关注病人的生理指标，在做好疾病护理工作的同时，还需了解病人的其他需要，如心理护理和情绪护理，尤其是肿瘤病人，好多此类型病人悲观失望，认为自己得了不治之症，将不久于人世，所以在治疗过程中不愿配合医生的治疗，因此在护理工作中要做好病人的心理疏导工作，使病人正确看待死亡。告知病人，只要积极配合医生的工作，治疗方法正确，病人是可以继续生存下去的。同时要求病人家属也要积极配合护理工作，创造良好的家庭氛围，鼓起病人生活的风帆，使病人的情绪保持平稳，有利于医生开展治疗。
通过护理人员对病人的心理工作，使病人的情绪得到了稳定，从而大量降低了各种并发症的出现，使病人治疗时间大量缩短，所以护理人员的工作非常重要，应该不再运用传统护理办法，应该积极与病人建立沟通和交流关系，利用各种形式的交谈，使病人信任护理人员，相信通过医生的治疗，自己的病情一定能够得到好转，使病人的心理更加稳定，使病人对护理人员的工作非常满意。
随着医疗技术的发展，要求医院必须具有高水平的护理工作，这和护理人员本身的素质密切相关，所以要求护理人员必须经常参加业务学习，提高自己的护理能力，主动接近病人，了解病人的需要，掌握病人的基本情况，为病人做好服务工作。本文的研究也可以证明通过提高护理人员的素质，可以有效减少病人并发症的出现，缩短住院时间，提高病人的满意度。
总之，优质护理服务模式可以大幅提高护理质量，转变护理认识，使病人得到高度满意，因此，这种服务模式应在医院大力推广。
参考文献
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[2]刘庆素，于蕾，周风伟，王建华，陈艳芝，安秀艳.住院病人与护理人员对优质护理的认知调查[J].护理研究.2007(25)
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[4]蔡宏澜.浅谈优质护理服务示范工程活动效果[J].青海医药杂志.2011(03)
肿瘤微环境研究大剖析——肿瘤相关巨噬细胞 肿瘤免疫微环境是肿瘤与宿主免疫系统之间竞争博弈的主战场，肿瘤微环境（TME）中各种细胞之间的相互作用造成免疫细胞具有依赖于TME的双重作用，并决定肿瘤相关免疫反应的结果——即免疫系统对肿瘤细胞的攻击或耐受。 肿瘤内的免疫细胞包括介导适应性免疫反应的细胞（如T细胞、B细胞等），以及介导天然免疫反应的效应细胞（如巨噬细胞、中性粒细胞等），而肿瘤相关巨噬细胞(TAM) 是肿瘤微环境研究中最为热门的免疫细胞亚群。越来越多的研究表明TAM具有支持肿瘤细胞的增殖、侵袭、转移等一系列促进肿瘤发展的功能，与肿瘤患者的不良预后呈高度相关性。由不同巨噬细胞表型定义的亚型（M1促炎型和M2型抗炎型），与肿瘤预后的关联也有着广泛的研究，在结直肠癌、胃癌、肺癌、卵巢癌食管癌、乳腺癌、胰腺癌等癌种中，均有大量研究报道，并证实两个亚型在预后关联上的负相关性。然而如何精准的找出不同组间TAM的表达谱差异、诠释机理并结合现有的免疫疗法，实现冷热肿瘤的转换将成为抗肿瘤治疗的研究新方向。 巨噬细胞广泛分布于各种组织中。通过对不同组间巨噬细胞表达谱的对比，存在于特定组织中的巨噬细胞按其组织位置可分为肝脏中的Kupffer细胞、脑中的小胶质细胞、骨组织中的破骨细胞、肺中的肺泡巨噬细胞、肾脏中的系膜细胞和淋巴中的被膜下巨噬细胞等。不同组织中的巨噬细胞具有不同的转录和表达谱。 根据表型和功能，巨噬细胞可以分为M1(促炎，经典激活的巨噬细胞)和M2(抗炎，交替激活的巨噬细胞)两种主要类型(图1)，此外还发现其他三种巨噬细胞：肿瘤相关的巨噬细胞(TAM)、CD169+巨噬细胞和TCR+巨噬细胞。 