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生活中，几乎每个人人都有这样的经历，那就是眼皮在某段时间内不停地跳，有些迷信的观点认为“左眼跳财，右眼跳灾”，其实这是没有科学道理的。不过眼皮跳确实很难受，很影响正常的工作和学习。但是要想有效的缓解这个问题，就要弄清楚怎么回事，那来了解下眼皮跳的原因。1.眼部神经受压其实眼皮部位的肌肉也是受神经支配的，如果控制眼皮的神经受到压迫，眼皮上的肌肉就会不自觉的收缩，从而出现跳动。不过可以引起神经受压迫的原因是很复杂的，有外部的，也有内部的。内部原因多数因为肿瘤的压迫，还有外伤或者睡觉姿势不当等外部原因。2.生理性原因如果平时情绪太过紧张，或者太过劳累，还有用眼过度等都会引起眼皮跳动。还有长时间的在照明过强或者过暗的环境下工作，都容易导致眼皮不由自主的跳动。还有长时间玩手机看电脑，也是极其容易造成眼皮跳动的。3.心理性原因研究调查发现，心理因素也是引起眼皮跳动的原因。如果长时间处于压力之下，比如面对考试时，精神高度集中，发生眼皮跳动的几率就会很大。
绵阳中学保护视力宣传资料 预防青少年近视应从预防为主、防治结合的原则出发，在青少年阶段，眼球尚未发育成熟。走进视为生条件不好的环境，从事紧张的视近作业，则环境因素就成为形成近视的主要因素。因此、保护视力显得尤为重要。现从以下几点帮助大家如何保护视力。一、光线需充足，反光要避免 舒适的光线，可以得到良好的视觉信息，光线过强或过暗都会给眼睛带来不良的影响。因此青少年平常看书的书桌应有边灯装置，其目的在于减少反光，以降低对眼睛的伤害。 二、连续阅读时间不宜过长 青少年看书写字、看电视、用电脑，几个小时不休息，有的学生甚至到深夜才睡觉，这样不仅影响身体健康，使眼睛负担过重，容易引起调节性（或称功能性）近视，即假性近视。而且还会使眼外肌对眼球壁的巩膜组织产生压力，眼内压增高，眼内组织充血。因此，学生看书学习每隔50分钟休息片刻为宜。 三、坐姿要端正，距离适中 不要弯腰驼背，或趴在桌上看书，更不能躺在床上，侧着身看书。眼与书本的距离应保持30—35厘米，身体与课桌保持一掌——大约10厘米的距离，书本与课桌的角度要保持.在30—45度。如书本水平放在桌面上，看书时就要向前稍低头，这样就容易把书本移近眼睛，加重眼睛负担2—3倍，从而引起颈部肌肉和颈背的疲劳，而不自觉的向前倾斜，长期下去就会导致视力下降。 四、少看电视，少用电脑 尽量减少与对人眼产生辐射的电视、电脑、游戏机等电器设备的接触，因为，显象管辐射出的X射线可大量消耗视网膜中的视紫质，可以使视力明显减退。 电脑最好选用液晶显示器，以减少电磁波对眼睛的伤害。经常玩游戏机的同学更易损坏视力，而且自幼即玩游戏机的低视力同学，配镜连矫正视力都上不去，原因就在于视网膜和黄斑部的功能受到了损害。 五、睡眠要充足，注意用眼卫生 作息时间要有规律，睡眠要充足。睡眠不足会导致眼睛结膜充血、分泌物增多、畏光流泪，眼酸痛等结膜、角膜炎症。应尽量避免风沙、烟尘、紫外线、红外线、化学物品、医药用品等对眼睛的伤害。个人卫生要保持清洁，毛巾、脸盆、手帕等个人物品，要专人专用，尽量不用他人物品，以避免造成交叉感染，引起眼部疾病，导致视力下降。 六、在行车或走路时不能看书 有的青少年喜欢边走路边看书，或在行走的车厢里看书，这样对眼睛很不利，因为车厢在晃动，身体在摇晃，眼睛与书本距离无法固定，加上照明条件不好，加重了眼睛的负担，经常如此就有可能引起近视。 七、多做眼保健操，进行户外运动 做眼保健操是我国中小学校重视眼保健工作的具体体现，通过按摩眼部周围各穴位和肌肉，刺激神经末梢，增加眼部周围组织血液循环，调节眼的新陈代谢，从而达到消除疲劳，增强视力，预防近视的目的。此外，多接触青山绿水等大自然景物，也有利于眼睛的健康。 八、注意饮食结构，营养摄取应均衡 营养摄取要均衡，偏食或过多摄入糖和蛋白质，从而缺乏如锌、钙、铬等微量元素，都不利于视力健康。不偏食、挑食、暴食，多吃水果、蔬菜，少吃糖，养成良好的饮食习惯。平时注意补充有利于维持正常视力的营养物质、维生素A、动物性食物，如动物肝脏、乳及乳制品、蛋黄、鱼虾等；还有植物性食物如胡萝卜、菠菜、西红柿、豆及豆制品。
你好！你是那边眼皮在跳！左眼跳财，右眼跳灾！
1.眼部神经受压其实眼皮部位的肌肉也是受神经支配的，如果控制眼皮的神经受到压迫，眼皮上的肌肉就会不自觉的收缩，从而出现跳动。不过可以引起神经受压迫的原因是很复杂的，有外部的，也有内部的。内部原因多数因为肿瘤的压迫，还有外伤或者睡觉姿势不当等外部原因。2.生理性原因如果平时情绪太过紧张，或者太过劳累，还有用眼过度等都会引起眼皮跳动。还有长时间的在照明过强或者过暗的环境下工作，都容易导致眼皮不由自主的跳动。还有长时间玩手机看电脑，也是极其容易造成眼皮跳动的。3.心理性原因研究调查发现，心理因素也是引起眼皮跳动的原因。如果长时间处于压力之下，比如面对考试时，精神高度集中，发生眼皮跳动的几率就会很大。
谈舞蹈教师肢体语言的美育功能摘要：舞蹈是有生命的、运动中的人体艺术，舞蹈教师要对舞者的肢体进行严格而科学的训练，以便达到舞蹈内涵所要达到、所要表现的最佳状态如从简单的站姿、坐姿、走姿到软开度的训练，以至于跳、转、翻等各种技能技巧的训练，这些都是更好地表现舞蹈最高境界之所需。同时还要通过老师的训导、示范等，使舞者日常的行为举止养成良好的习惯，从而显现出其人格及职业的魅力。关键词：舞蹈教育、肢体语言、内涵、美育功能、美感舞蹈教育是一种通过肢体语言进行的教育。身教重于言教，是专业教育和人格教育的统一，也就是教书(学)与育人的统一。这是一个对肢体进行严格训练和科学训练的过程，也是对一些良好的行为习惯、动作养成的过程，舞蹈教师是整个训练的执行者、诱导者和贯彻者。舞蹈教育是用肢体语言通过示范动作传递肢体艺术进行教学，其他学科的教师则是把所要教授的内容通过语言文字的形式传递给学生，因此，舞蹈教师的肢体语言有着更特别的意义，有着特殊的美育功能。舞蹈教师是用肢体语言把舞蹈的内涵、教育的内涵和老师本身的内涵，通过舞蹈中的肢体美、教学中教态每和生活中的自然美表现出来。它不仅带给人们精神上的愉悦和美的享受，而且还具有欣赏价值和对学生的美育作用，更重要的是可以激发学生学习舞蹈的兴趣和欲望，更是一种动力。它所传递的信息形式多样，内容丰富，多姿多彩。舞蹈教师的美育功能来自舞蹈艺术本身的美这种美是经过提炼组织和艺术加工的人体动作，这种美是经过严格训练后的精雕细琢，修饰性很强，具有艺术造诣所赋予的灵气，它符合舞蹈审美诸元素的需要。不同风格的舞蹈动作以及各种优美的舞姿和高难度的技巧等，是经过艰苦磨练后才能达到的专业性很强的富有艺术性的肢体美，是任何口头语言都难以比拟的。教师在教学中，把这些富有专业内涵的舞蹈动作，通过关的肢体语言，示范给学生们，如：在教授中国古典舞神韵所要表现的“形、神、劲、律”中的“律”时，其中一个简单的“亮相”，既可运用正律，也可运用反律。正律动作通过顺利顺势则顺水推舟，一气呵成，犹如行云流水。而反律，一个动作和动势的走向分明是往左却突然急转几下的往右，或者由前突然变化向后等等。这种反律通过教师的肢体表达，有着异峰突起、出其不意的效果，使动作有了扑朔迷离、瞬息万变的感觉。更美的是教师在动作过程中，从手指尖到脚指头、从头发梢到神经末梢、从眼神到呼吸都给人一种只可意会不可言传的美感。舞蹈只有通过美的肢体和美的神韵，配以美的音乐，才能表达美的内涵，达到美的享受。这种肢体语言美，给人一种美的意境。而学生在享受美的熏陶的同时，就会情不自禁地跃跃欲试，渴望效仿和追求……舞蹈教师的美育功能是教态语言的美这种美是人的本质力量的直接表现或理想的形象显现，与人的精神品质息息相关。这种美的教态语言是一种知识品位、文化修养、职业道德、聪明智慧、教学方法及态度等方面综合素质的体现。教师优雅的艺术气质，始终是学生竭力效仿和尊崇的榜样，尤其是教师的艺术涵养更能激发学生对艺术美的追求。教育的最高水平应该是无声胜有声，身教重于言教。舞蹈教师有着用肢体语言和教态语言传递美的内涵的教师职业内涵以及教师本人素养的融合。教师的一言一行，都会深深印在学生们的脑海里。作为教师不仅要教学生掌握舞蹈的技术、技能，更要教他们做人的标准。一个学生追求的生活目标是高深还是庸俗，是奋发还是功力，是诚实还是虚伪，舞蹈教师对学生的影响比任何其他教师更直接更有力更深远。大到教师的教学风格，人格魅力，小到教师的一言一行，一举一动，一个手势，一个呼吸，一个眼神，～个微笑，一个表情，教师在课堂上的举手投足和每一个细小动作都有他的用意所在。教师的表率作用是无穷的，是对学生具有强烈震撼力的感染力的，～个自身修养高的老师，常常是学生崇拜的偶像、模仿的榜样，在教学中其讲述的观点及阐述的内容，极易为学生接纳，其言行极易起潜移默化的作用，做到“亲其师，信其道”。教师身体力行、身先士卒、为人师表，既是一种很好的教学方法，也是教师对学生爱的体现。特别是舞蹈教师，以愉快的教态语言和学生沟通，将会取得很好的效果。舞蹈教师的美育功能是教师本身的一种自然美如果说第一种美是来自于舞蹈本身的肢体美，是经过专业训练才能达到的话，而第二种教态美则是教师综合素质在课堂上有意识的表现及活动，那么第三种美就是外在美和内在美的结合，是前两种美在教师心灵深处的烙印，或者说前两种美在脑海中的积淀，是一种渗透到骨子里的东西，是任何人无法拿走的东西，也就是人的内在气质的一种表现。这里既有职业特点，又有专业特点，是个人的学识水平和文化修养的整体显现，是一种不经意的表现，是一种下意识的最自然美的流露。有人常讲，一位好演员不一定是一位好教师，但好的专业教师一定是一位好的演员，这也充分说明对舞蹈教师的要求标准很高，在专业上既要会跳，又要会教，必须做到知其然还有知其所以然，并且还要学会教育学，心理学以及教法，更要学会做人。舞蹈教师所从事的是教育的职业，传授的是舞蹈的专业，因此，在舞蹈教师的肢体语言里，既有舞蹈演员的艺术气质，又有教师的学者风范，既有五大搜演员的个性张扬和坚韧的毅力，又有教师那种含蓄和丰厚的内涵。舞蹈教师的肢体语言或者说体态语言是一种外在形象，也反映着他的气质和内心，车尔尼雪夫斯基曾说：“形象在美的领域中占着统治地位。”教师把各种形式的美的形象，呈现在自己的学生面前，深深留在他们的脑海里，达到净化灵魂、提高境界、丰富知识、陶冶情操的美育目的，因而以形象——肢体语言美感教育人会有显著的功效，会帮助学生树立审美观，提高审美能力，培养他们对社会美、自然美、艺术美的感受、理解、想象和创造能力，完善审美心理结构，促进身心健康发展，从而早就一代人格完美、素质全面的新型人才。
