上海病毒研究所论文

最虔诚的病毒--熊猫烧香对于这个在06年给人们带来黑色记忆的病毒，其成因只因为作者为了炫耀自己而产生，其借助U盘的传播方式也引领新的反病毒课题，但这一切都没有其LOGO的熊猫给人的印象深刻，熊猫拿着三根香虔诚的祈祷什么？这给很多人以遐想。所以最虔诚的病毒只能颁给举着香在祈祷的熊猫。

从简单地剪切致病基因，到开发出不再传播疾病的工程动物，基因编辑技术已经释放出巨大的潜力。随着研究的深入，科学界还发现，除了编辑具有遗传讯息的DNA片段，编辑RNA可以在不改变基因组的情况下，帮助调整基因表达方式，此外，RNA的寿命是相对短暂的，这也意味着它的变化是可以逆转的，从而避免基因工程中的巨大风险。

2017年10月，来自Broad研究所的张锋研究团队在《自然》期刊上发表了题为“RNA targeting with CRISPR-Cas13”的文章，首次将CRISPR-Cas13系统公之于众，证实了CRISPR-Cas13可以靶向哺乳动物细胞中的RNA。仅仅时隔三周，又一篇名为“RNA editing with CRISPR-Cas13”的力作发表于《科学》期刊。在该研究中，张锋研究团队再次展示了这一RNA编辑系统，能有效地对RNA中的腺嘌呤进行编辑。

在CRISPR出现之前，RNAi是调节基因表达的理想方法。但是Cas13a酶一大优势在于更强的特异性，而且这种本身来自细菌的系统对哺乳动物细胞来说，并不是内源性的，因此不太可能干扰细胞中天然的转录。相反，RNAi利用内源性机制进行基因敲除，对本身的影响较大。但CRISPR-Cas13系统还有一个重要的问题，Cas13a酶本质上是一种相对较大的蛋白质，因此很难被包装到靶组织中，这也可能成为RNA编辑技术临床应用的一大障碍。

2018年3月16日，一项发表在《细胞》期刊的重磅成果为RNA编辑技术带来一大步飞跃，来自美国Salk研究所的科学家利用全新的CRISPR家族酶扩展了RNA编辑能力，并将这个新系统命名为“CasRx”。

CasRx（品红色）在人类细胞核中靶向RNA（灰色），Salk研究所

“生物工程师就像自然界的侦探一样，在DNA模式中寻找线索来帮助解决遗传疾病。CRISPR彻底改变了基因工程，我们希望将编辑工具从DNA扩展到RNA。”研究领导者Patrick Hsu博士表示，“RNA信息是许多生物过程的关键介质。在许多疾病中，这些RNA信息失去了平衡，因此直接靶向RNA的技术将成为DNA编辑的重要补充。”

除了高效性且无明显脱靶效应，新系统的一个关键特征是其依赖于一种比以前研究中物理尺寸更小的酶。这对RNA编辑技术至关重要，这使得该编辑工具能够更容易被包装到病毒载体，并进入细胞进行RNA编辑。来自东京大学的科学家Hiroshi Nishimasu并未参与这项研究，他表示：“在这项研究中，研究人员发现了一种较Cas13d更加‘紧凑’的酶CasRx。从基础研究到治疗应用，我认为CasRx将成为非常有用的工具。”

此外，在这项研究中，研究人员还展示了利用这种新型RNA编辑系统来纠正RNA过程的能力。他们将CasRx包装到病毒载体中，并将其递送到利用额颞叶痴呆（FTD）患者干细胞中培养的神经细胞，最终使tau蛋白水平恢复到健康水平上，有效率达到80%。

Patrick Hsu博士最后说道：“基因编辑技术通过对DNA的切割带来基因序列的改变。在经过基因编辑的细胞中，其效果是永久的。虽然基因编辑技术能够很好地将基因完全关闭，但对调节基因的表达上并不那么优秀。展望未来，这一最新工具将在RNA生物学研究中发挥重要作用，并有望在未来凭借该技术对RNA相关疾病进行治疗。”

该研究探索了Cas13d家族蛋白CasRx敲低目的基因的最佳sgRNA组合，通过尾静脉注射质粒的方式，将CasRx系统和靶向Pten基因的sgRNA导入到小鼠肝脏细胞中，成功在小鼠肝脏中实现了Pten的高效沉默。

3月18日，《蛋白质与细胞》期刊在线发表了《Cas13d介导的肝脏基因表达下调对代谢功能的调控》的研究论文，该研究由中科院脑科学与智能技术卓越创新中心（神经科学研究所）、上海脑科学与类脑研究中心、神经科学国家重点实验室杨辉研究组和上海科技大学生命科学与技术学院黄鹏羽研究组合作完成。该研究探索了Cas13d家族蛋白CasRx敲低目的基因的最佳sgRNA组合，通过尾静脉注射质粒的方式，将CasRx系统和靶向Pten基因的sgRNA导入到小鼠肝脏细胞中，成功在小鼠肝脏中实现了Pten的高效沉默，证实了CasRx系统在成体动物体内也具有靶向沉默RNA的活性，通过增强下游蛋白AKT的磷酸化，影响了糖脂代谢相关基因的表达。同时，利用AAV递送CasRx和靶向Pscsk9的sgRNA到小鼠肝脏，有效降低了肝脏中PCSK9的蛋白表达，以及小鼠血液中的胆固醇水平。这为治疗后天性的代谢疾病提供了新方案。

同时，杨辉研究组与上海交通大学医学院附属上海第一人民医院孙晓东研究组合作，也探究了CasRx预防严重的眼部疾病——年龄相关性黄斑变性（AMD）的可能性，研究人员发现在体内使用CasRx敲低Vegfa的mRNA可以显著减少AMD小鼠模型中脉络膜新血管形成（CNV）的面积，验证了将RNA靶向的CRISPR系统用于治疗应用的潜力。相关研究论文《CasRx介导的RNA靶向策略可防止年龄相关的黄斑变性的小鼠模型中的脉络膜新生血管形成》3月3日在《国家科学评论》在线发表。

近年来，CRISPR/Cas9技术因其强大且便捷的DNA编辑能力而受到广泛关注。2016年，张锋实验室发现了一种新的Cas蛋白Cas13a，可以靶向RNA进行切割。之后人们又陆续发现了靶向RNA的Cas13b, Cas13c。由于Cas13家族蛋白靶向RNA的特点，理论上在一些特定疾病的检测和治疗上具有独特优势，因而成为近年来的研究热点。2018年，加州大学伯克利分校Patrick Hsu实验室发现了Cas13d家族。他们发现与RNA干扰技术相比，Cas13d介导的基因沉默具有更高的特异性（与数百个shRNA脱靶相比，Cas13d没有脱靶）和敲除效率（Cas13d达到96％，shRNA达到65％）。而与Cas9介导的基因敲除技术相比，Cas13d介导的基因沉默不会改变基因组DNA，因此这种基因沉默是可逆的，从而对一些后天性疾病（如因不良生活习惯导致的高血脂等后天代谢性疾病）的治疗更有优势。其中Cas13d家族的CasRx蛋白由于体积小，效率高，被认为是在未来应用中最具有优势的Cas13蛋白。