截止到目前的认识，TAM具有从M1到M2样表型的特殊过渡期，这意味着它们在整个肿瘤进展过程中不仅仅属于M1或M2样表型。在肿瘤起始的早期阶段，TAM在转移到M2样型之前为M1样表型。此外，必须指出，类似巨噬细胞的M2还被进一步划分为4个子类型，即M2a、b、c和d，不同子类型的标记也不同。 M1和M2型巨噬细胞标志物分类汇总 表面分子： M2型巨噬细胞表达高水平的CD206、CD163和TGFβR，而M1型巨噬细胞表达高水平的CD40、CD80和CD86。 转录因子： STAT1和STAT3在M1表型中高度激活，STAT6在M2表型中高度激活。IRF3、5和7在M1表型中被激活，而IRF4在M2表型中被激活。 细胞因子和趋化因子： 在M1型巨噬细胞检测到TNFα、IL1β和IL12等因子的高表达，在M2型巨噬细胞检测到IL10、ALOX15和CCL18等因子的高表达。在M1型巨噬细胞当中iNOS高表达，在M2型巨噬细胞当中Arginase 1高表达。 此外，初级TAM可以通过分泌CCL2、CCL5、CCL7、CXCL8和CXCL12等趋化因子招募单核细胞，在IL4、IL6、IL10、IL13以及TGFβ刺激作用下发生极化，具有类似于M2型巨噬细胞的表型，并分泌多种细胞因子（如TGFβ、IL-10等）和趋化因子(招募Th2和调节性T细胞)，介导免疫抑制效应；分泌多种细胞因子、生长因子(如EGF、VEGF、PDGF、FGF和TGFβ）、基质金属蛋白酶(MMPs)、M-CSF等分子，促进慢性炎症、血管新生、肿瘤侵袭和调节免疫反应(图2)。在这个过程中，TAM通过分泌多种因子与肿瘤微环境多种类型细胞发生相互作用和影响，并进而介导复杂的效应(图3)。 用什么方法对肿瘤微环境当中的TAM进行分析和评估呢？ 我们通过一篇发表在Cancer Microenviron的研究论文，来介绍一些基础技术。文章中分三步对非小细胞肺癌(NSCLC)患者和非肿瘤患者组织中的TAM进行分析，具体如下： 首先，此研究使用免疫组织化学(IHC)来确定与同一患者的非肿瘤组织相比，非小细胞肺癌(NSCLC)患者肿瘤组织当中TAM表型可能发生的表型变化。分别使用CD68（通用巨噬细胞标记）、iNOS（M1）和CD163（M2）抗体测定TAM表型。 然后，作者对不同类型NSCLC患者肿瘤组织及非肿瘤组织当中CD68、iNOS及CD163阳性染色面积占比进行了统计学分析。结果表明，与非肿瘤组织相比，在所有NSCLC亚型肿瘤组织当中CD68和M2型巨噬细胞标记CD163均明显增加(P≤)。与之相对，与非肿瘤组织相比，在肺腺癌患者和鳞状癌患者组织当中M1型巨噬细胞标记iNOS的表达降低，显著性分别为P≤及P≤，但大细胞癌患者组织当中M1型巨噬细胞标记iNOS的表达与非肿瘤组织相比无明显差异。 接下来，作者利用多因子液相芯片技术(Bio-plex)对不同类型NSCLC患者及正常对照血清当中介导Th1型和Th2型免疫反应相关多种细胞因子进行了检测和分析。结果表明，与正常对照相比，只有大细胞肺癌患者血清当中IL-1β、IL-4、IL-6和IL-8的水平增加，在其他类型的NSCLC患者当中并未发现明显变化。 非因小结 肿瘤相关巨噬细胞(TAM)对肿瘤的生长、转移及耐药起着重要调控作用，使得TAM成为抗肿瘤转移治疗的重要靶点。TAM功能的可塑性，使它能够通过响应于肿瘤微环境的信号分子(如细胞因子、药物)而改变自身的功能状态，因此针对TAM的深入研究具有重要的科学意义和临床价值，为肿瘤的治疗开辟新的思路和途径。 