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“诺奖风向标”拉斯克奖揭晓， 光遗传学领域的三位科学家获2021年的拉斯克奖基础医学研究奖 | 图源：
导 读
北京时间9月25日零点，2021年拉斯克奖（The Lasker Awards）公布了三大奖项获奖名单。其中， 基础医学研究奖 由Dieter Oesterhelt、Peter Hegemann 和Karl Deisseroth获得，以表彰他们对光遗传学的贡献；来自BioNTech的Katalin Karikó和宾夕法尼亚大学的Drew Weissman获得 临床医学研究奖 ，以表彰他们发现基于mRNA修饰的新治疗技术； 医学科学特别成就奖 则颁给了诺贝尔奖得主David Baltimore。
光遗传学被认为是一项注定要得诺奖的技术（相关文章：光遗传学：一项注定要得诺贝尔奖的技术）。
实际上，对于光遗传学技术作出贡献的科学家不止这三人，还有他们的合作者和其他科学家。
科学的发展常常伴随着科学家竞争，这是科学的常态。每一项科学成果的背后，故事主角们都有不同的悲喜。但无论结局如何，每一位 探索 在知识边缘的科学家都值得我们深深的敬意。
撰文 王承志 梁希同 林岑
责编 夏志坚 陈晓雪
北京时间2021年9月25日零点，有 “诺奖风向标” 之称的拉斯克奖 （the Lasker Awards） 公布，三位在光遗传学领域作出重要贡献的科学家获得阿尔伯特·拉斯克基础医学研究奖。
获奖理由：
发现了可以激活或沉默单个脑细胞的光敏微生物蛋白，并将其用于开发光遗传学——神经科学领域的一项革命性技术。
根据拉斯克奖官网介绍，三位获奖人的具体贡献分别是：
迪特尔·奥斯特黑尔特 （Dieter Oesterhelt） ，发现了一种古细菌蛋白质，它可以在光照条件下将质子泵出细胞；
彼得·黑格曼 （Peter Hegemann） ，在单细胞藻类中发现了相关的通道蛋白；
卡尔·代塞尔罗思 （Karl Deisseroth） ，利用这些分子创建了光触发系统，这些系统可以在活的、自由移动的动物身上使用，以理解在迷宫一般的脑回路中特定类别乃至一类神经元的作用。
大脑是人最复杂的器官，人的感觉、记忆、思考、运动等诸多生理活动，以及各种神经系统疾病都与神经元的功能息息相关。多年以来，理解各种神经元的具体功能一直是神经生物学的中心研究领域。
特异性地控制神经元活动对神经生物学家具有无法抵挡的吸引力。如果能特异性地激活一类神经元，那么就可以通过观察激活后的生理现象来推测其功能。同理，如果能特异性地抑制一类神经元，则可以推测这类神经元对哪些生理活动是必须的。
神经生物学家们尝试过各种方法来达到这个目标。比如，用微电极来刺激神经元，或者使用化学物质来模拟或者拮抗神经递质。但这些方法都有难以克服的缺陷：微电极控制的精度不够，比如不能特异性地控制一类神经元；化学物质控制神经元的速度难以控制，很难在毫秒级别进行操作。
紫色的膜与光传感器
1969 年，29岁的青年化学家迪特尔·奥斯特黑尔特 （Dieter Oesterhelt，1940年-） 从德国慕尼黑大学学术休假，来到了美国加州大学旧金山分校电子显微镜专家沃尔瑟·斯托克尼乌斯 （Walther Stoeckenius，1921年7月3日-2013年8月12日） 的实验室。
当时，斯托克尼乌斯正在研究一种可以在高盐环境中生存的古细菌的细胞膜，这种微生物现在被称作盐生盐杆菌 （ Halobacterium salinurum ） 。在这次合作中，奥斯特黑尔特证实盐生盐杆菌的细胞膜中紫色的组分含有视黄醛。随后，他和斯托克尼乌斯确定了古细菌中的一种蛋白质，并将其命名为细菌视紫红质 （bacteriorhodopsin） 。1971 年，他们提出细菌视紫红质起到了光传感器或光感受器的作用。
迪特尔·奥斯特黑尔特 | 图源：
回到德国后，奥斯特黑尔特和斯托克尼乌斯继续合作这一研究。奥斯特黑尔特发现，细菌视紫红质可以将质子泵出细胞。这个神奇蛋白质，像是一个微型光能发电机，能吸收光子的能量，用这些能量把质子泵到细胞的外面，从而进一步转化为细菌所需的能量。
后来，科学家们发现了另外一种含视黄醛的光激活泵——卤化视紫红质 （halorhodpsin） ，可以将氯离子输送到细胞中。这两种物质的发现和对其生物物理、结构和遗传学的研究，为光遗传学的发展提供了基础性的见解。
来自微生物的光敏蛋白
20世纪80年代，彼得·黑格曼在位于慕尼黑的马克思·普朗克生物化学研究所攻读博士学位。他的导师正是发现细菌视紫红质的迪特尔·奥斯特黑尔特。
黑格曼的博士论文，研究的是来自另一种细菌的视紫红质——卤化视紫红质 （halorhodopsin） 。
卤化视紫红质存在于一种耐盐古细菌中，其利用光能将其生活的高盐度环境中的氯离子排出体外。黑格曼首先通过生物化学技术分离提纯了这一蛋白。
