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对40岁以上成人，有可疑症状如久咳不愈、痰中带血、肺部阴影者，应提高警惕。(1)胸部X线检查：①中央型：肺炎征象，肺叶或一侧全肺不张，肺门部肿块影。②周围型肺癌：肺野周围孤立性圆形或椭圆形块影，边缘模糊毛糙、细短的毛刺影，轮廓不规则，呈小的分叶或切迹，偏心性空洞。(2)CT和核磁共振检查：发现早期肺癌，显示肿块外侵程度，周围及纵隔淋巴结转移情况(3)痰细胞学检查。(4)支气管镜检查：对中央型肺癌诊断的阳性率较高。(5)经胸壁穿刺活组织检查：对周围型肺癌阳性率较高。(6)胸水检查：抽取胸水经离心处理后，做涂片检查，找癌细胞。(7)转移病灶活组织检查。(8)放射性核素肺扫描检查。(9)生化免疫检查。(10)剖胸检查：对肺部肿块虽经多种检查，仍难以明确性质，而恶性肿瘤的可能性又比较大时，行剖胸探查术。
肺癌是发病率最高的肿瘤，癌度对肺癌的相关文献研究和科普将会一直进行。癌度致力于帮助患者和家属获取相关信息，在最恰当的时机做出恰当的决策，获取更好的可能。
一、认识肺癌
肺是一个位于胸腔的锥形器官，当人吸气时把氧气带入身体，呼气时把人体的二氧化碳排出。人有左右两个肺，分别位于胸部的两边。每个肺由支气管与气管相连。左右两肺各由一条斜行的叶间裂分为上、下两叶。右肺上叶又被一横行的副叶间裂分出一中叶，故左肺为两叶，右肺为三叶。一层称为胸膜的薄膜包围着肺部。
肺具有柔软的、海绵状的构造，在呼吸时可以伸展。肺的内部就像树的枝杈一样。支气管不断分枝，越来越细，最细的分枝称为细支气管，比头发还细，每一条细支气管末端是一团细小的被称为肺泡的囊（见下图）。肺泡行使氧气和二氧化碳的交换功能。
图：肺脏的构造
据统计，每年全球新发肺癌180万。肺癌的5年生存率约为4-17%，这与发现时的分期以及地理区域有关。肺癌分为两大类，小细胞肺癌和非小细胞肺癌，其中非小细胞肺癌又分为非小细胞肺腺癌、非小细胞肺鳞癌和肺大细胞癌。目前靶向治疗研究最多的非小细胞肺腺癌，非小细胞肺鳞癌和肺大细胞癌有相应的临床试验药物。小细胞肺癌的靶向药物目前看来还比较远，不过小细胞肺癌对放化疗很敏感。
肺癌初诊后，后续的治疗大致遵循以下的步骤：
二、肺癌的早期诊断
肺癌的早期诊断目前没有较为稳妥的技术，常规体检的胸片对于发现肺癌无太大助益。国内外目前认可的是对高危患者使用低剂量CT，高危患者的定义：55岁以上，每年抽烟≥30包。低剂量CT筛查出较小的结节也不一定都是肺癌，而且CT还存在一定的辐射性，且成本较高，不适合作为普筛手段。而且低剂量CT筛查具有一定的假阳性，如果很小的结节在每一年的检查中没有大小变化，一般倾向于观察。未来如果可以把分子检查手段，如肿瘤标志物、血液循环肿瘤DNA，循环肿瘤细胞计数和低剂量CT结合起来，可能有望提供肺癌早期诊断的检出率、敏感性和特异性。
癌度请您看下图：国内外几个大型的临床试验，使用的都是低剂量CT，这些试验入组了几万名受检者，连续跟踪很多年，可以看出来筛查出的早期肺癌比例约在1%以下，而且I期肺癌比例很高，都在60%以上，I期没有发现转移的肺癌治愈率是非常高的。因此癌度提醒您，如属于高危人群，确实感觉不适就做个CT吧，胸片不大管用。
图：临床试验中I期肺癌的诊断比例
这一次癌度通过柳叶刀杂志最新的一篇文献，来给大家梳理下肺癌现在的治疗措施和比较新颖的靶向治疗手段。
三、早期肺癌的治疗
目前，手术是肺癌治愈的唯一手段，即在肺癌发生转移之前就手术切除原发病灶，但很多时候肿瘤在很小的时候就发生了转移，因此没有办法保证I期肺癌可以100%治愈，因为没有人可以承诺100%没有转移，虽然影像学看起来很小，而且其他脏器没有发现转移灶，但仍无法100%排除。总而言之早期肺癌的五年生存率还是要好很多。下面是几种肿瘤分期的五年生存率。
试验分析表明，IB至IIIA期患者在手术后使用辅助化疗可以获益，在五年生存率上可以有5.4-6.9%的提升。但是早期肺癌患者辅助使用贝伐单抗对于生存获益没有影响（ECOG1505），非选择的早期肺癌患者使用EGFR的靶向药物如吉非替尼、厄洛替尼也没有生存获益。对于存在EGFR突变的早期肺癌患者使用EGFR-TKI的研究正在进行中，ALK靶点的早期肺癌患者亦是如此。因此对于早期肺癌患者，使用贝伐单抗、EGFR的靶向药物需要仔细咨询医生再决定。
对于I期肺癌患者如存在手术禁忌症，或者排斥手术，可以考虑使用大剂量立体定向放射外科，对肿瘤病灶进行局部控制。一些II期临床试验研究表明立体定向放射外科的5年局部控制率在85%左右。
IIIA-B期的局部进展期肺癌一般不适宜使用手术切除，常规的是使用顺铂、卡铂等含铂的化疗，配合放疗进行控制。
四、晚期肺癌的治疗
晚期非小细胞肺癌患者的治疗进展很大程度受益于分子检测技术的进步，约69%的晚期非小细胞肺癌患者可以找到潜在受益的靶向药物。对于年轻的、非吸烟的腺癌患者，找到潜在靶向药物的概率较大。没靶向治疗机会的肺癌患者一线治疗方案仍然是以铂为基础的化疗，也可以添加贝伐单抗。需要注意的是贝伐单抗不适用于非小细胞鳞状细胞癌，这容易导致较大的出血风险。最近发展起来的PD1对鳞状细胞癌较为适用，其他肿瘤类型也有相应的临床试验。
目前分子靶向研究和应用较为成熟的非小细胞肺腺癌，也是靶向药物最多的肺癌亚型，下图是肺腺癌的基因突变和对应的频率。需注意的是亚裔患者的突变频率有一定的特点，EGFR基因突变频率更高。
图：肺腺癌的驱动基因突变和频率（中国人的EGFR突变频率更高，在40%左右）
肺腺癌常见的基因突变、频率和靶向药物如下：
1、EGFR靶点
EGFR基因突变在肺腺癌里频率较高，非亚裔的频率是10-20%，而亚裔非吸烟患者的频率在40%左右，也有文献统计说50%，这也是为何很多患者盲试易瑞沙和特罗凯也有效的原因，频率几乎一半。EGFR基因在鳞状细胞癌里偶尔出现，没有特别高的频率，因此鳞癌患者谨慎盲试EGFR靶点的靶向药物，最好做基因检测确定突变情况。
EGFR基因90%以上的突变发生在19号外显子缺失和21号外显子的L858R。这两种突变位点适用于第一代EGFR靶向药物吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼。19外显子缺失和L858R突变之外的称之为罕见突变，如L861Q，G719X，S768I等，这些突变位点适合使用第二代靶向药物阿法替尼，即不可逆的EGFR和HER2双重抑制剂。虽然有临床研究表明，阿法替尼相比吉非替尼可改善PFS和客观响应率，但是副作用较大，目前阿法替尼优势还是在EGFR的罕见突变位点，或Her2突变导致的耐药。
一般而言靶向药物总是存在耐药的问题，一代EGFR靶点药物耐药的主要原因是EGFR基因的二次突变，即产生了T790M突变，频率为50-65%，存在T790M突变的患者适用的靶向药物是奥希替尼（AZD9291），临床阶段的靶向药物还有Rociletinib（CO-1686）。当然奥希替尼也会耐药，耐药的原因可能是EGFR基因的C797S突变，或者Her2，或者c-MET扩增等。C797S突变如果和T790M突变在同一条染色体则称为顺势构型，目前没有靶向药物，如果C797S和T790M在不同的染色体上，即反式构型，则可以使用一代和三代靶向药物联合来治疗。
存在脑转移的EGFR患者，现有的研究表明如果可以使用靶向药物控制就不进行放疗，全脑放疗仅有一次机会。如果病灶数目小且不超过3个，不能靶向控制，就使用伽马刀。入脑效果较好的靶向药物有特罗凯，达克替尼（PF299804）、AZD3759，AZD9291等。癌度提醒您，需注意的是临床阶段的AZD3759不具有T790M靶点，存在T790M突变的脑转患者建议选择AZD9291。
2、ALK融合
ALK融合基因发现于2007年，后续一系列对应的靶向药物相继出现，目前ALK的靶向药物也有3代了。最常见于ALK基因的20号外显子与EML4发生融合，其他的融合伴侣基因还有KIF5B、TFG和KLC1等，目前发现有27种融合形式，因此检测时需确保这些融合位点都做了详细的覆盖，避免漏检。ALK在非小细胞肺癌的突变频率为2-7%，年轻非吸烟的患者较易出现该基因突变。ALK基因的检测方法有FISH、免疫组化（IHC）、测序等。一般而言是与其他驱动基因互相排斥。