非因生物的DSP空间多组学技术可以通过对TAM的精确定位来实现不同空间组定义的巨噬细胞亚群表达谱差异的分析 （图4），从而深化科研人员对肿瘤微环境的研究。非因DSP空间多组学技术通过在单张切片上选择合适的兴趣点（Region of Interest，ROI），来实现基于每个ROI微环境的100重蛋白或＞18,000重全转录组的原位表达谱分析，是针对肿瘤免疫和肿瘤微环境设计的高精度、多维度分析的新一代空间组学技术。目前已经成功开发了针对DSP蛋白组和转录组分析的TAM研究流程，欢迎各位老师前来咨询。（该文章部分内容转自ABclonal）
乳腺癌是严重威胁妇女生命的常见恶性肿瘤，近年来其发病率呈逐年上升趋势，在某些大成市中已占妇女恶性肿瘤的首位［1］. 早期诊断与治疗，早期发现复发与转移，对乳腺癌的预后有重要意义. 肿瘤标志物癌胚抗原（CEA）可见于乳腺癌组织细胞表面，细胞表面糖蛋白（CA153）是目前乳腺癌的首选肿瘤标志物. 本研究应用放射免疫分析方法检测CEA和CA153在乳腺癌中的表达，探讨两者在乳腺癌发生发展中的作用，为乳腺癌的临床诊断和治疗提供一个辅助手段. 1对象和方法 对象随机收集吉林省人民医院2006年间原发性乳腺癌40例，均行改良乳腺癌根治术，并经病理诊断. 其中乳腺浸润性导管癌20例，乳腺小叶癌15例，髓样癌5例，全部为女性，年龄23~78(平均49)岁. 对照组：乳腺良性疾病20例，其中经病理诊断为小叶增生8例，乳腺纤维腺瘤12例，亦全部为女性，年龄16~72(平均47)岁. 两组病例术前均未行放化疗. 年龄经检验(P>). 方法采集患者空腹静脉血3 mL尽快分离血清，置-80℃冰冻保存待检，用放射免疫分析方法检测血清中CEA和CA153含量，血清CEA试剂盒由潍坊三维生物工程集团有限公司生产，CEA血清正常参考值为15 μg/L, CA153检测亦采用放射免疫分析法(IRMA)，血清CA153试剂盒由Centocor公司生产，正常值20 U/mL，按说明书操作. 结果判断： 以试剂盒给定的阳性界值，CEA为15 μg/L. CA153为20 U/mL，高于正常值为阳性. 组织学分级： 采用BloomRichardson系统Nottingham改良方案［2］，将分化程度从高到低分为Ⅰ, Ⅱ, Ⅲ级. CEA和CA153联检中如果有一项为阳性者即为阳性病例. 统计学处理： 计量数据以x±s表示，组间比较采用t检验；两组阳性率之间用χ2检验. 2结果 乳腺癌组和对照组CEA和CA153表达的比较乳腺癌组CEA 的血清含量及阳性率分别为(±) μg/L和，对照组CEA含量及阳性率分别为(±) μg/L和0. 乳腺癌组CA153的血清含量及阳性率分别为(±) U/mL和，对照组中，乳腺小叶增生有1例呈阳性，但其血清值小于 U/mL，其余均小于参考值，乳腺癌组和对照组此两项指标比较均有统计学意义（P<)，表1. 乳腺癌患者血清中CEA和CA153表达与组织学分级，肿瘤大小及腋窝淋巴结转移的关系见表1乳腺癌Ⅲ级分化组CEA和CA153含量及阳性率均高于Ⅰ级分化组(P<)，肿瘤>5 cm组的CEA和CA153含量高于2~5cm组和<2 cm组(P<)，淋巴结转移组CEA和CA153含量及阳性率高于无转移组(P<). 表1乳腺癌患者血清CEA和CA153表达与组织学分级、肿瘤大小及腋窝淋巴结转移的关系 略 乳腺癌患者血清中CEA表达与CA153表达的关系乳腺癌患者血清中CEA阳性组CA153含量高于CEA阴性组(P<)，CEA阳性组的CA153阳性率亦高于CEA阴性组(P<)，表2. 