此前的工作都在细胞水平证明了CasRx的高效性和特异性，杨辉研究组的这两篇文章则更进一步在动物体内证明了CasRx的活性，为临床提供了可能性。为证明CasRx在动物体内的活性，研究人员分别针对目的基因进行了sgRNA的体外筛选，然后采用尾静脉注射敲低Pten的质粒、尾静脉注射敲低Pcsk9的AAV8病毒、眼部注射敲低Vegfa的AAV病毒。对注射后的小鼠进行相应分析，分别得到Pten基因下调及其下游蛋白AKT的磷酸化上调，Pcsk9下调造成血清胆固醇下调；Vegfa下调显著减少AMD小鼠模型中脉络膜新血管形成（CNV）的面积。

2020年3月18日，《蛋白质与细胞》期刊在线发表了《Cas13d介导的肝脏基因表达下调对代谢功能的调控》的研究论文，该研究由中科院脑科学与智能技术卓越创新中心（神经科学研究所）、上海脑科学与类脑研究中心、神经科学国家重点实验室杨辉研究组和上海科技大学生命科学与技术学院黄鹏羽研究组合作完成。该研究探索了Cas13d家族蛋白CasRx敲低目的基因的最佳sgRNA组合，通过尾静脉注射质粒的方式，将CasRx系统和靶向 Pten 基因的sgRNA导入到小鼠肝脏细胞中，成功在小鼠肝脏中实现了 Pten 的高效沉默，证实了CasRx系统在成体动物体内也具有靶向沉默RNA的活性，通过增强下游蛋白AKT的磷酸化，影响了糖脂代谢相关基因的表达。同时，利用AAV递送CasRx和靶向 Pscsk9 的sgRNA到小鼠肝脏，有效降低了肝脏中PCSK9的蛋白表达，以及小鼠血液中的胆固醇水平。这为治疗后天性的代谢疾病提供了新方案。

同时，杨辉研究组与上海交通大学医学院附属上海第一人民医院孙晓东研究组合作，也探究了CasRx预防严重的眼部疾病——年龄相关性黄斑变性（AMD）的可能性，研究人员发现在体内使用CasRx敲低 Vegfa的mRNA可以显著减少AMD小鼠模型中脉络膜新血管形成（CNV）的面积**，验证了将RNA靶向的CRISPR系统用于治疗应用的潜力。相关研究论文《CasRx介导的RNA靶向策略可防止年龄相关的黄斑变性的小鼠模型中的脉络膜新生血管形成》3月3日在《国家科学评论》在线发表。

近年来，CRISPR/Cas9技术因其强大且便捷的DNA编辑能力而受到广泛关注。2016年，张锋实验室发现了一种新的Cas蛋白Cas13a，可以靶向RNA进行切割。之后人们又陆续发现了靶向RNA的Cas13b, Cas13c。由于Cas13家族蛋白靶向RNA的特点，理论上在一些特定疾病的检测和治疗上具有独特优势，因而成为近年来的研究热点。2018年，加州大学伯克利分校Patrick Hsu实验室发现了Cas13d家族。他们发现与RNA干扰技术相比，Cas13d介导的基因沉默具有更高的特异性（与数百个shRNA脱靶相比， Cas13d没有脱靶）和敲除效率（Cas13d达到96％，shRNA达到65％）。而与Cas9介导的基因敲除技术相比， Cas13d介导的基因沉默不会改变基因组DNA，因此这种基因沉默是可逆的，从而对一些后天性疾病（如因不良生活习惯导致的高血脂等后天代谢性疾病）的治疗更有优势。其中Cas13d家族的CasRx蛋白由于体积小，效率高，被认为是在未来应用中最具有优势的Cas13蛋白。

此前的工作都在细胞水平证明了CasRx的高效性和特异性，杨辉研究组的这两篇文章则更进一步在动物体内证明了CasRx的活性，为临床提供了可能性。为证明CasRx在动物体内的活性，研究人员分别针对目的基因进行了sgRNA的体外筛选，然后采用尾静脉注射敲低 Pten 的质粒、尾静脉注射敲低 Pcsk9 的AAV8病毒、眼部注射敲低 Vegfa 的AAV病毒。对注射后的小鼠进行相应分析，分别得到 Pten 基因下调及其下游蛋白AKT的磷酸化上调， Pcsk9 下调造成血清胆固醇下调； Vegfa 下调显著减少AMD小鼠模型中脉络膜新血管形成（CNV）的面积。

图1 CasRx介导的 Pten 体内体外的下调（ Protein & Cell ）

A.质粒示意图；细胞中 Pten 的下调；检测PTEN及AKT的表达；与shRNA脱靶比较；E.尾静脉注射质粒示意图；.免疫荧光，qPCR，western分别检测 Pten 及p-AKT的表达

图2 血清胆固醇的调节以及 Pcsk9 的可逆调控（ Protein & Cell ）

A.针对 Pcsk9 的AAV8病毒注射示意图；B.肝组织中 Pcsk9 的表达量；C.血清 PCSK9 的表达量；D.血清胆固醇水平；.血清ALT和AST的测定；G.可逆调节注射示意图； H. Pcsk9 的动态调控。

图3 AAV介导CasRx减少了AMD小鼠模型中CNV的面积（National Science Review）

A.小鼠和人序列比较以及sgRNA示意图；.在293T和N2a细胞中敲低 Vegfa ；蛋白的表达；病毒质粒示意图；F.实验流程图；的mRNA表达水平；.激光烧伤之前或之后7天的 Vegfa mRNA水平；诱导3天后的VEGFA蛋白水平；K.激光烧伤7天后，用PBS或AAV-CasRx- Vegfa 注射的代表性CNV图像；面积统计。

2020 年 4 月 8 日， Cell 期刊在线发表了题为《Glia-to-Neuron Conversion by CRISPR-CasRx Alleviates Symptoms of Neurological Disease in Mice》的研究论文，该研究由中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心（神经科学研究所）、上海脑科学与类脑研究中心、神经科学国家重点实验室杨辉研究组完成。

该项研究通过运用最新开发的 RNA 靶向 CRISPR 系统 CasRx 特异性地在视网膜穆勒胶质细胞中敲低 Ptbp1 基因的表达，首次在成体中实现了视神经节细胞的再生，并且恢复了永久性视力损伤模型小鼠的视力。同时，该研究还证明了这项技术可以非常高效且特异地将纹状体内的星形胶质细胞转分化成多巴胺神经元，并且基本消除了帕金森疾病的症状。该研究将为未来众多神经退行性疾病的治疗提供一个新的途径。

