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论文研究背景的写作主要有以下几个要点：
1、社会大环境如何【可利用国家数据网站发布的数据做支撑】；
2、行业环境如何【可以利用行业报告做支撑】；
3、目前需要解决的问题【自己论述】。
这些内容首先需要使用比较宽泛的语言进行论述，然后利用大环境的数据做支撑；行业环境写作也是这样，先论述行业环境情况，然后引用行业数据报告作支撑；解决问题也就是其应用现实生活那些方面，还有在理论方面具有哪些指导意义。
扩展资料：
选题的意义与价值
选题的意义与价值写作要点在于论文为何写作本论文，告知写作的原因和意图。也就是论述论文的意义和价值，一般明确下面两个写作要点会使得写作难度降低，如下：
一、理论方面
一般有以下几种情况：
1、就哲学的高度而言，需要研究的价值意义。
2、就专业或学科角度而言，需要研究的价值意义。
3、就某个理论角度而言，需要研究的价值意义。
二、实践方面
主要包括：
1、就实际的工作实践活动未来发展趋势、前景而言，需要研究的价值意义。
2、就实际的现在工作的实践活动而言，需要研究的价值意义。
3、就实际的现在工作的实践活动改进而言，需要研究的价值意义。
论文研究背景包括理论背景和现实需要，还要综述国内外关于同类课题研究的回现状：
1、人家在研究什么、研究到什么程度？
2、找出想研究而别人还没有做的问题。
3、他人已做过，认为做得不够（或有缺陷），提出完善的想法或措施答。
4、别人已做过，重做实验来验证。
写毕业论文的研究背景的注意事项：
1、研究背景是否清晰有趣，是否令人感觉值得深入细读。
2、研究方向是否从背景中自然引出，且此探索方向引人入胜。
3、是否简要回顾相关研究轨迹和学术基础，为引出本文观点提供足够准备。
4、是否对相关现有研究进行简要评估和批判，以引出当前研究的不足和缺陷。
5、是否从审视当前研究现状中实现认知飞跃，以突出本文研究的必要性和重要性。
6、是否通过前述内容和观点评估提供一种立论基础，引出本文观点的创新性和突破性。
研究背景是指论文课题在国内外现状、发展历程之类的；而意义主要是指这个东西在当下还不行，就诸多不足而言还存在着研究的价值和意义，那么论文研究背景和意义怎么写？下面我们就来给大家看看研究背景和意义的具体写作方法。 一、论文研究背景和意义怎么写？ 在写作之前，我们先来看看二者之间的区别： 1、内容不同 研究背景就是主要是国内外现状、发展历程之类的；而意义要是指这个东西在当下还不行，就诸多不足而言还存在着研究的价值和意义，在某些方面可以改进。 2、行文顺序不同 背景就是对现状的描述，而意义则是对背景研究的结果。所以在论文中研究背景在研究意义前面。 二、研究背景如何进行写作呢？ 论文研究背景主要有以下几个写作点： 1.交代社会大环境 2.再交代这个行业的大环境 3.再交代目前急需解决的问题 研究背景写作的主要内容和要求如下： 选题的意义与价值 本部分是要点出为什么要写本篇论文的问题，也就是写作的意图、缘由。意义与价值如果能区分开，就分开论述；如果不能，就合在一起说明。一般而言，主要从2个大的方面去写。一是理论意义与价值；二是实践意义与价值。 1.理论意义与价值 一般有以下几种情况： （1）就哲学的高度而言，需要研究的价值意义 （2）就专业或学科角度而言，需要研究的价值意义 （3）就某个理论角度而言，需要研究的价值意义 2.实践意义与价值 主要包括： （1）就实际的工作实践活动未来发展趋势、前景而言，需要研究的价值意义 （2）就实际的现在工作的实践活动而言，需要研究的价值意义 （3）就实际的现在工作的实践活动改进而言，需要研究的价值意义 三、论文的意义如何进行写作？ 1.（你的选题）是前人没有研究过的，也就是说研究领域中一个新颖有意义的课题，被前人所忽略的 2.前人有研究过，或者说阐述过但是没有阐述论证的足够全面，你加以丰满，或者驳斥前人的观点， 总之，意义和目的一定要叙述的清晰并且是有一定新意的 其次注意自己所使用的理论，你是用什么理论证明你的观点 也要叙述清楚，否则难以有说服力 在做文献综述和国内外研究水平的评价等等也要有翔实的根据 这样才能衬托出你的选题的意义所在。 研究的目的、意义也就是为什么要研究、研究它有什么价值。这一般可以先从现实需要方面去论述，指出现实当中存在这个问题，需要去研究，去解决，本论文的研究有什么实际作用，然后，再写论文的理论和学术价值。这些都要写得具体一点，有针对性一点，不能漫无边际地空喊口号。 主要内容包括： （1）研究的有关背景（课题的提出）：即根据什么、受什么启发而搞这项研究。 （2）通过分析本地（校）的教育教学实际，指出为什么要研究该课题，研究的价值，要解决的问题。 以上就是"论文研究背景和意义怎么写？的全部介绍，希望对大家写论文研究背景和意义有所帮助。