彼得·黑格曼 | 图源：
此时，刚刚在法兰克福的马克思·普朗克生物物理研究所建立自己实验室的恩斯特·班贝格 （Ernst Bamberg） 参与了进来，他通过构建体外系统来研究黑格曼所提纯出的halorhodopsin的电化学特性。
1984年获得博士学位后，黑格曼来到美国雪城大学的肯·福斯特 （Kenneth Foster） 的实验室从事博士后研究。
福斯特研究的是另一种对光敏感的微生物：单细胞绿藻。这些单细胞的藻类具有趋光性，能够挥舞鞭毛向着有光的方向游去 （它们需要光进行光合作用） 。福斯特认为，单细胞绿藻也可能使用某种视紫红质作为它们的眼睛，从而得知光亮的方向，并且能驱动鞭毛游往有光的地方。
莱茵衣藻 Chlamydomonas reinhardtii
1986年，黑格曼回到普朗克生物化学研究所建立起自己的实验室，开始潜心研究莱茵衣藻 （ Chlamydomonas reinhardtii ，一种微小的绿藻） 趋光性行为。
1991年，黑格曼发现，莱茵衣藻的光受体也是一种视紫红质，但它的工作方式与之前发现的各种视紫红质都不一样。衣藻视紫红质的光照之后会引起钙离子流入细胞中，从而引起的电流能够激发鞭毛的运动，他称之为光电流 （photocurrent） 。
恩斯特·班贝格（Ernst Bamberg）
人眼中的视紫红质感光之后也会产生光电流，通过神经传递到大脑之后就形成了视觉。人眼中视紫红质引起光电流需要经过细胞内一系列蛋白的信号传导，而黑格曼发现衣藻视紫红质产生光电流的速度比人眼中的视紫红质快得多。据此他大胆地推测： 衣藻视紫红质本身可能就是一个可以作为电流开关的离子通道。
然而，此后的十年里，黑格曼使尽各种办法，也无法像当初分离提纯一样分离卤化视紫红质提纯出衣藻视紫红质，来验证他的猜想。
随着分子生物的发展，2001年，黑格曼和其他科学家通过测序衣藻的基因组发现了两个新的光受体基因。
为了证明它们究竟是不是苦苦追寻十余年的衣藻视紫红质，黑格曼找到了当初和合作研究卤化视紫红质电化学特性的班贝格。
此时的班贝格已经是普朗克生物物理研究所的所长。此前的1995年，班贝格就和普朗克生物物理研究所的科学家格奥尔格·纳格尔 （Georg Nagel） 将细菌视紫红质表达在动物细胞中，使得动物细胞在受到光照时产生光电流。
奥尔格·纳格尔（Georg Nagel）
2003年，从黑格曼那里得到光受体基因后，班贝格和纳格尔用同样的方法成功地在动物细胞中表达了衣藻视紫红质蛋白，从而发现只要有这个蛋白单独存在，就能产生光电流，使阳离子流入细胞中，造成细胞去去极化。他们的结果终于证明黑格曼的假说：衣藻视紫红质是一个能被光所打开的阳离子通道。
从前人们知道，特定的化学分子，或者电压的变化，或者机械力的变化可以开关特定的离子通道，而能被光直接控制的离子通道还是第一次被发现，于是他们把衣藻视紫红质命名为视紫红质通道蛋白 （Channelrhodopsins，ChR1） 。这个词由离子通道 （Channel） 和视紫红质 （Rhodopsin） 组合而成。
他们还在爪蟾的卵细胞中表达了这种蛋白，发现光照可以引起细胞的静息电位发生变化。这项开创性的工作发表在了2002年6月的 Science 上。
2003年，纳格尔和黑格曼又发现了一个新的通道蛋白——ChR2。这一次，他们不但做了更深入的机制研究，而且把ChR2首次在人的细胞（HEK）中表达。作者在文章结论中写道：“ChR2能够成为控制细胞内钙离子浓度或者细胞膜极化水平的有用工具，特别是在哺乳动物细胞中”。
ChR1和ChR2的发现，让一些神经生物学家眼前一亮——这或许就是使用光来控制神经元的理想介质。而光遗传学的大门从这里也正式开启了。
光遗传学的诞生
视紫红质通道蛋白的发现，不仅仅解释的衣藻的趋光性行为，纳格尔和班贝格的实验还证明了这个来自衣藻的光敏感通道能独自驱使动物细胞产生光电流。因此，借助这个光敏感通道，就可以通过光来遥控动物细胞，特别是神经细胞的电活动。
用光来改变神经细胞的电活动是神经科学家长久以来的梦想，光刺激有着比传统药物刺激和电刺激更高的时间和空间的精确性，并且对组织的伤害更小。
20世纪90年代，科学家开始使用光控释放神经递质来激活细胞，但这种方法的时间和空间的精确性仍然不够。
2002年，奥地利神经科学家格罗·米森伯克 (Gero Miesenböck） 开始在光控中引入遗传学，尝试将果蝇眼中的视紫红质表达在哺乳动物细胞中，或者将哺乳动物的离子通道表达的果蝇的神经细胞中。使用遗传学的优势在于，可以专门针对研究者想到测试的神经细胞进行遥控，但米森伯克缺乏一种强有力的工具可以让光精确地改变神经活动。
格罗·米森伯克 (Gero Miesenböck) | 图源：