ALK突变的第一代靶向药物是克唑替尼，2011年获批上市，克唑替尼具有ALK、ROS1和C-MET三个靶点。存在ALK突变的患者使用克唑替尼的中位PFS约为9.7个月。克唑替尼耐药后可以使用第二代ALK抑制剂，主要有色瑞替尼（LDK378）、艾乐替尼（CH5424802）、Brigatinib（AP26113）和X-396，其中色瑞替尼和艾乐替尼已经获批上市。这些二代ALK抑制剂都有相应的临床试验，癌度需要着重提醒的是，不同的二代ALK抑制剂对不同的ALK耐药位点起作用（详细见癌度ALK专帖），因此克唑替尼耐药后，较为灵敏地检测出ALK是什么耐药位点，对于选择恰当的二代ALK抑制剂非常有益，由于组织样本难以获取，因此如果对血液样本使用数字PCR检测ALK常见的这些耐药位点，将使得很多患者受益，再次呼吁基因检测公司引起重视，早日开发。
ALK的第三代靶向药物是PF-06463922，该药几乎可以抑制导致克唑替尼耐药的所有耐药位点，靶向ALK和ROS1。最新的研究发现ALK的L1198F突变也导致PF-06463922耐药，但是这一耐药位点可以重新用回第一代克唑替尼。
入脑能力上，艾乐替尼的入脑效果较强，研究显示PF-06463922和克唑替尼也具有入脑能力
3、ROS1基因
ROS1基因的突变形式也是融合，在非小细胞肺癌中的突变频率为1-2%，多见于肺腺癌，目前鉴定出9种融合突变形式。ROS1基因检测的金标准是FISH，其他检测技术有免疫组化、二代测序等。存在ROS1突变的患者一般较为年轻。
ROS1的获批靶向药物为克唑替尼，之前经过化疗治疗的患者使用克唑替尼，72%的患者响应，中位PFS为19.2个月。ROS1突变的患者克唑替尼也会耐药，耐药的形式主要是激酶区域的二次突变（CD74-ROS1的G2032R），其他的耐药情况有旁路激活，如c-KIT或KRAS基因突变，目前正在研究的其他ROS1靶向药物包含色瑞替尼、卡博替尼、PF06463922。癌度需要提醒的是ROS1的靶向药物与ALK的靶向药物不是完全重合的，比如艾乐替尼对ROS1的效果就不理想，因此任何时候请参考数据，慎之又慎。
4、RET融合
RET基因融合在非小细胞肺癌的突变频率为1-2%，非吸烟的肺腺癌和鳞癌里都可能存在RET基因融合突变。RET基因的检测技术与ALK和ROS1的一样，都是FISH、免疫组化和测序等。
多种靶向药物显示对RET基因具有控制作用，如舒尼替尼、索拉菲尼、凡德他尼、卡博替尼、艾乐替尼、阿帕替尼、乐伐替尼和帕纳替尼等，以上靶向药物多数处于临床试验阶段，比较确定的是凡德他尼和卡博替尼。有关RET的靶向药物和相应的临床数据详情请见癌度微信号的RET专贴。
5、c-MET扩增或14外显子跳跃突变
c-MET扩增在肺腺癌的频率为4%，在肺鳞状细胞癌的频率为1%。C-MET如果扩增倍数较高（MET:CEP7比例大于5）可能对MET抑制剂有较好的响应率，如卡博替尼、克唑替尼和INC280（Capmatinib）等。
另外最近发现的c-MET基因的14号外显子跳跃式突变也是一个驱动突变，14外显子跳跃式突变在肺腺癌的频率为3-4%，患者使用克唑替尼或卡博替尼也可以获益。
6、HER2扩增
35%的肺癌存在HER2蛋白过表达，HER2基因水平的扩增频率约为10%，HER2突变在非小细胞肺腺癌的频率约为2%，主要突变形式是20外显子插入突变，女性、非吸烟患者较为常见。
目前没有大样本的数据确切地表明HER2过表达在肺癌里可以应用曲妥珠单抗获益，虽然曲妥珠单抗在乳腺癌、胃食管结合部癌有效，但不是所有肿瘤都可以照搬，有一定组织器官的因素影响其有效性。一项临床II期试验表明达克替尼（PF299804）客观响应率在12%左右。需要注意的是达克替尼具有EGFR和HER2两个靶点，入脑效果很好。其他临床阶段的靶向药物还有曲妥珠单抗、T-DM1。
7、BRAF突变
肺癌里BRAF基因突变频率为3-5%，在吸烟的肺腺癌里较为常见。肺腺癌里BRAF基因V600E占了50%左右。存在BRAF基因突变的肺癌患者对维罗非尼、达拉非尼等靶向药物敏感，客观响应率为42%，中位PFS为7.2个月。在黑色素瘤里观察到联合使用达拉非尼和曲美替尼可以获得较高的客观响应率（63%）。癌度之前报道了肠癌患者联合使用BRAF抑制剂和PI3K信号通路的mTOR抑制剂，有效率也更高。有需要的朋友可搜索关注癌度微信号，回复关键词找到该贴。
8、KRAS突变
KRAS突变在肺癌里非常常见，12号密码子突变频率大于90%，13号密码子频率低于10%。肺腺癌里的KRAS突变频率约为25%，鳞癌里KRAS基因突变频率为5%，在长期吸烟的非亚裔患者里，KRAS突变频率更加的高。直接针对KRAS突变的靶向药物目前还没有，思路是打击KRAS基因下游的MEK靶点，目前的药物有曲美替尼、司美替尼、MEK162、bemaciclib，索拉菲尼和索坦也有MEK靶点。不过目前看来这些靶向药物和化疗联用可能获益更大一些。
9、PIK3CA突变
PIK3CA的突变频率也不是特别高，但是该基因发生激活突变，会导致mTOR信号通路上调，一般使用mTOR抑制剂如依维莫司、雷帕霉素等。针对PIK3CA的处在临床阶段的靶向药物有LY3023414（临床II期），PQR309（临床I期）。
PI3K信号通路里的PTEN、NF1基因等如果发生了失活突变，也可以使用mTOR抑制剂，有关该基因及相关信号通路的内容，请关注“癌度”微信号查阅。
10、NTRK1和NTRK2重排
NTRK1和NTRK2基因重排在非小细胞肺癌的频率约为1-2%，重排突变的检测技术是FISH、免疫组化和二代测序。目前有一些NTRK抑制剂处于研发之中。这些药物分别是Entrectinib（临床II期）、LOXO-101（临床II期）、卡博替尼（临床II期）和DS-6501b（临床I期）。
11、肺鳞状细胞癌的基因突变
癌症基因组图谱的一项研究表明，96%的肺鳞癌患者存在基因突变（检测样本数178例），包含FGFR扩增，PI3K信号通路的基因突变、DDR2、EGFR和HER2的突变等，另外肿瘤抑癌基因TP53和P16突变也常见。
肺鳞癌里FGFR扩增的频率为5-22%，DDR2突变的频率为4%，目前有相应的靶向药物抑制这两个基因突变的临床试验开展，但无确切数据表明有较好获益。
12、小细胞肺癌的治疗
小细胞肺癌里几乎都存在TP53基因和RB1基因的失活突变，有时还有基因组水平复杂的重排。四分之一的患者在NOTCH基因家族也有失活突变。与其他肺癌亚型不同，最近25年里，小细胞肺癌的靶向治疗没有什么突破。唯一批准用于二线的药物是托泊替康。
小细胞肺癌通常对化疗敏感，但很多时候快速地发展出抗药性。因此多数患者使用依托泊苷（在日本使用伊立替康替代依托泊苷）联合顺铂或卡铂的双药化疗。
13、抗VEGF靶向药物
抗VEGF的靶向药物比较适合于化疗联合，但是需要谨记的是局限于肺腺癌，而且没有咯血风险的患者。雷莫芦单抗已经获批与多西他赛联合用于非小细胞肺腺癌。另一种靶向药物尼达尼布获得EMA批准，与多西他赛联合治疗肺腺癌患者，但是FDA没有批准尼达尼布。
14、EGFR抗体
Necitumumab是一种单克隆抗体，靶向于EGFR，Necitumumab与顺铂、吉西他滨联合使用，可以改善晚期鳞状细胞癌患者的生存获益。该药已经被美国FDA批准，但是欧洲EMA仅限该药用于存在EGFR过量表达的患者。
15、免疫治疗
肿瘤的进展不只是基因突变的事情，与肿瘤细胞的环境也有关系，尤其是免疫环境。最近靶向免疫检查点的靶向药物PD1可谓红遍了天。几个进入临床应用或即将进入临床的单克隆抗体药物如下。
