自闭症实例研究的论文

椰菜君按：本系列文字的目的是收集、翻译和整理尽可能详细的关于自闭症“发烧效应”的文献，以求推动相关研究和治疗方法的发展。 1980年，Ruth Sullivan在《自闭症和发育问题杂志》第10卷第2期的“父母有话说”栏目的“Why Do Autistic Children... ? ”(为什么自闭症儿童会这样。。。)一文里，提出了关于自闭症“发烧效应”的问题，并同时刊出了几位医生对这个问题的回应(Journal of Autism and Developmental Disorders, Vol. I0, No. 2, 1980）。据多位研究者的看法，这是自闭症患者”发烧效应“在正规出版的学术刊物中首次出现，虽然并不是一篇学术研究论文。今日追溯此文，我们可以了解到在40年前，患者家长和医生对自闭症患者”发烧效应“是怎样的一种想法。 Sullivan撰写此文的目的，是试图 向学术界传达自闭症患者家长们所观察到的一些现象，希望能够引起研究者的注意，以期带来治疗方法上的进步 。事实上，这正是 莱菔硫烷 治疗中重度自闭症患者研究所做到的。 该文讨论了自闭症患者的三个问题，而“发烧效应”是其中之一。为简洁起见，本文仅就相关内容进行了逐句翻译，括号内的文字为椰菜君为便于读者理解所加。想对该文有更多了解的读者可以在scihub网站上使用 doi: 搜索和获取英文原文。 为什么(某些)自闭症儿童在高烧期间 看起来更像正常儿童？ 许多观察者——多数是自闭症患者的父母，还有一些非常了解自闭症的人——都曾经注意到这种(发烧改善自闭症症状的)现象。 那些对这种现象不熟悉的人会说：“是吗？要知道，大多数正常孩子在生病(发烧)时也会变得很安静啊！”  但是，(我要表达的是，)自闭症患者(在发烧时出现)的行为变化可不仅仅只是变得安静，(事实上)那是一种明朗的、(正面的)安静；就好像他突然对周围的事情有了更好的理解一样。 在我 (Sullivan)认识或听说过的自闭症孩子中，他们与他人沟通的能力也会出现改善。 但是在发烧消退后，这些行为的改善和参与能力的增强，都会随之消退。 出乎意料的是，那些没有意识到自己孩子有这种现象的父母也提供了相关的信息，就像这位19岁患者(他住在一个护养机构)的母亲一样，她(告诉我)说：“ 我们有一次不同寻常的回家之旅。 杰瑞(患者)在圣诞节的时候，带着流感和高烧回家了。(令我们感到惊奇的是，)他远比我们以前见到他的时候更接近正常状态。在差不多两个小时内，他坐在那里，看他的父亲竖起圣诞树，和我们唱圣诞歌，并且同我们进行了 真正的谈话 。我们对此感到非常奇怪，发烧和疾病到底是如何让他放弃了对外界的戒备，变得如此的平易近人？ ” (我还注意到，)Jesse Foy在一篇关于她的自闭症儿子的报道里写道：“ 是的，比利得了腮腺炎，真的病了。(但)他是一个好病人，会很配合地服用药物。奇怪的是，当他生病时，他的谈话总是比在他没病的时候更显得清醒。 ” 到1975年的时候，我已经听到不少这种故事，足以让人相信这种(发烧)现象可能对(自闭症)研究有一定的意义。当时我在这个专栏中写道： “ 我注意到我(15岁)的自闭症儿子，从来没有像在有限的几次高烧时那样更接近正常状态。 而(在我写这篇专栏的)几个月前，我也听到另一位母亲谈到类似的情况。家住新泽西州的Martha (和我)说，“我和你说，当你告诉我约瑟夫(Sullivan的儿子)在发烧时出现了行为改善时，我有多么地震惊和高兴。