人类的神经系统包含成百上千种不同类型的神经元细胞。在成熟的神经系统中，神经元一般不会再生，一旦死亡，就是永久性的。神经元的死亡会导致不同的神经退行性疾病，常见的有阿尔兹海默症和帕金森症。此类疾病的病因尚不明确且没有根治的方法，因此对人类的健康造成巨大威胁。据统计，目前全球大约有 1 亿多的人患有神经退行性疾病，而且随着老龄化的加剧，神经退行性疾病患者数量也将逐渐增多。

在常见的神经性疾病中，视神经节细胞死亡导致的永久性失明和多巴胺神经元死亡导致的帕金森疾病是尤为特殊的两类，它们都是由于特殊类型的神经元死亡导致。我们之所以能看到外界绚烂多彩的世界，是因为我们的眼睛和大脑中存在一套完整的视觉通路，而连接眼睛和大脑的神经元就是视神经节细胞。

作为眼睛和大脑的唯一一座桥梁，视神经节细胞对外界的不良刺激非常敏感。研究发现很多眼疾都可以导致视神经节细胞的死亡，急性的如缺血性视网膜病，慢性的如青光眼。视神经节细胞一旦死亡就会导致永久性失明。据统计，仅青光眼致盲的人数在全球就超过一千万人。

帕金森疾病是一种常见的老年神经退行性疾病。它的发生是由于脑内黑质区域中一种叫做多巴胺神经元的死亡，从而导致黑质多巴胺神经元不能通过黑质-纹状体通路将多巴胺运输到大脑的另一个区域纹状体。目前，全球有将近一千万人患有此病，我国尤为严重，占了大约一半的病人。如何在成体中再生出以上两种特异类型的神经元，一直是全世界众多科学家努力的方向。

该研究中，研究人员首先在体外细胞系中筛选了高效抑制 Ptbp1 表达的 gRNA，设计了特异性标记穆勒胶质细胞和在穆勒胶质细胞中表达 CasRx 的系统。所有元件以双质粒系统的形式被包装在 AAV 中并且通过视网膜下注射，特异性地在成年小鼠的穆勒胶质细胞中下调 Ptbp1 基因的表达。

大约一个月后，研究人员在视网膜视神经节细胞层发现了由穆勒胶质细胞转分化而来的视神经节细胞，并且转分化而来的视神经节细胞可以像正常的细胞那样对光刺激产生相应的电信号。

研究人员进一步发现，转分化而来的视神经节细胞可以通过视神经和大脑中正确的脑区建立功能性的联系，并且将视觉信号传输到大脑。在视神经节细胞损伤的小鼠模型中，研究人员发现转分化的视神经细胞可以让永久性视力损伤的小鼠重新建立对光的敏感性。

为进一步发掘 Ptbp1 介导的胶质细胞向神经元转分化的治疗潜能，研究人员证明了该策略还能特异性地将纹状体中的星形胶质细胞非常高效的转分化为多巴胺神经元，并且证明了转分化而来的多巴胺神经元能够展现出和黑质中多巴胺神经元相似的特性。

在行为学测试中，研究人员发现这些转分化而来的多巴胺神经元可以弥补黑质中缺失的多巴胺神经元的功能，从而将帕金森模型小鼠的运动障碍逆转到接近正常小鼠的水平。

需要指出的是，虽然科学家们在实验室里取得了重要进展，但是要将研究成果真正应用于人类疾病的治疗，还有很多工作要做：人类的视神经节细胞能否再生？帕金森患者是否能通过该方法被治愈？这些问题有待全世界的科研工作者共同努力去寻找答案。

（上）CasRx 通过靶向的降解 Ptbp1 mRNA 从而实现 Ptbp1 基因表达的下调。

（中）视网膜下注射 AAV-GFAP-CasRx-Ptbp1 可以特异性的将视网膜穆勒胶质细胞转分化为视神经节细胞，转分化而来视神经节细胞可以和正确的脑区建立功能性的联系，并且提高永久性视力损伤模型小鼠的视力。

（下）在纹状体中注射 AAV-GFAP-CasRx-Ptbp1 可以特异性的将星形胶质细胞转分化为多巴胺神经元，从而基本消除了帕金森疾病模型小鼠的运动症状。

RNA-editing Cas13 enzymes have taken the CRISPR world by storm. Like RNA interference, these enzymes can knock down RNA without altering the genome , but Cas13s have higher on-target specificity. New work from Konermann et al. and Yan et al. describes new Cas13d enzymes that average only kb in size and are easy to package in low-capacity vectors! These small, but mighty type VI-D enzymes are the latest tools in the transcriptome engineering toolbox.

Microbial CRISPR diversity is impressive, and researchers are just beginning to tap the wealth of CRISPR possibilities. To identify Cas13d, both groups used very general bioinformatic screens that looked for a CRISPR repeat array near a putative effector nuclease. The Cas13d proteins they identified have little sequence similarity to previously identified Cas13a-c orthologs, but they do include HEPN nuclease domains characteristic of the Cas13 superfamily. Yan et al. proceeded to study orthologs from Eubacterium siraeum (EsCas13d) and Ruminococcus sp. (RspCas13d), while Konermann et al. characterized orthologs from “Anaerobic digester metagenome” (AdmCas13d) and Ruminococcus flavefaciens (nicknamed CasRx), as well as EsCas13d.

Like other Cas13 enzymes, the Cas13d orthologs described in these papers can independently process their own CRISPR arrays into guide RNAs. crRNA cleavage is retained in dCas13d and is thus HEPN-independent. These enzymes also do not require a protospacer flanking sequence, so you can target virtually any RNA sequence ! In bacteria, Cas13d-mediated cleavage promotes collateral cleavage of other RNAs. As with other Cas13s, this collateral cleavage does not occur when Cas13d is expressed in a mammalian system.

Since Cas13d is functionally similar to previously discovered Cas13 enzymes - what makes these orthologs so special? The first property is size - Cas13d enzymes have a median length of ~930aa - making them 17-26% smaller than other Cas13s and a whopping 33% smaller than Cas9! Their small size makes then easy to package in low-capacity vectors like AAV, a popular vector due to its low immunogenicity. But these studies also identified other advantages, including Cas13d-specific regulatory proteins and high targeting efficiency, both of which are described below.

The majority of Type VI-D loci contain accessory proteins with WYL domains (named for the three conserved amino acids in the domain). Yan et al. from Arbor Biotechnologies found that RspCas13d accessory protein RspWYL1 increases both targeted and collateral RNA degradation by RspCas13d. RspWYL1 also increased EsCas13d activity, indicating that WYL domain-containing proteins may be broader regulators of Cas13d activity. This property makes WYL proteins an intriguing counterpart to anti-CRISPR proteins that negatively modulate the activity of Cas enzymes, some of which are also functional in multiple species (read Arbor Biotechnologies' press release about their Cas13d deposit here ).