表2乳腺癌患者血清中CEA表达与CA153表达的关系 略 3讨论 肿瘤标志物目前日益广泛应用于肿瘤的诊断，临床监测，判断疗效及愈后等方面. 乳腺癌肿瘤标志物中以CEA和CA153使用的较为广泛［3］. CEA是一种非特异性肿瘤标志物，属于肿瘤细胞表面的结构抗原，是一种具有人类胚胎抗原特异决定族的酸性糖蛋白，是从腺癌和胚胎结肠粘膜组织中分离的辅助诊断指标［4］，但其特异性较差，除结肠癌外，还可见于乳腺癌，胰腺癌，肺癌等，可作为肿瘤普查筛选的指标之一. 肿瘤相关抗原CA153最早发现于乳腺癌细胞，是位于细胞膜上的一种分子量较大的粘液样糖蛋白，相对分子质量300~450 ku，包括一个膜区，一个细胞内区和一个富含糖基的细胞外区，由抗人乳脂球膜抗体115D8和DF3所识别，存在于多种腺癌内，如乳腺癌，肺癌，卵巢癌及胰腺癌［5］，当细胞癌变时，由于糖基转化酶被激活，引起细胞膜上蛋白酶和唾液酸酶活性增高，细胞骨架破坏，CA糖类抗原增多并从癌细胞膜上分离出来［6］，向血液中释放，可作为肿瘤标志物应用于肿瘤的辅助诊断，疗效监测和转移复发的判定，当乳腺癌发生肝转移，尤其是骨转移时CA153含量会显著升高，阳性率可达100%［7］，EssmannSeboth等［8］曾报道有CA153检测比临床及影像检查早48 mo发现乳腺癌转移复发的病例，因此它对乳腺癌的动态追踪、判断复发转移有一定价值. 本研究结果表明，CEA和CA153与乳腺癌的发生、发展以及转移有一定相关性，联合检测这些指标对乳腺癌的早期诊断和愈后判断有一定临床意义. 【参考文献】 ［1］ 张天泽，徐光炜主编，肿瘤学［M］. 天津： 天津科学技术出版社，1996:. ［2］ Page DL, Ellis IO, Elston CW. Histologic grading of breast cancerLets doit (editorial)［J］. Am J Clin Pathol, 1995,103:123. ［3］ 孙龙安，李龙，林钢主编. 医学特种检验与实验室诊断［M］. 北京： 人民军医出版社：2001:153. ［4］ , Haglund C, Ruberts PJ. Comperison of a new tumor marker CA242 with CA191CA50 and Carcinoembryorni cantigen (CEA) Indigertive tract disease ［J］. Br J Cancer, 1991,63(4):636-640. ［5］ 万文徽,李吉友. 肿瘤标志的临床应用［J］. 中华医学检验杂志, 1997,20(1):49. ［6］ Haglund C, Lundin J, Kuusela D, et al. Ca242 a new tumor marker for pancreatic cancer［J］.Br J Cancer,1994,70:487. ［7］ 陈智周，范振符，杨剑,等. 肿瘤标记物CA153的免疫放射分析及临床应用［J］. 中华肿瘤杂志，1998，20（2）：125. ［8］ EssmannSeboth D, Fuchs I, Jakesz R, et al. CA153 in the post operative follow up of breast cancer patients. In: Klapdor R, tumor diagnosis: application, clinical relevance, research trends［M］. New York: W Zuckschwerdt Verlag, 1994:158-159.