PD1药物对肺癌患者的生存获益改善非常好，一项包含129例患者的纳武单抗治疗的非小细胞肺癌试验表明，2年生存率为24%。吸烟的患者和PD-L1表达阳性的患者效果较好。目前PD1药物的使用是二线用药，纳武单抗、派姆单抗都已经获批用于非小细胞肺鳞癌。对于存在PD-L1阳性的非鳞状细胞癌也有推荐使用。但是PD-L1表达不是评估是否能用PD1的标志物，因为PD-L1阳性的患者也有无效的，PD-L1阴性的患者也有有效的，而且PD-L1的检测由于不同机构使用不同的抗体、检测技术不同也有差异。
对于未经过任何治疗的患者，使用PD-1或PD-L1靶向药物，一年生存率超过了70%，这是非常好的数据。
图：PD1/PD-L1靶向药物临床数据
上图为临床试验阶段PD-1或PD-L1靶向药物的临床数据，以上数据源自最近的几个大型临床试验，对照为化疗药物多西他赛。可以看到对肺癌患者来说，PD-L1阳性意味着较高的有效率，但PD-L1阴性也是有效的，不是完全不能用。其实很多时候如果患者已经没有其他的靶向治疗措施了，想试试PD1药物时，做PD-L1表达的检测似乎没有太大必要，因为阴性表达也不是说完全无效，还是可以试试的。
16、晚期非小细胞肺癌的维持治疗
维持治疗分为继续维持治疗和换药维持治疗，培美曲塞是一种既可用于换药维持治疗，也可用于继续维持治疗的化疗药物。另外厄洛替尼也是一种维持治疗的选择。
一般而言4-6个周期的化疗，然后观察，成为了进展期非小细胞肺癌的一线治疗方案。对于存在EGFR或ALK等其他靶向药物抑制的患者，持续服用靶向药物是维持治疗效果必须的。如果存在耐药的症状，需结合CT病灶变化，以及其他的症状考虑重新活检，进行基因检测，查询耐药原因，更换药物进行治疗。
癌度结语：
凭借一篇长帖把肺癌的靶向治疗现状、未来说清楚，非常具有挑战性，癌度的这篇文章不敢说完美，但确实也力求极致，尽量完善。癌度通过一篇长帖较为系统地讲述了肺癌的遗传性突变，靶向药物，免疫检查点药物PD1，基因突变频率和药物有效率等等。在这繁杂的信息时代，对于初诊的肺癌患者，是十分有帮助的。
自助者天助，“度”癌用癌度，癌度愿与您一起努力，未来一定有更多的办法，所以我们相信未来。
编者：翱宇
参考文献：
1、Hirsch FR, et al., Lancet. 2016 Aug 26. pii: S0140-6736(16)30958-8.
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论文关键词： 结核病;化学治疗;药物
抗结核药物是结核病化学治疗(简称化疗)的基础，而结核病的化学治疗是人类控制结核病的主要手段。结核病化疗的出现使结核病的控制有了划时代的改变，全球结核病疫情由此得以迅速下降。最早出现的有效抗结核药物当数链霉素(SM)。它发现于20世纪40年代，当时单用SM治疗肺结核2～3个月后就可使临床症状和X线影像得以改善，并可暂获痰菌阴转。对氨水杨酸(PAS)被应用于临床后发现，SM加PAS的治疗效果优于单一用药，而且可以防止结核分支杆菌产生耐药性[1]。发明异烟 肼 (INH)后，有人单用INH和联用INH PAS或SM进行对比治疗试验，再一次证明了联合用药的优势[2]。于是在此基础上产生了著名的结核病“标准”化疗方案，即SM INH PAS，疗程18个月～2年，并可根据药源和患者的耐受性将PAS替换为乙胺丁醇(EMB)或氨硫 脲 (TB1)，俗称“老三化”[3]。70年代随着利福平(RFP)在临床上的应用以及对吡 嗪 酰胺(PZA)的重新认识，在经过大量的实验后，短程化疗成为结核病治疗的最大热点，并取得了令人瞩目的成就[4，5]。当人类迈入2000年的今天，抗结核药物的研究已经获得了更进一步的发展，其中最引人注目的主要是利福霉素和氟 喹 诺酮这两大类药物，尤以后者更为突出。
一、利福霉素类
在结核病的化疗史上，利福霉素类药物的研究一直十分活跃。随着RFP的发现，世界各国出现了研制本类新衍生物的浪潮，相继产生了数个具有抗结核活性的利福霉素衍生物，但杀菌效果都不如RFP，RFP仍是利福霉素类药物中最经典的抗结核药物。
1.利福布丁(rifabutin，RFB，RBU)：RBU对RFP敏感菌的最低抑菌浓度(MIC)是低的(<0.06 μg/ml)，而对RFP耐药菌株的MIC明显增高(0.25～16.0 μg/ml)。此结果显示RFP与RBU存在交叉耐药;这么宽的MIC范围，又提示RFP耐药菌株对RBU有不同程度的敏感性，敏感比例高达31%。在MIC<0.5 μg/ml的结核分支杆菌株，或许可把RBU考虑为中度敏感[6]。RBU的亲脂性、透过细胞壁和干扰DNA生物合成的能力高于RFP，使之能够集中分布在巨噬细胞内而具有较强的活性。
RBU也有其不足之处。如RBU的早期杀菌作用不如RFP[7]，可能与其血浆浓度低有关。有研究结果表明，RBU口服剂量300 mg 4 h后的峰值浓度仅为0.49 μg/ml，比同剂量RFP的峰值约低10倍。究其原因，可能与RBU的口服生物利用度和血清蛋白结合率均低有关，前者只有12%～20%，后者仅为RFP的25%。
临床上已将RBU试用于不同类型的结核病人。香港胸腔协会的研究结果表明，在治疗同时耐INH、SM和RFP的结核病患者中，RBU和RFP的效果几乎相等[8]。但已有研究表明，RBU对鸟分支杆菌复合群有明显的作用。
2.苯并恶 嗪 利福霉素-1648(KRM-1648)：苯并恶 嗪 利福霉素-1648属于3-羟-5-4-烷基 哌 嗪 ，为苯并恶 嗪 利福霉素5种衍化物之一。本品比RFP的MIC强16～32倍。小鼠实验结核病治疗结果显示：单剂KRM-1648 3 mg/kg的疗效明显优于RFP 10 mg/kg，与HE联用亦比RFP HE疗效佳。KRM-1648和其它利福霉素类的交叉耐药也必然是一问题，但纲谷良一[9]认为：由于KRM-1648比RFP有更强的杀菌作用，即使结核分支杆菌对RFP具耐药性，本药也能发挥一定的杀菌作用。
最近芝加哥的一份动物实验研究结果表明，KRM-1648、RBU和RFP这三种相类似的药物均对耐多药结核病(MDR-TB)无效[10]。
3. 利福喷丁(rifapentine， DL473， RPE， RPT)：RPT又名环戊基 哌 嗪 利福霉素，于1976年由意大利Leptit公司首先报道，我国紧跟其后于1977年就已着手研制，并在1984年应用于临床。该药为RFP的环戊衍生物，据Arioli等[11]报告，其试管中的抗菌活力比RFP高2～10倍。本品口服后，胃肠道吸收良好，并迅速分布到全身组织中，以肝脏为最高，其次为肾、脾、肺及心脏，在脑组织中也有分布。人口服后4 h即达血浓度高峰。RPT的蛋白结合率可达98%～99%，因此组织停留时间长，消除半衰期时间亦较RFP延长4～5倍，是一种高效、长效抗结核药物。
我国使用该药替代RFP对初、复治肺结核进行了对比研究，每周顿服或每周2次服用RPT 500～600 mg，疗程结束时痰菌阴转率、病变有效率和空洞关闭率与每日服用RFP组相比，疗效一致，未见有严重的药物毒副反应。本药不仅有满意的近期效果，而且有可靠的远期疗效[12]。由于RPT可以每周只给药1～2次，全疗程总药量减少，便于督导，也易为病家所接受。
二、氟 喹 诺酮类(FQ)
第三代氟 喹 诺酮类药物中有不少具有较强的抗结核分支杆菌活性，对非结核分支杆菌(鸟胞分支杆菌复合群除外)亦有作用，为临床治疗开拓了更为广阔的前景。由于结核分支杆菌对氟 喹 诺酮产生自发突变率很低，为1/106～107，与其他抗结核药之间无交叉耐药性，目前这类药物已成为耐药结核病的主要选用对象。
氟 喹 诺酮类药物的主要优点是胃肠道易吸收，消除半衰期较长，组织穿透性好，分布容积大，毒副作用相对较小，适合于长程给药。这类化合物抗菌机制独特，通过抑制结核分支杆菌旋转酶而使其DNA复制受阻，导致DNA降解及细菌死亡。氟 喹 诺酮在肺组织、呼吸道粘膜组织中有蓄积性，浓度均超过结核分支杆菌的MIC。感染部位的组织浓度对血药浓度的比值较正常组织中高，在痰、支气管粘膜、肺等组织的药浓度/血清浓度为2或更高，显示了对肺结核的强大治疗作用。