选题的意义与价值。
1.理论意义与价值
一般有以下几种情况：（1）就哲学的高度而言，需要研究的价值意义（2）就专业或学科角度而言，需要研究的价值意义（3）就某个理论角度而言，需要研究的价值意义2.实践意义与价值
主要包括：（1）就实际的工作实践活动未来发展趋势、前景而言，需要研究的价值意义（2）就实际的现在工作的实践活动而言，需要研究的价值意义（3）就实际的现在工作的实践活动改进而言，需要研究的价值意义
确定自己研究的逻辑起点，也就是要讲明在别人研究的基础上自己将要做的探讨是什么？即为什么写这篇论文以及要解决什么问题。
论文研究背景的写作主要有以下几个要点：
1、社会大环境如何【可利用国家数据网站发布的数据做支撑】；
2、行业环境如何【可以利用行业报告做支撑】；
3、目前需要解决的问题【自己论述】。
这些内容首先需要使用比较宽泛的语言进行论述，然后利用大环境的数据做支撑；行业环境写作也是这样，先论述行业环境情况，然后引用行业数据报告作支撑；解决问题也就是其应用现实生活那些方面，还有在理论方面具有哪些指导意义。
扩展资料：
选题的意义与价值
选题的意义与价值写作要点在于论文为何写作本论文，告知写作的原因和意图。也就是论述论文的意义和价值，一般明确下面两个写作要点会使得写作难度降低，如下：
一、理论方面
一般有以下几种情况：
1、就哲学的高度而言，需要研究的价值意义。
2、就专业或学科角度而言，需要研究的价值意义。
3、就某个理论角度而言，需要研究的价值意义。
二、实践方面
主要包括：
1、就实际的工作实践活动未来发展趋势、前景而言，需要研究的价值意义。
2、就实际的现在工作的实践活动而言，需要研究的价值意义。
3、就实际的现在工作的实践活动改进而言，需要研究的价值意义。
就是写一些关于你所选题目的现今研究的相关情况，比如：前人研究的成果，所选题目到目前所研究到的状况，而你又对选题有何特别看法，为何会选此题，对前人的研究成果和看法有何异议或者是有何更深入的观点，前人的研究有哪些不足值得你再加以研究等等，可综合所选题目的相关学科对它的影响来说。
一、选题的意义与价值
也就是写作的意图、缘由。意义与价值如果能区分开，就分开论述；如果不能，就合在一起说明。一般而言，主要从2个大的方面去写。一是理论意义与价值；二是实践意义与价值。
二、研究综述研究
综述是梳理前人在本课题相关领域内所做的工作和尚存的知识空白，目的是为了确定自己论文写作的理由。
三、课题的研究意义与目的
确定自己研究的逻辑起点，也就是要讲明在别人研究的基础上自己将要做的探讨内容，即写这篇论文的原因以及要解决的问题。
研究报告强调内容
对于研究性学习报告的内容，就强调过程与体验。通过参加研究性学习，学生可以达到如下目标：获得亲身参与研究探索的体验；培养发现问题和解决问题的能力；培养收集、分析和利用信息的能力；学会分享与合作；培养科学态度与科学道德；培养对社会的责任心和使命感。
研究性学习涉及到选题、制定计划、组织实施、书写报告等诸环节，由于研究性学习报告材料，并非笔试内容，因此，在普通高考录取中，研究性学习材料，并不进行考查，所以，导致各学校对该项内容没有专门拿出时间和精力进行教学。
般主要是从三个方面进行表述：
1、要写明本课题相关领域内研究对象的简要历史回顾。如历史由来、目前现状、未来发展趋势
2、要做国内外情况的横向比较。
3、要对这些研究作出自己的评价。
本部分的内容也可以将开题报告与文献综述中的内容加工后完成。在论文中，研究综述存在的问题主要表现是缺少分析评价。有的只是开列出了别人研究的论着，没有任何分析，以开列篇目代替自己的综述。
写毕业论文的研究背景的注意事项：
1、研究背景是否清晰有趣，是否令人感觉值得深入细读。
2、研究方向是否从背景中自然引出，且此探索方向引人入胜。
3、是否简要回顾相关研究轨迹和学术基础，为引出本文观点提供足够准备。
4、是否对相关现有研究进行简要评估和批判，以引出当前研究的不足和缺陷。
5、是否从审视当前研究现状中实现认知飞跃，以突出本文研究的必要性和重要性。