我在桑迪(Sobolovitch的孩子)身上观察到这样的现象，但你的答复是对我观察的第一次证实。” 此后，我在其他人那里也得到类似的 回应。(有次)当我提出这个问题时，我(儿子)学校的一位母亲和我说：“哦，是的，我知道这一点。(我的儿子)迈克尔在发烧的时候，几乎是完全正常的。 ” 耶鲁大学的几位药理学家在1978观察到，高烧期间，大鼠下丘脑中的去甲肾上腺素(一种神经递质)的周转率增加了三倍；但大脑的其它部分没有出现这种变化。 然而反过来，降低体温并不能引起(下丘脑中)去甲肾上腺素周转率出现明显的变化。 如果从这种动物模型出发，能够证实人大脑中的去甲肾上腺素在高烧期间也会迅速增加，那么我们是不是能够根据现有的神经药理学模型，或多或少地解释这种自闭症患者的发烧效应？ (以下是几位医生的对Sullivan这个疑问的回应：) 回应 1： 过去20年中，贝尔维尤精神病医院(Bellevue Psychiatric Hospital)托儿所中有超过150名2至7岁的自闭症儿童接受了诊断检查，并参加了综合治疗计划。(作为医生，)我们也观察到了这种(发烧)现象。 一些儿童在高烧时会表现出以下的行为变化：社会退缩明显减少、警觉性增强、言辞增加；他们的言语变得更具有沟通性；而且一般来说，他们还表现出一种（以前没有观察到的）同成年人进行交流和接触的尝试行为。 这些(行为上的)积极变化显然与疾病和发烧导致的高温有关。当孩子们康复后，这些行为改善就消失了。 然而与许多正常儿童不同，自闭症儿童在发高烧时似乎没有表现出身体的不适。 1980年1月的时候，我们医院爆发了一次病毒性上呼吸道感染，患者普遍发烧到华氏102°度(~摄食)。在此期间，工作人员注意到自闭症患儿出现了明显的行为变化。 这些变化包括与成人和同龄人互动的增加、注意力集中时间的增长、以及适应能力的提高。 在发烧结束后的几天内，大多数的改善都趋向于消退。 我们还有另一个有趣的观察结果：一些自闭症患儿患有肺炎，但却没有出现发烧或任何其他身体征兆。 两个这样的病例都是在做常规胸部X射线检查时意外发现的。 我们对这些现象的本质一无所知，但我们推测自闭症儿童可能存在下丘脑功能障碍。我们的一些发现可能支持这一假设，但在这方面肯定需要进一步研究。 Magda Campbell医学博士 精神病学系 纽约大学医学中心 回应 2： 高烧时出现行为改善的现象并不仅限于自闭症患者。其它一些神经功能障碍疾病患者，比如多动症患者、某些类型的癫痫患者和运动障碍患者，也有这样的情况出现。 这种现象，至少在自闭症患者中，可能与体内酪氨酸途径中的两种神经递质，即多巴胺和去甲肾上腺素有关。当然，这只是一种可能的原因。 在《自闭症综合征》一书中，第6章和第7章的数据显示，(自闭症患者体内的）酪氨酸途径可能存在障碍。这些数据来自两个独立实验室对同一批患者进行的分析，表明他们体内的多巴胺β-羟化酶可能被部分阻断，导致该途径的次要代谢物 同型原儿茶酸 的体内蓄积量变得非常高。 Mary Coleman，医学博士 儿童科研中心 华盛顿特区 回应 3： 在我们的研究中，听到自闭症患儿父母报告说他们的孩子在发烧期间会表现得更好是一件常事。(作为比较，)我们也看到某些自闭症患儿在接受某些治疗时，也出现过同样戏剧性但不幸也同样是短暂的行为改善。例如，在进行静脉穿刺时，一些几年来都不吭声的儿童会突然说：”现在就走吧，现在走吧”，或者“拔出针来，妈妈，把它拔出来。”我们还注意到，当接受一种用于研究脑胺的药物时，有些孩子确实会变得更加平静，注意力更加集中，更能融入社会。