现代毒理学理论与方法研究论文

20世纪后半叶，随着经济和科学技术的迅速发展，使医学卫生科学由过去简单的生物-医学模式，扩展到生物-心理-社会-医学模式。因此，现代毒理学研究领域大大扩展，并与现代医学、卫生学，特别是与预防医学、环境科学的相互结合、相互渗透，形成了现代毒理学研究体系。其主要研究内容概括如下：外源性化学物质的分类外源性化学物质是在人类生活的外界环境中存在，通过与机体接触进人机体，在体内产生一定生物学作用的一类化学物质，又称“外源性活性物质”。早期人类接触的外源性毒物，主要是动物和植物中的天然毒素，20世纪40年代后出现大量人工合成的化学物质。依据毒物的来源可分为两大类。I类：天然毒物，包括动植物和微生物毒素，如毒蘑素、蛇毒、河豚鱼毒素、细菌毒素、真菌毒素。此外，还有天然有毒气体，矿物毒物等。II类：人工合成的化学物质，包括工业毒物、环境污染物、食品添加剂及食品污染物、农用化学品、日用化学品、医用化学品、军事毒药、放射性核素等。现今全世界已登记的人工合成的化学品已有1000余万种，常用的有8万种。易引起灾难性中毒事件的化学品有100~150种。描述性毒理学研究主要是观察和识别外源性毒物对人体和环境的作用影响，包括用动物实验来预测外源性毒物的潜在危害和对接触人群的直接观察，为外源化学物质的安全性评价和管理提供科学依据。中毒机制的研究这现代毒理学研究的核心问题，也是国内外学者研究的热点之一，因为它不但有很高的理论意义，而且也有重要的使用价值，为中毒防治提供科学根据，首先要求研究者的思路要明确，应从不同层次(脏器、细胞、亚细胞、分子水平)研究中毒机制。当前从总体上看应当加强分子水平的研究，但注意避免“基因包装”，忽视动物试验及流行病学调查的倾向。概括的讲，从分子水平研究中毒机制，可从两方面人手：①确定生物大分子靶点，即要回答何种生物大分子是该化学物质的靶点；②从受试物中分离出活性代谢产物，绝大多数有机毒物的毒性，主要是由于其代谢产物引起的，因而分离和鉴定活性代谢产物，是研究中毒机制的重要一步。建立危险度评价模型毒理学研究的最终目的是将动物试验的资料推论于人，也就是如何把高剂量、短时间接触的毒作用结果，外推到低剂量长期接触，小样本如何外推到大样本。经过多年的研究对危险度评价方面现已有许多新方法，有待于毒理学家去验证，因为各有优缺点，来美国环保局制定了有关致癌性与非致癌性危险度评价准则，进一步研究和发展以生理为基础的毒代动力学模型；以生物学为基础的剂量-反应(效应)关系的模型，综合为以生物学为基础的危险度评价模型，以降低外推的不确定性，并且有阈值和无阈值的有害作用的危险度评价格会发展成为规范的评价方法。加强管理及制订标准、法律、法规研究控制化学品对人体和环境造成的危害是毒理学的一项重要的任务，也是各国政府面临的重大问题，更是我国实现可持续发展战略的重要组成部分和基本国策。国家行政部门制订一系列的法律、法规及标推都要依据毒理学研究的资料和数据在毒理学家的参与下进行安全性或危险度评价，作出是否允许合成该种新药，并进人人类环境作出判断和决定，提出相应的安全使用(或接触)标准和管理措施，制订有关法律、法规及标准，并依法进行行政执法和行政司法，加强对化学品的管理，以达到保障人民健康和保护环境的目的。我国为了加强对健康相关产品的管理，自1999年3月26日制订了“保健食品”、“化妆品”、“消毒药剂”、“消毒器械”和涉及“饮用水的卫生产品”等称为健康相关产品。其评审工作依据《中华人民共和国食品卫生法》、《化妆品卫生监督条件》、《保健食品管理办法》、《生活饮用水监督管理办法》和《消毒管理办法》等法律和法规。由于现代毒理学研究领域的扩大，需要研究的内容极其广泛，研究的各领域由相应的现代毒理学分支学科进行深入的专项研究。