6、是否通过前述内容和观点评估提供一种立论基础，引出本文观点的创新性和突破性。
文献综述的格式及要求
一、文献综述
文献综述是研究生在开提前阅读过某一主题的文献后，经过理解、整理、融会贯通，综合分析和评价而组成的一种不同于研究论文的文体。
综述的目的是反映某一课题的新水平、新动态、新技术和新发现。
从其历史到现状，存在问题以及发展趋势等，都要进行全面的介绍和评论。
在此基础上提出自己的见解，预测技术的发展趋势，为选题和开题奠定良好的基础。
二、文献综述的格式
文献综述的格式与一般研究性论文的格式有所不同。
这是因为研究性的论文注重研究的方法和结果，而文献综述介绍与主题有关的详细资料、动态、进展、展望以及对以上方面的评述。
因此文献综述的格式相对多样，但总的来说，一般都包含以下四部分：即前言、主题、总结和参考文献。
撰写文献综述时可按这四部分拟写提纲，再根据提纲进行撰写工作。
前言部分，主要是说明写作的目的，介绍有关的概念及定义以及综述的范围，扼要说明有关主题的现状或争论焦点，使读者对全文要叙述的问题有一个初步的轮廓。
主题部分，是综述的主体，其写法多样，没有固定的格式。
可按年代顺序综述，也可按不同的问题进行综述，还可按不同的观点进行比较综述，不管用那一种格式综述，都要将所搜集到的文献资料归纳、整理及分析比较，阐明有关主题的历史背景、现状和发展方向，以及对这些问题的评述，主题部分应特别注意代表性强、具有科学性和创造性的文献引用和评述。
总结部分，与研究性论文的小结有些类似，将全文主题进行扼要总结，提出自己的见解并对进一步的发展方向做出预测。
参考文献，因为它不仅表示对被引用文献作者的尊重及引用文献的依据，而且也为评审者审查提供查找线索。
参考文献的编排应条目清楚，查找方便，内容准确无误。
关于参考文献的使用方法，录著项目及格式与研究论文相同，不再重复。
三、文献综述规定
1. 为了使选题报告有较充分的依据，要求硕士研究生在论文开题之前作文献综述。
2. 在文献综述时，研究生应系统地查阅与自己的研究方向有关的国内外文献。
通常阅读文献不少于30篇。
3. 在文献综述中，研究生应说明自己研究方向的发展历史，前人的主要研究成果，存在的问题及发展趋势等。
4. 文献综述要条理清晰，文字通顺简练。
5. 资料运用恰当、合理。
文献引用用方括号"[ ]"括起来置于引用词的右上角。
6. 文献综述中要有自己的观点和见解。
鼓励研究生多发现问题、多提出问题、并指出分析、解决问题的可能途径。
7. 文献综述不少于3000字。
四、注意事项
在撰写文献综述时应注意以下几个问题：
⒈ 搜集文献应尽量全。
掌握全面、大量的文献资料是写好综述的前提，否则，随便搜集一点资料就动手撰写是不可能写出好的综述。
⒉ 注意引用文献的代表性、可靠性和科学性。
在搜集到的文献中可能出现观点雷同，有的文献在可靠性及科学性方面存在着差异，因此在引用文献时应注意选用代表性、可靠性和科学性较好的文献。
⒊ 引用文献要忠实文献内容。
由于文献综述有作者自己的评论分析，因此在撰写时应分清作者的观点和文献的内容，不能篡改文献的内容。
⒋ 参考文献不能省略。
有的科研论文可以将参考文献省略，但文献综述绝对不能省略，而且应是文中引用过的，能反映主题全貌的并且是作者直接阅读过的文献资料。
1.找文献。找这个领域内有重要研究意义的文献还有最新的文献。两者缺一不可，缺少前者，则发展脉络不清晰，缺少后者，则研究前沿不明确。
2.主要是评论，而不是只是概述，指出文章的优缺点，最后总结出有哪些东西没有做完，哪些地方需要创新，得出论文的创新点。
论文
综述：讨论部分的写作分为四部分，第一，根据实验结果，总结出需要强调的要点。
第二，把实验结果和文献中的实验结果进行比较。
第三，提及这个研究工作的“言外之意”和潜在应用。
第四，指出本文的局限性，表明后续研究的可能性。
讨论部分是一篇论文的核心部分，也是审稿专家和读者必定关注的部分，也是读者阅读一篇文章的目的，在题目、摘要、前言等部分上的良苦用心均是为了引导读者阅读此部分。
所以讨论部分也是向读者和审稿专家展示自己研究水平的部分。
首先，从专业角度对自己的研究进行总结，此部分务必与研究结果保和研究目的持一致，也就是说讨论部分的内容必须在结果中找到依据。
其次对本研究的结论进行解释，为了突出解释的科学性和可靠性，一般是在和别人的研究分析对比中进行解释。
然后结论解释完之后，还要说明本研究的应用价值，也就本研究所能给社会或者临床带来什么实际价。