舞蹈是孩子们用音乐最好的诠释方式，如此热爱舞蹈，因为它直观、生动、形象、活泼，是孩子们喜爱的一种活动方式。开展舞蹈教育不仅可以发展幼儿身体运动的机能，陶冶幼儿性格和品德。而且还可以发展幼儿的观察力、注意力、记忆力、思维能力，借助身体动作感受和表现音乐的能力。可舞蹈教师如何才能上好一节幼儿舞蹈课呢？我经过几年的实践、摸索，针对家长对幼儿舞蹈的意识以及小朋友们好奇、好动、好玩的特点，总结了以下几点： （一）教师首先要让家长了解舞蹈课对幼儿的重要性，这样家长才会引导孩子并积极配合舞蹈教师对孩子学习舞蹈的重视，这样有助于我们教学。 （1）幼儿舞蹈可发展幼儿观察力、注意力、思维能力、记忆力。在舞蹈教学中，激发和维持幼儿注意的动机，引导注意的方向，提高注意集中的水平，是教师的重要工作。 （2）幼儿舞蹈可以发展幼儿身体运动的机能。舞蹈是以经过提炼、组织、美化了的人体动作为主要艺术表现手段，是一种空间性、时间性、综合性的动态造型艺术它是根据幼儿生理及年龄特点加以创编的。幼儿经常参加生动活泼的舞蹈教育和活动，可以增长他们的体力，促进幼儿骨骼、肌肉、呼吸、神经系统和循环系统的生理机能发育，加快幼儿新陈代谢，使他们的肌体不断生长发育，在学习动作、练习动作表演这个舞蹈的过程中，幼儿呼吸加快、心跳加速、胃肠蠕动的次数增多，神经系统与循环系统也都积极参加活动。由此可见，舞蹈不仅能发展幼儿动作的协调性和节奏感，而且对幼儿身体机能健康发展有着不可忽视的作用。 （3）幼儿舞蹈可以陶冶幼儿的性格和品德。一个人的性格不是天生的，也不是一朝一夕可以形成的。虽然人的生理条件，尤其是神经系统的特点，对性格的形成有一定的影响，但这种影响是微小的。人的性格是在长期的生活实践中，受到社会的各方面的影响和多方面的教育，长期塑造而成的。舞蹈教学对幼儿品德的形成也是十分重要。通过民族民间舞的学习，可以培养幼儿热爱祖国、热爱集体、热爱本民族音乐和舞蹈的热情。另外，幼儿舞蹈具有丰富多彩的主题体裁和表现形式，幼儿在学习、排练和表演舞蹈的过程中，能够同时欣赏到优美的舞姿、悦耳动听的旋律、歌声、绚丽的景色和鲜艳的服装道具，这一切不仅符合幼儿好奇好动的生活情趣，而且在幼儿的听觉、视觉之间架起了一座桥梁，让他们在得到艺术美陶冶的同时，不断提高身心协调活动的能力。总之，开展幼儿舞蹈教育活动，有利于培养幼儿对音乐舞蹈的兴趣，发展幼儿的智力，以及培养幼儿良好的个性品质，与此同时还可以满足幼儿想象、联想、思维和创造性表现，交流合作的需要。为幼儿身心健康的发展提供必要的外部条件。因此舞蹈在幼儿教育中是促进幼儿德、智、体、美全面发展的重要内容和有力手段。 （二）教师上课前需要准备节奏鲜明、强烈，能引起儿童动感的音乐，启发、引导儿童的想象和创造性，让孩子们用动作来表达对音乐的感受。根据小朋友们对某一内容学习兴趣维持时间短的特点，可采用以讲故事、猜谜语、做小游戏、舞蹈等方式进行舞蹈课堂教学，既丰富学生的知识面，又培养了学生的审美意识。在教学过程中，教学的内容以及方法应多样化。 （1）示范法教师要以优美、规范的动作直观形象地供学生模仿，根据教材和不同的教学阶段，采取完整的示范或部分难点动作的示范。在示范前教师要注意引导学生仔细观察示范的重点。 （2）讲解、提示、口令法教师用高明、形象、具体的语言和口令来帮助学生理解、感受、掌握所学动作名称、规则、标准以及所表达的思想感情，教师语言要亲切，语速要慢，口令声音要洪亮，一定要抓住小朋友的注意力。 （3）分解、组合教授法教师把舞蹈动作中的重点、难点以及基本动作，先进行分解教授，然后再组合起来教授，比如先教脚后手，先左后右，先上后下，东北秧歌十字步，先教后踢步，再走十字，然后教双臂花，最后组合起来。 （4）练习法让学生自己做动作，练习时，教师要提出明确、恰当的要求，采用全班练、分组练、个别练等多种多样的练习方法，并加以指导。 （5）鼓励法教师对学生的喜爱和鼓励可以成为他们学习的一个动力。舞蹈教师要做到有爱心，语言要儿童化，表情亲切和蔼，在学生训练疲倦时或不得法时，多给予鼓励，在学生有所进步时要及时给予表扬，让每个孩子感到你喜欢他。比如我在上课时叫学生姓名，不呼大名，而叫他的小名“彤彤，今天有进步哦”、“果果，你真棒”或是给学生一个信任、鼓励的眼神、手势或是给学生一个确定性的评价，用鼓励教学法教学效果会很好。 （6）情景法根据舞蹈教学内容设置情景，低年级学生可以利用有趣的、具体直观形象的教具吸引学生的注意力，比如上动物类的律动，可以做一些动物头饰让学生带上，学生的情绪高涨、气氛热烈，教学效果会很好。 （7）游戏法就是用游戏的口吻和形式进行舞蹈教学，满足学生的娱乐需要，引发其对学习活动的愉快感受，比如进行比赛活动，分组比、男女同学比等等。记得我在教授压胯练习，小朋友当小青蛙，比赛“哪只小青蛙的肚子贴在地上最平？”教师当青蛙妈妈来检查，这样，每个小朋友胯关节开到最大限度，变成动作标准的“小青蛙”。 （8）个别法照顾个体差异，对能力强、基础好或能力弱、基础差的学生进行个别教练，因材施教。 （9）评价法师生一起分享表演、创作后的喜悦，教师跟学生或学生之间，学生自己提出修改意见，推进学生不断进步。 （10）启发法指在即兴舞蹈的教学过程中，教师通过各种手段启发、引导学生，最大限度地开发学生的创造潜能。还有教师要遵循学生认知规律，舞蹈教师教学不能急于求成，违背自然规律，否则适得其反，比如基训部分软开练习急于求成就会对学生身体造成伤害。因此教学时，放慢速度，循序渐进，让孩子们边玩边跳，轻松愉快，享受舞蹈艺术的快乐。 总而言之：舞蹈课的每一堂都必须精心设计，教学过程须层层展开、环环相扣，形成整体，这样才会吸引学生。作为舞蹈教师，在教授过程中富有感染力的示范非常重要，所以对于每个动作都要力求做到优美、漂亮、到位，并且有亲切感，这样学生会乐意对动作多模仿。在课堂上也注重对学生的表扬和鼓励，哪怕是一个眼神、点头，都有是一种鼓励，都给他们增加自信心。当然，舞蹈教师必须不断提高自身的素质，根据素质教育的目的选择相应的教学内容，精心设计教学方法，这样就能上好每一堂舞蹈课。
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深度神经网络（DNNs）是 AI 领域的重要成果，但它的 “存在感” 已经不仅仅限于该领域。 一些前沿生物医学研究，也正被这一特别的概念所吸引。特别是计算神经科学家。 在以前所未有的任务性能彻底改变计算机视觉之后，相应的 DNNs 网络很快就被用以试着解释大脑信息处理的能力，并日益被用作灵长类动物大脑神经计算的建模框架。经过任务优化的深度神经网络，已经成为预测灵长类动物视觉皮层多个区域活动的最佳模型类型之一。 用神经网络模拟大脑或者试图让神经网络更像大脑正成为主流方向的当下，有研究小组却选择用神经生物学的方法重新审视计算机学界发明的DNNs。 而他们发现，诸如改变初始权重等情况就能改变网络的最终训练结果。这对使用单个网络来窥得生物神经信息处理机制的普遍做法提出了新的要求：如果没有将具有相同功能的深度神经网络具有的差异性纳入考虑的话，借助这类网络进行生物大脑运行机制建模将有可能出现一些随机的影响。要想尽量避免这种现象，从事 DNNs 研究的计算神经科学家，可能需要将他们的推论建立在多个网络实例组的基础上，即尝试去研究多个相同功能的神经网络的质心，以此克服随机影响。 而对于 AI 领域的研究者，团队也希望这种表征一致性的概念能帮助机器学习研究人员了解在不同任务性能水平下运行的深度神经网络之间的差异。 人工神经网络由被称为 “感知器”、相互连接的单元所建立，感知器则是生物神经元的简化数字模型。人工神经网络至少有两层感知器，一层用于输入层，另一层用于输出层。在输入和输出之间夹上一个或多个 “隐藏” 层，就得到了一个 “深层” 神经网络，这些层越多，网络越深。 深度神经网络可以通过训练来识别数据中的特征，就比如代表猫或狗图像的特征。训练包括使用一种算法来迭代地调整感知器之间的连接强度（权重系数），以便网络学会将给定的输入（图像的像素）与正确的标签（猫或狗）相关联。理想状况是，一旦经过训练，深度神经网络应该能够对它以前没有见过的同类型输入进行分类。 但在总体结构和功能上，深度神经网络还不能说是严格地模仿人类大脑，其中对神经元之间连接强度的调整反映了学习过程中的关联。 一些神经科学家常常指出深度神经网络与人脑相比存在的局限性：单个神经元处理信息的范围可能比 “失效” 的感知器更广，例如，深度神经网络经常依赖感知器之间被称为反向传播的通信方式，而这种通信方式似乎并不存在于人脑神经系统。 然而，计算神经科学家会持不同想法。有的时候，深度神经网络似乎是建模大脑的最佳选择。 例如，现有的计算机视觉系统已经受到我们所知的灵长类视觉系统的影响，尤其是在负责识别人、位置和事物的路径上，借鉴了一种被称为腹侧视觉流的机制。 对人类来说，腹侧神经通路从眼睛开始，然后进入丘脑的外侧膝状体，这是一种感觉信息的中继站。外侧膝状体连接到初级视觉皮层中称为 V1 的区域，在 V1 和 V4 的下游是区域 V2 和 V4，它们最终通向下颞叶皮层。非人类灵长类动物的大脑也有类似的结构（与之相应的背部视觉流是一条很大程度上独立的通道，用于处理看到运动和物体位置的信息）。 这里所体现的神经科学见解是，视觉信息处理的分层、分阶段推进的：早期阶段先处理视野中的低级特征（如边缘、轮廓、颜色和形状），而复杂的表征，如整个对象和面孔，将在之后由颞叶皮层接管。 如同人的大脑，每个 DNN 都有独特的连通性和表征特征，既然人的大脑会因为内部构造上的差异而导致有的人可能记忆力或者数学能力更强，那训练前初始设定不同的神经网络是否也会在训练过程中展现出性能上的不同呢？ 换句话说，功能相同，但起始条件不同的神经网络间究竟有没有差异呢？ 这个问题之所以关键，是因为它决定着科学家们应该在研究中怎样使用深度神经网络。 在之前 Nature 通讯发布的一篇论文中，由英国剑桥大学 MRC 认知及脑科学研究组、美国哥伦比亚大学 Zuckerman Institute 和荷兰拉德堡大学的 Donders 脑科学及认知与行为学研究中心的科学家组成的一支科研团队，正试图回答这个问题。论文题目为《Individual differences among deep neural network models》。 根据这篇论文，初始条件不同的深度神经网络，确实会随着训练进行而在表征上表现出越来越大的个体差异。 此前的研究主要是采用线性典范相关性分析（CCA，linear canonical correlation analysis）和 centered-kernel alignment（CKA）来比较神经网络间的内部网络表征差异。 这一次，该团队的研究采用的也是领域内常见的分析手法 —— 表征相似性分析（RSA，representational similarity analysis）。 