Not all Cas13d proteins are functional in mammalian cells, but Konermann et al. saw great results with CasRx and AdmCas13d fused to a nuclear localization signal (NLS). In a HEK293 mCherry reporter assay, CasRx and AdmCas13d produced 92% and 87% mCherry protein knockdown measured by flow cytometry, respectively. Cas13d CRISPR array processing is robust, with CasRx and either an unprocessed or processed gRNA array (22 nt spacer with 30 nt direct repeat) mediating potent knockdown. Multiplexing from the CRISPR array yielded >90% knockdown by CasRx for each of four targets, including two mRNAs and two nuclear long non-coding RNAs.

One interesting twist to Cas13d enzymes is their cleavage pattern: EsCas13d produced very similar cleavage products even when guides were tiled across a target RNA, indicating that this enzyme does not cleave at a predictable distance from the targeted region. Konermann et al. show that EsCas13d favors cleavage at uracils, but a more detailed exploration of this cleavage pattern is necessary.

Konermann et al. compared CasRx to multiple RNA regulating methods: small hairpin RNA interference, dCas9-mediated transcriptional inhibition (CRISPRi), and Cas13a/Cas13b RNA knockdown. CasRx was the clear winner with median knockdown of 96% compared to 65% for shRNA, 53% for CRISPRi, and 66-80% for other Cas13a and Cas13b effectors. Like previously characterized Cas13 enzymes, CasRx also displays very high on-target efficiency; where shRNA treatment produced 500-900 significant off-targets, CasRx displayed zero. Unlike Cas9, for which efficiency varies widely across guide RNAs, each guide tested with CasRx yielded >80% knockdown. It seems that CasRx may make it possible to target essentially any RNA in a cell.

Since catalytically dead dCasRx maintains its RNA-binding properties, Konermann et al. tested its ability to manipulate RNA species through exon skipping. Previous CRISPR exon-skipping approaches used two guide RNAs to remove a given exon from the genome, and showed success in models of muscular dystrophy . In this case, Konermann et al. targeted MAPT , the gene encoding dementia-associated tau, delivering dCasRx and a 3-spacer array targeting the MAPT exon 10 splice acceptor and two putative splice enhancers. After AAV-mediated delivery to iPS-derived cortical neurons, dCasRx-mediated exon skipping improved the ratio of pathogenic to non-pathogenic tau by nearly 50%, showing proof-of-concept for pre-clinical and clinical applications of dCasRx.

The identification of Type VI Cas13d enzymes is another win for bioinformatic data mining. As we continue to harness the natural diversity of CRISPR systems, only time will tell how large the genome and transcriptome engineering toolbox will be. It is, however, certain that the impact of CRISPR scientific sharing will continue to grow, and we at Addgene appreciate our depositors for making their tools available to the broader community.

References

Konermann, Silvana, et al. “Transcriptome Engineering with RNA-Targeting Type VI-D CRISPR Effectors.” Cell (2018) pii: S0092-8674(18)30207-1. PubMed PMID: 29551272

Yan, Winston X., et al. “Cas13d Is a Compact RNA-Targeting Type VI CRISPR Effector Positively Modulated by a WYL-Domain-Containing Accessory Protein.” Mol Cell. (2018) pii: S1097-2765(18)30173-4. PubMed PMID: 29551514