最后任何一项研究由于客观条件的限制，不可能尽善尽美，都会或多或少存在一些不足之处，或者由于当前科技水平的限制，也会导致研究所存在的一些局限性，描述此部分内容时，一定要慎重。
论文文献综述怎么写
如果不动笔写出来笔记，就永远也不会动笔了。看文献可以修身养性平天下何乐而不为。
关于德隆大学
Cancer-associated fibroblasts，文章中的解释如下：
正常的纤维细胞产生维持细胞外基质的组分如collagens胶原蛋白质, fibres纤维, glycosaminoglycans葡萄氨聚糖 and glycoproteins糖蛋白 and are therefore vital in tissue repair in wound healing.( Circulation Research. 2018;122:540–542 )
一张图来解释纤维细胞类型：
然而，CAFs来源于正常的 成纤维细胞 、 周细胞 、 平滑肌细胞 、 纤维细胞 或 间充质干细胞 。这些CAFs通过分泌生长因子如血管内皮生长因子( VEGF )、血小板衍生生长因子( PDGF )、成纤维细胞生长因子( FGF )和其他 趋化因子 来刺激血管生成从而支持肿瘤生长。
在血管内皮和基板之间的散在分布的一种扁平而有突起的细胞叫 周细胞 （pericyte）。内含肌动蛋白丝，肌球蛋白等，具有收缩功能。他还参与毛细血管直径的双向调控；毛细血管受损时，周细胞还可增殖，分化为内皮细胞和成纤维细胞。
细胞质内除含有一定数量的线粒体之外，还有少量的粗面内质网、游离核糖体、高尔基体及散在的溶酶体和脂粒等。间充质的间质是无色透明的液体。有很强的分裂和分化能力，在胚胎发育的过程中不仅是各种结缔组织的共同祖先，而且分化和发育成血管的内皮及平滑肌等其他种类的组织。在成年的动物的结缔组织中仍然可以看见一些具有发育潜力的间充质细胞。 MSCs是干细胞家族的重要成员，可分化为脂肪、骨、软骨、心肌等多种组织细胞，在修复骨骼、软骨及受损心脏细胞，治疗炎症和免疫系统疾病方面具有很大潜力。
细胞外基质蛋白和相关因子的集合
ECM-related genes ：
在于对CAF定义了三个亚群。
乳腺癌是严重威胁妇女生命的常见恶性肿瘤，近年来其发病率呈逐年上升趋势，在某些大成市中已占妇女恶性肿瘤的首位［1］. 早期诊断与治疗，早期发现复发与转移，对乳腺癌的预后有重要意义. 肿瘤标志物癌胚抗原（CEA）可见于乳腺癌组织细胞表面，细胞表面糖蛋白（CA153）是目前乳腺癌的首选肿瘤标志物. 本研究应用放射免疫分析方法检测CEA和CA153在乳腺癌中的表达，探讨两者在乳腺癌发生发展中的作用，为乳腺癌的临床诊断和治疗提供一个辅助手段. 1对象和方法 对象随机收集吉林省人民医院2006年间原发性乳腺癌40例，均行改良乳腺癌根治术，并经病理诊断. 其中乳腺浸润性导管癌20例，乳腺小叶癌15例，髓样癌5例，全部为女性，年龄23~78(平均49)岁. 对照组：乳腺良性疾病20例，其中经病理诊断为小叶增生8例，乳腺纤维腺瘤12例，亦全部为女性，年龄16~72(平均47)岁. 两组病例术前均未行放化疗. 年龄经检验(P>). 方法采集患者空腹静脉血3 mL尽快分离血清，置-80℃冰冻保存待检，用放射免疫分析方法检测血清中CEA和CA153含量，血清CEA试剂盒由潍坊三维生物工程集团有限公司生产，CEA血清正常参考值为15 μg/L, CA153检测亦采用放射免疫分析法(IRMA)，血清CA153试剂盒由Centocor公司生产，正常值20 U/mL，按说明书操作. 结果判断： 以试剂盒给定的阳性界值，CEA为15 μg/L. CA153为20 U/mL，高于正常值为阳性. 组织学分级： 采用BloomRichardson系统Nottingham改良方案［2］，将分化程度从高到低分为Ⅰ, Ⅱ, Ⅲ级. CEA和CA153联检中如果有一项为阳性者即为阳性病例. 统计学处理： 计量数据以x±s表示，组间比较采用t检验；两组阳性率之间用χ2检验. 2结果 乳腺癌组和对照组CEA和CA153表达的比较乳腺癌组CEA 的血清含量及阳性率分别为(±) μg/L和，对照组CEA含量及阳性率分别为(±) μg/L和0. 乳腺癌组CA153的血清含量及阳性率分别为(±) U/mL和，对照组中，乳腺小叶增生有1例呈阳性，但其血清值小于 U/mL，其余均小于参考值，乳腺癌组和对照组此两项指标比较均有统计学意义（P<)，表1. 