该分析法源于神经科学的多变量分析方法，常被用于将计算模型生产的数据与真实的大脑数据进行比较，在原理上基于通过用 “双（或‘对’）” 反馈差异表示系统的内部刺激表征（Inner stimulus representation）的表征差异矩阵（RDMs，representational dissimilarity matrices），而所有双反馈组所组成的几何则能被用于表示高维刺激空间的几何排布。 两个系统如果在刺激表征上的特点相同（即表征差异矩阵的相似度高达一定数值），就被认为是拥有相似的系统表征。 表征差异矩阵的相似度计算在有不同维度和来源的源空间（source spaces）中进行，以避开定义 “系统间的映射网络”。本研究的在这方面上的一个特色就是，使用神经科学研究中常用的网络实例比较分析方法对网络间的表征相似度进行比较，这使得研究结果可被直接用于神经科学研究常用的模型。 最终，对比的结果显示，仅在起始随机种子上存在不同的神经网络间存在明显个体差异。 该结果在采用不同网络架构，不同训练集和距离测量的情况下都成立。团队分析认为，这种差异的程度与 “用不同输入训练神经网络” 所产生的差异相当。 如上图所示，研究团队通过计算对应 RDM 之间的所有成对距离，比较 all-CNN-C 在所有网络实例和层、上的表示几何。 再通过 MDS 将 a 中的数据点（每个点对应一个层和实例）投影到二维。各个网络实例的层通过灰色线连接。虽然早期的代表性几何图形高度相似，但随着网络深度的增加，个体差异逐渐显现。 在证明了深度神经网络存在的显著个体差异之后，团队继续探索了这些差异存在的解释。 随后，研究者再通过在训练和测试阶段使用 Bernoulli dropout 方法调查了网络正则化（network regularization）对结果能造成的影响，但发现正则化虽然能在一定程度上提升 “采用不同起始随机种子的网络之表征” 的一致性，但并不能修正这些网络间的个体差异。 最后，通过分析网络的训练轨迹与个体差异出现的过程并将这一过程可视化，团队在论文中表示，神经网络的性能与表征一致性间存在强负相关性，即网络间的个体差异会在训练过程中被加剧。 总而言之，这项研究主要调查了多个神经网络在最少的实验干预条件下是否存在个体差异，即在训练开始前为网络设置不同权重的随机种子，但保持其他条件一致，并以此拓展了此前与 “神经网络间相关性” 有关的研究。 除了这篇 这篇 研究以外，“深度学习三巨头” 之一、著名 AI 学者 Hinton 也有过与之相关的研究，论文名为《Similarity of Neural Network Representations Revisited》，文章探讨了测量深度神经网络表示相似性的问题，感兴趣的读者可以一并进行阅读。 Refrence： [1] [2]
从简单地剪切致病基因，到开发出不再传播疾病的工程动物，基因编辑技术已经释放出巨大的潜力。随着研究的深入，科学界还发现，除了编辑具有遗传讯息的DNA片段，编辑RNA可以在不改变基因组的情况下，帮助调整基因表达方式，此外，RNA的寿命是相对短暂的，这也意味着它的变化是可以逆转的，从而避免基因工程中的巨大风险。
2017年10月，来自Broad研究所的张锋研究团队在《自然》期刊上发表了题为“RNA targeting with CRISPR-Cas13”的文章，首次将CRISPR-Cas13系统公之于众，证实了CRISPR-Cas13可以靶向哺乳动物细胞中的RNA。仅仅时隔三周，又一篇名为“RNA editing with CRISPR-Cas13”的力作发表于《科学》期刊。在该研究中，张锋研究团队再次展示了这一RNA编辑系统，能有效地对RNA中的腺嘌呤进行编辑。
在CRISPR出现之前，RNAi是调节基因表达的理想方法。但是Cas13a酶一大优势在于更强的特异性，而且这种本身来自细菌的系统对哺乳动物细胞来说，并不是内源性的，因此不太可能干扰细胞中天然的转录。相反，RNAi利用内源性机制进行基因敲除，对本身的影响较大。但CRISPR-Cas13系统还有一个重要的问题，Cas13a酶本质上是一种相对较大的蛋白质，因此很难被包装到靶组织中，这也可能成为RNA编辑技术临床应用的一大障碍。
2018年3月16日，一项发表在《细胞》期刊的重磅成果为RNA编辑技术带来一大步飞跃，来自美国Salk研究所的科学家利用全新的CRISPR家族酶扩展了RNA编辑能力，并将这个新系统命名为“CasRx”。
CasRx（品红色）在人类细胞核中靶向RNA（灰色），Salk研究所
“生物工程师就像自然界的侦探一样，在DNA模式中寻找线索来帮助解决遗传疾病。CRISPR彻底改变了基因工程，我们希望将编辑工具从DNA扩展到RNA。”研究领导者Patrick Hsu博士表示，“RNA信息是许多生物过程的关键介质。在许多疾病中，这些RNA信息失去了平衡，因此直接靶向RNA的技术将成为DNA编辑的重要补充。”
除了高效性且无明显脱靶效应，新系统的一个关键特征是其依赖于一种比以前研究中物理尺寸更小的酶。 这对RNA编辑技术至关重要，这使得该编辑工具能够更容易被包装到病毒载体，并进入细胞进行RNA编辑。来自东京大学的科学家Hiroshi Nishimasu并未参与这项研究，他表示：“在这项研究中，研究人员发现了一种较Cas13d更加‘紧凑’的酶CasRx。从基础研究到治疗应用，我认为CasRx将成为非常有用的工具。”
此外，在这项研究中，研究人员还展示了利用这种新型RNA编辑系统来纠正RNA过程的能力。他们将CasRx包装到病毒载体中，并将其递送到利用额颞叶痴呆（FTD）患者干细胞中培养的神经细胞，最终使tau蛋白水平恢复到健康水平上，有效率达到80%。
Patrick Hsu博士最后说道：“基因编辑技术通过对DNA的切割带来基因序列的改变。在经过基因编辑的细胞中，其效果是永久的。虽然基因编辑技术能够很好地将基因完全关闭，但对调节基因的表达上并不那么优秀。展望未来，这一最新工具将在RNA生物学研究中发挥重要作用，并有望在未来凭借该技术对RNA相关疾病进行治疗。”
该研究探索了Cas13d家族蛋白CasRx敲低目的基因的最佳sgRNA组合，通过尾静脉注射质粒的方式，将CasRx系统和靶向Pten基因的sgRNA导入到小鼠肝脏细胞中，成功在小鼠肝脏中实现了Pten的高效沉默。
3月18日，《蛋白质与细胞》期刊在线发表了《Cas13d介导的肝脏基因表达下调对代谢功能的调控》的研究论文，该研究由中科院脑科学与智能技术卓越创新中心（神经科学研究所）、上海脑科学与类脑研究中心、神经科学国家重点实验室杨辉研究组和上海科技大学生命科学与技术学院黄鹏羽研究组合作完成。该研究探索了Cas13d家族蛋白CasRx敲低目的基因的最佳sgRNA组合，通过尾静脉注射质粒的方式，将CasRx系统和靶向Pten基因的sgRNA导入到小鼠肝脏细胞中，成功在小鼠肝脏中实现了Pten的高效沉默，证实了CasRx系统在成体动物体内也具有靶向沉默RNA的活性，通过增强下游蛋白AKT的磷酸化，影响了糖脂代谢相关基因的表达。同时，利用AAV递送CasRx和靶向Pscsk9的sgRNA到小鼠肝脏，有效降低了肝脏中PCSK9的蛋白表达，以及小鼠血液中的胆固醇水平。这为治疗后天性的代谢疾病提供了新方案。
同时，杨辉研究组与上海交通大学医学院附属上海第一人民医院孙晓东研究组合作，也探究了CasRx预防严重的眼部疾病——年龄相关性黄斑变性（AMD）的可能性，研究人员发现在体内使用CasRx敲低Vegfa的mRNA可以显著减少AMD小鼠模型中脉络膜新血管形成（CNV）的面积，验证了将RNA靶向的CRISPR系统用于治疗应用的潜力。相关研究论文《CasRx介导的RNA靶向策略可防止年龄相关的黄斑变性的小鼠模型中的脉络膜新生血管形成》3月3日在《国家科学评论》在线发表。
近年来，CRISPR/Cas9技术因其强大且便捷的DNA编辑能力而受到广泛关注。2016年，张锋实验室发现了一种新的Cas蛋白Cas13a，可以靶向RNA进行切割。之后人们又陆续发现了靶向RNA的Cas13b, Cas13c。由于Cas13家族蛋白靶向RNA的特点，理论上在一些特定疾病的检测和治疗上具有独特优势，因而成为近年来的研究热点。2018年，加州大学伯克利分校Patrick Hsu实验室发现了Cas13d家族。他们发现与RNA干扰技术相比，Cas13d介导的基因沉默具有更高的特异性（与数百个shRNA脱靶相比，Cas13d没有脱靶）和敲除效率（Cas13d达到96％，shRNA达到65％）。而与Cas9介导的基因敲除技术相比，Cas13d介导的基因沉默不会改变基因组DNA，因此这种基因沉默是可逆的，从而对一些后天性疾病（如因不良生活习惯导致的高血脂等后天代谢性疾病）的治疗更有优势。其中Cas13d家族的CasRx蛋白由于体积小，效率高，被认为是在未来应用中最具有优势的Cas13蛋白。
此前的工作都在细胞水平证明了CasRx的高效性和特异性，杨辉研究组的这两篇文章则更进一步在动物体内证明了CasRx的活性，为临床提供了可能性。为证明CasRx在动物体内的活性，研究人员分别针对目的基因进行了sgRNA的体外筛选，然后采用尾静脉注射敲低Pten的质粒、尾静脉注射敲低Pcsk9的AAV8病毒、眼部注射敲低Vegfa的AAV病毒。对注射后的小鼠进行相应分析，分别得到Pten基因下调及其下游蛋白AKT的磷酸化上调，Pcsk9下调造成血清胆固醇下调；Vegfa下调显著减少AMD小鼠模型中脉络膜新血管形成（CNV）的面积。
2020年3月18日，《蛋白质与细胞》期刊在线发表了《Cas13d介导的肝脏基因表达下调对代谢功能的调控》的研究论文，该研究由中科院脑科学与智能技术卓越创新中心（神经科学研究所）、上海脑科学与类脑研究中心、神经科学国家重点实验室杨辉研究组和上海科技大学生命科学与技术学院黄鹏羽研究组合作完成。该研究探索了Cas13d家族蛋白CasRx敲低目的基因的最佳sgRNA组合，通过尾静脉注射质粒的方式，将CasRx系统和靶向 Pten 基因的sgRNA导入到小鼠肝脏细胞中，成功在小鼠肝脏中实现了 Pten 的高效沉默， 证实了CasRx系统在成体动物体内也具有靶向沉默RNA的活性， 通过增强下游蛋白AKT的磷酸化，影响了糖脂代谢相关基因的表达。同时，利用AAV递送CasRx和靶向 Pscsk9 的sgRNA到小鼠肝脏， 有效降低了肝脏中PCSK9的蛋白表达，以及小鼠血液中的胆固醇水平 。这为治疗后天性的代谢疾病提供了新方案。
同时，杨辉研究组与上海交通大学医学院附属上海第一人民医院孙晓东研究组合作，也 探究了CasRx预防严重的眼部疾病——年龄相关性黄斑变性（AMD）的可能性，研究人员发现在体内使用CasRx敲低 Vegfa的mRNA可以显著减少AMD小鼠模型中脉络膜新血管形成（CNV）的面积**，验证了将RNA靶向的CRISPR系统用于治疗应用的潜力。相关研究论文《CasRx介导的RNA靶向策略可防止年龄相关的黄斑变性的小鼠模型中的脉络膜新生血管形成》3月3日在《国家科学评论》在线发表。