2003年在衣藻中发现的视紫红质通道蛋白正好提供了这样一个强有力的工具。
2000年，爱德华·博伊登 （Edward S. Boyden，1979-） 来到斯坦福大学，在钱永佑 （Richard Tsien，钱永健的哥哥） 和詹妮弗·雷蒙德 （Jennifer Raymond） 教授的指导下，研究小脑神经回路。
在钱永佑的实验室，博伊登遇到了钱永佑之前的博士生卡尔·代塞尔罗思 （Karl Deisseroth，1971-） 。代塞尔罗思之前在斯坦福大学学习神经生物学，并在斯坦福医院当过精神科住院医师。
有着工程背景的博伊登和医学背景的代塞尔罗思经常在一起讨论当时神经生理学的研究技术。多次的思想碰撞让两位年轻人意识到，当时的技术还有很大局限，神经生物学家需要更好的工具来控制大脑中特异的神经元，他们决定开发这样的工具。
Edward S. Boyden | 图源：
他们最初设想可以使用磁场来控制神经元，在神经元中表达机械拉力敏感的离子通道，然后把微小的磁珠特异性连接到这种通道蛋白上，这样就可能通过外部磁场来控制神经元的电活动。但是，无论是找到合适的机械敏感离子通道基因还是把磁珠连接到通道蛋白上，技术难度都非常大。
后来，博伊登在阅读一篇1999年发表的论文中得到了灵感。这篇论文报道了在嗜盐碱单胞菌中发现的卤化视紫红质 （halorhodopsin） ，能够在大脑的氯离子浓度下工作。这种视紫红质可以在受光照时激活离子通道。
博伊登意识到使用光来控制离子通道比磁场更容易实现。他写邮件给这篇论文的作者，索要了这个蛋白的基因。但后来由于博伊登忙于博士学位论文，这件事情被晾在了一边。
2003年秋天，代塞尔罗思即将独立成为PI，组建自己的实验室。他写邮件给博伊登，希望博伊登博士毕业后可以去他的实验室做博后，一起开展之前讨论的使用磁场控制神经元的项目。
卡尔·代塞尔罗思 | 图源：
从2003年10月到2004年2月，代塞尔罗思和博伊登为即将开始的磁控神经元项目阅读了大量的文献。恰在此时，纳格尔、黑格曼和班贝格及同事们在 PNAS 期刊上发表了前文提到的ChR2的论文。
博伊登阅读这篇论文时立刻意识到，ChR2拥有他们设想过的一切特性：在一个蛋白中把输入信号 （光） 和输出 （去极化神经细胞） 偶联起来。事实上，同时意识到这一ChR2这一特性可以用于光控神经细胞的，远不止博伊登一人。
博伊登写信给代塞尔罗思，希望能联系纳格尔索要ChR2的克隆。代塞尔罗思于2004年3月联系了纳格尔。那时，纳格尔已对ChR2做了一些改良，他把这些改良后的克隆寄送给了代塞尔罗思和博伊登。
博伊登当时还在钱永佑的实验室做博士课题。但从2004年7月开始，博伊登几乎把博士课题放在了一边，专心做起了ChR2在神经元中表达的项目。
2004年8月4日的凌晨1点，博伊登在钱永佑的实验室里用蓝光照射表达了ChR2的神经元，成功观察到了去极化和动作电位。早上，他发邮件给代塞尔罗思告诉了他的发现。代塞尔罗思回信：“太棒了！！！！！” 五个感叹号显示了他当时的兴奋心情。
2005年初，张锋 （就是后来最早在哺乳动物细胞中使用CRISPR做基因编辑的那位，现麻省理工学院教授） 来到代塞尔罗思实验室开始了研究生生涯。他改进了博伊登的表达体系，使用慢病毒在神经元中表达ChR2，大大增加了该系统的稳定性。
2005年4月19日，博伊登和代塞尔罗思把他们的发现投稿给 Science 杂志，遭拒稿，理由是没有具体的科学发现。5月5日，他们投稿到 Nature 杂志， Nature 建议把稿件转投给 Nature Neuroscience 杂志。经过一轮修改， Nature Neuroscience 接受了这篇文章。
光遗传学的其他研究者
自从黑格曼等在2003年发表了光敏通道蛋白ChR1和ChR2，很多科学家都意识到这类光控通道蛋白有极大的应用潜力。一场无形的竞争也在悄然展开。
美国底特律的韦恩州立大学华人神经科学家潘卓华是一位视觉专家，他在2000年早期即构想将光敏蛋白表达在盲人的眼内，以代替视杆细胞和视锥细胞的缺失。
潘卓华 | 图源：
2003年ChR1和ChR2论文的发表，潘卓华敏锐地觉察到这可能就是他一直在寻找的光敏蛋白。
他与萨鲁斯大学 （Salus University） 的 Alexander Dizhoor 教授合作，在神经节细胞中表达ChR2。Dizhoor 教授的团队设计合成了光敏通道蛋白的DNA，并添加了示踪的荧光蛋白——这与纳格尔对ChR2的改良非常类似。同时，潘卓华使用病毒在细胞中表达ChR2，这与张锋在代塞尔罗思实验室的改进也相似。
2004年7月，潘卓华将载有ChR2基因的病毒注入给小鼠，5周后他通过荧光蛋白确认了ChR2在视网膜细胞上的表达。当他打开照射灯时，插入视网膜的电极显示了明显的电活性。这显然是个了不起的实验，它第一次证明了ChR2在活体动物中的活性，证明表达视紫红质通道蛋白可以使的失明的大鼠重新感光——这有着极大的应用价值，有可能成为治愈盲人的一种方法。