乳腺癌患者血清中CEA和CA153表达与组织学分级，肿瘤大小及腋窝淋巴结转移的关系见表1乳腺癌Ⅲ级分化组CEA和CA153含量及阳性率均高于Ⅰ级分化组(P<)，肿瘤>5 cm组的CEA和CA153含量高于2~5cm组和<2 cm组(P<)，淋巴结转移组CEA和CA153含量及阳性率高于无转移组(P<). 表1乳腺癌患者血清CEA和CA153表达与组织学分级、肿瘤大小及腋窝淋巴结转移的关系 略 乳腺癌患者血清中CEA表达与CA153表达的关系乳腺癌患者血清中CEA阳性组CA153含量高于CEA阴性组(P<)，CEA阳性组的CA153阳性率亦高于CEA阴性组(P<)，表2. 表2乳腺癌患者血清中CEA表达与CA153表达的关系 略 3讨论 肿瘤标志物目前日益广泛应用于肿瘤的诊断，临床监测，判断疗效及愈后等方面. 乳腺癌肿瘤标志物中以CEA和CA153使用的较为广泛［3］. CEA是一种非特异性肿瘤标志物，属于肿瘤细胞表面的结构抗原，是一种具有人类胚胎抗原特异决定族的酸性糖蛋白，是从腺癌和胚胎结肠粘膜组织中分离的辅助诊断指标［4］，但其特异性较差，除结肠癌外，还可见于乳腺癌，胰腺癌，肺癌等，可作为肿瘤普查筛选的指标之一. 肿瘤相关抗原CA153最早发现于乳腺癌细胞，是位于细胞膜上的一种分子量较大的粘液样糖蛋白，相对分子质量300~450 ku，包括一个膜区，一个细胞内区和一个富含糖基的细胞外区，由抗人乳脂球膜抗体115D8和DF3所识别，存在于多种腺癌内，如乳腺癌，肺癌，卵巢癌及胰腺癌［5］，当细胞癌变时，由于糖基转化酶被激活，引起细胞膜上蛋白酶和唾液酸酶活性增高，细胞骨架破坏，CA糖类抗原增多并从癌细胞膜上分离出来［6］，向血液中释放，可作为肿瘤标志物应用于肿瘤的辅助诊断，疗效监测和转移复发的判定，当乳腺癌发生肝转移，尤其是骨转移时CA153含量会显著升高，阳性率可达100%［7］，EssmannSeboth等［8］曾报道有CA153检测比临床及影像检查早48 mo发现乳腺癌转移复发的病例，因此它对乳腺癌的动态追踪、判断复发转移有一定价值. 本研究结果表明，CEA和CA153与乳腺癌的发生、发展以及转移有一定相关性，联合检测这些指标对乳腺癌的早期诊断和愈后判断有一定临床意义. 【参考文献】 ［1］ 张天泽，徐光炜主编，肿瘤学［M］. 天津： 天津科学技术出版社，1996:. ［2］ Page DL, Ellis IO, Elston CW. Histologic grading of breast cancerLets doit (editorial)［J］. Am J Clin Pathol, 1995,103:123. ［3］ 孙龙安，李龙，林钢主编. 医学特种检验与实验室诊断［M］. 北京： 人民军医出版社：2001:153. ［4］ , Haglund C, Ruberts PJ. Comperison of a new tumor marker CA242 with CA191CA50 and Carcinoembryorni cantigen (CEA) Indigertive tract disease ［J］. Br J Cancer, 1991,63(4):636-640. ［5］ 万文徽,李吉友. 肿瘤标志的临床应用［J］. 中华医学检验杂志, 1997,20(1):49. ［6］ Haglund C, Lundin J, Kuusela D, et al. Ca242 a new tumor marker for pancreatic cancer［J］.Br J Cancer,1994,70:487. ［7］ 陈智周，范振符，杨剑,等. 肿瘤标记物CA153的免疫放射分析及临床应用［J］. 中华肿瘤杂志，1998，20（2）：125. ［8］ EssmannSeboth D, Fuchs I, Jakesz R, et al. CA153 in the post operative follow up of breast cancer patients. In: Klapdor R, tumor diagnosis: application, clinical relevance, research trends［M］. New York: W Zuckschwerdt Verlag, 1994:158-159.