近年来，CRISPR/Cas9技术因其强大且便捷的DNA编辑能力而受到广泛关注。2016年，张锋实验室发现了一种新的Cas蛋白Cas13a，可以靶向RNA进行切割。之后人们又陆续发现了靶向RNA的Cas13b, Cas13c。由于Cas13家族蛋白靶向RNA的特点，理论上在一些特定疾病的检测和治疗上具有独特优势，因而成为近年来的研究热点。2018年，加州大学伯克利分校Patrick Hsu实验室发现了Cas13d家族。他们发现与RNA干扰技术相比，Cas13d介导的基因沉默具有更高的特异性（与数百个shRNA脱靶相比， Cas13d没有脱靶）和敲除效率（Cas13d达到96％ ，shRNA达到65％）。而与Cas9介导的基因敲除技术相比， Cas13d介导的基因沉默不会改变基因组DNA，因此这种基因沉默是可逆的 ，从而对一些后天性疾病（如因不良生活习惯导致的高血脂等后天代谢性疾病）的治疗更有优势。其中Cas13d家族的CasRx蛋白由于体积小，效率高，被认为是在未来应用中最具有优势的Cas13蛋白。
此前的工作都在细胞水平证明了CasRx的高效性和特异性，杨辉研究组的这两篇文章则更进一步在动物体内证明了CasRx的活性，为临床提供了可能性 。为证明CasRx在动物体内的活性，研究人员分别针对目的基因进行了sgRNA的体外筛选，然后采用尾静脉注射敲低 Pten 的质粒、尾静脉注射敲低 Pcsk9 的AAV8病毒、眼部注射敲低 Vegfa 的AAV病毒。对注射后的小鼠进行相应分析，分别得到 Pten 基因下调及其下游蛋白AKT的磷酸化上调， Pcsk9 下调造成血清胆固醇下调； Vegfa 下调显著减少AMD小鼠模型中脉络膜新血管形成（CNV）的面积。
图1 CasRx介导的 Pten 体内体外的下调（ Protein & Cell ）
A.质粒示意图；细胞中 Pten 的下调；检测PTEN及AKT的表达； 与shRNA脱靶比较；E.尾静脉注射质粒示意图；.免疫荧光，qPCR，western分别检测 Pten 及p-AKT的表达
图2 血清胆固醇的调节以及 Pcsk9 的可逆调控（ Protein & Cell ）
A.针对 Pcsk9 的AAV8病毒注射示意图；B.肝组织中 Pcsk9 的表达量；C.血清 PCSK9 的表达量；D.血清胆固醇水平；.血清ALT和AST的测定；G.可逆调节注射示意图； H. Pcsk9 的动态调控。
图3 AAV介导CasRx减少了AMD小鼠模型中CNV的面积（National Science Review）
A.小鼠和人序列比较以及sgRNA示意图；.在293T和N2a细胞中敲低 Vegfa ；蛋白的表达；病毒质粒示意图；F.实验流程图；的mRNA表达水平；.激光烧伤之前或之后7天的 Vegfa mRNA水平；诱导3天后的VEGFA蛋白水平；K.激光烧伤7天后，用PBS或AAV-CasRx- Vegfa 注射的代表性CNV图像；面积统计。
2020 年 4 月 8 日， Cell 期刊在线发表了题为 《Glia-to-Neuron Conversion by CRISPR-CasRx Alleviates Symptoms of Neurological Disease in Mice》 的研究论文，该研究由中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心（神经科学研究所）、上海脑科学与类脑研究中心、神经科学国家重点实验室 杨辉 研究组完成。
该项研究通过运用最新开发的 RNA 靶向 CRISPR 系统 CasRx 特异性地在视网膜穆勒胶质细胞中敲低 Ptbp1 基因的表达，首次在成体中实现了视神经节细胞的再生，并且恢复了永久性视力损伤模型小鼠的视力。同时，该研究还证明了这项技术可以非常高效且特异地将纹状体内的星形胶质细胞转分化成多巴胺神经元，并且基本消除了帕金森疾病的症状。该研究将为未来众多神经退行性疾病的治疗提供一个新的途径。
人类的神经系统包含成百上千种不同类型的神经元细胞。在成熟的神经系统中，神经元一般不会再生，一旦死亡，就是永久性的。神经元的死亡会导致不同的神经退行性疾病，常见的有阿尔兹海默症和帕金森症。此类疾病的病因尚不明确且没有根治的方法，因此对人类的健康造成巨大威胁。据统计，目前全球大约有 1 亿多的人患有神经退行性疾病，而且随着老龄化的加剧，神经退行性疾病患者数量也将逐渐增多。
在常见的神经性疾病中，视神经节细胞死亡导致的永久性失明和多巴胺神经元死亡导致的帕金森疾病是尤为特殊的两类，它们都是由于特殊类型的神经元死亡导致。我们之所以能看到外界绚烂多彩的世界，是因为我们的眼睛和大脑中存在一套完整的视觉通路，而连接眼睛和大脑的神经元就是视神经节细胞。
作为眼睛和大脑的唯一一座桥梁，视神经节细胞对外界的不良刺激非常敏感。研究发现很多眼疾都可以导致视神经节细胞的死亡，急性的如缺血性视网膜病，慢性的如青光眼。视神经节细胞一旦死亡就会导致永久性失明。据统计，仅青光眼致盲的人数在全球就超过一千万人。
帕金森疾病是一种常见的老年神经退行性疾病。它的发生是由于脑内黑质区域中一种叫做多巴胺神经元的死亡，从而导致黑质多巴胺神经元不能通过黑质-纹状体通路将多巴胺运输到大脑的另一个区域纹状体。目前，全球有将近一千万人患有此病，我国尤为严重，占了大约一半的病人。 如何在成体中再生出以上两种特异类型的神经元，一直是全世界众多科学家努力的方向。
该研究中，研究人员首先在体外细胞系中筛选了高效抑制 Ptbp1 表达的 gRNA，设计了特异性标记穆勒胶质细胞和在穆勒胶质细胞中表达 CasRx 的系统。所有元件以双质粒系统的形式被包装在 AAV 中并且通过视网膜下注射，特异性地在成年小鼠的穆勒胶质细胞中下调 Ptbp1 基因的表达。
大约一个月后，研究人员在视网膜视神经节细胞层发现了由穆勒胶质细胞转分化而来的视神经节细胞，并且转分化而来的视神经节细胞可以像正常的细胞那样对光刺激产生相应的电信号。
研究人员进一步发现，转分化而来的视神经节细胞可以通过视神经和大脑中正确的脑区建立功能性的联系，并且将视觉信号传输到大脑。在视神经节细胞损伤的小鼠模型中，研究人员发现转分化的视神经细胞可以让永久性视力损伤的小鼠重新建立对光的敏感性。
为进一步发掘 Ptbp1 介导的胶质细胞向神经元转分化的治疗潜能，研究人员证明了该策略还能特异性地将纹状体中的星形胶质细胞非常高效的转分化为多巴胺神经元，并且证明了转分化而来的多巴胺神经元能够展现出和黑质中多巴胺神经元相似的特性。
在行为学测试中，研究人员发现这些转分化而来的多巴胺神经元可以弥补黑质中缺失的多巴胺神经元的功能，从而将帕金森模型小鼠的运动障碍逆转到接近正常小鼠的水平。
需要指出的是，虽然科学家们在实验室里取得了重要进展，但是要将研究成果真正应用于人类疾病的治疗，还有很多工作要做：人类的视神经节细胞能否再生？帕金森患者是否能通过该方法被治愈？这些问题有待全世界的科研工作者共同努力去寻找答案。
（上）CasRx 通过靶向的降解 Ptbp1 mRNA 从而实现 Ptbp1 基因表达的下调。
（中）视网膜下注射 AAV-GFAP-CasRx-Ptbp1 可以特异性的将视网膜穆勒胶质细胞转分化为视神经节细胞，转分化而来视神经节细胞可以和正确的脑区建立功能性的联系，并且提高永久性视力损伤模型小鼠的视力。
（下）在纹状体中注射 AAV-GFAP-CasRx-Ptbp1 可以特异性的将星形胶质细胞转分化为多巴胺神经元，从而基本消除了帕金森疾病模型小鼠的运动症状。
RNA-editing Cas13 enzymes have taken the CRISPR world by storm. Like RNA interference, these enzymes can knock down RNA without altering the genome , but Cas13s have higher on-target specificity. New work from Konermann et al. and Yan et al. describes new Cas13d enzymes that average only kb in size and are easy to package in low-capacity vectors! These small, but mighty type VI-D enzymes are the latest tools in the transcriptome engineering toolbox.
Microbial CRISPR diversity is impressive, and researchers are just beginning to tap the wealth of CRISPR possibilities. To identify Cas13d, both groups used very general bioinformatic screens that looked for a CRISPR repeat array near a putative effector nuclease. The Cas13d proteins they identified have little sequence similarity to previously identified Cas13a-c orthologs, but they do include HEPN nuclease domains characteristic of the Cas13 superfamily. Yan et al. proceeded to study orthologs from Eubacterium siraeum (EsCas13d) and Ruminococcus sp. (RspCas13d), while Konermann et al. characterized orthologs from “Anaerobic digester metagenome” (AdmCas13d) and Ruminococcus flavefaciens (nicknamed CasRx), as well as EsCas13d.