2004年11月25日，潘卓华和合作者将这些发现投稿给 Nature 杂志。与代塞尔罗思的文章遭遇一样， Nature 建议将文章改投到旗下子刊 Nature Neuroscience 。
不过，潘卓华的论文继续被拒。2005年初，潘卓华将文章投到 Journal of Neuroscience ，再次遭拒稿。
2005年5月，潘卓华在佛罗里达参加视觉与眼科学研究协会大会时，简短报告了他的这项成果。当时他的论文还没有发表，这是该工作第一次公布于众。
2005年，日本的 Hiromo Yawo 实验室和美国的凯斯西储大学的林恩·兰德梅赛 （Lynn Landmesser） 和 Stefan Herlitze 也发表了类似的结果，他们比代塞尔罗思等人等的文章晚了两三个月。
科学的发展常常伴随着科学家竞争，这是科学的常态。每一项科学成果的背后，故事主角们都有不同的悲喜。但无论结局如何，每一位 探索 在知识边缘的科学家都值得我们深深的敬意。
光照使表达了Channelrhodopsin的神经元放电
光遗传学的发明，几乎在一夜之间改变了神经科学研究。
从线虫到灵长类动物，人们在几乎所有实验动物中表达光敏感通道来实现远程遥控神经活动。通过在不同类型的神经细胞中表达光敏感通道，人们可以用光控制小鼠的行为，控制它们的运动，使它们产生虚拟的饥饿感或饱腹感，甚至在它们脑中用光写入或抹去特定的记忆。
光遗传学已经成为神经科学中证明因果性的关键手段。这一技术也为众多医学应用开辟了道路。科学家们希望能利用光，给盲人提供基本视力，刺激患有帕金森病的患者的深部脑，甚至影响心律，以治疗心力衰竭。
用光纤控制实验鼠的行为
作为一项彻底改革了神经科学发展的技术，光遗传学也让包括黑格曼、纳格尔、班贝格、代塞尔罗思、博伊登在内的科学家在过去几年中屡获殊荣，其中包括了2010年《科学》杂志十年最佳进展，2013年的大脑奖，2015年的生命科学突破奖、2016年度科学突破奖、2019年的拉姆福德奖金和2020年的邵逸夫奖等。
回到故事最开始的时候，科学家们只是想知道单细胞藻类微小的秘密。彼时，没有人会想到，那些努力向光游去的小绿藻，最终居然教会我们如何改写大脑活动的秘诀，推动我们向解开大脑秘密前进了一大步。
迪特尔·奥斯特黑尔特
现为德国马克斯·普朗克生物化学研究所名誉组长。他1940年11月10日出生于德国慕尼黑，1959-1963年在德国慕尼黑大学学习化学，1967年他博士毕业于慕尼黑大学，之后担任马克斯·普朗克细胞化学研究所研究助理。1969年，奥斯特黑尔特前往加州大学旧金山分校做研究，并在那里开启了对细菌视紫红质的研究。1973-1975年，他是马克斯·普朗克学会弗里德里希·米歇尔实验室的研究组长，1976-1979年在维尔茨堡大学任正教授。1980年之后，奥斯特黑尔特长期担任马克斯·普朗克生物化学研究所所长。2008年退休。
彼得·黑格曼
1954年12月11日出生于德国明斯特。1975年至1980年在明斯特大学和慕尼黑大学学习化学。1980年至1984年在马克斯·普朗克生物化学研究所 Dieter Oesterhelt 教授的指导下完成博士学位，研究细菌的光敏感离子泵。之后，在美国雪城大学的Kenneth Foster 实验室从事博士后工作，开始研究单细胞藻类的趋光行为。
1986年黑格曼回到马克斯·普朗克生物化学研究所建立微藻光受体实验室。1991年发现衣藻的光电流。2002年找到介导衣藻光电流的基因，即视紫红质通道蛋白（Channelrhodopsins）。2005年至今，在柏林洪堡大学担任生物物理学教授和系主任。
卡尔·代塞尔罗思
代塞尔罗思为美国斯坦福大学教授。他1971年出生于美国，在哈佛大学获得生物化学学士学位后，1998年在斯坦福大学获得神经学博士学位。2004年，他在斯坦福大学建立自己的实验室。
2005年，代塞尔罗思和博士后爱德华·博伊登（Edward Boyden）、学生张锋等共同发表了一篇论文，首次利用通道视紫红质在神经细胞上实现了毫秒级动作电位的控制。2006年，代塞尔罗思将这种方法命名为“光遗传学”。他们的方法很快被广泛应用于生物学各个领域，使生物学家可以用光控制各种生命活动。
主要参考资料
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[8]Boyden, Edward S. "A history of optogenetics: the development of tools for controlling brain circuits with light." F1000 biology reports 3 (2011).