1.氧氟沙星(ofloxacin， OFLX)：OFLX对结核分支杆菌的MIC约0.5～2 μg/ml，最低杀菌浓度(MBC)为1～2 μg/ml，在下呼吸道的组织浓度远高于血清浓度。OFLX有在巨噬细胞内聚积的趋势，在巨噬细胞中具有与细胞外十分相近的MIC，与PZA在巨噬细胞中产生协同作用。OFLX与其他抗结核药之间既无协同作用也无 拮 抗作用，可能为相加作用[13]。
OFLX的临床应用已有若干报道，尽管人体耐受量仅有中等程度抗结核作用，但不论对鼠实验结核或人结核病治疗均有肯定疗效。现在香港将OFLX与其它可供使用的配伍药一起，常规用于少数耐多药的慢性肺结核病人[8]。
我院采用含有OFLX的化疗方案治疗耐多药肺结核，获得了痰菌培养2个月阴转率50%、3个月62%以及6个月75%的可观效果。厂家推荐的用于治疗严重呼吸道感染的剂量为400 mg 2次/日。有人对22例单用OFLX 300 mg/d或800 mg/d治疗，持续9个月到1年，所有病人耐受良好，并显示较大的剂量效果较好[6]。多次用药后，血清或各种体液中无临床上明显的蓄积作用，有利于肺结核的长程治疗。人体对OFLX的最大耐受量为800 mg/d，我院选择的经验剂量为300 mg 2次/日。
2.环丙沙星(ciprofloxacin，CPLX， CIP)：CIP对结核分支杆菌的MIC和MBC与OFLX相似，具有很好的抗菌活性，但由于有人认为该药在试管内和RFP一起应用有 拮 抗作用，所以临床应用的报道也还不多。CIP因胃肠吸收差，生物利用度只有50%～70%，体内抗结核活性弱于OFLX。基于上述因素，OFLX被更多地用于耐药结核病。
3.左氟沙星(levofloxacin， DR-3355， S-OFLX， LVFX)：1986年开发的LVFX为OFLX的光学活性L型异构体，抗菌活性要比D型异构体大8～128倍。在7H11培养基中，LVFX抗结核分支杆菌的MIC50、MIC90均为0.78 μg/ml。在7H12培养基中对敏感菌及耐药菌的MIC为0.25～1 μg/ml(MBC1 μg/ml，)，比OFLX强1倍。与OFLX一样，LVFX亦好聚集于巨噬细胞内，其MIC为0.5 μg/ml(MBC是2 μg/ml)，抗结核分支杆菌的活性也是OFLX的2倍。两者之间之所以产生这样的差异，可能与它们抗DNA旋转酶的活性不同有关[14]。
LVFX口服吸收迅速，服药后1 h血药浓度达3.27 μg/ml，达峰时间(1.05±0.17) h。服用LVFX 4 h后痰中药物浓度平均4.44 μg/ml，高于同期平均血液药物浓度1.89 μg/ml，证明本品在体内吸收后渗透入支气管-肺屏障的浓度极高。而且，该药的副反应发生率只有2.77%。LVFX良好的抗菌活性、优良的药物动力学和较高的安全性以及与其他抗结核药间的协同作用[15]，使LVFX正逐步替代OFLX而成为MDR-TB的主要治疗药物。
4.司氟沙星 (sparfloxacin， AT-4140， SPFX) 与洛美沙星(lomefloxacin， LMLX)：SPFX是现行氟 喹 诺酮类中抗结核分支杆菌活性较高的品种。SPFX的MIC为0.25 μg/ml，MBC 0.5 μg/ml，较OFLX和CIP强2～4倍，亦优于LVFX。采用SPFX 50 mg/kg(仅相当于OFLX的1/6)就完全能够控制鼠结核病，临床上为达到最佳治疗结核的效果，宜采用400 mg/d。但SPFX对脑脊液的渗透有限，单次口服200 mg后脑脊液中的药物浓度分别低于0.1或0.4 mg/L。
LMLX对结核分支杆菌亦具有活性，但弱于对其它革兰阴性菌和阳性菌的活性。用于抗结核的剂量为400 mg 2次/日，如治疗超过一个月的患者可改为400 mg 1次/日。Primak等对43例初治肺结核用本药或RFP联用其它抗结核药进行疗效对比，3个月的痰菌阴转率不逊于RFP组。
SPFX与LMLX和氟罗沙星(fleroxacin)一样，因光毒性，使其在临床上的应用受到一定限制。
5. 莫西沙星(moxifloxacin， MXFX， Bay12-8039)：MXFX因附加的甲基侧链可增加抗菌活性，属第三代 喹 诺酮药物。对结核分支杆菌的MIC为0.25 mg/L，虽体外活性大致与SPFX和克林沙星(clinafloxacin)相当;体内如在鼠实验结核中，克林沙星无活性，而MXFX的杀菌力较SPFX更高[16]。MXFX对治疗结核具有一定的开发潜力。
尽管上述氟 喹 诺酮类药物具有较好的抗结核作用，但无论如何也不能和RFP相提并论[17]。由于氟 喹 诺酮类药物影响年幼动物的软骨发育，对儿童和孕妇的安全性至今尚无定论，原则上暂不考虑用于这二类人群。
三、吡 嗪 酰胺
PZA是一种传统的抗结核药物，后来对它的杀菌作用又有了新的认识。根据Mitchison[18]的新推论，虽治疗开始时病灶内大多数细菌存在于细胞外，但当其中某些菌引起炎症反应使pH下降，部分细菌生长受抑制，此时PZA较INH更具杀菌作用。所以在短程化疗开始的2个月中加用PZA是必需的，可以达到很高、几乎无复发的治愈率。目前国外正在研制新的吡 嗪 酸类衍化物[20]。
四、氨基糖苷类
1.阿米卡星(amikacin，AMK)：卡那霉素由于它的毒性不适合于长期抗结核治疗，已逐渐被AMK所替代。AMK在试管中对结核分支杆菌是一种高效杀菌药，对大多数结核分支杆菌的MIC约为4～8 μg/ml。肌注7.5 mg/kg(相当于0.375 g/50 kg)，1 h后平均血的峰浓度(Cmax)为21 μg/ml。美国胸科学会(ATS)介绍的肌注和静脉滴注的剂量均为15 mg/kg[6] ，并将AMK列入治疗MDR-TB的主要药物中。
尽管AMK的耳毒性低于卡那霉素，但在条件许可的情况下，应监测该药的血浓度以确保剂量足够但不过高。具体做法可考虑每月测定一次高峰血液药物浓度，推荐峰浓度(静脉注射30 min后，肌肉注射60 min后)为35～45 μg/ml，可据此进行剂量调节。如果患者年龄在60岁或以上时，需慎用，因为AMK对年老患者的肾脏和第八对听神经的毒性较大。
2.巴龙霉素(paromomycin)：巴龙霉素是从链霉菌(streptomyces rimosus)的培养液中获得的一种氨基糖苷类药物，有研究认为它具有抗结核作用[19]。Bates[20]则将其作为一种新的抗结核药物，并用于MDR-TB。
五、多肽类，结核放线菌素-N(tuberactinomycin-N，TUM-N;enviomycin，EVM)
结核放线菌素-N的'抗结核作用相当于卡那霉素的1/2，它的优点是对肾脏和听力损害比紫霉素和卡那霉素低。鉴于此药对耐SM或KM菌株有效，可用于复治方案。常用剂量为1 g/d，肌肉注射，疗程不超过3个月。上海市肺科医院临床应用的结果表明，密切观察下肌肉注射结核放线菌素-N 1 g/d 14个月，未观察到明显的药物副反应。
六、氨硫 脲 衍生物
较引人注目的是2-乙酰 喹 啉 N4吡咯烷氨硫 脲 ，MIC为0.6 μg/ml，优于TB1。国内单菊生等报告的15种氨硫 脲 衍生物有4种具体外抗结核分支杆菌作用，MIC范围在0.78～12.5 μg/ml之间，其中以乙 烯 基甲基甲酮缩TB1对小鼠实验性结核病的疗效为著。
七、吩 嗪 类
这是一类用于麻风病的药物，近年来也开始试用于耐药结核病，其中对氯法齐明(氯苯吩 嗪 ， clofazimine， CFM， B663)的研究最多[21]。CFM是一种吩 嗪 染料，通过与分支杆菌的DNA结合抑制转录而产生抑制分支杆菌生长的效果，对结核分支杆菌和牛分支杆菌的MIC为0.1～0.33 μg/ml。一般起始剂量为200～300 mg/d，当组织饱和(皮肤染色)时减为100 mg/d。它的另外一个重要作用是与β干扰素合用，可以恢复由结核分支杆菌25片段引起的细胞吞噬和杀菌活性的抑制作用，从而成为吞噬细胞的激发剂，属于免疫治疗的一部分，已经超出了单纯化疗的范畴[22]。CFM可引起严重威胁生命的腹痛和器官损害，应予以高度重视[23]。