\1. Transcriptome Engineering with RNA-Targeting Type VI-D CRISPR Effectors

\2. CRISPR genetic editing takes another big step forward, targeting RNA

\3. How Editing RNA—Not DNA—Could Cure Disease in the Future

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研究所定位于生命科学基础研究，在PI制的基础上，针对生物化学和细胞生物学主要前沿研究方向，围绕国家重点实验室和研究中心形成了三大研究集群，涵盖五大前沿领域。三大研究集群：分子生物学国家重点实验室细胞生物学国家重点实验室国家蛋白质科学研究中心·上海（筹）五大前沿领域：基因调控RNA表观遗传学蛋白质科学细胞信号转导细胞与干细胞生物学癌症和其它重大疾病机理公共技术支撑平台：细胞分析技术平台动物实验技术平台分子生物学技术平台化学生物学技术平台干细胞技术平台斑马鱼技术平台果蝇资源与技术平台在十二五及创新2020期间，研究所将力争在“染色质结构与功能的调控”、“细胞谱系建立和转化的功能调控”、“细胞信号转导对炎症/肿瘤的调控”等三项重大科学问题上取得突破。 2009-2011年，研究所新增科技部、基金委、中科院及上海市科委竞争性科研项目（课题）共184项，获得竞争性经费亿元。重大科研项目（2009-2011年）上海生化与细胞研究所历史启动的重大科研项目干细胞战略先导科技专项 “干细胞与再生医学研究”战略先导科技专项是中科院第一批启动战略先导专项中唯一的生物专项，是“创新2020”实施方案的重要组成部分，第一期执行期5年（2011-2015），总合成经费亿元生化与细胞所积极承担专项科研任务，景乃禾研究院担任专项项目一“细胞谱系的建立于发育调控”负责人，13位研究员担任专项一、二、四学术骨干，获得子课题合同经费共计亿元。自2011年初专项启动以来，至2012年，专项取得重大进展，至2012年7月，已发表Cell 1篇，Nature 2篇，Science 1篇，Cell Stem Cell 1篇， Nature Cell Biology 1篇，Developmental Cell 1 篇，Molecular Cell 1 篇。 SCI论文发表（截止）（生化与细胞所发表文章必为重要科研进展，均为英文文章。基础研究文章不同于社会科学等文科论文，无灌水抄袭一说，请阅者尊重那些辛勤的科学家）2015年，共计8篇，其中，Nature 1篇。2014年，共计64篇，其中CNS（即Cell 、Nature、Science生命科学领域三大顶尖杂志）及子刊文章共计6篇。2013年，共计66篇，其中CNS 文章5篇。2009-2012年7月，研究所共发表SCI论文388篇，其中：* 在国际顶尖期刊发表论文6篇，包括Cell 2篇，Nature 3篇，Science 1篇。* 在国际一流期刊发表论文59篇，包括Cell Stem Cell 2篇，Development Cell 3 篇，Molecular Cell 1篇，Blood 2篇……2001-2011年生化细胞所发表SCI论文篇均影响因子注：影响因子是表征文章重要程度（质量）高低的一个指标，关于其正确与否存有争论，但需知在中国，影响因子超过5的文章即被认为是极高水平的工作成果，而绝大数发表的SCI文章（包括国内主办的一些杂志）影响因子往往在零点几，甚至无影响因子可言。 2001-2011研究所发表的影响因子>JBC(该杂志2014年影响因子 )文章占全部SCI论文比例上海生化与细胞研究所2001-2011年所获得的科研荣誉部分获奖成果（2001-2013）成果名称获奖时间奖励名称奖励/等级单位/排序DC细胞活化调控与Th细胞分化机制在免疫相关疾病中的研究2013国家自然科学奖二等奖1新的癌症靶向基因-病毒治疗（CTGVT）2013上海市自然科学奖二等奖1Nudel蛋白在细胞分裂、迁移和胞内运输中的功能和作用机理2012上海市自然科学奖一等奖1上海市青科技杰出贡献奖(李劲松)2012上海市青科技杰出贡献奖阿尔茨海默病及相关认知障碍的发病机制和诊治的基础与临床2011上海市上海市科技进步奖一等奖2核糖核酸的结构、功能2009上海市自然科学奖二等奖1阿片类药物信号转导新机制及其在成瘾中的作用2009上海市自然科学奖一等奖2亮氨酰-tRNA合成酶对底物的识别2008上海市自然科学奖二等奖1精子在附睾中成熟的分子基础研究2008国家自然科学奖二等奖1G蛋白偶联受体信号与其它细胞信号通路间的对话机制2007国家自然科学奖二等奖1精子在附睾中成熟的分子基础研究2007上海市自然科学奖一等奖1G蛋白偶联受体信号与其它细胞信号通路间的对话机制2006上海市自然科学奖一等奖1细胞因子神经调节作用的分子机制2006上海市自然科学奖三等奖2核糖体失活蛋白与核糖体RNA结构与功能的研究2005国家自然科学奖二等奖1活性多肽毒素结构与功能的研究2005上海市自然科学奖一等奖1家蚕生物反应器生产生物制品的方法2004国家技术发明奖二等奖2上海市科技功臣(张永莲)2003上海市科技功臣奖核糖体失活蛋白与核糖体RNA结构与功能的研究2003上海市自然科学奖二等奖1重组基因工程药物凝血因子FVIII的研究制与开发2003上海市自然科学奖三等奖1空间细胞电融合2003上海市科学技术进步奖三等奖3重组人表皮生长因子2002国家科技进步奖二等奖1蛋白激酶在阿片类物质介导的信号转导和耐受依赖中的作用2002国家自然科学奖二等奖2重组人表皮生长因子2001中国科学院科技进步奖二等奖1蛋白激酶在阿片类物质介导的信号转导和耐受成瘾中的作用2001上海市自然科学奖一等奖2日本血吸虫中国大陆株抗原基因的克隆和表达及动物保护效果评估2001上海市科技进步奖二等奖2帕金森病发病机制神经功能显像及基因治疗实验研究2001上海市科技进步奖二等奖2氨基酰-tRNA合成酶及其与相关tRNA的相互作用2001国家自然科学奖二等奖1 2012年上海生化与细胞研究所申请的专利授权专利号专利名称授权发明人专利类型蓬乱蛋白和β-连环蛋白之间相互作用的调节剂2012-12-19李林甘肖菁王计勇席莹王伟发明专利胆固醇代谢调节蛋白及其用途2012-11-07宋保亮曹剑王江戚炜缪红华发明专利抗桥骨蛋白OPN单克隆抗体及其应用2012-09-12孙兵等发明专利一种胆固醇代谢调控药物筛选系统及方法2012-09-12宋保亮唐静洁发明专利抑制癌细胞侵袭性的方法和试剂2012-09-12金由辛史毅赵波涛发明专利单克隆抗体其制备方法及用途2012-09-12孙兵潘荣曹刘丽季永镛田林发明专利一种利用单层培养技术制备和分离定型内胚层细胞的方法2012-09-12王欣徐晨欢吕晓雯发明专利一种抗病毒相关蛋白及其用途2012-09-12王琛阳凯石贺欣刘心义单玉飞发明专利－氧代绣线菊内酯抑制Wnt信号途径的新应用2012-09-12李林王伟郝小江刘海洋发明专利稳定表达细胞周期因子FoxM1的体系及其医药用途2012-08-15王欣何志颖发明专利一种定型内胚层细胞的制备和分离方法2012-08-15王欣丁小燕李福明发明专利α－突触核蛋白在筛选帕金森症药物中的应用2012-08-15胡红雨谢圆圆林东海发明专利肝细胞癌相关的蛋白质分子标记异种核糖核蛋白K的筛选及其应用2012-07-25曾嵘王红阳夏其昌李辰谈冶雄发明专利抑制TM4SF4表达的干扰分子及其应用2012-07-25赵慕钧等发明专利一种体外酶催化合成腺苷甲硫胺酸的方法2012-07-18赵辅昆罗赟星袁中一发明专利一种固相化SUMO化系统及固相化去SUMO化系统2012-07-18杨淑伟程夏楷发明专利一种重组表达可溶性转录中介体复合物Med23亚基的方法2012-07-04王纲黄燕姚潇杨冠珍发明专利肝细胞癌相关的蛋白质分子标记原癌蛋白18的筛选及其应用2012-07-04曾嵘王红阳夏其昌李辰谈冶雄发明专利US8193162B2肝再生2012-06-05赵慕钧刘章武秦佳李载平发明专利转基因构建物及其在制备时空可调性肝脏损伤模型中的应用2012-05-02王欣胡晓发明专利天花粉蛋白诱导的小鼠过敏性哮喘疾病模型2012-05-02孙兵王媛毛开睿发明专利非洲爪蟾XPAPC基因启动子及其组织特异性增强子2012-01-11丁小燕王金虎娄鑫发明专利抗H5N1来源的血凝素蛋白的单克隆抗体及其应用2012-01-04孙兵庄筱筱季永镛发明专利白念珠菌菌丝发育相关基因及其用途2012-01-04陈江野逯杨发明专利已酮糖（磷酸）激酶的应用2012-01-04曾嵘袁新雨李辰周晓发明专利蛋白酶体调节亚基1非ATP酶的应用2012-01-04曾嵘袁新雨李辰周晓发明专利糖蛋白的应用2012-01-04曾嵘李辰周晓袁新雨发明专利国际专利（2009-2011）上海生化与细胞研究所获得的重大国际专利一、培养目标 1. 具有坚定的社会主义信念，热爱祖国，遵纪守法；树立爱国主义思想；具有团结统一、爱好和平、勤劳勇敢、自强不息的精神；具备严谨的科学态度和优良学风，具有较强的事业心，积极为国家现代化建设服务。2. 掌握本学科坚实宽广的基础理论和系统深入的专业知识，具有独立从事科学研究工作的能力，有良好的科研道德和为科学献身的精神，在科学或专业技术上作出创造性的成果。3. 身心健康。二、培养年限硕-博连读生学制为5年，学习年限最长不得超过6年半。研究生应在规定的年限内完成学习任务。三、学科专业及研究方向培养硕-博连读研究生的一级学科为生物学，学科专业为生物化学与分子生物学，细胞生物学和发育生物学。研究方向形成了以基因表达调控为主要核心，蛋白质科学和表观遗传调控为主线的生物化学与分子生物学领域；及以增殖、分化、凋亡和迁移等细胞活动的信号网络为核心，细胞行为与命运决定和干细胞与个体发育为主线的细胞生物学领域。四、培养方式 1. 硕-博连读研究生入学后，经过2-3个实验室轮转学习，进行导师与学生的双向选择，确定导师。在研究生培养过程中实行导师负责制。2. 研究生进入实验室后，在导师指导下确定科研方向，选择研究课题，研究所统一组织开题报告。研究生根据开题报告的评议意见进入论文工作。3. 硕-博连读研究生入学时按照硕士生培养，入学后第二学年第二学期进行转博考核，即博士生资格考核。硕士研究生转为博士研究生培养时，应由本人提出申请，并获得导师推荐，由导师小组在考核前对研究生的课题工作给予指导，研究所组织考核小组根据研究生的在学成绩和研究课题内容进行审核。审核通过者可攻读博士学位；未通过者半年后可以有第二次考核机会。最终没有通过者改作硕士培养或退学处理。4. 硕-博连读生转博后在博士二年级开始时由研究所组织考核小组对其课题工作进展进行考核和指导，即相对标准考核，未通过考核的可以半年后进行第二次考核，仍未通过者建议硕士毕业。5. 研究生在博士三年级按照生科院的要求完成专业综述，以加强对其研究领域的深层次认识。同时研究所组织一次工作进展考核。如果研究生在考核前已达到研究所毕业答辩的发表论文要求的，可以不参加工作进展考核，届时需提出申请并提交已发表的论文。对于考核不通过的学生，建议其硕士毕业或退学。6. 为扩大学生知识面，研究生每学期必须参加各类学术报告不得少于6次，并于每学期末提交每次报告的题目，时间，报告人以及100字左右摘要或体会。中国科学院上海生命科学研究院研究生奖学金年级硕士研究生硕博连读研究生博生研究生一220022003100二240024003400三260031003800四3400五3800注：1 以上奖学金为研究生所在年级的平均数 2 所有在读研究生部收学费3 自2014年下半年始，奖学金略有提高。4 奖学金由国科大和实验室共同承担，以二年级2500元（2015年）为例，国科大 500元，余下由实验室发给。5 中科院研究生除基本奖学金外，还有诸多竞争性的奖学金和各种福利。