Like other Cas13 enzymes, the Cas13d orthologs described in these papers can independently process their own CRISPR arrays into guide RNAs. crRNA cleavage is retained in dCas13d and is thus HEPN-independent. These enzymes also do not require a protospacer flanking sequence, so you can target virtually any RNA sequence ! In bacteria, Cas13d-mediated cleavage promotes collateral cleavage of other RNAs. As with other Cas13s, this collateral cleavage does not occur when Cas13d is expressed in a mammalian system.
Since Cas13d is functionally similar to previously discovered Cas13 enzymes - what makes these orthologs so special? The first property is size - Cas13d enzymes have a median length of ~930aa - making them 17-26% smaller than other Cas13s and a whopping 33% smaller than Cas9! Their small size makes then easy to package in low-capacity vectors like AAV, a popular vector due to its low immunogenicity. But these studies also identified other advantages, including Cas13d-specific regulatory proteins and high targeting efficiency, both of which are described below.
The majority of Type VI-D loci contain accessory proteins with WYL domains (named for the three conserved amino acids in the domain). Yan et al. from Arbor Biotechnologies found that RspCas13d accessory protein RspWYL1 increases both targeted and collateral RNA degradation by RspCas13d. RspWYL1 also increased EsCas13d activity, indicating that WYL domain-containing proteins may be broader regulators of Cas13d activity. This property makes WYL proteins an intriguing counterpart to anti-CRISPR proteins that negatively modulate the activity of Cas enzymes, some of which are also functional in multiple species (read Arbor Biotechnologies' press release about their Cas13d deposit here ).
Not all Cas13d proteins are functional in mammalian cells, but Konermann et al. saw great results with CasRx and AdmCas13d fused to a nuclear localization signal (NLS). In a HEK293 mCherry reporter assay, CasRx and AdmCas13d produced 92% and 87% mCherry protein knockdown measured by flow cytometry, respectively. Cas13d CRISPR array processing is robust, with CasRx and either an unprocessed or processed gRNA array (22 nt spacer with 30 nt direct repeat) mediating potent knockdown. Multiplexing from the CRISPR array yielded >90% knockdown by CasRx for each of four targets, including two mRNAs and two nuclear long non-coding RNAs.
One interesting twist to Cas13d enzymes is their cleavage pattern: EsCas13d produced very similar cleavage products even when guides were tiled across a target RNA, indicating that this enzyme does not cleave at a predictable distance from the targeted region. Konermann et al. show that EsCas13d favors cleavage at uracils, but a more detailed exploration of this cleavage pattern is necessary.
Konermann et al. compared CasRx to multiple RNA regulating methods: small hairpin RNA interference, dCas9-mediated transcriptional inhibition (CRISPRi), and Cas13a/Cas13b RNA knockdown. CasRx was the clear winner with median knockdown of 96% compared to 65% for shRNA, 53% for CRISPRi, and 66-80% for other Cas13a and Cas13b effectors. Like previously characterized Cas13 enzymes, CasRx also displays very high on-target efficiency; where shRNA treatment produced 500-900 significant off-targets, CasRx displayed zero. Unlike Cas9, for which efficiency varies widely across guide RNAs, each guide tested with CasRx yielded >80% knockdown. It seems that CasRx may make it possible to target essentially any RNA in a cell.
Since catalytically dead dCasRx maintains its RNA-binding properties, Konermann et al. tested its ability to manipulate RNA species through exon skipping. Previous CRISPR exon-skipping approaches used two guide RNAs to remove a given exon from the genome, and showed success in models of muscular dystrophy . In this case, Konermann et al. targeted MAPT , the gene encoding dementia-associated tau, delivering dCasRx and a 3-spacer array targeting the MAPT exon 10 splice acceptor and two putative splice enhancers. After AAV-mediated delivery to iPS-derived cortical neurons, dCasRx-mediated exon skipping improved the ratio of pathogenic to non-pathogenic tau by nearly 50%, showing proof-of-concept for pre-clinical and clinical applications of dCasRx.
The identification of Type VI Cas13d enzymes is another win for bioinformatic data mining. As we continue to harness the natural diversity of CRISPR systems, only time will tell how large the genome and transcriptome engineering toolbox will be. It is, however, certain that the impact of CRISPR scientific sharing will continue to grow, and we at Addgene appreciate our depositors for making their tools available to the broader community.