我们认为，这些变化可能是源于情绪高度唤起状态下的注意力集中。这有些类似于人们在危及生命的时刻下，会突然爆发出非凡的力量或速度。(我们知道，)在紧急情况下，在战争期间，在建筑着火时，士兵可以成为英雄，普通人可以做到平时不可能的事。有报道说，紧张性抑郁障碍患者(一种重性抑郁障碍疾病。患者经常保持缄默且身体僵直，不能活动或只能做无目的甚至怪诞的动作)竟然能自行从椅子上站起来，像正常人那样走到着火的房子外面，然后又恢复他们原有的(僵直)状态。 这种注意力集中与生理功能变化有关联，不仅表现在行为上，而且表现在心血管指标上，例如血压、心率和外周血流速度的改变。 这些变化可能显示了中枢神经系统的结构和化学过程的协调活动。 这种活动可能是由一个具有广泛影响的特定神经中心控制的。可能的候选者是蓝斑（coeruleus），它是大脑中肾上腺素能神经末梢的主要存在部位，在脑功能中与焦虑和集中注意力有关。 神经化学过程(如大脑中去甲肾上腺素的增加或减少)与身体功能(如心率)之间的联系的不是单向的。 长期与人分离、日常生活被打断、身体疼痛等让人感到紧张的体验都会对大脑里面的化学反应产生多重影响；而大脑里面的化学反应的异常改变，如5-羟色胺或多巴胺途径的变化，也可以改变其它人体系统，从而改变一个人对环境产生的反应。 某些自闭症儿童在发热期间出现的行为改善，也许可以类比于人们在受到环境压力(如抽血)下出现的行为改变。身体的患病状态有可能会唤醒并短暂地提高那些促进注意力集中的神经系统的功能。这一点与现有理论相符，即兴奋剂药物（如哌醋甲酯）对多动症和注意力缺陷障碍儿童的治疗效果是由于改善了注意力集中而引起的。我们也知道，自闭症儿童的实际表现往往不如他们潜在能力。例如，在需要对外在刺激(例如音调)做出快速反应的测试中，自闭症儿童一般反应缓慢。但在经过培训和强化后，他们的成绩通常会出现显著的提高。疾病或疼痛带来的压力，或者药物造成的神经化学变化，可能都通过相似的机制起作用，使自闭症儿童的实际表现能与他们潜在能力相一致。 上述观察表明，在改善自闭症儿童的行为功能障碍方面，基于神经化学和环境的策略可能会有效果。但是，真的实施起来则需要非常地谨慎。 简单的神经化学干预，例如使用能够影响去甲肾上腺素的药物，会由于大脑复杂的稳态机制，以及药物可能的多效应因素，而不太可能产生预期的治疗效果。同样的道理，经常对孩子施加(精神)压力并不会改善孩子的表现，反而可能会产生相反的结果。 然而，父母、教师和临床医生对受到各种压力、以及处于生理生长期(如青春期)的自闭症儿童的行为进行密切的观察是至关重要的。这些观察不仅可能促使研究者提出新的研究假设和治疗策略，而且还是家长对孩子的潜在能力保持乐观的源泉。我们相信，这样的观察结果是患者父母和研究人员在(有效)照料自闭症儿童和研究自闭症根源方面进行有效合作的重要基础。 Barbara Caparulo，科学硕士 Donald J. Cohen，医学博士 儿童研究中心 耶鲁大学医学院