An independent poor-prognosis subtype of breast cancer defined by a distinct tumor immune microenvironment 一种由独特的肿瘤免疫微环境定义的独立贫血亚型乳腺癌 发表期刊：Nat Commun 发表日期：2019 Dec 3 影响因子： DOI: 一、研究背景 肿瘤微环境影响癌症的起始和进展。在乳腺癌中，临床病理特征，如年龄，等级，阶段和分子亚型与预后有关，并驱动治疗决策。5种临床相关的分子亚型：Luminal A、Luminal B、Her2富集型、基底样型和正常样型，其发病率、生存率、预后和肿瘤生物学特性各不相同。 除了癌细胞生物学因素外，炎症微环境也影响着肿瘤的起始和进展。癌细胞周围的免疫微环境可以识别和抑制肿瘤生长或促进进展。在乳腺癌中，高免疫浸润已与更好的临床结果。此外，高免疫浸润已与新辅助和辅助化疗的反应增加相关。 二、材料与方法 1 数据来源 1）基因表达：手术收集的MicMa队列（其中的子集用于分析， MicMa-nCounter（n = 96，FFPE），MicMa-Agilent（n=104，新鲜冷冻组织）） 2）RNA-seq：OSLO2-EMIT0队列（GSE135298，原始数据在EGAS00001003631） 3）公开的数据：表达数据从GEO、European Genome-phenome Archive、ArrayExpress或TCGA获得；METABRIC队列 2 分析流程 1）基因集富集分析 2）无监督聚类获得免疫簇：基于509个基因，使用R包pheatmap对患者的相关性矩阵进行层次聚类 3）Nanodissect：用于淋巴和髓细胞浸润的预测，淋巴细胞或骨髓细胞浸润的nanodissect分数反映了样本中各自基因的平均表达量 4）CIBERSORT（22种类型的浸润性免疫细胞的绝对比例）、ssGSEA（上皮间质转化、干细胞、增殖和细胞周期相关途径的基因集） 5）二项式逻辑回归预测免疫集群：R包glmnet （构建模型公式） 6）免疫浸润的病理评估 7）ROR评分：ROR-Score=×Basal+×Her2-enriched − ×Luminal A+×Luminal B；其中，基底、Her2富集、管腔A和管腔B是每个样本与R中使用genefu软件包获得的质心的相关性 8）统计学、生存分析、多变量Cox回归分析 三、结果展示 01 - 乳腺癌的免疫簇并反映了逐渐的免疫浸润 测量了MicMa队列的95个肿瘤样本中760个基因的表达，该阵列旨在剖析实体肿瘤中的免疫浸润。这95个样本中的79个样本之前已经通过Agilent全基因组4×44K寡核阵列进行了剖析。首先使用Pearson和Spearman相关性比较了两个平台获得的表达，发现基因的表达值之间存在高度的正相关（补充图1A）。 为了根据免疫相关基因表达的相似性对患者进行分组，对相关矩阵进行了无监督的分层聚类（图1a和补充图1B）。从3到10个聚类的轮廓图分析表明，3个聚类最好地捕获了nCounter和Agilent数据集的分割（补充图1C，D）。比较了两个数据集MicMa-nCounter和MicMa-Agilent的聚类结果。在这两个数据集中，有79个样本是重叠的。随着用于测量基因表达的不同平台，以及基因列表和用于执行无监督聚类的样本的不完全重叠，仍然发现79个重叠样本的聚类分配显著相似。 为了确认集群与肿瘤免疫微环境相关（图1b），使用算法Nanodissect为总淋巴细胞和骨髓细胞浸润打分。Nanodissect评分首先在MicMa队列中使用有经验的病理学家分析的匹配苏木精和曙红切片的免疫浸润评估进行验证（图1c和补充图1E）。发现这三个簇与Nanodissect淋巴细胞（图1b）和骨髓细胞（补充图1F）评分显著相关。得出结论，簇A-C反映了逐渐的免疫浸润，因此被称为免疫簇。 使用其他9个队列的表达数据验证了这些簇与淋巴/髓细胞浸润之间的关联。有509个基因在所有研究的数据集中被发现，被用于无监督聚类（图1d和补充图2A，分别用于METABRIC和TCGA队列的聚类）。在每个队列中，所得到的三个聚类与淋巴和骨髓Nanodissect评分显著相关（图1e；补充图2B）。淋巴和髓细胞浸润从簇A（蓝色；低浸润；冷肿瘤）逐渐增加到簇B（浅蓝色；中等浸润）和簇C（粉红色；高浸润；热肿瘤）。 对于额外的一层验证，使用METABRIC队列中免疫浸润的病理评估，这与Nanodissect评分（图1f和补充图2C）和免疫簇显著相关。