References
Konermann, Silvana, et al. “Transcriptome Engineering with RNA-Targeting Type VI-D CRISPR Effectors.” Cell (2018) pii: S0092-8674(18)30207-1. PubMed PMID: 29551272
Yan, Winston X., et al. “Cas13d Is a Compact RNA-Targeting Type VI CRISPR Effector Positively Modulated by a WYL-Domain-Containing Accessory Protein.” Mol Cell. (2018) pii: S1097-2765(18)30173-4. PubMed PMID: 29551514
\1. Transcriptome Engineering with RNA-Targeting Type VI-D CRISPR Effectors
\2. CRISPR genetic editing takes another big step forward, targeting RNA
\3. How Editing RNA—Not DNA—Could Cure Disease in the Future
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腹部裸露拳击是非常正常的，导致全身无力、痉挛和休克。首先，你只是一个普通人，没有任何抵抗训练。其次，腹部有大肠、胃、脾等内脏。
只要有足够的力量穿透保护组织，内脏就会受到损伤，从而导致痉挛或休克。最后，不要随意击中身体中线，否则会伤到自己。腹部属于人体的脆弱部位。有对抗腹部能力的拳击手在比赛中也会被击中，导致痉挛。
众所周知，拳击手需要进行腹部格斗能力训练，这样可以降低腹部被Ko击中的概率。在拳击比赛中，有很多拳击比赛。尤其是在格洛夫金的拳击比赛中，有许多Ko对手勾起拳击的肚皮。职业拳击手的腹部搏击能力可以说是最强的，但他还是跳不起来被腹部的Ko击中，导致痉挛。只要内脏受到影响，就会导致全身虚弱。
可以说，普通人的腹斗是非常普遍的。只要轻轻拍打腹部，就会感到呼吸不舒服。如果你使劲打腹部，一般都会痉挛。更严重的情况是休克（内出血）。腹腔神经丛，分布于腹腔器官的周围，是交感神经及副交感神经的分支，是最大的植物神经丛。击中人的会瞬间血管、神经中断，人会瞬间凝聚失去动力，就如你玩游戏瞬间停电，马上黑屏。其实在格斗中，人体最难承受的不是肌肉组织，而是内脏器官，这些器官承受力是最差的。
1907年，美国医学博士拜伦罗宾逊正式出版《腹部和盆腔脑》理论专著，全书有700页的长度，有超过200个详细解剖插图。拜伦罗宾逊认为：“分布在人体腹部和盆腔内的植物神经系统是一种继发性脑，它负责调节内脏功能（节奏，吸收，分泌和营养）。腹脑能够在无颅脑的情况下生活（如无脑儿），相反颅脑却不能在没有腹脑的情况下生活。” 拜伦罗宾逊认为：腹脑就在两肾之间。他在解剖图片上用红色的文字在左右两侧肾脏和肾上腺标注出腹脑的范围，在中间用黄色标出“腹脑”的具体解剖位置。这是人类第一次给“腹脑”画像。见下图。（罗宾逊，《腹部和盆腔脑》，1907年，第123 -126）拜伦罗宾逊1907年发现的“腹脑”是：位于腹腔内游离的神经网。 1993年，中国脑外科医生王锡宁在《医学理论与实践》专业杂志上连续发表两篇论文：《论人体巨系统的解剖构成原理——结绳原理》和《论生物波的数学形态和物理构造》引起媒体广泛关注。《苏州日报》首先报道：“外科医生王锡宁提出医学解剖新观点——人体是由两个对称的身体构成的”。《扬子晚报》再次报道：“中国学者王锡宁发现——人是由两个对称的身体构成的”。王锡宁认为：“传统意义上的人其实是由两个上下、内外反向对称的身体构成的，以颈部为界分别称为颈上人与颈下人。解剖分析证实，颈上人的身体构造为男、女双性体，颈下人的身体构造为男、女单性体。” 当时王锡宁并不知道国外有关研究，因此，在论文中，王锡宁是用“第一中枢和颈上人”来描述头脑，用“第二中枢和颈下人”来描述腹脑。“腹脑”只是“第二中枢和颈下人”的神经组织学部分。见下图。这是人类第二次给“腹脑”画像。（王锡宁. 论生物波的数学形态和物理构造[J ] . 医学理论与实践,1993 ,6(10) :46.）王锡宁1993年发现的“腹脑”是：位于人体躯干。在一次手术中，脑外科医生王锡宁偶然从人体的脑组织外观皱折与肠组织外观皱折有惊人的相似之处受到启发：他通过移植“大陆板块漂移”学说，对人体解剖学的大量资料进行系统的形态学比较研究；当他把人体的消化管腔与脑室管腔两套板块模型漂移对位重叠在一起时，发现两者的解剖系统构成存在严格的对称性。之后他用同样的方法证实：人体的泌尿、生殖、骨骼、循环系统解剖构造形态在颈上人与颈下人之间也存在有严格的对称性。王锡宁的解剖新发现跳出从“神经系统”研究“腹脑”的局限，将研究视野放在“人体巨系统”解剖形态结构的整体相似性与对称性方面，产生了许多惊人的见解比如：找到了颈上人与颈下人唯一的解剖对称定位坐标原点——肝门静脉与垂体门静脉。这些新发现与我们的原有观念都相去甚远，西医的传统解剖学在此处是一片空白。王锡宁在医学形态学方面的基础研究进展对临床医学研究尤其是脑科学研究的影响将是深远的。2006年，王锡宁正式出版《中医解剖学》理论专著。 1998年，美国哥伦比亚大学解剖学和细胞生物学教授迈克尔·格肖恩出版了他的《第二大脑》理论专著。迈克尔·格肖恩认为：每个人都有第二个大脑，它位于人的肚子里，负责“消化”食物、信息、外界刺激、声音和颜色。迈克尔·格肖恩1998年发现的腹脑是：位于胃肠壁的神经丛。通过深入研究，迈克尔·格肖恩提出：这个位于肚子中的“腹脑”实际上是一个肠胃神经系统。人类的许多感觉和知觉都是从肚子里传出来的。人肚子里有一个非常复杂的神经网络，它包含大约1000亿个神经细胞，比骨髓里的细胞还多，与大脑的细胞数量相等，并且细胞类型、有机物质及感受器都极其相似。解剖学证据： 19世纪中期德国精神病医生莱奥波德·奥尔巴赫。在一次用简易显微镜观察被切开的内脏时，他惊奇地发现，肠壁上附着两层由神经细胞和神经束组成的薄如蝉翼的网状物，该网状物正是人体消化器官的总开关。这个总开关不仅能分析营养成分、盐分以及水分，而且能对吸收和排泄进行调控，并可以精确平衡抑制型与激动型神经传递物、荷尔蒙以及保护性分泌物。药理学证据： 19世纪中期，英国研究者william 和Emest 从麻醉犬的小肠实验发现肠蠕动反射。 1917年德国科学家Paul Trendelenburg证实了这一发现，即蠕动波也能在豚鼠离体肠管体外浴槽中产生，而这时并没有大脑、脊索、背根或颅脑神经节参加。细胞学证据： 在肠神经系统（ENS）的解剖结构形态上看到神经元成分明显地像脑一样，是由类似于中枢神经系统（CNS）的星状细胞的神经胶质所支持，而不像外周神经系统的神经元是由胶原和雪旺氏细胞所支持。实验室证据： 几乎每一种有助于大脑运作和控制的物质，也都同样地发现于肠中。大多数神经递质，如5-HT、多巴胺、谷氨酸盐、去甲肾上腺素、一氧化碳、在肠中都有。有20多种小的脑蛋白，也叫神经多肽也被发现于肠中。组织发生学证据： “腹脑”与神经系统的发生有相同或相似的渊源，是原始的神经系统的直接产物。比如，古老的腔肠生物拥有早期神经系统，在漫长的生物进化过程中，高级动物才由这种早期的神经系统慢慢演变为功能复杂的大脑，而早期神经系统的残余部分可以转变成控制内部器官如消化器官的活动中心，即“腹脑”。这个转变在胚胎发育过程中是可以观察的。在胚胎神经系统形成的最早阶段，神经细胞凝聚物首先分裂，一部分形成中央神经系统，另一部分在胚胎体内游动，直到落入胃肠道系统中，在这里转变为独立的神经系统，后来随着胚胎发育，在专门的神经纤维―――迷走神经作用下该系统才与中央神经系统建立联系。 这样就形成了两个脑子，而且两个脑子在节奏上存在相似之处，一个出了毛病，另一个就受到影响，也跟着出问题。免疫学证据： 一个人的内脏在75年中大约要通过30多吨的营养物质和5万多升的液体，这些东西的通过量由腹部大脑高智能地操纵着。腹脑能分析成千上万种化学物质的成分，并使人体免受各种毒物和危险的侵害。肠子是人体中最大的免疫器官，它拥有人体70%的防御细胞，大量的防御细胞与腹脑相通。当毒素进入身体时，腹脑最先察觉，然后立即向大脑发出警告信号，人们马上意识到腹部有毒素，接着采取行动：呕吐、痉挛或排泄。病理学证据： 患有慢性肠胃病的70%的病人在儿童成长时期都经历过父母离婚、慢性疾病或者父母去世等悲伤。这是因为“腹脑”是内脏神经系统中的一种，它既与大脑和脊髓有联系，又相对独立于大脑。另外，人患忧虑症、急躁症，以及帕金森病等疾病都能够引发“大脑”和“腹脑”出现异样的症状。在患老年性痴呆症及帕金森氏病的病人中，常在头部和腹部发现同样的组织坏死现象；疯牛病病人通常是大脑受损而出现精神错乱，与此同时肠器官也经常遭到极度损害；当脑部中枢感觉到紧张或恐惧的压力时，胃肠系统的反应是痉挛和腹泻。生理学证据： 双脑之间是通过十二对脑神经中的第十对，叫“迷走神经”进行沟通，它是脑神经中最长，分布最广的一对，含有感觉、运动和副交感神经纤维。 迷走神经()可一点也不迷糊，因为它是最重要的脑神经之一，主要作用就是掌管我们的心脏、肺脏、消化器官与腺体。也就是：支配呼吸、消化两个系统的大部分器官，如心脏等器官的感觉、运动以及腺体的分泌。因此，迷走神经损伤可引起循环、消化和呼吸系统功能失调。“腹脑”通过迷走神经与大脑联系在一起，但是它又相对独立于大脑监控胃部活动及消化过程，观察食物特点、调节消化速度、加快或者放慢消化液的分泌等。从腹部到大脑的神经束比反方向的要多。90%的神经联系是从下至上的，因为它比从上到下更为重要。人体的神经传递物质——血清基95%都产生于腹部的“第二大脑”。这套神经系统能下意识地储存身体对所有心理过程的反应，而且每当需要时就能将这些信息调出并向大脑传递。于是，“腹脑”就像“大脑”一样，能感觉肉体和心情伤痛。迈克尔·格肖恩提出的“第二大脑”理论，因为缺少关键的“解剖形态学证据”而引起争论，当时这一理论虽然引起关注，但是并没有完全揭示两个大脑之间的关系。2004年，美国哥伦比亚大学教授迈克尔·格肖恩在意大利米兰介绍他的“第二大脑”理论，随后就有人提出：关于人类有第二大脑的说法一直有好几种，一说手是人的第二大脑，另一说脚是人的第二大脑，再有一说肚子内藏有的一些神经丛是人的第二大脑。“腹脑”是不是第二大脑还有待进一步研究。把“腹脑”称为人类第二大脑，只不过是一种形象的说法，事实上“腹脑”只不过是内脏神经(总称为植物性神经)系统中的一种，它既与大脑和脊髓有联系，又相对独立于大脑。所谓联系是指它通过迷走神经与大脑联系在一起；所谓独立是指它相对独立于大脑监控胃部活动及消化过程，观察食物特点、调节消化速度、加快或者放慢消化液的分泌等。所以，从整体上看它也是人的整个神经系统的一部分。另一方面，相对于大脑独立而高级的神经活动和功能，如记忆、思维、分析、逻辑推理、语言等等，“腹脑”的功能也还差得太远，根本难以比肩，甚至在很多方面不如脊髓的多种中枢传导和指挥功能，如脊髓的血管张力反射、发汗反射、排尿反射、排便反射、勃起反射等，在这些方面“腹脑”也要逊色很多。所以，到底能不能把“腹脑”看成人的第二大脑还有待更多的研究结果来确定。