关注椰菜耶这个小小公众号的朋友都知道，椰菜君端上来的主要是乌鸦汤，鸡汤屈指可数。这不是椰菜君不爱鸡汤——鸡汤人人爱喝，椰菜君也迫切希望码的文字有更多的人阅读，但自闭症的科学研究现况就是乌鸦汤远远多过鸡汤。乌鸡变不了金凤凰，乌鸦也变不了三黄鸡，但是乌鸦汤至少可以让我们更接近现实世界，毕竟谁也不能靠幻象活着。 接续昨天的《DEAF1基因和自闭症》一文。 根据这位家长提供的信息，在做了外显子测序后，得到的结果是孩子的DEAF1存在一个突变Arg530Cys。这个突变的意思是，在DEAF1基因所对应的那个转录因子蛋白质里面，第530个氨基酸从原本的Arg精氨酸突变成了Cys半胱氨酸。 那么知道这个突变位点信息有什么作用呢？ DEAF1基因所对应的那个转录因子，一边要结合在它要控制的基因上面，一边也要同其它蛋白质结合——接受转录信号。这就像一个官儿要做事，肯定不能单靠自个，需要有下属，更需要有上司；如果和下属上司沟通不良，就是自己再能干，这官儿也是做不好的。 因此，这个转录因子——其它转录因子也一样，浑身上下是可以分成好几个部分，各个部分都有自己的功能。显然，不同部位出现突变，对整体功能的影响是不一样的。就像官儿和下属可以沟通不良，和上司这样胡来就不得了了。 就DEAF1基因所对应的那个转录因子来说，有这么几个功能部分： SAND域 和 锌指序列ZnF域 ，主要负责识别和结合要控制的基因； 核定位信号NLS域 和 核输出信号NES域 ，负责控制进入和离开细胞核（因为基因都在细胞核里面）； MYND域， 和其它蛋白质结合。 根据2019年的一项研究，后果严重的DEAF1基因突变主要出现在SAND域（下图红色框部分），导致这个转录因子失去和基因结合的能力。当然，少数出现在这个部位的突变，比如第224位的精氨酸Arg突变为Gln谷胱酰胺，对此能力没有什么影响，可能和突变前后氨基酸性质比较接近有关（作为对比，如果它突变成差别很大的Trp色氨酸，就不行了）。 前文提到的阿曼家庭，所出现的突变位置约在图中的紫色标记处，并且这个突变不是氨基酸种类改变，而是整个蛋白质到此为止没有了；所以导致问题特别严重。 前文提到的那位有基因突变，不能走路不能主动语言，但是可以打字交流并完成初一考试的患者，所携带的两个突变如图中黄色、粉色框所示，是4个远离基因结合部位的突变中的两个。这两个突变基本不影响这个转录因子同基因的结合能力，并且处于蛋白质的后半部分，可能是他是所有患者中唯一一个认识能力没有问题的特殊原因。（另外两个突变，Arg44和Phe527，来自另一位患者，其中Arg44这个突变导致整个基因从开头部分就出现错误，因此这位患者情况就严重。） 回到开头部分，这位家长的孩子的DEAF1只有一个突变Arg530Cys，正好位于MYND域（图中绿色标记），可以猜测，孩子的情况可能比前述那位特殊患者会更好，认知能力可能没有问题，运动功能也可能接近正常，主动语言可能会欠缺但可能不至于完全无语。 同家长交流后，上述猜测基本得到证实。 因此，知道这个突变位点信息，还是有那么点儿作用。 主要参考文献 De novo and biallelic DEAF1 variants cause a phenotypic Med. 2019 Sep;21(9):2059-2069. 声明： 本公众号提供的是科普文字，不构成任何医疗建议。由于才疏学浅，谬误难免，不当之处，敬请指正。

速读：对于染色体缺失基因缺陷的自闭症或精神分裂症患者，乙酰半胱氨酸可能有治疗作用。  在此前的《治疗自闭症，乙酰半胱氨酸行不行？》一文中，椰菜君费心费力搜索了相关研究，得出的结论是“ 临床应用是否有效尚无明确结论 ”，相信读者也是日了狗的感觉。 乙酰半胱氨酸可以说是一个难得的便宜又安全的良心药物，绝非挂羊头卖空气的灵丹妙药所能相提并论。此事若是这样就沉沦了，真可以算一件大不幸之事。 好在今年6月份美国乔治华盛顿大学研究人员发表的一篇论文，给乙酰半胱氨酸治疗自闭症又带来了勃勃生机。 