使用PanCancer免疫剖析阵列的基因进行无监督分层聚类，可以根据免疫浸润的渐进水平对乳腺癌肿瘤进行分组。 02 - 免疫簇与预后相关 对于两个最大的队列METABRIC(n = 1904)和TCGA(n = 981)，发现簇B(具有中等水平的免疫浸润)与更差的预后相关(补充图3A，B)。当分别对ER阴性（补充图3C，D）和ER阳性（补充图3E，F）的病例进行分层时，也观察到簇B病例的这种更差的结果。为了完善观察结果，根据簇B（浅蓝色）与簇A和簇C（紫色）绘制了患者生存期图，并证实簇B患者的预后明显且显著恶化（图2）。用相关生存数据在另外四个队列中进一步验证了这一结果。结论是免疫簇与ER阴性和ER阳性乳腺癌的预后相关。 03 - 用二项式逻辑回归预测免疫簇 基于免疫聚类的临床相关性，旨在开发一种通用的方法，能够准确而敏感地预测患者的预后较差的分类，而不必依赖于无监督聚类。作者使用二项式逻辑回归，通过lasso进行惩罚，得到一组基因，这些基因可以敏感和特异地预测一个样本是否属于簇B，通过接收者操作特征曲线和曲线下面积（AUC）分析评估（图3a）。的样本被模型预测为簇A和簇C，而的样本分到了簇B（图3b）。 通过比较生存期对数秩检验p值，发现lasso分类普遍改善了免疫簇与生存期之间的显著关联。lasso模型在另外5个队列中得到了验证。图3c-e为STAM(n = 856)、MAINZ(n= 200)和UPSA(n = 289)，补充图5A、B为CAL(n = 118)和PNC(n= 92)。 由于二项式逻辑回归只预测了两个簇（簇B与簇A和簇C），进行了另一轮二项式逻辑回归，以高准确度区分簇A和簇C（补充图5C，D）。 04 - 免疫簇，一个独立的预后因素 作者进一步研究了免疫簇与乳腺癌中著名的临床病理特征（大小、年龄、等级、阶段、淋巴结受累和分子亚型（PAM50））的关系。簇A（免疫浸润度低）富含ER阳性和Luminal病例，而簇C（免疫浸润度高）中ER阴性和Basal样病例比例较高，ER阴性和ER阳性样本以及PAM50亚型在预后不良的簇B中同样占有一定比例（图4a，b）。 使用多变量Cox回归分析测试了免疫簇的预后影响，同时考虑了其他预后因素。发现免疫簇是模型生存的重要因素，如每个队列Cox模型中与免疫群相关的显著p值所示。为了进一步检验免疫簇作为重要的预后生物标志物的优势，采用了逐步回溯选择的方法。对于所有队列，免疫簇被保留在最佳拟合的最小模型中，在11个队列中的9个队列中，免疫簇是一个显著的预后变量。 05 - 具有复发风险（ROR）评分的新RNA-seq数据集的验证 EMIT0，这是OSLO2队列研究的一个子集，OSLO2-EMIT0由食品和药物管理局批准的Prosigna复发风险（ROR）分数评估，ROR评分在标准的临床病理特征之上增加了重要的预后信息。发现簇B组成的样本与簇A和C相比具有中间的ROR评分（图4c），表明与簇B相关的不良预后不可能由ROR评分中包含的信息来解释。当分别评估ER阴性（补充图7A）和ER阳性（补充图7B）病例时有同样结果。对于所有队列通过已有方法计算ROR评分，该方法与PAM50亚型有关，并证实簇B由中间ROR评分组成（图4d和补充图7C，D）。 多变量回归分析证实，免疫簇为ROR评分带来了额外的预后价值，这体现在用ROR评分和免疫簇建立生存模型时，免疫簇的p值显著。通过计算净重分类改善（NRI）和综合判别改善（IDI）指数，强调了免疫簇与ROR评分一起使用时，根据生存率对患者进行分类的额外价值，正如所有队列中NRI和IDI系数为正值所示。NRI和IDI的置信区间（CI）构建的Bootstrapping显示，对于几个队列，免疫簇与ROR评分相加时，显著改善了患者根据预后的分类。 06 - 免疫簇和对新辅助化疗的反应 进一步评估了免疫簇与新辅助化疗反应之间的关系，使用了来自8项研究（1377个样本）的基因表达数据，并使用lasso将每个样本分配给其所属的免疫簇。如图4e，发现簇C应答者百分比最高，其次是簇A，簇B应答者百分比最低。还计算了每个组中应答者的百分比：簇C平均有42%的应答者和58%的残余疾病患者，而簇B有18%/82%的应答者和13%/87%的残余疾病患者。由于pCR率作为ER状态的函数不同，还独立计算了ER阳性和ER阴性病例的应答者比例，发现无论ER状态如何，簇B的应答者比例最低（分别为补充图8A、B）。 对于每个对新辅助化疗有反应的队列，评估了pCR和非pCR病例在各免疫群中的分布。