有人报道，在11个吩 嗪 类似物中有5个体外抗结核分支杆菌活性等于或优于CFM(MIC90≤1.0 μg/ml)，其中以B4157最强(MIC90为0.12 μg/ml)，但仍在进一步研究之中[21]。
八、β内酰胺酶抗生素和β内酰胺酶抑制剂
结核分支杆菌也产生β内酰胺酶，但β内酰胺酶抑制剂如克拉维酸、舒巴坦在单用时并不能抑制结核分支杆菌的生长，而是通过抑制β内酰胺，使β内酰胺酶类抗生素免遭破坏[24]。当β内酰胺酶抑制剂与不耐酶的广谱半合成青霉素联合使用时，能大大增强这类青霉素的抗结核分支杆菌作用。其中的最佳联用当数氨 苄 西林或阿莫西林与克拉维酸的等摩尔复合剂[25]。一项27株结核分支杆菌的试管实验结果显示，阿莫西林单用时的MIC>32 mg/L，而与克拉维酸联用时MIC下降至4～11 mg/L，效果增加了2～7倍。这类代表性的复合剂有阿莫西林-克拉维酸(奥格孟汀，augmentin)，氨 苄 西林-克拉维酸和替卡西林-克拉维酸(特美汀，timentin)[26]。值得注意的是，氨 苄 西林加丙磺舒远远高于氨 苄 西林与克拉维酸联用时对结核分支杆菌的MIC90。如单用氨 苄 西林口服3.5 g后的血清峰值为18～22 mg/L，加用1 g丙磺舒后可上升至25～35 mg/L。
由于β内酰胺酶类抗生素很难穿透 哺 乳动物的细胞膜而进入细胞内，有可能限制这类药物抗结核治疗的效果[27]。目前，这类药物的抗结核研究还限于实验阶段。
九、新大环内酯类
本类抗结核分支杆菌作用最强的是罗红霉素(roxithromycin， RXM， RU-28965)，与INH或RFP合用时有协同作用。其它还有甲红霉素(克拉霉素，clarithromycin， CAM， A-56268)和阿齐霉素(azithromycin， AZM， CP-62933)，主要用于非结核分支杆菌病的治疗[28]。
十、硝基咪 唑 类
近年来的研究认为，5-硝基咪 唑 衍生物作为新的抗结核药物具有相当好的开发前景。此类药物中的CGI-17341最具代表性，体外抗结核分支杆菌活性优于SM，可与INH和RFP相比拟，对结核分支杆菌的敏感菌株的MIC为0.1～0.3 μg/ml。实验动物中该药对感染结核分支杆菌小鼠的半数有效量(ED50)为7.7 mg/kg，而INH和RFP的半数有效量分别为3.04(1.67～4.7)和4.81(3.5～6.69) mg/kg。其疗效与剂量显著相关，20、40、80 mg/kg的生存时间分别为(30.9±1.9) d、(43.5±4.24) d和(61.3±3.9) d。但是，5-硝基咪 唑 衍生物的抗结核研究尚未应用于临床。
十一、吩噻 嗪 类
吩噻 嗪 类中的氯丙 嗪 在早期的文献中报告能改善临床结核病，其浓度为0.23～3.6 μg/ml时能抑制巨噬细胞内结核分支杆菌，并增强SM、INH、PZA、RFP和RBU对抗细胞内结核分支杆菌的作用，该类药物中的 哌 嗪 衍生物三氟拉 嗪 (triluoperazine)，也有与之相类似的效果。
十二、复合制剂
抗结核药物复合制剂的研制主要是为了提高病人的依从性和增加药物的杀菌效果。复合制剂有杀菌剂与抑菌剂、杀菌剂与增效剂等多种形式，一般是两药复合，也有三药复合的情况。部分复合制剂的药效仅仅是单药累加效应，目的是提高病人的依从性;另一部分则不仅提高了依从性，也起到了增进药物疗效的作用。
在众多复合剂中，力排肺疾(Dipasic)是最为成功的一个品种，它以特殊方法将INH与PAS分子化学结合。动物实验结果显示，力排肺疾较同剂量INH的效果高5倍，亦明显高于以物理方式混合的INH加PAS，而且毒性低、耐受性良好、容易服用、耐药发生率低。近年来，国内已开始自行生产这类制剂，如结核清、百生 肼 、力康结核片和力克肺疾等。
力排肺疾的临床应用有两大趋势，一是用于耐药结核病，二是用于轻型儿童结核病。用于耐药结核病的理论依据是：自从短程化疗问世以来，临床上已很少使用PAS，可望结核分支杆菌对PAS有较好的敏感性;再就是二药分子化学结合而产生的增效结果。力排肺疾服用方便，毒副反应少，更适合于儿童结核病患者。
其它复合剂型还有卫肺特(Rifater，HRZ)和卫肺宁(Rifinah，HR)，这些复合剂只是物理性混合药物，本质上和组合药型类似。
已有的研究结果表明：使用复合剂的头8周痰菌阴转率为87%，高于单剂联合的78%;副作用前者为10.9%，低于后者的14.6%，但也有副作用以前者为高的报道;使用上复合剂较单剂联合更方便，有助于提高病人的可接受性[29]。
以上虽罗列了数大类药物在抗结核研究方面的进展，但应该认识到这些只不过是抗结核药物研究重新开始的序幕。因开发一种新的抗结核药物既需要财力和时间，还要评估其在试管和临床试用的效果，并非易事。从前一段时间看，由于发达国家的结核病疫情已经下降，而且认为已经有了有效的抗结核药物，而发展中国家无能力购置昂贵的药物，这些都是为什么尚无治疗结核病新药问世的一些理由。由于目前伴有HIV感染的结核病发病率增加和耐多药结核分支杆菌的出现，以及预料今后耐RFP菌株的发生率将会增高，所以导致急需迅速开发新的抗结核药物。抗结核新药的研究，在美国、欧洲和亚洲的实验室，已经从过去10年基本静止状态发展到一个活力相当大的时期。虽然Hansen疾病研究实验室筛选了可能用于抗结核的近5 000种化合物，但还没有发现高质量的化合物，而且该项目的因素评估工作还需要数年之久。何况即使在实验室初步证实有效的药物，用于人体是否有效和足够安全，尚待揭示，可谓任重道远。抗结核药物研究除直接开发新药外，还要认识到随着靶向释药系统的发展，利用脂质体或单克隆抗体作载体，使药物选择作用于靶位，增加药物在病变局部或细胞内的浓度，以改进疗效。文献早已报道了脂质体包埋的INH和RFP对鼠实验结核病的治疗取得良好效果。有人以携有吞噬刺激素(tuftsin)的RFP脂质体治疗实验鼠结核病，每周2次，共2周，使小鼠肺脏活菌数下降的效果比游离RFP至少强2 000倍，其疗效非同一般。目前脂质体虽尚无制剂上市供临床应用，但为今后提高难治性结核病的疗效、降低副反应，提供了令人鼓舞的前景。由此来看，未来结核病化疗的研究重点将仍在于寻找更为高效的杀菌剂或(和)灭菌剂，进而减少服药数量和服药次数、缩短化疗疗程、提高病人的依从性。
作文？还是文章？有些这个作文的吗？不管怎样，要先了解肺结核病理去图书馆看医学类图书，要写作文的话，加上剧情就好了。
我们利用病例对照研究设计，以评估潜在的预测，在结核病痰检阴性患者。 我们采样所有例涂片阳性培养阳性的肺结核病从纪录。 3个对照组患者，每项研究的病人进行抽样调查以随机抽样方式，从病人正在医院留医，因涉嫌结核病在同一周内，并产生了负面影响抹片及培养结果。 大约五势控制患者存在每项研究的病人。 涂片阳性培养阳性的肺结核病
smear-positive culture-positive TB 应该是涂阳培阳肺结核; smear-negative culture-positive TB 才是涂阴培阳肺结核 。之前说的三个病人, 是在肺结核疑似众多个案中选出来, 而且他们都是呈涂阴培阴肺结核病人。至於后面五个潜在病人, 是指每个参与实验的呈涂阴培阴肺结核病人一定要从五个潜在病人中随机选出来。换句说话, 你选择的这三个病人, 一定要是从十五个病人中随机选出来, 而不是14个人, 又甚至是只有5个人选出来。一定要「五选一」, 如果你只从5个人中选了3个出来做对照实验, 其结果的概括性及公平性受到质疑。three control patients per study (patient 这个字多余的) were sampled at random from patients who were admitted to the hospital for suspicion of TB during the same week and had negative smear and (这里暗示了 negative 这个字) culture ( 就是涂阴培阴肺结核) results.