一、计算机病毒(Computer Virus)在《中华人民共和国计算机信息系统安全保护条例》中被明确定义，病毒指“编制或者在计算机程序中插入的破坏计算机功能或者破坏数据，影响计算机使用并且能够自我复制的一组计算机指令或者程序代码”。而在一般教科书及通用资料中被定义为:利用计算机软件与硬件的缺陷，破坏计算机数据并影响计算机正常工作的一组指令集或程序代码。计算机病毒最早出现在70年代 David Gerrold 科幻小说 When . was One.最早科学定义出现在 1983:在Fred Cohen (南加大) 的博士论文 “计算机病毒实验”“一种能把自己(或经演变)注入其它程序的计算机程序”启动区病毒,宏(macro)病毒,脚本(script)病毒也是相同概念传播机制同生物病毒类似.生物病毒是把自己注入细胞之中。二、计算机病毒的长期性：病毒往往会利用计算机操作系统的弱点进行传播，提高系统的安全性是防病毒的一个重要方面，但完美的系统是不存在的，过于强调提高系统的安全性将使系统多数时间用于病毒检查，系统失去了可用性、实用性和易用性，另一方面，信息保密的要求让人们在泄密和抓住病毒之间无法选择。病毒与反病毒将作为一种技术对抗长期存在，两种技术都将随计算机技术的发展而得到长期的发展。三、计算机病毒的产生：病毒不是来源于突发或偶然的原因。一次突发的停电和偶然的错误，会在计算机的磁盘和内存中产生一些乱码和随机指令，但这些代码是无序和混乱的，病毒则是一种比较完美的，精巧严谨的代码，按照严格的秩序组织起来，与所在的系统网络环境相适应和配合起来，病毒不会通过偶然形成，并且需要有一定的长度，这个基本的长度从概率上来讲是不可能通过随机代码产生的。现在流行的病毒是由人为故意编写的，多数病毒可以找到作者和产地信息，从大量的统计分析来看，病毒作者主要情况和目的是：一些天才的程序员为了表现自己和证明自己的能力，处于对上司的不满，为了好奇，为了报复，为了祝贺和求爱，为了得到控制口令，为了软件拿不到报酬预留的陷阱等．当然也有因政治，军事，宗教，民族．专利等方面的需求而专门编写的，其中也包括一些病毒研究机构和黑客的测试病毒．四、计算机病毒的特点，计算机病毒具有以下几个特点：（1）寄生性计算机病毒寄生在其他程序之中，当执行这个程序时，病毒就起破坏作用，而在未启动这个程序之前，它是不易被人发觉的。（2）传染性计算机病毒不但本身具有破坏性，更有害的是具有传染性，一旦病毒被复制或产生变种，其速度之快令人难以预防。传染性是病毒的基本特征。在生物界，病毒通过传染从一个生物体扩散到另一个生物体。在适当的条件下，它可得到大量繁殖，并使被感染的生物体表现出病症甚至死亡。同样，计算机病毒也会通过各种渠道从已被感染的计算机扩散到未被感染的计算机，在某些情况下造成被感染的计算机工作失常甚至瘫痪。与生物病毒不同的是，计算机病毒是一段人为编制的计算机程序代码，这段程序代码一旦进入计算机并得以执行，它就会搜寻其他符合其传染条件的程序或存储介质，确定目标后再将自身代码插入其中，达到自我繁殖的目的。只要一台计算机染毒，如不及时处理，那么病毒会在这台机子上迅速扩散，其中的大量文件（一般是可执行文件）会被感染。而被感染的文件又成了新的传染源，再与其他机器进行数据交换或通过网络接触，病毒会继续进行传染。正常的计算机程序一般是不会将自身的代码强行连接到其他程序之上的。而病毒却能使自身的代码强行传染到一切符合其传染条件的未受到传染的程序之上。计算机病毒可通过各种可能的渠道，如软盘、计算机网络去传染其他的计算机。当您在一台机器上发现了病毒时，往往曾在这台计算机上用过的软盘已感染上了病毒，而与这台机器相联网的其他计算机也许也被该病毒染上了。是否具有传染性是判别一个程序是否为计算机病毒的最重要条件。病毒程序通过修改磁盘扇区信息或文件内容并把自身嵌入到其中的方法达到病毒的传染和扩散。被嵌入的程序叫做宿主程序；（3）潜伏性有些病毒像定时炸弹一样，让它什么时间发作是预先设计好的。比如黑色星期五病毒，不到预定时间一点都觉察不出来，等到条件具备的时候一下子就爆炸开来，对系统进行破坏。一个编制精巧的计算机病毒程序，进入系统之后一般不会马上发作，可以在几周或者几个月内甚至几年内隐藏在合法文件中，对其他系统进行传染，而不被人发现，潜伏性愈好，其在系统中的存在时间就会愈长，病毒的传染范围就会愈大。潜伏性的第一种表现是指，病毒程序不用专用检测程序是检查不出来的，因此病毒可以静静地躲在磁盘或磁带里呆上几天，甚至几年，一旦时机成熟，得到运行机会，就又要四处繁殖、扩散，继续为害。潜伏性的第二种表现是指，计算机病毒的内部往往有一种触发机制，不满足触发条件时，计算机病毒除了传染外不做什么破坏。触发条件一旦得到满足，有的在屏幕上显示信息、图形或特殊标识，有的则执行破坏系统的操作，如格式化磁盘、删除磁盘文件、对数据文件做加密、封锁键盘以及使系统死锁等；（4）隐蔽性计算机病毒具有很强的隐蔽性，有的可以通过病毒软件检查出来，有的根本就查不出来，有的时隐时现、变化无常，这类病毒处理起来通常很困难。（5）破坏性计算机中毒后，可能会导致正常的程序无法运行，把计算机内的文件删除或受到不同程度的损坏。通常表现为：增、删、改、移。