[9]Bi, Anding, Jinjuan Cui, Yu-Ping Ma, Elena Olshevskaya, Mingliang Pu, Alexander M. Dizhoor, and Zhuo-Hua Pan. "Ectopic expression of a microbial-type rhodopsin restores visual responses in mice with photoreceptor degeneration." Neuron 50, no. 1 (2006): 23-33.
猪感染颚口线虫主要是由于食物的污染。食物加工过程中，使用了含有幼虫的肉类和青饲料。猪的感染主要为成虫感染，成虫寄生于猪胃中，影响猪的消化功能。林秀敏等报道“刚刺颚口线虫对猪的致病性研究”《中国人兽共患病杂志》，猪颚口线虫病的临床症状为经常性呕吐、食欲减退、消瘦和体重减轻，早期血检嗜酸性细胞增高，本病的主要致病器官是胃和肝脏。胃的主要病变是胃底布满虫洞、粘膜增厚、发炎和溃疡，肝的病变是结缔组织增生、虫道出血、肝细胞索紊乱、肝细胞脂肪变性、萎缩和坏死。猪颚口线虫的感染在各地也较为普遍。厦门大学寄生动物研究室林秀敏等报道“福建颚口线虫研究:Ⅱ.三明、浦城颚口线虫流行学和三种颚口线虫幼虫及刚刺颚口线虫成虫肠道形态学研究”《中国人兽共患病杂志》，报告三明地区是猪刚刺颚口和陶氏颚口线虫病散发性流行区。猪刚刺颚口线虫感染率为5%,陶氏颚口线虫在家猪和野猪的感染率分别为4%和。浦城县是刚刺颚口线虫病散发性流行区,猪的感染率为4%,野猪感染率高达75%。鳝鱼是刚刺颚口线虫的重要第二中间宿主,也是主要传病媒介,三明地区鳝鱼的感染率为。林秀敏等还对四川的情况做了调查：“陶氏颚口线虫流行病学调查及动物感染实验”《厦门大学学报:自科版》，四川省名山和峨边县为陶氏颚口线虫典型流行区，猪的感染率为和；在流行区新发现4种蛙和1种蟾蜍为本虫的第二中间宿主。野猪是本病的重要感染源，感染率高达。而鼠类和家鸡、鸭为本虫的适宜转续缩主。 人体颚口线虫的感染主要是由有棘颚口线虫引起的，少数病例为刚棘颚口线虫感染。人体感染以日本和泰国最为多见，我国人体感染颚口线虫并不多见，迄今报道的病例不超过50例。颚口线虫主要分布于亚洲，日本、中国、泰国、越南、马来西亚、印度尼西亚、菲律宾、 印度、孟加拉和巴基斯坦均有人体感染的报道。此外，澳大利亚、墨西哥和喀麦隆也有此虫或疑似此虫的病例报道。日本和泰国有食鱼生的习惯，人体感染较为严重。在日本某些地区乌鳢的感染率高达，人感染率。我国江苏洪泽湖区淡水鱼感染此虫较为严重，当地居民又有“快炒乌鱼片”的饮食习惯，是人体感染此虫的重要因素之一。人体感染主要途径是经口感染，但也有经皮肤或经胎盘感染的病例报道。在泰国和日本，患者大多是因生食或食入未熟含有早期第三期幼虫的鱼、鸡肉、鸭肉和猪肉所致。另有报道用含有早期第三期幼虫的剑水蚤可感染灵长类实验动物，因此专家提出人也有通过饮入不洁水源而感染的可能。第三期幼虫自皮肤感染后，大部分在皮下组织和附近肌肉移行，在侵入肝脏，少数侵入隔肌、腹肌和背肌。经皮肤感染的幼虫侵入胃壁后发育为成熟成虫，个别则成为未成熟幼虫。人体并非颚口线虫的适宜宿主，除个别病例外，多数见到的是第三期幼虫或未成熟幼虫。在人体中的寄生方式可分为静止型和移行型。致病部位广泛，几乎遍及全身各处。由皮肤侵入的幼虫，多数情况下会在身体的个部位发生皮肤肿块。由于幼虫的游走性，在皮肤的表皮和真皮间或皮下组织形成隧道，引起皮肤幼虫移行症。此虫可在各脏器内寄居，肺、气管、胃肠道、尿道、子宫、阴茎、眼、耳、脑和脊髓中都有虫体发现的报道。虫体在人体内可以存活数年乃至十几年。人体感染颚口线虫除了上述的被动途径外，还有部分主动行为感染者。民间有食入猪胃虫（颚口线虫）治胃病的说法，个别病例就是因此而感染并引起严重的颚口线虫病。杨清山等报道“杜氏颚口线虫引起人胃穿孔一例报告”《中国寄生虫学与寄生虫病杂志》，浙江省宁海县岔路镇大楼村一农民因患慢性胃炎，误信民间习俗食野猪胃虫能治胃病，于2002年5月3日晨从猎来的野猪胃中获线虫(最后鉴定为杜氏颚口线虫)11条，裹在麦饼中活吞食，数小时后感到腹痛不止，当天下午多次呕血，并引发出血性休克，当夜10时许送县医院抢救。 国内人体感染颚口线虫的相关报道：张学妹等报道“人体棘颚口线虫Ⅲ期幼虫感染一例”《中国寄生虫学与寄生虫病杂志》李小敏等报道“痰液中检出棘颚口线虫一例报告”《中国寄生虫学与寄生虫病杂志》杜娈英等报道“人体感染刚刺颚口线虫1例”《中国人兽共患病学报》李朝品等报道“胃棘颚口线虫病一例”《中华流行病学杂志》李继红等报道“棘颚口线虫致消化道出血一例”《中国寄生虫学与寄生虫病杂志》李世荫等报道“第46例发热-匐行疹-上臂水肿性疼痛性红斑块”《中华医学杂志》