就是写一些关于你所选题目的现今研究的相关情况，比如：前人研究的成果，所选题目到目前所研究到的状况，而你又对选题有何特别看法，为何会选此题，对前人的研究成果和看法有何异议或者是有何更深入的观点，前人的研究有哪些不足值得你再加以研究等等，可综合所选题目的相关学科对它的影响来说。
论是在开始你的论文研究方向之前，总结出国内或国际上这方向的研究成果。注意只要记住不是介绍你的论文，而是介绍别人的研究情况就行了。 当然也包括研究背景什么的了，可能会和开题报告有所重复，但是情况就这样
1毕业论文属于学术论文。2只要不是抄的，你写出全世界最差的一篇论文就 可以。3比着葫芦画瓢，找一篇去年毕业 同学的范文，格式样式，照着写就行了。4毕业论文的实 质是读后感，选一本书，花一个星期读一遍。边读 边做笔记。把笔记整理一下，按范文格式条理一下，就是很好的论文了。5问题的关键是：你必须花一周的时间。许多同学不愿花费这个时间，那就没辙了。别的也别谈了。 完了。6有的同学找朋友帮忙，自已不写，让朋友替自己写一篇。 这当然好，但现在的朋友大都靠不住。你让他写一篇给你，他满口答应，没过两天就送给你一篇。你千恩万谢。可是拿给老师一看，原来是从网上粘下来的，乱码都 还没改。更可气者，一稿多用，他还把这篇“论文”送给好几个人，赚了好几顿饭，造成“雷同抄袭”、频烦吃饭。7结论：只能自己写，花一周时 间。8那位问了：“我写得不好怎么 办？”答：“这是伪问题。别管好坏，先写出来就行。老师还怕都写好呢：没法分优良中差了！总之，你写出一篇全球最差的论文就行，只要不是抄的！”9只要硬着头皮写，傻瓜都能写一篇。第一章 选题一、选题的原则（一）有价值（有品位，内行）（二）有可行性（或操作性，大小适中，难易恰当）（三）有浓厚兴趣（兴趣是动力，必须是自己喜欢的。）《论语·雍也篇》：“子曰：知之者不如好之者，好之者不如乐之者。”如果你什么都不喜欢，那就更好办：让辅导老师给你一个题目就行。（四）专业对口（专业专长）二、 选题的 方法（一）亟待解决的课题（二）填补空白的课题（三）有争议的课题（四）有矛盾的课题（五）可综述的课题第二章 搜集资料学术研究往往是在前人已有成果的基础上，有所突破。因此，搜集相关文献信息，非常重要。要求能快 速、准确地搜集到所需的资料信息。一、直接材料的搜集第 一手材料二、间接材料的搜集从文献及网络查取的材料（二手材料一定要注意核对。）图书、期刊，纸本索引及网络检索GOOGL、百度网等，关键词检索。三、材料的分析让材料自然分类，类聚法。第三章 写提纲提纲尽可能详尽，条理清晰，条块分明。（镶玻璃法： 把内容分成几块，一块块往上填内容就行了。）一般分为序论、本论、结论三部分。提出问题，分析问题，解决问题。论证的形式，纵深式（递进式），平列式，综合式。第四章 写论文一、格式及要求：前置部分及主体部分前置部分：标题、署名、指导教师、目录、摘要、关键词（一）标题：对论文重点的直接呈现。准确得体，通俗易懂，简短精练（不能 简短，可加副标题），符合规范。（二）署名，在题下。（三）指导教师：xxx（四）摘要（可复制文中关键句子，稍作修 饰、连缀即可）（五）关键 词，一般3—5个即可，以重要程度为序。（六）目录主体部分：前言、正文、结论、参考文献、致谢（一）前言（引言，序论，导言，绪言）（二）正文（本论，主体）（三）结论（四）注释(五)参考文献（文献名，作者，出版社，版次）二、具体方法与规 范（一）写作的顺序1按照提纲自首至尾2先写思考成熟的部分，最后焊接起来。（若不知从何写起，就这样写）写此不管彼，只求一意法。（二）引用材料的方法1直接引用法引证。推论，尊重，显示自己并非标新立异，不乏同道。（拉赞助）2先斩后奏法先概述观点，然后指出某人某文已详言之（加注参见）3映带法崇山峻岭，又有清流急湍映带左右。研究韩愈，不妨提及东坡；研究明清诗，也可上溯到汉魏。4戒剽窃。学会运用，而不是照抄。（三）论文的整体要求准确，概括、简练，严谨客观，平实，文采。不可以孤立的看问题，要注意上下影响。（四）段落、标点规范（五）语体的要求要简约典雅。第五章 修改、定稿文不厌改，要改得死去活来。一、自己反复阅读， （1）改正错误的字、词、句（笔下误）。（2）逻辑错误（3）修正完善观点（4）论据错误（5）调整结构布局（完美，圆满，面团原理，增删 材料）（6）修饰词句。面团原理：你如果原打算写五个部分，最后只写成三个部分；那你就说你本来就打算写三个部分，现在如期完成了，很“圆满”。因为没有人知道你的原计划，也 没有人想知道，所以没必要告诉他人。二、他人审校（吸收他人意见；自己的错误往往看不出）。互相审阅，互相挑毛病。第六章 答辩虚心点就行。自己写的，也不用心虚。
研究背景即提出问题，阐述研究该课题的原因。研究背景包括理论背景和现实需要。还要综述国内外关于同类课题研究的现状：①人家在研究什么、研究到什么程度？②找出你想研究而别人还没有做的问题。③他人已做过，你认为做得不够（或有缺陷），提出完善的想法或措施。④别人已做过，你重做实验来验证
日前，一篇刊登在国际杂志Cell上题为“Curing HIV： Seeking to Target and Clear Persistent Infection”的综述文章中，来自北卡罗来纳大学等机构的科学家们分析了当前研究人员开发靶向并消除HIV感染病毒库新型疗法的进展情况，同时他们也从如何寻找靶点及有效清除病毒持续性感染进行了分析讨论。
人类免疫缺陷病毒1型（HIV-1）如今已经在全球导致了大约5000万人死亡，而且在全球范围内造成了巨大的影响，随着这种传染病的出现，临床医生和研究人员等人员都应该参与到抗逆转录病毒疗法（ART）的开发和实施过程中去，这对于阻断疾病的发生、减少新发感染人数至关重要，如今抗逆转病毒疗法的开发还在继续进行中，而且长效抗病毒药物和工程化抗体也正在进行高级别的临床试验，这些疗法有望取代患者每日服用的预防性或治疗性药物，而且每年患者仅需要几个疗程，尽管最近随着HVTN 702试验及复制RV144努力的失败，后期研究人员还会继续研究加速bnAbs（广谱中和性抗体，broadly neutralizing antibodies）的研究，从而降低全球HIV的新发感染数和发生率。
HIV治疗研究的现状
目前研究最多的消除持续性感染的策略时将诱导潜伏HIV表达的疗法与持续性ART疗法相结合，以防止新细胞被感染，同时这还能增强对受感染细胞的清除；如今研究人员已经开发出了HIV潜伏期的逆转剂（LRAs，latency reversal agents），其能够诱导病毒库中的病毒在宿主体内的表达，由于病毒的潜伏是由宿主细胞编程所驱动的，因此LRAs就必须针对宿主的进程，这就类似于很多用于肿瘤学研究的制剂一样。
尽管迄今为止所测试的LRAs都能在体内和体外诱导潜在病毒基因组中的RNA或病毒蛋白进行表达，但并没有令人信服的证据表明，在治疗中断后，病毒库被剔除或患者的缓解期被延长。因此研究人员就需要很好地选择LRAs来避免不可接受的脱靶毒性，在理想情况下，LRAs还能增强病毒的清除机制，从而促进病毒库的减少。尽管潜伏期逆转活动似乎可以理解为循环淋巴细胞中HIV的RNA表达水平的增加，但研究者并不清楚是否这种反应会转化为足够强大和持久性的HIV-1蛋白表达，从而使得感染的细胞被免疫清除。
目前所测试的免疫疗法所产生的机体免疫反应或许并不足以识别并清除一些具有挑战性的靶点，研究人员还需要开发新型工具和方法，而最近对HIV潜伏期的研究或许就能为后期开发有效的病毒清除策略提供新的思路。
多种机制会导致前病毒潜伏和持续性HIV感染
最初，研究人员只知道HIV感染会在AIDS出现之前存在一个临床潜伏期，RNA-PCR的开发就使研究者认识到了病毒血症在HIV感染过程中始终存在，直到1995年，研究人员才明确认识到了整合后病毒潜伏期的状态。当被激活的CD4+ T细胞被有效感染病恢复到静息G0状态时（即病毒基因转录最低水平时），就被认为会存在持续性和潜伏期感染；基于这一概念，在静息状态的CD4+ T细胞中，多种宿主转录因子对于驱动HIV转录被隔离方面就变得非常重要了，比如NF-kB、NFAT、P-TEFb等，然而，前病毒潜伏期如今已经被证明会被静息细胞环境中转录因子的缺乏所驱动。