这项研究的救命之恩，容椰菜君慢慢道来。 起先，有一种理论猜测：某些自闭症患者体内，尤其是他们的大脑神经细胞内，线粒体功能存在缺损，导致线粒体产生的大量自由基不能被及时清除，影响线粒体功能，进而影响神经细胞的功能，表现为自闭症症状。 显然这是一个很笼统的理论。除了自闭症，拿来解释任何一种神经性疾病，从精神分裂症到帕金斯症到老年痴呆症，都是可以的。 根据这个笼统的理论，抗氧化剂比如乙酰半胱氨酸，能够协助细胞清除自由基，则可能保护甚至恢复神经细胞的功能，产生治疗效果。 然而在临床研究的时候，并没有人去核对患者的脑神经细胞是不是真的有线粒体缺陷，是不是真的有自由基过多——没法做啊，你总不能去做脑组织活检吧？ 理论基础已然笼统，临床实验更是笼统。这笼统的笼统，就是狗屁不通。给孙子看见，标准的不知己不知彼是没跑了。 乔治华盛顿大学的这项研究呢，不仅把这个笼统的理论给实体化了；并且证明，乙酰半胱氨酸这个治疗方法，是有效的——至少对于所用的 缺失 基因缺陷老鼠模型。 缺失的意思是，第22号染色体长臂上的区这段区域——其中含有约40个基因，由于某种原因丢失了。有这种基因缺陷的人，相当大概率会患有神经性精神疾病（约一半携带者可表现出自闭症症状，约2%的精神分裂症患者携带该缺陷）。 这项研究的关键发现是，同正常老鼠相比，缺失老鼠 大脑神经元的分叉明显减少 。 左：正常老鼠神经元右：缺失老鼠神经元 想想看，如果哪天麻花疼把每个人的微信好友都给限制到俩三个人，咱还能活吗？  深层原因呢，是在这缺失的这段染色体里面，有一个重要的TXNRD2基因。这个基因的蛋白质产物，对清除线粒体产生的自由基有关键作用。 缺了这么个重要的角色后，线粒体里面自由基四处为虐，难以正常工作，没法为神经元提供充足的能量。神经元呢，也就没那么干劲十足，到处加群交朋友。 左：正常老鼠神经元线粒体，看着像花生的那个     右：缺失老鼠神经元线粒体，胀大了许多 为进一步核实，在正常老鼠体内把这个基因单独搞掉后，老鼠脑神经元果然出现大量自由基累积，果然出现一样的分叉减少。若是搞掉其余的几十个基因，就没有这样的效果。 因此，乙酰半胱氨酸赖以存身的线粒体缺陷理论基础，算是在这种特殊的老鼠身上实锤了。 既然搞清了一些理论基础，再做个治疗实验显然是顺理成章的事情。 果不其然，若从这种老鼠出生之时，就给母鼠的饮用水中添加乙酰半胱氨酸，并在小老鼠开始自己饮水后，也在饮用水中添加乙酰半胱氨酸，那么不仅神经元异变，而且异常行为如认知能力，都得到显著改善。 因此，假如有人打算再次做乙酰半胱氨酸治疗自闭症的临床研究的话，他不仅能更有说服力地打动手握经费的官老爷，并且还有高档武器来提高实验的成功率：做个简单的基因测试，把那些有缺失基因缺陷的患者单独挑出来。这样的话，应该是称得上知己知彼了。 之所以没提后半句“百战不殆”，是因为在这研究中，小鼠自出生——大脑生长发育的关键时期——时，即开始摄入乙酰半胱氨酸。参加临床研究的患者，显然无法满足这个条件，因此话不能说太满。 不过，有了现在的工作铺垫，相信后续研究，比如给不同年龄段的模型小鼠喂饲乙酰半胱氨酸以观后效、比如使用更好的自由基清除方法，都是可望又可及的了。我们距离“百战不殆”，恐怕也是不远了。 参考文献： Mitochondrial Dysfunction Leads to Cortical Under-Connectivity and Cognitive Impairment. Neuron. 2019 Jun 19;102(6):.