摘要： 肿瘤是目前威胁人类健康的重要因素。靶向肿瘤的新药与肿瘤免疫新疗法的研发如火如荼，这些研究为攻克肿瘤带来了全新的希望。但受限于患者作为研究对象的不可操控性，而实验动物与人差异巨大，目前从基础到临床的转化效率极低，肿瘤类器官的兴起为转化医学提供了全新的技术平台。从最初单个肿瘤样本类器官的成功构建，到现在建立了大规模的肿瘤类器官库，肿瘤类器官研究已经成为肿瘤基础和临床研究中的重要工具，尤其在结合基因修饰技术的基础上，对揭示肿瘤发生发展的机制、快速评估肿瘤药物与免疫细胞的治疗效果意义重大。 关键词： 肿瘤；类器官；基因修饰；新药研发；免疫疗法；临床转化 抗生素和疫苗发现以前，传染性疾病曾肆虐全球，是人类健康的头号杀手。而现今，非传染性疾病已成为健康问题的主要影响因素，其中，肿瘤更是首要致死原因。最新统计学数据预测，2018年将有超过1800万新增肿瘤病例，960万肿瘤死亡病例[1]，肿瘤所造成的巨大经济、社会负担毋庸置疑。 人类与肿瘤的斗争历史源远流长。从希波克拉底时代开始，就有对肿瘤的描述性研究，包括其生长形态、表面溃烂的形成与否等等，肿瘤（carcinoma/carcinos）在希腊语是螃蟹（crab）的意思，由此，罗马医生将carcinoma/carcinos翻译为cancer，成为癌症的最初定义。近年来，随着理论和技术的飞速发展，包括“肿瘤是不可愈合的创口”、“种子与土壤学说”、“肿瘤免疫互作四部曲”、“肿瘤放射化学药物疗法”、“肿瘤免疫治疗”等，我们对肿瘤的认识日渐深入，部分肿瘤甚至已经有了完全治愈的方法。但目前对绝大多数肿瘤，我们一方面没有有效的预防和监测手段，另一方面可以选择的治疗策略极其有限。因此，对肿瘤的研究一直是生物医药领域的核心热点。有意思的是，每年肿瘤相关研究的学术论文发表量数以万计，绝大多数肿瘤在实验室已经得到了成百上千次治愈，但能真正转化到临床应用的治疗方案却极少。美国食品与药品监管局统计发现，临床前研究具有治疗作用的新药进入临床试验后，85%在早期就被证明没有效果，而那些成功通过三期临床试验的药物，只有一半能被FDA批准进入临床应用[2]。目前肿瘤新药研究的主要工具是体外培养的肿瘤细胞和啮齿类动物（主要是小鼠）上建立的肿瘤模型，但越来越多的证据表明，小鼠与人在疾病过程中的变化及其对药物的反应性存在一定的差异[3]。此外，小鼠模型通常只能模拟人类疾病的一个阶段，无法从病因、时间和进展速度等方面再现人肿瘤发生发展的全过程，在此基础上开发的肿瘤治疗方案，并不能预测其临床应用的有效性。更重要的是，实验小鼠基因背景、生长环境、致病因素和用药处理均非常单一，自然无法应对临床多种多样肿瘤病人的复杂情况。 动物模型的局限性促使人们转向直接研究肿瘤病人标本，常用的人源肿瘤模型包括人来源肿瘤细胞系培养和免疫缺陷动物人源肿瘤组织异种移植。肿瘤细胞培养的确提供了研究特定患者肿瘤细胞特性及其对药物敏感性的机会，但并非所有肿瘤均能成功体外扩增，另外，体外单一肿瘤细胞培养使其丧失了与肿瘤微环境中其他组分的相互作用，而肿瘤微环境对肿瘤的发生发展以及对药物的反应性决定至关重要。同样，人源肿瘤组织异种移植至免疫缺陷小鼠中也存在类似的问题，一方面移植成功率较低，另一方面免疫缺陷小鼠形成的肿瘤微环境与患者体内环境相差较大，可能导致肿瘤组织发生小鼠样进化[4]。 1 类器官在肿瘤研究中的发展 近年来，组织器官3D培养技术发展迅猛。2009年，Hans Clevers实验室将单个LGR5+小肠干细胞种植于含有R-spondin1、EGF、BMP抑制剂等干细胞维持因子的基质胶中，发现干细胞增殖分化，形成了具有增殖隐窝和高分化绒毛的类小肠结构[5]。随后，该实验室在小鼠小肠干细胞成类器官技术的基础上，进一步加入Wnt3A nicotinamide、Alk抑制剂及p38抑制剂，实现了人结直肠肿瘤类器官培养[6]。