无线电工程》创刊于1971年，是由中国电子科技集团有限公司主管、中国电科网络通信研究院主办的无线电工程类学术期刊。[1]据2021年7月中国电科网络通信研究院官网显示，《无线电工程》编辑委员会有顾问8人、委员28人，编辑部有编辑2人。[2]据2021年7月10日中国知网显示，《无线电工程》共出版文献量为7574篇、总被下载次数为921831次、总被引次数为25535次；（2020版）复合影响因子为、（2020版）综合影响因子为。[3]据2021年7月10日万方数据知识服务平台显示，《无线电工程》共出版文献量为5448篇、被引量为22378次、下载量为170352次、基金论文量为1533篇；2018年影响因子为。
一般情况下，1~3天能出结果。1、《无线电工程》(月刊)创刊于1971年，是由工业和信息化部主管、中国电子科技集团公司第五十四研究所主办的学术性电子科技期刊。2、本本刊主要刊登内容为：国家基金项目论文、博(硕)士学术论文，跟踪与报道信息系统与网络、信号与信息处理、测控遥感与导航定位、电磁场与微波、专题技术与工程应用领域的最新科技成果和前沿技术，技术与市场紧密相结合。3、刊为中国电子学会遥感遥测遥控分会会刊、中国期刊全文数据库全文收录期刊、中国学术期刊综合评价数据库统计源期刊，中国知网收录期刊、维普中文期刊全文收录、万方数据库全文收录期刊，信息产业部优电子科技期刊奖。
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Advances in Politics and Economics （政治和经济学的进展）ISSN 2576-1382 (Print) 2576-1390 (Online)官网： 编辑直投邮箱ape@ Journal of Education and Humanities（世界教育与人文学报）ISSN 2687-6760 (Print) 2687-6779 (Online)编辑直投邮箱: wjeh@ in Social Science and Culture （社会科学与文化的进步ISSN 2640-9682 (Print) 2640-9674 (Online)编辑直投邮箱:assc@ Language Teaching and Linguistics Studies（英语教学与语言学研究）ISSN 2640-9836 (Print) 2640-9844 (Online)编辑直投邮箱:eltls@ Business & Economics Studies（国际商业与经济研究）ISSN 2640-9852 (Print) 2640-9860 (Online)编辑直投邮箱: ibes@ Journal of Educational Research （世界教育研究杂志）ISSN 2375-9771 (Print) 2333-5998 (Online)编辑直投邮箱; wjer@ in Environment（环境的可持续性）ISSN 2470-637X (Print) 2470-6388 (Online))编辑直投邮箱: 可以直接投稿给期刊编辑，审核周期2周左右，录用出来后付款，按篇收费，不限定字符付款后一周可以出在线版，自动生成doi号
一、稿费不正常（高于or低于正常值）。一般一本杂志，除非特别出名，和同类杂志的稿费水平基本相差不大，遇到杂志稿费高到or低到令人震惊的地步，就要慎重考虑了。二、约稿函定位不清。一般看一个杂志的约稿函，就能看出这家杂志的风格、市场定位和受众范围。那种来稿荤素不忌的，要求很浮夸的，基本都是广撒网的稿帖。三、文学工作室约稿。这条觉得会招黑，我不是说所有文学工作室哈，我说的是那种没有实体刊物没有稿费，还喊着我们有梦想我们最伟大来约稿的；还有那些号称帮投稿百发百中，转眼就把文章换个名字去投稿的。