武汉病毒研究所新冠病毒论文

从中东呼吸综合征（MERS）冠状病毒、严重急性呼吸综合征（SARS）冠状病毒，再到如今的新冠病毒，蝙蝠被认为可能是多种冠状病毒的自然宿主。为何蝙蝠长期携带冠状病毒而不生病呢？

一项发表于英国《科学报告》的研究以实验验证了蝙蝠细胞可和病毒长期共存的假说。研究人员让MERS冠状病毒对一种大棕蝠的细胞进行长达126天的持续感染，并通过检测蛋白质、转录体和基因等方式分析被感染细胞。研究发现，尽管MERS冠状病毒进入人体后会杀死人体细胞，但却可在蝙蝠细胞中与宿主长期“和平共处”。

研究人员介绍，一旦暴露于病毒之下，蝙蝠的“超级”免疫系统就会维持自然的抗病毒反应，该功能在包括人类在内的很多物种中都被“关闭”了。研究显示，与正常细胞相比，长期被感染的大棕蝠细胞中I型干扰素的基础水平非常高，可能抑制了病毒的持续复制。

与此同时，MERS冠状病毒本身也迅速产生了特定基因突变，从而适应蝙蝠细胞。被感染的蝙蝠细胞还具有抵御病毒重复感染的能力。综合上述原因，大棕蝠可在长达数月时间内持续携带MERS病毒而不患病。

但论文通讯作者、加拿大萨斯喀彻温大学微生物学家维克拉姆·米斯拉说，如果蝙蝠遇到一些压力，如感染其他疾病、被迫离开栖息地，其免疫系统与病毒的平衡可能会被打破，导致病毒增殖并可能向其他物种传播。

蝙蝠是上千种病毒的天然宿主，有研究认为每种蝙蝠平均携带种可能使人生病的病毒。研究人员曾分析一个含有2805种哺乳动物病毒的数据库，发现蝙蝠身上可能会威胁到人类的病毒数量最多，是排在第二位的哺乳动物——灵长目动物的两倍，啮齿动物排第三。蝙蝠可直接将病毒传染给人类，也可能会先传染灵长目动物等其他动物，再传给人类。

中国科学院武汉病毒研究所等机构研究人员曾在英国《自然》杂志发表论文说，他们发现新冠病毒与蝙蝠身上的TG13冠状病毒毒株基因序列一致性高达96%。TG13是迄今已知的与新冠病毒基因最相近的毒株，表明蝙蝠很可能是新冠病毒的自然界宿主。

尽管蝙蝠会携带多种病毒，但科研人员也强调人们不应将其视作“敌人”。西班牙《世界报》网站日前援引美国俄亥俄州立大学科研人员西蒙·里珀格的话说，蝙蝠远非我们的敌人，它们在某些方面也有助于维护人类和生态系统的健康。比如，热带雨林中有的蝙蝠以水果和花蜜为食，从而帮助花卉传粉和播种。而欧洲的食虫蝙蝠则会捕食大量可能引发虫灾的昆虫。

因为蝙蝠体内一个被称为“干扰素基因刺激蛋白-干扰素”的抗病毒免疫通道受到抑制，使蝙蝠刚好能够抵御疾病，却不引发强烈的免疫反应。

近期，媒体和社交平台上又流传着有关新冠病毒起源的一些猜测，诸如“新冠病毒人造论”“新冠病毒起源于实验室”等。然而，国际权威机构及多数病毒学、免疫学领域学者均表示，这些猜测缺乏科学支持，迄今为止所有证据都表明新冠病毒并非人为制造。首先，现有科学证据已表明新冠病毒的特征是人为操作不可能达到的，只能是自然进化的产物。美国斯克里普斯研究所等机构参与的国际团队3月17日在英国《自然·医学》杂志上报告说，他们分析比对包括新冠病毒在内的多种冠状病毒基因组数据认为，新冠病毒刺突蛋白的受体结合域与人体细胞的“血管紧张素转化酶2（ACE2）”受体结合效率之高，是人类基因工程所无法达到的。此外，新冠病毒独有的分子架构也排除了它是实验室合成的可能，因为人们找不到一个类似的已知病毒分子架构来构建这种新病毒。“通过将（新冠病毒）基因组序列数据与（其他）已知的冠状病毒毒株相比较，我们可以确定新冠病毒起源于自然过程。”领衔研究的斯克里普斯研究所副教授克里斯蒂安·安德森在一份公报中说。其次，新冠病毒某些进化特征并非独有，科研人员在自然界可以找到相似进化事件，也进一步支持了它起源于自然的结论。中国科学院武汉病毒研究所等机构研究人员3月发布的一篇预印本论文说，新冠病毒刺突蛋白两个蛋白质亚基S1和S2之间的裂解位点有多个氨基酸插入，他们从云南蝙蝠体内所获冠状病毒毒株的S1和S2亚基之间也存在类似插入，这表明自然界完全可能出现此类插入。第三，科学家已在野生动物体内找到了与新冠病毒十分接近的冠状病毒毒株，表明这类病毒存在自然界宿主。迄今已知的与新冠病毒亲缘关系最近的冠状病毒是从云南蝙蝠体内分离的RaTG13毒株，与新冠病毒基因组序列一致性达96%；此外有研究显示，穿山甲携带的冠状病毒与新冠病毒亲缘关系也比较相近，尤其是在帮助病毒入侵细胞的刺突蛋白受体结合域上与新冠病毒相似度高达，表明穿山甲可能参与了新冠病毒的进化与传播。参与前述国际研究团队的澳大利亚悉尼大学病毒学研究人员爱德华·霍姆斯日前发表声明说，冠状病毒通常存在于野生动物中，并经常“跃迁”到新的宿主身上，这是对新冠病毒起源最可能的解释。他说，野生动物中冠状病毒的数量、多样性和进化情况均支持新冠病毒是自然进化产物的观点，确定新冠病毒的确切来源需要对自然界中的动物进行大规模采样检测。此外，认为新冠病毒源于实验室的理由也很牵强。法国发展研究所热带病毒学专家埃里克·勒鲁瓦说，法国病毒学家、诺贝尔奖得主吕克·蒙塔尼耶等人认为新冠病毒源于实验室的理由是，新冠病毒基因组的某些片段与艾滋病病毒基因组的片段一样，但实际上某种病毒与其他病毒携有同样的微小基因片段很常见，因为基因组非常庞大。勒鲁瓦介绍，他们通过特定算法对比新冠病毒与其他病毒的基因组后发现，如果所关注的基因片段越微小，就越会发现新冠病毒与关系很远的病毒携有相似的片段。世界卫生组织发言人法德拉·沙伊卜21日说，世卫组织目前正与两种“大流行”斗争，分别是新冠疫情大流行和“虚假信息大流行”。多名专家也强调，要警惕“新冠病毒人造论”“新冠病毒起源于实验室”等谬论背后的政治目的。法国免疫学家、新冠疫情科学委员会负责人让-弗朗索瓦·德尔弗雷西表示，新冠病毒源自实验室的假设是“一种不属于真正科学范畴的阴谋论观点”。澳大利亚乐卓博大学流行病学副教授哈桑·瓦利指出，有些人出于政治目的利用有关谣言，“我们必须小心，不要给谣言生存空间”。俄罗斯联邦消费者权益保护和公益监督局下属“帕斯捷尔”流行病与微生物学科研所副所长亚历山大·谢苗诺夫认为，有些人声称新冠病毒源自人工制造“是为了掩盖其卫生系统的无能或抵御疫情方面的过错”，这类说法实际上欲盖弥彰。