同年，Eduard Batlle实验室分离出人大肠EPHB2高表达干细胞，并在体外3D培养中使单个细胞分化成为具有维持长期自我更新和多向分化潜能的大肠隐窝结构[7]。随后，包括前列腺[8, 9]、味蕾[10]、食管[11]、输卵管[12]、肝脏[13]、胰腺[14]、胃[15]、唾液腺[16]和乳腺[17]等在内的多个器官均成功在体外获得正常组织或肿瘤的类器官（图一）。由此可见，利用目前对肿瘤细胞和肿瘤微环境相互作用机制的认识，从肿瘤病人样本出发，通过加入多种细胞因子或小分子抑制剂，构建出患者特异性的肿瘤类器官，用于新药筛选和药物敏感性研究是可行的。 相比于传统2D培养和肿瘤组织异种移植，肿瘤类器官一方面构建成功率明显增高，且可长期低成本快速培养，便于基因修饰和大规模药物筛选等；另一方面，3D培养保留了肿瘤的组织特性，在研究过程中不会丢失肿瘤微环境的影响作用，为肿瘤药物研发提供更真实的环境。目前已经成功构建出包括结直肠癌、乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌、肝癌、胃癌等在内多种组织的肿瘤类器官。常用的肿瘤类器官构建技术有两类，一种是通过诱导性多能干细胞（induced pluripotent stem cells，iPSCs）分化而来，另一种是直接来源于肿瘤组织。iPSCs来源的肿瘤类器官构建成功与否很大程度上依赖于肿瘤类型，操作更复杂，由此导致构建效率较低。此外，依靠iPSCs分化获得的肿瘤类器官也会丢失肿瘤微环境的复杂性。因此，直接通过肿瘤组织培养或干细胞分化，辅以细胞因子、肿瘤基质等补充，是肿瘤类器官研究的发展趋势。 肿瘤类器官对源肿瘤组织异质性的保存是类器官研究的核心基础。研究发现，肿瘤组织体外类器官培养可以获得大量不同特性的肿瘤类器官，单个类器官分析结果也表明同一肿瘤来源的类器官的异质性[18]。与此同时，组织化学分析发现肿瘤类器官内部即存在与源肿瘤相似的组织结构，通过原位DNA分析进一步证实类器官中同样存在源肿瘤相同的基因突变位点[18]。由此可见，肿瘤类器官在基因、转录、代谢、细胞和组织学上均较高水平地重现了其来源肿瘤的多样性和复杂性。更重要的是，体外培养过程对肿瘤类器官不会呈现明显均一化[19, 20]。但也有研究利用荧光标记不同突变体实验发现，大肠癌肿瘤类器官体外培养30-40天后，类器官会被某一种荧光标记的细胞主导，意味着培养过程中的确出现了特定突变体细胞优势生存的现象[21]。但这一现象并非体外类器官培养所独有，在体肿瘤中各类突变体也非均匀分布。由此说明肿瘤类器官确实在很大程度上模拟了在体肿瘤的各方面特性，是目前肿瘤基础研究和临床应用之间相互转换跨越的桥梁。 2 类器官在肿瘤发生发展机制研究中的应用 肿瘤的发生初始于细胞基因突变的累积，大量临床数据和实验室结果都显示正常个体内即存在大量的突变，且这些突变与年龄、生存环境、生活方式等均有一定的相关性，但并非所有的突变都会诱发肿瘤，不同组织对突变的耐受程度也不同。虽然已经有许多细胞和动物实验阐明从突变到肿瘤生成的关键因素和决定机制，由于无法监测和干预人体内肿瘤发展最初期的过程，目前对人体内肿瘤发生发展的认识还非常粗浅。类器官培养技术的兴起，为研究人体正常组织向肿瘤组织转变的过程提供了可能。 统计预测发现高达五分之一的肿瘤与感染相关[22]，虽然从感染到肿瘤的发展过程已有研究加以证明，但具体发生机制，尤其在人体内是如何进展的尚不明确。将病原体与健康组织类器官共培养，观察在感染情况下健康组织的突变起始和累积过程，评估感染作为肿瘤危险因子的相关性。如胃类器官可作为研究幽门螺旋杆菌在胃癌发生中作用机制的载体，精细观察幽门螺旋杆菌在胃上皮细胞的定植和克隆，及其对胃上皮细胞在基因、转录和蛋白水平的影响。结果显示在幽门螺杆菌注入能引起胃类器官发生强烈的炎症反应[23]，而慢性炎症与肿瘤发生有着密不可分的联系。此外，沙门氏杆菌与胆囊癌、人乳头状瘤病毒与宫颈癌、乙型肝炎病毒与肝癌等等，均可利用相应组织的类器官，研究病原体与宿主细胞之间的相互作用及致瘤机制。