给样刊，稿费一般都是用汇款单寄到你手中，以下为详细要求和方式《花火》稿费80-100/千字《花火》编辑部郑重承诺：1、《花火》只收能够震撼和打动编辑的稿件，不要无病呻吟和纯粹赚金之作，须知编辑也是凡人，能打动编辑方能打动读者。2、电子邮件来稿均在半月内初审完毕（邮箱设有自动回复）。3、每月10号截上月稿。4、文章一旦刊发，第一时间即寄样刊，出刊后一个月即寄稿费。5、稿费100—150/千字。邮件投稿：语笑嫣然的邮箱 （设置的是自动回复，投稿之日算起十天内没有收到留用的通知那就表示您的稿子不适合我们杂志，您可以另投。所以，估计可能大约maybe通常的情况下是无法做到来稿必复的，介意的朋友可以选择别的编辑，不介意的朋友，若是您觉得回复是非常非常非常非常……N个非常，必要的，那就请在投稿的时候额外注明，我会根据您的稿子的情况，争取能给您回复。）乐小米乐小米邮箱：（来稿请注明“花火约稿”）所有筒子们哪，给偶稿子的时候恁千万注意啦。1、别给我长篇；2、邮箱投稿不接受附件3、一次给我一个稿子，让我相信你是现写的。4、稿子有结果的话，我就在QQ上出签名了，大家可以来问。5、字数不要太多的，能精致如西湖别让它滔滔如长江。除非，你的稿子确实精彩非常！为了你能上稿，请听我的忠言逆耳。6、网络上发表过的，我们不能要。请见谅。7、我的Q抽筋，未必你的留言都能看到，所以请原谅。不介意的话，多给我发一次。8、我不常在线，并不意味我不负责，只是和你的沟通能少一些。但是一旦涉及到稿子的时候，我不会含糊和你的沟通的。9、好好写稿子，我能读出你的心来。10、别来要样稿，要得就是你的风格，只要你适合我们读者年龄就可以了，所以好好写吧。-------------------------------------------------------------------信件投稿地址：湖南省长沙市侯家塘330信箱邮编 410007请在信封上注明要投稿的杂志。------------------------------------------------------------花火B各栏目约稿函如下:《花火》B版约稿函文字干净清澈，风格或温暖美好，或忧伤淡雅，注重故事的可读性。感情真挚，饱满，力图打动人心。注意：花火杂志的整体要求是，文章一定要感人，看完后要给人震撼的感觉。文字要细腻煽情，行文中要突出青春的气息。男女主角的感情发展一定要描写得要充分而曲折，整体风格偏向于伤感。花火B版是校园版，故事要纯情干净，贴近学生生活，语言感觉上讲究一定的文学性，切忌切忌，我们不要内容太成熟语言太都市的文章。栏目版块设置：1 【樱桃盛夏】（2-3篇） 暖心或是活泼的校园青春爱情小说。 风格纯真绮丽，情节新颖，语言清新温暖，纯真年代里点燃我们青春的第一线阳光。 （4000-7000字）注意：此栏目的语言可以稍微活泼温暖，但是内容不能太稚嫩了，同样的，文字也要清新。恶搞的或者太过活泼的也就是那种大大咧咧的文不要给了。另外，从小青梅竹马一直到大学毕业的那种故事我不喜欢。当然，桥段可以是老的三角恋或者四角恋，但是内容请一定写出新意，最好让我看到就觉得很有意思眼前一亮的感觉。2 【指尖花凉】（1-2篇） 感伤的校园青春爱情小说。 风格唯美浪漫，文字清澈干净，感情细腻，将唯美与忧伤融合在笔端，你的欢喜与感动，眼泪与微笑，让我们细心聆听。 （4000-7000字） 注意：这里要的是感伤的校园故事，那么文字一定要精致优美。行文中情绪渲染比较充足，也就是煽情的文字比较好过。但是请不要无病呻吟凑字数。伤感啊，那种俗套的出车祸死了，先天性心脏病，单亲家庭等等，好吧如果你喜欢一定要写你也可以写的，但是一定要记得我说的，角度特别一点，内容要特别一点。校园稿子早就写烂了，要出新的话，行文角度和故事结构很重要。 总结一下：我要的校园稿，文字一定要优美细腻，文章内容要尽量贴近学生生活，要让读者觉得这就是发生在她们身边的事情，不能为了写故事而刻意编造不真实的远离大众的故事。