因为腹部是十分柔软的一个地方。它也是人类非常重要的一个地方。
这是因为对于人类的腹部来说，它是一个非常柔弱的地方。
中文数据库有很多，中国期刊网，万方数据库，中国期刊网优秀博硕论文数据库，重庆维普系列数据库，超星图书馆等等都可以下到文献；英文的推荐Elsevier Science，个人觉得很好用，不过都要收费。医学期刊的据我所知只有一个数据库是免费的，但是可能神经生物学的文章不多。如果你只需要少量文献的话可以检索完以后用站内消息发给我，我帮你下载~
深度神经网络（DNNs）是 AI 领域的重要成果，但它的 “存在感” 已经不仅仅限于该领域。 一些前沿生物医学研究，也正被这一特别的概念所吸引。特别是计算神经科学家。 在以前所未有的任务性能彻底改变计算机视觉之后，相应的 DNNs 网络很快就被用以试着解释大脑信息处理的能力，并日益被用作灵长类动物大脑神经计算的建模框架。经过任务优化的深度神经网络，已经成为预测灵长类动物视觉皮层多个区域活动的最佳模型类型之一。 用神经网络模拟大脑或者试图让神经网络更像大脑正成为主流方向的当下，有研究小组却选择用神经生物学的方法重新审视计算机学界发明的DNNs。 而他们发现，诸如改变初始权重等情况就能改变网络的最终训练结果。这对使用单个网络来窥得生物神经信息处理机制的普遍做法提出了新的要求：如果没有将具有相同功能的深度神经网络具有的差异性纳入考虑的话，借助这类网络进行生物大脑运行机制建模将有可能出现一些随机的影响。要想尽量避免这种现象，从事 DNNs 研究的计算神经科学家，可能需要将他们的推论建立在多个网络实例组的基础上，即尝试去研究多个相同功能的神经网络的质心，以此克服随机影响。 而对于 AI 领域的研究者，团队也希望这种表征一致性的概念能帮助机器学习研究人员了解在不同任务性能水平下运行的深度神经网络之间的差异。 人工神经网络由被称为 “感知器”、相互连接的单元所建立，感知器则是生物神经元的简化数字模型。人工神经网络至少有两层感知器，一层用于输入层，另一层用于输出层。在输入和输出之间夹上一个或多个 “隐藏” 层，就得到了一个 “深层” 神经网络，这些层越多，网络越深。 深度神经网络可以通过训练来识别数据中的特征，就比如代表猫或狗图像的特征。训练包括使用一种算法来迭代地调整感知器之间的连接强度（权重系数），以便网络学会将给定的输入（图像的像素）与正确的标签（猫或狗）相关联。理想状况是，一旦经过训练，深度神经网络应该能够对它以前没有见过的同类型输入进行分类。 但在总体结构和功能上，深度神经网络还不能说是严格地模仿人类大脑，其中对神经元之间连接强度的调整反映了学习过程中的关联。 一些神经科学家常常指出深度神经网络与人脑相比存在的局限性：单个神经元处理信息的范围可能比 “失效” 的感知器更广，例如，深度神经网络经常依赖感知器之间被称为反向传播的通信方式，而这种通信方式似乎并不存在于人脑神经系统。 然而，计算神经科学家会持不同想法。有的时候，深度神经网络似乎是建模大脑的最佳选择。 例如，现有的计算机视觉系统已经受到我们所知的灵长类视觉系统的影响，尤其是在负责识别人、位置和事物的路径上，借鉴了一种被称为腹侧视觉流的机制。 对人类来说，腹侧神经通路从眼睛开始，然后进入丘脑的外侧膝状体，这是一种感觉信息的中继站。外侧膝状体连接到初级视觉皮层中称为 V1 的区域，在 V1 和 V4 的下游是区域 V2 和 V4，它们最终通向下颞叶皮层。非人类灵长类动物的大脑也有类似的结构（与之相应的背部视觉流是一条很大程度上独立的通道，用于处理看到运动和物体位置的信息）。 这里所体现的神经科学见解是，视觉信息处理的分层、分阶段推进的：早期阶段先处理视野中的低级特征（如边缘、轮廓、颜色和形状），而复杂的表征，如整个对象和面孔，将在之后由颞叶皮层接管。 如同人的大脑，每个 DNN 都有独特的连通性和表征特征，既然人的大脑会因为内部构造上的差异而导致有的人可能记忆力或者数学能力更强，那训练前初始设定不同的神经网络是否也会在训练过程中展现出性能上的不同呢？ 换句话说，功能相同，但起始条件不同的神经网络间究竟有没有差异呢？ 这个问题之所以关键，是因为它决定着科学家们应该在研究中怎样使用深度神经网络。 在之前 Nature 通讯发布的一篇论文中，由英国剑桥大学 MRC 认知及脑科学研究组、美国哥伦比亚大学 Zuckerman Institute 和荷兰拉德堡大学的 Donders 脑科学及认知与行为学研究中心的科学家组成的一支科研团队，正试图回答这个问题。论文题目为《Individual differences among deep neural network models》。 根据这篇论文，初始条件不同的深度神经网络，确实会随着训练进行而在表征上表现出越来越大的个体差异。 此前的研究主要是采用线性典范相关性分析（CCA，linear canonical correlation analysis）和 centered-kernel alignment（CKA）来比较神经网络间的内部网络表征差异。 这一次，该团队的研究采用的也是领域内常见的分析手法 —— 表征相似性分析（RSA，representational similarity analysis）。 该分析法源于神经科学的多变量分析方法，常被用于将计算模型生产的数据与真实的大脑数据进行比较，在原理上基于通过用 “双（或‘对’）” 反馈差异表示系统的内部刺激表征（Inner stimulus representation）的表征差异矩阵（RDMs，representational dissimilarity matrices），而所有双反馈组所组成的几何则能被用于表示高维刺激空间的几何排布。 两个系统如果在刺激表征上的特点相同（即表征差异矩阵的相似度高达一定数值），就被认为是拥有相似的系统表征。 表征差异矩阵的相似度计算在有不同维度和来源的源空间（source spaces）中进行，以避开定义 “系统间的映射网络”。本研究的在这方面上的一个特色就是，使用神经科学研究中常用的网络实例比较分析方法对网络间的表征相似度进行比较，这使得研究结果可被直接用于神经科学研究常用的模型。 最终，对比的结果显示，仅在起始随机种子上存在不同的神经网络间存在明显个体差异。 该结果在采用不同网络架构，不同训练集和距离测量的情况下都成立。团队分析认为，这种差异的程度与 “用不同输入训练神经网络” 所产生的差异相当。 如上图所示，研究团队通过计算对应 RDM 之间的所有成对距离，比较 all-CNN-C 在所有网络实例和层、上的表示几何。 再通过 MDS 将 a 中的数据点（每个点对应一个层和实例）投影到二维。各个网络实例的层通过灰色线连接。虽然早期的代表性几何图形高度相似，但随着网络深度的增加，个体差异逐渐显现。 在证明了深度神经网络存在的显著个体差异之后，团队继续探索了这些差异存在的解释。 随后，研究者再通过在训练和测试阶段使用 Bernoulli dropout 方法调查了网络正则化（network regularization）对结果能造成的影响，但发现正则化虽然能在一定程度上提升 “采用不同起始随机种子的网络之表征” 的一致性，但并不能修正这些网络间的个体差异。 最后，通过分析网络的训练轨迹与个体差异出现的过程并将这一过程可视化，团队在论文中表示，神经网络的性能与表征一致性间存在强负相关性，即网络间的个体差异会在训练过程中被加剧。 总而言之，这项研究主要调查了多个神经网络在最少的实验干预条件下是否存在个体差异，即在训练开始前为网络设置不同权重的随机种子，但保持其他条件一致，并以此拓展了此前与 “神经网络间相关性” 有关的研究。 除了这篇 这篇 研究以外，“深度学习三巨头” 之一、著名 AI 学者 Hinton 也有过与之相关的研究，论文名为《Similarity of Neural Network Representations Revisited》，文章探讨了测量深度神经网络表示相似性的问题，感兴趣的读者可以一并进行阅读。 Refrence： [1] [2]