潜伏病毒库中的多种细胞
我们所知道的促进HIV病毒库产生的不同细胞群都是通过外周血来确定的，然而，近来有研究更好地描述了这些组织储存库的特性；表达趋化因子受体CCR6的记忆CD4+ T细胞是肠道组织中HIV持续性感染的来源，这在非CD4+ T细胞中也是一样的；T滤泡辅助细胞（Tfh细胞）位于次级淋巴器官的B细胞滤泡内，有研究报道，即使在ART疗法的情况下，其也是HIV病毒的病毒库，鉴于免疫效应细胞进入B细胞区域的途径有限，清除持续性感染Tfh细胞或许就是研究人员所要面对的另一个挑战。
尽管在ART存在，骨髓系细胞仍然是HIV持续感染的潜在来源，随着研究人员开始寻找逆转持续性感染的方法，他们就需要考虑相关的干预措施对其它人群机体中前病毒的影响，潜在感染的中央记忆T细胞库产量的减少或许会导致其它更为分化的细胞类型感染的减少，或者就需要其它的干预措施。
实验性的医学研究
考虑到HIV治疗研究尚处于初级阶段，目前对潜伏期逆转、免疫治疗和联合疗法的研究都还非常有限，除了免疫学和病毒学方面清除HIV所面临的挑战外，临床研究已经启动了关于风险和收益之间平衡的讨论；尽管在ART疗法使用的情况下，病毒仍然会复制，许多关于ART强化的研究都没有证据表明HIV病毒库或HIV表达会发生减少；尽管仍有少数研究人员存在争议，但总的来说，有研究表明，在现有ART疗法的前提下，HIV持续的病毒复制并不会有助于维持患者体内的HIV病毒库。
如今，治疗性的疫苗已经能作为一种方法来改善ART抑制的患者体内HIV感染细胞中病毒的清除，起终点是能够诱导宿主机体的T细胞反应，尽管临床研究表明，治疗性的HIV疫苗能够对HIV特异性的T细胞免疫力产生影响，但其总体反应并不尽如人意，迄今为止，治疗性的疫苗策略并未对宿主机体的病毒产生持续性的抑制反应。
免疫检查点抑制剂（ICIs，Immune checkpoint inhibitors）能通过逆转与特定恶性肿瘤相关的癌症相关免疫功能异常来彻底改变癌症的治疗，即使使用了有效的ART疗法，HIV特异性的T细胞耗竭依然存在，这或许是目前HIV治疗所面临的一个障碍，此外，表达免疫检查点标志物的CD4+ T细胞也能被用来检测潜伏性的HIV；因此，ICIs能提供一种特殊策略来逆转HIV相关的免疫障碍，并靶向作用携带潜伏HIV-1的细胞，在一项对感染者的ICIs临床研究中，研究人员发现，单一低剂量输注抗PD-L1 mAb(BMS-936559)似乎能够增强6名受试者中2名机体中HIV-1特殊的免疫反应。
除此之外，研究人员还开展了联合研究开发治疗HIV感染的新型疗法，多项HIV临床研究都展现出了增强宿主机体HIV特殊免疫反应的能力，同时在不进行ART的情况下也并不会对病毒库或病毒的控制产生一定效应；研究人员需要使用潜在的LRAs来重新有效激活潜伏期的HIV，当前能够使用的免疫疗法策略，不管是单独使用还是联合使用都会大量消灭携带潜伏病毒的感染细胞。（生物谷Bioon.com）
参考资料：
David M. Margolis, Nancie M. Archin, Myron S. Cohen, et al. Curing HIV: Seeking to Target and Clear Persistent Infection, Cell, 2 April 2020, Pages 189-206 doi:10.1016/j.cell.2020.03.005
我国艾滋病疫苗研究获重大进展 完成I期临床试验 2006年8月18日，国家科学技术部、国家食品药品监督管理局联合在北京召开我国首次艾滋病疫苗I期临床研究结果揭晓暨新闻发布会。我国自主研制的艾滋病疫苗已经顺利完成I期临床试验，全部49位受试者均未出现明显不良反应，接种疫苗受试者中产生了针对HIV的特异性细胞免疫反应。研究结果表明我国自主研制的艾滋病疫苗有一定的安全性，且达到国际同类疫苗的免疫应答水平。I期临床试验的完成，是我国艾滋病防治技术与产品科技攻关取得的一项标志性重大进展，标志着我国艾滋病疫苗研究的科技攻关取得重大突破，为今后艾滋病疫苗的进一步研发奠定了坚实的基础，填补了我国艾滋病疫苗临床研究的一个空白。 据项目负责人、吉林大学孔维教授介绍，该艾滋病疫苗临床试验完全按照国际规范程序进行，严格做到了知情同意、伦理审查、随机双盲等规范化要求。I期临床试验的主要目的是评价疫苗的安全性，并对疫苗的免疫原性作初步的评价。I期临床试验受试者共49名，均为18～50岁健康成人，男33人，女16人，分8组进行试验。从2005年3月12日第一批共8名受试者接受第一针免疫接种开始，至2006年6月11日全部受试者完成180天随访观察，每个受试者采集血样5～10次，共采集血样344份。检测结果表明：疫苗注射15天后就能够使人体产生针对HIV的特异性细胞免疫反应。 据国家食品药品监督管理局药品注册司负责人张伟和负责疫苗安全性评价的中国药品生物制品检定所所长桑国卫院士介绍了疫苗Ⅰ期临床试验的研究过程和初步结果。从目前所获试验结果来看，未见受试者严重局部反应和全身不良反应，实验室指标未见异常，表明该疫苗具有一定的安全性，而且，在联合免疫组部分接种者产生了针对艾滋病病毒的细胞和体液免疫反应。 国家科学技术部刘燕华副部长介绍，为了能为我国艾滋病防控提供坚实的技术支撑，国家科学技术部等部门专门组织国内专业基础好、研究实力强、经验丰富的优势力量，投入大量科研经费对我国艾滋病疫苗防治技术与产品研究进行了科技攻关。作为重点攻关课题之一，该艾滋病疫苗研制分别于2003年、2005年相继得到“十五”863计划、“创新药物与中药现代化”重大专项等科技计划的重点资助。在该疫苗研制过程中，吉林大学、长春百克药业有限责任公司、中国药品生物制品检定所、广西壮族自治区疾病预防控制中心等单位的50多位科研人员、疾控工作者、医生参与了这项研究工作。在技术路线上，采用了国际上主流的艾滋病疫苗研制策略；在研究工作中，严格按照国际规范的程序进行。在临床研究前，进行了系统的动物试验，对疫苗的安全性和有效性进行了严格的科学评价。 虽然我国艾滋病防治技术与产品科技攻关中还有许多问题没有解决，需要很长时间进行研究，但是应该说我国艾滋病防治技术与产品科技攻关已经取得了一批重大突破：艾滋病疫苗完成了I期临床研究；研制成功了一批重要的艾滋病病毒检测试剂，且在艾滋病防控实践中发挥了重要作用；艾滋病母婴垂直传播的阻断研究取得了重要进展，为最大限度地保护儿童免受艾滋病病毒侵染发挥了关键作用。艾滋病疫苗I期临床研究的顺利完成，一方面表明我国在生物技术原始创新方面已经具备一定的国际竞争实力，另一方面表明我国的科技人员能够急国家之所急、想国家之所想，具有顽强的拼搏精神、团结协作与奉献精神。 刘燕华副部长还介绍，我国艾滋病疫苗研究之所以能取得较大的突破，其根本的原因，一是党中央、国务院高度重视艾滋病防控及其科技工作；二是政府多部门配合，发挥了集中力量办大事、办大科学工程的社会主义优越性。科技、卫生、药品监管等多部门共同配合，及时发现并解决了疫苗研发过程中遇到的一系列困难和问题，以保障疫苗研究的顺利进行；三是地方政府积极支持艾滋病疫苗研究，吉林省、广西壮族自治区人民政府，对于该艾滋病疫苗的研制给予了大力支持；四是富有民族责任感、渴求自主创新的企业积极投入;五是有一批业务水平高、责任心强的科学家、疾控工作者全身心投入到研究工作中；六是有一大批公众积极参与，在征集49名志愿者时，有80多人报名，保证了临床研究的顺利进行；七是积极开展国际合作研究，在该疫苗的研制过程中得到了国际同行的大力协助。 刘燕华副部长还指出，防治艾滋病药物与疫苗的研究是全世界面临的技术难题，一些国家投入数十亿美元开展研究，我国虽然取得了重大进展，但还有大量工作要做。防治艾滋病药物与疫苗的研究，是“十一五”计划的重中之重。国家16个重大科技专项中将有两个涉及到防治艾滋病的药物与疫苗研究，科技部将在“十一五”进一步加大对艾滋病药物与疫苗研究的支持力度。 据了解，I期临床试验完成后，经过科学评估，研究人员将制订进一步的临床研究方案，待国家食品药品监督管理局批准后开展艾滋病疫苗II期、III期研究。