行文中感情要充沛，情绪和环境渲染要充足一点。文字不能沉闷，故事看上去要有味道。总之，文字优美的，感情充沛的，煽情的，真实的，这是一定要注意的。3 【主义之扉】（1篇） 文学性较强的佳作。 ①有关成长的青春小说。友情。亲情。爱情。青春。叛逆。张扬。贴近社会真实情感，成长路上的青涩风景。②另类独特的青春小说。 （4000-7000字） 注：这里的文章没有固定的模式，只要文章内容有自己的特色即可。但是千万要记住，不可脱离杂志的整体文字风格。4 【古匣沉香】（1－2篇） 古代爱情小说。 或唐时宫廷官女，或19世纪旧年代的闺阁秀女，写不尽道不尽的烟雨红尘事。胜在文字优美幽婉，情节曲折感人。 （4000-7000字） 注意：古代稿子仍以爱情发展为主题，文字要优美细腻的，可以经典重现，但是故事一定要出彩，入题要快。风格以浙生一、语笑嫣然的稿子为代表，大家可以参照学习。5 【天泪之城】（1篇） 童话/魔幻小说。 可避开俗套的天使与恶魔，背景架设不限常规，比如欧洲中古世纪呀，古代印度天竺呀等等等等，五光十色的异度空间下，一定会有别样的精彩呈现。 （4000-7000字） 注：此栏目目前所上的稿子均为奇幻稿，古代或者架空背景，语言优美，以感情发展为主线，奇幻元素为点缀。不要那种故事阴郁的奇幻稿子。6 【新鲜柳丁橙】（1篇） 新人推荐。以上各个栏目均可写，择其具有潜力的新人写手做推荐介绍，附照片及200字个人简介。 （4000-7000字）7 【斑马森林】（1篇） 悬疑/推理/恐怖小说。 神秘离奇的故事。语言生动，悬念迭起，扑朔迷离，环环相扣，故事可读性强，引人入胜，让读者有身临其境的恐惧感。情节新颖曲折，结局出人意外。 （4000-7000字） 注意：推理故事，对文字感觉的要求是一致的。要求入题快。代表作品白少邪短篇推理。 所有栏目样文可去魅丽论坛，参照花火B版3到8期文章。※注意事项※《花火》B版编辑邮箱：纪小纯（）：（回复时间半个月内）微酸袅袅：（一般无回复，回复的话，至少半个月）云湘暖： .有自动回复，一般3-7个工作日内我会给出初审意见。）※注意事项※ 1、请各位大大投稿时细看一下栏目具体要求，暂不收诗歌及散文杂文类型，上面已有的内容我不再多做解释。未免乱码，邮箱请尽量不要用附件格式，您可以直接复制正文粘贴在写信栏里，我同样可以收到。小小提议一点：注意文章故事性新颖性曲折性感人性，这样比较容易上稿：）2、需要首发稿，拒绝一稿多投，每月18号截稿，25号出结果。3、请跟定其中一位编辑投稿，以免引起混淆。4、来稿一经采用，出刊之时立即邮寄样刊。并且在见刊一个月后支付稿酬，决不拖欠。稿费千字100--150元，依质而定。另外，每月调查表的前三名文章，会分别给作者300、200、100元的奖励。（4）长度：具体的不一样，征稿里有介绍。（5）投稿方式：多是邮箱，也可以邮寄，征稿里有介绍。（6）要求：要求不一样，看各个杂志的要求来写。
diaodiao145@ eva_z83@
可以进入《花火》编辑部的官方网站进行在线投稿，也可以拨打客服电话进行编辑邮箱投稿或邮寄方式投稿。“花火”是湖南长沙魅丽文化策划的杂志。由花火工作室制作。
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《读者》原创版2014年已经停刊，现在只有文摘版，基本都是选用其他杂志发表过的二手稿，或者从国外转载的译文及网络上的文章，但也有原创栏目，上稿难度极大。你也可以把自己看过的美文推荐给《读者》，如果发表有荐稿费。投稿步骤：把稿子发刊物邮箱就可以。稿酬500-1000元/千字（给作者费用）官网邮箱：文字投稿：官网邮箱：美术图片投稿：官网邮箱：（“原创精品”栏专用）：《读者》杂志简介：《读者》（半月刊）创刊于1992年， 由读者出版传媒股份有限公司主办。是一本以书为中心的思想文化评论杂志。《读书》关注书里书外的人和事，探讨大书小书涉及的社会文化问题，推介不同知识领域的独立思考，展示各种声音的复杂性和多样性，向以引领思潮为己任。是中国三十年来思想文化变迁的见证者。
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