由于感染诱发肿瘤往往是一个长期慢性的过程，且伴随炎症的发生，因此，一方面类器官的长期稳定培养是前期基础，另一方面，在上皮细胞构建的类器官基础上，引入免疫系统和组织基质也是类器官应用的重要需求。 除了感染，肿瘤危险因素还包括年龄、家族史、物理化学诱变因素等，而这些因素诱导的突变累积是一个长期存在的过程。通过分析比较不同年龄供体来源、不同组织类器官中的突变体发现，体内的确以平均每年新增40个突变位点的速度在累积，且不同组织间突变模式相差较大，这可能是由于不同组织中细胞更新增殖水平相差较大，而细胞快速增殖过程中DNA复制为基因突变创造了先决条件[24]。值得注意的是，同一组织不同个体间突变频率和范围差异均较小，在一定程度上解释了肿瘤发生与年龄的相关性[24]。但不同个体间肿瘤发生的类型、进展速度等各不相同，因此，突变频率和突变模式并非决定肿瘤发生发展的唯一因素，而在肿瘤已经发生之后，突变累积和筛选已经完成，无法追踪到最初始的突变特性。在类器官培养健康组织的基础上，利用各种诱变因子诱导健康组织向肿瘤转化，将极大地加速对肿瘤发生过程的研究。 不管是感染、物理化学诱变剂或是年龄增长导致肿瘤发生，最终都是由于基因突变发生和累加导致正常细胞癌变。因此，结合类器官培养和基因修饰技术可以快速建立肿瘤体外模型，研究肿瘤的发生发展过程。Drost实验室第一次在正常大肠类器官中通过CRISPR技术引入常见的大肠癌突变基因，如APC、TP53、KRAS和SMAD4，研究不同突变体在初始阶段对肿瘤发生的影响[25]。结果显示，突变后的肠类器官生长不依赖于肠干细胞生长维持因子EGF、WNT、R-spondin 1和noggin等，与此同时，他们还发现APC和TP53的突变是导致染色体不稳定和形成多倍体的关键因素[25]。将基因修饰后的肿瘤类器官皮下移植至免疫缺陷小鼠可以存活，但不会发生转移。而如果将上述诱导的肠癌类器官移植在小鼠盲肠，肿瘤会向肝脏和肺部转移[26, 27]。这一现象说明肿瘤转移需要特定组织微环境的支持，也提示虽然肠癌类器官的生长不依赖于肠干细胞维持因子，这些因子在肿瘤转移过程中必不可少。 肿瘤类器官以其特性模拟人肿瘤组织、可大规模长期稳定培养、容易基因修饰、处理因素可控和表型观察便捷的特性，成为肿瘤基础研究中替代人而又超越实验动物的有力工具。此外，肿瘤类器官作为体外培养体系，非常利于结合最新技术如基因修饰、单细胞分析、高分辨率电子/光学影像等联合应用，将突破肿瘤研究完全依赖于动物实验的时间、技术瓶颈。 3 类器官在肿瘤治疗策略研究的应用 肿瘤治疗是目前生物医学领域最大、最急迫的难题之一。一方面实验室研究越来越多，另一方面新药临床转化效率却依然低下。类器官培养为肿瘤药物快速有效研发提供了新的技术平台。有研究认为肿瘤类器官敏感的药物超过80%的可能性对应的肿瘤患者对该药也敏感，而在肿瘤类器官上无治疗效果的化疗药物对该肿瘤患者也无效。 随着类器官培养技术的迅速发展，越来越多的实验室和医院开始有意识地采集肿瘤类器官及其对应的健康组织类器官，并运用合适的冻存传代方法进行大规模保存，形成类器官库。根据患者信息、组织来源、基因表型等多个方面对类器官进行归类，使之成为公共的肿瘤研究资源，用于评测抗肿瘤药物的肿瘤杀伤效果和正常组织毒副作用。最早于2011年Masahiro Inoue实验室尝试大规模采集肿瘤组织体外成球培养保存[28]，但这一培养方法无法实现正常组织的长期保存。2015年，Hans Clevers团队第一次成功构建了20个结直肠癌患者来源的肿瘤与对应正常组织类器官库[18]。利用这些类器官样本，他们发现只有WNT 拮抗剂泛素连接酶RNF43突变的肿瘤类器官表现出对WNT分泌抑制剂的敏感性[18]。同时，结合类器官的突变表型和药物筛选，他们一方面验证了已知的突变体与特定药物的相关性，另一方面还发现了多个对肿瘤具有杀伤作用的化学药物。