危险度评价已成为毒理学界最关注的问题危险度评价在宏观管理和立法方面的作用日益重要，危险度评定方法的科学性、先进性、精确性是保障危险管理的重要基础，来各国毒理学家在深入地从不同角度研究和完善危险度评定的原理及方法。专家认为危险度评定的基本要素有：危险度评定的哲学基础、心理学因素、原则、手段和遵从的规则。危险度评定方法有了新的发展：①在危险度评定中掺入机制和毒代动力学资料，其目的是利于改善总体的科学可靠性，降低不确定性，还可以提供在分子和纫脑水平上发生的生物效应和有害作用之间的联系，得到精确评价剂量—反应关系，为动物种间外推提供数据。毒代动力学可提供外源化学物质在体外代谢的定量和定性分析资料，还可预测接触和靶器官剂量；②毒理学和流行病学紧密结合，提高了危险度评定的精确性与可靠性：(二)人类基因组计划与环境基因组计划继续延伸人类基因组计划正在顺利实施，己完成了23对染色体大约60亿个核昔酸的排列顺序的测定，使得人类基因组所包含的3万个基因中与人的重要生命功能和重要疾病相关的基因不断被发现。6000多种人类单基因遗传病和一些严重危害人类健康的多基因病有可能由此得到顶防、诊断和治疗，同时还带动了生物高科技手段和技术平台的跨越和发展，并为毒理学家研究外源化学物质和药物对机体毒作用机制和识别个体对有害易感性差异及安全性评价提供了新的技术手段。下一步重点工作是探索哪些基因与哪些疾病有关，同时还要研究这些基因在致病过程中与环境因素的相互作用，鉴定与环境相关疾病的易感等位基因多态性，建立基因多态性的中心数据库，进而服务干疾病分子流行病学、基因与环境相互作用的人群研究。美国NIEHS于2001年11月建立了一个国家毒理基因组学协作研究计划，预计5年投资3700万美元，分三期进行，此计划的实施将使毒理学家更深入地了解广阔的毒理学机制，认识人类个体的遗传多态性、个体易感性机制，并能够鉴别出对某类特殊毒剂，如杀虫剂、化合物或药物等具有高度风险易感性的特殊个体。正是由于人类基因组计划和环境基因组计划的顺利实施，生物信息资料爆炸式积累和新的生物高科技的发展又促进毒理学朝分子生物学方面深入，并引伸出毒理基因组学的研究。微矩阵或DNA芯片技术的发展和应用微矩阵或DNA芯片是肋年代未发展起来的一种新技术，它是综合微电子、微机械激光、化学、物理技术、计算机、生物信息等多学科技术来实现生物样品检测，分析过程的微型化、连续化、集成化和自动化以达到超前水平。DNA芯片的基本技术原理是利用核酸双链分子及功能进行大规模、高通量的研究。这两种技术将来可广泛应用于如基因表达谱测定、多态性分析、临床诊断、环境监测、司法鉴定、新食品与药物的开发等。随着毒理基因组学的发展，微矩阵或DNA芯片将成为它的技术平台。环境内分泌干扰物对人类生殖发育的影响环境内分泌干扰物是指干扰体内维持自稳态及调节发育过程的天然内分泌物的产生、释放、代谢、结合、交互作用或排泄的外源性因素。观察到许多现象，如人类和动物的生殖健康、生殖能力发生了一定程度的改变，加入睾丸肿瘤、乳腺癌发生率增高，精子数量下降；形态异常和活动度下降；隐睾、尿道下裂、卵巢疾病等发生率增高，为此环境内分泌干扰物对生殖功能的影响受到人们普遍关注，研究的内容是建立验证检测方法和检测程序，筛查有内分泌干扰作用的环境物质并研究其作用机制，为防治和决策提供依据。转基因技术的研究及应用由于转基因动物集整体水平、细胞水平和分子水平于一体，更能体现生命整体研究的效果，因此已成为毒理学研究的热点。转基因动物致突变检测模型为解决遗传毒性研究中长期存在的问题，如体外试验和体内整体动物的定性、定量、外推，生殖细胞突变，整体动物基因突变试验耗资大量动物和时间，确定靶器官以及对诱发的遗传改变做精细分析等提供了可能性，国内外已建立十余种动物模型广泛地用于毒性研究，取得显著的成绩，转基因技术已应用于农业生物的研究中并已取得可喜的成就。DNA—蛋白质交联研究DNA-蛋白质交联是一种重要的生物大分子损伤，DNA与蛋白质之间以共价形式形成交联物，也是一种较早出现的效应生物标记物，由于其方法敏感、快捷、简便并且可早期发现外界环境因素对人类遗传物质的影响。为此，是国内外学者研究的热点。以上几个方面的研究动向也是现代毒理学今后发展的趋势。综上所述，人们把现代毒理学形象地描述为：“既是一门科学，又是一门艺术”。通过对现象的发现和数据的采集，确认和描述了外源性化学物质对生物系统产生的有害作用，体现了毒理学的科学性；利用在科学过程中的积累与发现，建立一种理论设想或预测，在缺乏实验数据的特定条件下，对外源性物质的有害作用进行危险评定，体现了毒理学的艺术性。