艾滋病的论文
爱滋病传播途径及预防方法 摘要:艾滋病的医学全称为:"获得性免疫缺陷综合症",英文缩写"AIDS",是由人体感染人类免疫缺陷病毒即艾滋病毒(HIV)引起的免疫缺陷综合症. 大多数感染了艾滋病病毒的人,仍然是健康的,并能在没有症状或只有轻微疾病的情况下生活多年.即使他们看起来健康,自己也感觉健康的时候,他们仍能够将艾滋病病毒传染给其他人,终生具有传染性. HIV 具有严格的宿主特异性,可感染人类并导致AIDS.在实验条件下,HIV-1可感染黑猩猩,HIV-2可感染恒河猴,可导致病血症及血清抗体转为阳性,但不能引起动物发病.从HIV感染者外周血,精液,乳汁,脑脊液,唾液,泪液和其他体液中均可分离到病毒,不过目前尚无经泪液,唾液和汁液等感染HIV的报道.HIV一般通过血液和精液和,其传播途径主要包括: (1)性传播,通过性行为在男同性恋者之间及异性间传播,也可通过人工授精传播; (2)血液传播,通过接受HIV感染者捐献的血液或器官,使用受HIV污染的血染液制品或与HIV感染者共用注射针头而被感染,此外,接触HIV感染者体液或HIV培养物的医务人员和实验人员存在感染HIV的职业危险性; (3)母婴传播,感染HIV者的母亲,可在子宫内或在分娩时将HIV传染给新生儿(Connor,1997).除此之外,人与人的一般接触并不会导致HIV的传播,对此不必过分敏感和恐惧. 在体外,HIV可感染CD4+T淋巴细胞(T4细胞)和单核-巨噬细胞,在其中增殖并引起细胞病变中,表明CD4+T淋巴细胞和单核-巨噬细胞是HIV主要的靶细胞.此外,HIV还可感染正常B淋巴细胞,经EB病毒转化形成的B淋巴母细胞系,小胶质细胞,神经胶质细胞,中幼粒细胞及多种细胞系 (O'Brien,1997) 在体内,HIV除感染结缔组织中的CD4+T淋巴细胞,单核-巨噬细胞,B淋巴细胞,中幼粒细胞和滤泡树突状细胞外,还可感染上皮组织中的朗格汉细胞(Langerhanscell)及神经组织中的小胶质细胞,少突胶质细胞,星形胶质细胞和脑内皮细胞,其分布遍及骨骼,胸腺,脑,心,肺,肠,眼,肾,皮肤和性腺等器官(Dittmar,1997a).HIV具有如此广泛的细胞和组织嗜性,同它所引起的CD4+T淋巴细胞缺陷,淋巴腺病,卡波西肉瘤以及神经系统损伤等多脏器症状是相吻合的. 高度的变异性是HIV及其他反转录病毒所具有的显著特征.突变主要来自反转录过程,其中env和nef等基因变异幅度最大,而gag和pol等则相对保守,变异程度较低且多为沉默的点突变.根据env和gag等基因的变异, 至少可将HIV-1划分为2群,共11个亚型.其中M(main)群由10个亚型组成,即A-J亚型.欧美主要为B亚型,非洲流行A,C,D,E等亚型; 在我国B亚型占优势,其次为C亚弄和A亚型;此外,M群中还存在着各亚型之间的嵌合体(mosaic),如A/E,G/A等.O(outlier)群主要分布于西百和中非,由于成员较少,常被视为一个亚型(O亚型).根据同样的方法,可将HIV-2划分为A,B等亚型(UNAIDS,1997).不仅各地区或不同个体之间HIV存在很大的变异,即使在同一个体内部,差异同样明显.事实上,每个HIV感染者所携带的都是一个异质性的病毒群体,各种突变株共存于体内.高度变异性有助于HIV逃避宿主的免疫监视,同时也为HIV感染的预防,诊断和治疗设置了巨大的障碍. 怎样预防艾滋病 针对不同传播途径,科学家们建议应当采取以下措施: 1,预防艾滋病的性传播 洁身自爱,保持忠贞单一的性关系; 发生危险性行为时正确使用避孕套; 及时治疗性病. 2,预防艾滋病的血液传播 不使用未经检测的血液及血液制品. 不吸毒,不与别人共用针具吸毒. 穿耳或身体穿刺,文身,针刺疗法或者任何需要侵入性的刺破皮肤的过程,都有一定的艾滋病病毒传播危险. 3,母婴传播预防 艾滋病病毒可在怀孕,分娩或者孩子出生后的母乳喂养过程中传播. 感染艾滋病病毒的妇女应避免怀孕,如怀孕应人工流产. 孕,产妇在分娩前,后使用抗病毒药物,可降低母婴传播的几率. 采用人工喂养,也可减少艾滋病病毒感染的危险性 把我的答案设为最佳答案
微小RNA介导了肺癌靶向药物治疗的耐药性。近日，来自以色列医学癌症中心的研究团队进行的一项新研究发现，一种特殊突变基因的小片段——调节基因表达的非编码基因材料——微小RNA介导了肺癌靶向药物治疗的耐药性。这表明，microRNA可以作为逆转和预防肺癌耐药性的潜在靶点。这是继极光激酶后肺癌靶向治疗的又一大突破。相关论文发表在《nature》子刊《Nature Metabolism》上。肺癌是全球癌症致死的主要原因之一，某些肺癌的特征在于名为EGFR的蛋白质发生突变。EGFR基因突变在亚洲非小细胞肺癌（non-small-cell lung cancer, NSCLC）患者中尤为常见，随着EGFR抑制剂的上市，越来越多的患者从中获益，肿瘤控制率得以提高。EGFR抑制剂在EGFR突变型NSCLC中的批准和应用是一项重大临床突破，然而，EGFR酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitors, TKIs)常常在9个月~12个月时产生不完全应答，随后进展为获得性耐药。发生耐药性的原因之一是肿瘤具有极高的生存能力，它们在最初会屈服于靶向疗法的冲击，但之后能重新连接自身的信号，激活旁逸斜出的生存途径继续存活，逃避靶向药物的击杀——这意味着这些肺癌细胞不再依赖于EGFR的驱动而存活，因此继续用EGFR抑制剂收效甚微。研究发现，EGFR阳性的耐受细胞出现在EGFR阴性药物耐受的细胞中，这表明其存活于最初的药物治疗。研究人员认为，靶向耐药细胞可作为阻断耐药性的新策略。随着奥西替尼在EFGR阳性的NSCLC一线治疗中的成功应用，确定驱动药物耐受性的变化至关重要。然而，对EGFRTKI耐受性的分子机制却未有深刻的见解。为了解决这一认知空白，研究人员对启动抗癌药物耐受性的信号通路及耐受性如何影响癌症代谢和肿瘤复发进行了探索，单细胞衍生克隆的全转录组分析揭示了奥西替尼耐受性与假性缺氧之间的联系。众所周知，异常调节的代谢途径可导致肿瘤细胞生长，TAC循环的失调可通过激活假性缺氧反应诱导肿瘤发生。进一步的代谢组学和遗传研究表明，奥西替尼的耐药性是由miR-147b介导的VHL和琥珀酸脱氢酶的抑制驱动的，其与TAC循环和假性缺氧途径相关。有了以上的理论基础，研究人员进一步用miR-147b抑制剂预处理肺癌患者衍生的3D结构，结果发现，耐药性肿瘤缩小了。miR147-b与三羧酸循环(TAC)的这种联系不仅可对抗肿瘤耐药性，且为预防肿瘤复发提供了有希望的靶标。Slack教授表示，接下来他将测试这一新途径是否可作为临床相关的EGFR突变肺癌小鼠模型的治疗方法。实践是检验真理的唯一标准，希望这一结果能够促进新试验的开展，让具有突变型EGFR的患者可以真正从中获益。参考文献:Wen Cai Zhang， Julie M. Wells miR-147b-mediated TCA cycle dysfunction and pseudohypoxia initiate drug tolerance to EGFR inhibitors in lung adenocarcinoma免责声明· 我要投稿耐药性肺癌靶点EGFR抑制剂肿瘤 打赏早期肺癌 免疫治疗到底可不可行？