此外，由于正常组织类器官对照的存在，在验证药物肿瘤杀伤作用的同时，也能评估其对正常组织的毒副作用，最终选择出肿瘤杀伤强、毒副作用小的化疗药物用于临床。更重要的是，这一类器官库除了用于药物筛选，还被其他项目利用，从基因组和蛋白组学对不同个体肿瘤类器官与正常组织类器官进行对比分析[29]，实现对患者肿瘤状态的精准评估，为肿瘤的个性化治疗提供参考信息。目前已有包括结直肠癌、胰腺导管腺癌、乳腺癌、前列腺癌、肝癌等在内的多个组织肿瘤类器官库，尤其是结直肠癌与乳腺癌，类器官库中患者数目已达到上百个，为肿瘤新药大规模筛选和临床前研究奠定了基础。 借助于肿瘤类器官与对应健康组织类器官库的建立，同时基于肿瘤类器官对药物肿瘤杀伤效果预测的准确性，可以在制定肿瘤患者治疗策略前，一方面通过检测肿瘤类器官的突变体类型，确定可能起作用的候选药；另一方面利用肿瘤类器官对药物进行筛选，获得在类器官上对肿瘤有杀伤作用而对健康组织毒副作用较小的药物，应用于临床，真正实现肿瘤的个体化治疗。这一策略不仅适用于化疗药物的选择，更有利于免疫疗法的有效性评估。与化疗药物的普遍性杀伤不同，免疫疗法具有较高的特异性，更需要直接来源于患者的样本进行临床前检测。利用肿瘤类器官与免疫细胞共培养，可以快速有效地检测免疫细胞对肿瘤细胞的杀伤作用。研究发现特定T细胞亚群与乳腺癌肿瘤类器官共培养后，可以显著性杀伤三阴性乳腺癌细胞[30]。最近，Emile E. Voest实验室利用外周血单个核细胞与肺癌或结直肠癌肿瘤类器官共培养诱导出一群肿瘤特异性T细胞[31]。进一步研究发现这群肿瘤杀伤性T细胞不会攻击正常组织类器官[31]，说明通过肿瘤类器官中的新抗原表位获得杀伤细胞用于临床肿瘤个体化免疫治疗具有很好的应用潜能。 4 展望 类器官在肿瘤研究中的应用目前尚处于起步阶段，但不管是在基础研究还是临床转化，均获得了很好的研究成果。相对于肿瘤细胞系培养和小鼠异种移植，类器官具有培养成功率高、能快速获得大规模资源库、同时可以采集对应的正常组织对照、最接近患者真实信息等多个优势，但目前类器官培养也存在许多问题亟待解决。首先虽然类器官本身去除了异种移植鼠源进化的问题，但目前3D培养用的基质胶来源于小鼠，且一些类器官培养还需要加小牛血清等动物源物质，可能对细胞性质与药物筛选过程中的反应性有未知的影响。因此，无血清培养基、非动物来源基质胶等是目前类器官研究的重点之一。此外，利用成体干细胞培养获得的类器官成分依然比较单一，血管、基质和免疫系统均缺失，也有许多研究关注于类器官中肿瘤微环境的构建。最后，目前仅仅上皮细胞源肿瘤成功构建了类器官，而非上皮细胞类肿瘤如血液细胞肿瘤是否能进行类器官培养尚且未知。虽然类器官培养在肿瘤研究中还存在一定的问题，但这一技术的确搭建了从基础到临床转化的快速通道，为肿瘤新药研究和个体化治疗提供了新的平台。 参考文献 1. Bray,F., et al., Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence andmortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin, 2018. 2. Ledford,H., Translational research: 4 ways to fix the clinical trial. Nature, (7366): p. 526-8. 3. Uhl,. and . Warner, Mouse Models as Predictors of Human Responses:Evolutionary Medicine. Curr Pathobiol Rep, 2015. 3(3): p. 219-223. 4. 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