当考虑整个队列时，发现应答者在各免疫群组的分布有显著不同，簇B的应答者较少，簇C组的应答者居多；当按ER状态拆分时，虽然并非总是显著，但也观察到同样的趋势。这些结果表明，簇C中的患者有更高的概率成为应答者。研究结果还突出了簇B的低响应率，表明这类患者可能是新的新辅助治疗方案测试的候选人。 07 - 免疫簇的计算机剖析 为了评估集群中的逐渐免疫浸润是否可以解释与预后的关联，在Cox多变量回归分析中测试了免疫集群或总免疫浸润评分中哪一个对生存更有预测性。作者假设特定的免疫细胞类型混合物，而不是肿瘤微环境中的免疫细胞总数，可能是簇B预后差的原因。 使用CIBERSORT算法估计22种不同的免疫细胞类型的比例，对这种细胞类型特异性中位数浸润分数进行无监督聚类（图5a）。簇C病例中，富集了巨噬细胞M1、记忆激活T细胞和滤泡T辅助细胞（图5a），METABRIC和TCGA队列中CIBERSORT评分的分布也说明了这一点（图5b）。簇A如预期的那样，免疫细胞的水平非常低。在反应和预后较差的簇B中，发现巨噬细胞M2、静止肥大细胞和静止记忆T细胞的水平较高（图5a，图5b）。 使用广义线性模型，指定了区分簇B与簇A-C的免疫细胞类型（图5c）。还测试了哪些免疫细胞类型解释了簇A与簇B之间的差异和簇B与簇C之间的差异。 08 - 免疫簇的表型分析 通过差异基因表达分析确定了簇B中显著过度表达的基因，与簇A和簇C相比，簇B中有909个基因分别上调。这些基因与干细胞生物学和EMT相关，如使用MsigDB31的H和C2集合的基因集富集分析（GSEA）所示（图6a）。 为了进一步描述免疫簇与癌细胞表型之间的关系，使用了与EMT、干细胞、缺氧和增殖相关的基因集。使用GSVA方法计算了每个集群和队列的平均基因集富集分数，该分数反映了免疫集群中每个路径/基因集的活动。平均基因集分数的无监督聚类将免疫簇A和C分开，而簇B被分为两个亚组（图6b）。这些结果表明免疫簇与干细胞/EMT相关基因特征之间存在关联。 通过GSVA富集分数的无监督聚类，确定了乳腺癌中两个相互排斥的基因特征：（i）一个与增殖和胚胎干细胞样表型相关，（ii）另一个与EMT和乳腺干细胞表型相关。增殖表型在簇C中占主导地位（补充图11A），当计算每个代谢样品的基因集得分时也观察到了同样的情况（补充图11B）。在簇B中，EMT或增殖相关特征的平均基因集得分较高（补充图11C）。在代谢物组的样品水平上，我们观察到一个或另一个状态被激活的样品的类似模式（补充图11D）。簇A显示EMT和增殖状态得分较低（补充图11E，F）。 为了正式确定哪些基因集分数解释簇B，使用广义线性模型测试每个基因集的贡献程度。EMT标志对簇B有积极贡献，而增殖和细胞运动性与簇A和C相关（图6c）。还测试了当单独与簇A或簇C比较时，哪种基因集得分可以解释簇B。 09 - 肿瘤表型与免疫浸润的相关性 由于免疫簇与（i）免疫细胞类型和（ii）基因集特征相关，评估了免疫浸润（CIBERSORT）和癌细胞特征（基因集分数）之间的关系。图6d显示增殖和EMT分数与不同类型的免疫细胞显著相关。高EMT分数与巨噬细胞M2、静息肥大细胞和静息记忆T细胞相关，而高增殖与更活跃的适应性肿瘤微环境相关。这些数据表明癌细胞表型和肿瘤微环境的组成之间存在连续性。 簇B以致瘤免疫浸润为主，EMT信号高，但约35%的簇B也表现为增殖表型。为了探索簇B中的这种异质性，以无监督的方式根据基因特征分数将样本分组为B1以EMT表型为主，B2以增殖为主（图6e）。 在METABRIC和TCGA中，具有增殖表型的B2病例的预后较差（图6f，g）。为了进一步评估基因集评分的异质性是否伴随着免疫环境的异质性，作者寻求B1和B2亚群之间特异性免疫细胞类型的差异。补充图14中的无监督聚类显示，两个子聚类B1和B2都具有促肿瘤/静息免疫微环境。总而言之，簇B中两种相互排斥的状态可能与预后有关；然而，簇B的一个统一因素是存在促肿瘤/静息免疫微环境。 四、结论 在本研究中，发现了与临床相关的免疫簇与渐进性免疫浸润。在15个乳腺癌队列中，跨越6101个乳腺癌样本，肿瘤免疫浸润中等水平的患者群预后较差，与已知的预后分子和临床病理学特征无关。通过对群组免疫成分的表征，发现亲肿瘤免疫浸润与不良预后组相关。进一步的表型分析显示乳腺癌中存在两种相互排斥的侵袭性肿瘤表型，一种与EMT有关，另一种与增殖有关。这两种表型都是在不活跃/促肿瘤免疫微环境上发现的不良预后群。
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