突触传递机制研究新进展 摘要：最近的几年里，科研人员一直致力于突触传递机制的研究，他们对有关的各种生物现象中寻找突触传递在其中的机制。本文将从对突出传递机制的新进展做一个小小的综述。 关键词：突触可塑性；视网膜；调控机制；tau蛋白；伏隔核谷氨酸能；可卡因；大鼠VTA区DA神经元；脑胶质瘤致癫病；长时程增强(LTP)；膜片钳；GluR2 缺失的AMPARs 视网膜突触可塑性调控机制研究进展#突触可塑性的变化影响着中枢神经系统的发育，损伤和修复等多种功能。研究发现，在视网膜发育、损伤修复过程中可出现突触可塑性改变，而自发性眼波、光线刺激、视觉经验、神经营养因子和胶质细胞等因素均参与了视网膜突触可塑性的调节。突触连接的改变是经验依赖性脑神经回路重排的基础，突触可塑性的变化影响着神经系统的发育，神经的损伤和修复等多种脑功能，目前突触可塑性的调节机制还未完全阐明。近30 多年来，对于视觉系统发育和可塑性的研究取得了很大的发展，尤其是对于视神经突触水平的变化有了较清晰的认识，但还有很多问题尚待深入研究：各种神经生长因子参与视觉发育可塑性的确切机制；在基因水平上还需进一步通过对多种相关基因的反应时程和强度进行分析, 研究其对视网膜突触可塑性的影响；视网膜突触可塑性中胶质细胞增殖、分裂、分泌生物活性物质等功能的调控。随着脑科学、发育生物学及神经生物学等边缘学科的迅猛发展,相信不远的将来,人类一定会在该领域取得突破性进展，并给治疗相关视网膜疾病及视网膜损伤后的修复治疗研究提供新思路和理论依据。兴奋性突触传递对tau蛋白表达和省略响及其在阿尔茨海默病发病中的作用兴奋性突触传递是神经元最基本的功能,NMDA受体(N-Methyl-D-aspartate receptor, NMDAR)是神经系统中最主要的兴奋性离子型受体之一,其在学习记忆,突触可塑性,神经发育等方面具有重要作用,但NMDA受体过度激活导致谷氨酸聚集于突触间隙所诱导的神经毒性作用也是许多神经退行性疾病的共同发病机制。阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)是成人痴呆症最主要的病因,其中tau蛋白过度磷酸化和聚集是AD脑内的主要病理特征之一。兴奋性突触传递与tau病变之间的联系目前少见报道。本研究探讨了谷氨酸能兴奋性突触传递增强对tau蛋白表达和磷酸化的影响及其在AD样神经退行性变中的作用。本文第一部分探讨了短时间突触传递增强对tau蛋白磷酸化的影响和内在机制。成人脑内约有一半的谷氨酸能神经元是谷氨酸-锌能神经元,即突触兴奋时锌离子与谷氨酸一起释放至突触间隙。本研究阐明了谷氨酸-锌能神经元兴奋时突触释放的锌离子通过抑制蛋白磷酸酯酶2A (Proteinphosphatase2A, PP2A)的活性导致tau蛋白过度磷酸化。 慢性吗啡处理对伏隔核谷氨酸能突触传递的影响药物成瘾和自然的奖赏效应(食物、性等)共享同样的神经基础——中脑边缘多巴胺系统,该系统主要涉及杏仁核、弓状核、蓝斑、中脑导水管周围灰质、腹侧被盖区(ventraltegmental area, VTA)、伏隔核(nucleus accumbens,NAc)等脑区,其外延包括额叶皮层、海马等与情绪、学习和记忆密切相关的结构。目前的观点认为奖赏性刺激是通过对脑内奖赏系统发挥作用,最终引起NAc区多巴胺(dopamine,DA)释放量增多,从而产生奖赏效应。NAc在成瘾中起着至关重要的作用。NAc中神经元因在吗啡成瘾及戒断的过程中产生适应性变化而备受关注。前额叶皮质(prelimbicprefrontal cortex,PFC)的功能之一是对有利刺激的重要性进行评估,并抑制在当前环境中不适当的行为,该脑区在成瘾药物的精神依赖中发挥着对觅药动机进行评估和抑制的重要作用。Mark EJackson等研究发现,利用接近生理条件下的刺激频率来刺激PFC后抑制了NAc中多巴胺的释放,提示了前额叶中存在着对NAc中的多巴胺的释放的抑制性调节 单次可卡因注射对大鼠VTA区DA神经元兴奋性突触传递和内在兴奋性的影响中脑皮质边缘多巴胺系统(mesocorticolimbicdopamine system)与奖赏和药物成瘾有十分密切的关系。该系统包括腹侧被盖区(ventraltegmental area, VTA)多巴胺能神经元的两条主要投射通路：一条由腹侧被盖区投射到伏隔核(nucleusaccumbens, NAc)和纹状体,称为中脑边缘多巴胺系统(mesolimbicdopamine system);另外一条由腹侧被盖区投射到前额叶皮质(prefrontal cortex),称为中脑皮质多巴胺系统(mesocortical dopamine system)。这两条通路合称为中脑皮质边缘多巴胺系统。药物成瘾的解剖基础是奖赏系统,中脑边缘多巴胺系统是其关键,中脑腹侧被盖区(VTA)及其投射区伏隔核(NAc)是主要的神经基础,多巴胺(DA)是非常重要的神经递质。除了参与天然和成瘾性药物的奖赏刺激,当今更多的研究发现中脑边缘多巴胺系统还与成瘾的渴求和复发有关。在VTA区域微量注射吗啡、可卡因等都能诱导产生条件性位置偏爱(CPP)。VTA区注射吗啡还可点燃海洛因、可卡因等的自给药行为。 LTP 的分子机制研究进展LTP机制的研究热点由单一兴奋性递质机制过渡到兴奋性递质与抑制性递质联160 合机制。目前，已证明突触可塑性的改变与多种疾病相关，如阿尔茨海默病、癫痫、慢性痛、药物成瘾性和精神分裂症等。常用在体LTP技术和膜片钳脑片LTP技术两种检测方法。在体海马LTP的优势在于能较真实地反映生理状态下神经突触活动的情况，在整体条件下观察神经突触活动的变化，利于从宏观角度研究和探讨相关机理。其进展体现在：CaM-CaMKII，Ca2+作为胞浆第二信使，与钙调蛋白(Calmodulin, CaM)结合形成Ca2+-CaM复合物，进一步激活CaMKⅡ。CaMKⅡ被认为是一个分子开关，在静息状态时，自身抑制区封闭催化部位而处于非活化状态。但当神经元受刺激时，Ca2+-CaM复合物与CaMKⅡ的自身抑制区结合，改变此酶的构象，从而具有活性。MEK-ERK，细胞外信号调节激酶(extracellularsignal-regulated kinase，ERK)是丝裂原活化蛋白激酶(micogen activated procein kinases，MAPKs)家族中的重要成员，和细胞的生长、发育、分化有关。最近研究表明，ERK通过影响相关核转录因子在LTP和学习记忆过程发挥着调节作用。PKA-CREB，长时记忆（Long term memory,LTM）需要新蛋白质的合成，PKA-CREB信号通路被认为在新蛋白质的合成过程中起重要作用。PKA的激活可以引发CREB的转录，并促使ERK向细胞核发生移位，表达参与到晚期LTP(Late-LTP, L-LTP)和LTM的发生机制。BDNF（脑源性神经营养因子），FanM等发现，BDNF与蛋白激酶Mδ(PKMδ)相关，两者相互影响。在蛋白质合成及强直性刺激的参与下，BDNF能够在一定程度上提高PKMδ的水平，从而影响 L-LTP的维持过程。但是在抑制神经元及突触活性后，BDNF则对PKMδ的稳态水平没有影响。PKMδ对BDNF介导的L-LTP是必不可少的。TrkB作为BDNF的受体，需要通过新蛋白质的合成被激活，从而参与到L-LTP的表达过程中。Munc13Munc13系列蛋白是一种基因调控蛋白，在突触囊泡胞吐和神经递质释放中发挥重要作用，对于目前Munc13与LTP相关性的研究成为热点。 脑胶质瘤致癫病的化学突触机制研究进展脑胶质瘤致病是由于胶质瘤对瘤周组织产生的一系列影响所引起的。然而这其中的病理生理学机制还有待于进步研究和探讨，主要涉及继发于胶质瘤后的结构学、生物化学及组织病理学方面的改变。而胶质瘤致病在临床治疗过程中属于难治型癫病，主要是由于抗癫病药物对胶质瘤致病的病理生理过程干预较少甚至是不干预，因此，揭示胶质瘤致病的病理生理过程可能为临床上肿瘤致桶的药物干预和治疗提供分子靶点和治疗依据。 GluR2 缺失的AMPARs在突触可塑性机制中的研究进展与活性依赖的突触的AMPARs 数目改变不同，活性依赖的AMPARs 亚基的修饰引起Ca2+信号转导的改变，通道传导和动力学的改变，使突触产生了不仅量而且是质的改变。这些重要的问题仍然需要进一步研究，如为何抑制性中间神经元和元棘突神经元中AMPARs 的GluR2 亚基低表达;GluR2亚基在活性依赖的细胞特异的改变的是什么机制;除了受体受到调节运输外，另→个重要的未解决的问题是AMPARs 介导的Ca2+内流有什么特殊功能，有力的证据的表明Ca2+内流可以激发LTP ，然而关于Ca竹在突触后的靶向目标却很少了解。因此关于GluR2 缺失的AMPARs 与突触可塑性的相关特异机制仍有待进一步研究。 [参考文献][1] Wahlin KJ, Moreira EF, Huang H, et al. Molecular dynamicsof photoreceptor synapse formation in thedeveloping chick retina. J CompNeurol[J]. 2008, 506(5): 822-837[2] Justin Elstrott, Anastasia Anishchenko, selectivity in the retina is establishedindependentofvisual experience and early cholinergic retinal waves. Neuron[J]. 2008,58(4): 499-506[3] 罗佳，王慧，黄菊芳，陈旦；《视网膜突触可塑性调控机制研究进展#》；Q422[4] Bliss TV, Lomo T. Long-lasting potentiation of synaptictransmission in the dentate area of the anaesthetized rabbit followingstimulation of the perforant path. J Physiol[J]. 1973,232;331-356 [5] Whitlock JR, HeynenAJ, Shuler MG, Bear MF. Learning induces long-term potentiation in thehippocampus. Science[J]. 2006,313:1093-1097.[6]魏显招，王雪琪，《GluR2 缺失的AMPARs 在突触可塑性机制中的研究进展》，DOI: 10. 3724/SP. J. 1008. 2009. 00437