日前，CGTN通过视频连线的方式采访了彼得·福斯特（Peter Forster）博士，就研究内容进行了解答。↓↓↓ 福斯特介绍，此次研究目的是为了确定“原始病毒类型”。因为有太多的快速突变，传统手段很难清晰地追踪COVID-19家族树，研究人员专门使用了一种“数学网络算法”技术。此前，该技术主要用于分析DNA以绘制史前人类种群活动图。这是其第一次被用来追踪冠状病毒的感染途径。研究人员分析了自2019年12月24日至2020年3月4日期间从世界各地采集的160个新冠病毒（SARS-Cov-2）基因组的数据，发现了三个主要SARS-Cov-2变体，并根据氨基酸变化不同将其命名为A、B和C型。其中A型病毒与蝙蝠及穿山甲体内发现的冠状病毒最为接近，为原始病毒类型，B型衍生自A型，C型衍生自B型。此外，三类变体在全球的分布范围不同，差异极大。A和C型多发现于欧洲人和美国人中，B型是东亚最常见的类型。福斯特说，在武汉疫情明显时首先被发现的一个基因组是B型病毒。研究人员当时误以为B型是原始病毒，但事实并非如此，A型才是原始病毒，当时在武汉只是少数，不过B型之后成了武汉疫情暴发期间的主要病毒类，并且进一步突变为C型。研究发现，感染A型的样本将近一半来自东亚以外地区，主要位于美国和澳大利亚，且三分之二美国样本感染的是A型。此外，A型虽然最早出现在武汉，但武汉只有极少的感染病例。有些曾在武汉生活过的美国人被发现携带A型病毒基因组。而B型主要分布于中国及东亚地区，亚洲以外的B型基因组都发生了突变。 C型是在欧洲传播的主要病毒类型，在美国和巴西也都有发现；但在中国大陆的感染样本中未被发现，在中国香港、中国台湾、新加坡和韩国皆有分布。福斯特表示，研究表明新冠肺炎的首例感染病例可能是由蝙蝠传到人，并发生在2019年9月13日到12月7日之间。因此2019年12月24日从武汉采样的病毒基因组根本不能准确地告诉我们疾病的起源

病毒研究所所长王延轶论文

现在她过得十分的幸福，老公也对她十分的疼爱有加，他们也有了一个可爱的孩子。

她和她的丈夫定居在武汉，工作表现特别出色，并且还升为了正所长。之前还为医疗事业做出了很大的贡献。

这个女孩子其实已经留在了国外发展，而且过得也是比较好的。

在虚拟网络中，有种像在洪荒世界一样。看过洪荒小说的同学都知道，洪荒类小说有个非常著名的说法“大罗满地走，金仙多如狗”。这是小说中存在的事情。如果将其比做现今的网络的话，也是有一定的研究意思的。洪荒流传的说法可能是真的，但网络上真有那么多名校毕业生吗？对此，我有两种看法。确实存在，就以现在非常火爆的“今日头条”为例，每天的人流量多说有几亿人的样子。

如果少说也有几千万人了吧！大家看看这个人流量和庞大的基数。虽说我国的名校生每年毕业的不太多，但架不住基数比较大的情况。几千万到上亿的人数，大家想一下，肯定有一个数量庞大的名校团体，这个是肯定的。还不说有很多名校的硕士，所以我觉得这个是有一定的可信度的。最重要的还是基数太大。可能没那么多，我觉得这个说法还是有些说得通的。尤其是现在虚拟网络的发展。

我说自己是博士毕业也行，因为这种无脑的网络发言也不在少数。尤其是现在键盘侠快速增多的时代。不讲智商碾压别人，只求嘴上涂一痛快。所以，我觉得，有这种嘴炮的人也不在少数，关键是还喜欢跟风，这的确不是一个好现象。还是虚荣心作祟。但我更倾向于第一种说法，毕竟现在名校毕业的学生基数是比较大的，所以网络上出现名校的概率比以前大很多，所以也是比较正常的。

故事分析：

这个有个笑话，网络上人均收入都是百万起步，人均都是985、211大学毕业。我原先一直认为上网的人虽然可能不全是985、211，但大学毕业生应该是的。后来发生了几件事，我才明白，网上大部分人的学历水平不高。有一次，我被一位黑子盯上了。我说了几句南大的坏话，他各种骂，在评论里面跟各种人骂，我想他应该是南大的校友了。

后来，他对我的每个帖子都来骂。有一次，我写了关于研究生的事情，里面有句话，说对于清北这样的学校，研究生要多于本科生。他如获至宝，又开始骂，说我没读过大学，研究生怎么可能比本科生多呢？宿舍都不够。好了，我想这个人肯定不是南大的学生，估计是个小烂学校。我就反问他，你认为清华有多少研究生？

他兴冲冲地贴了一个百度知道，里面说清华有几百个研究生。ok，这人估计连大学都没读过，连数量级的概念都不对。还有一次，我写了武汉病毒所所长王延轶的事情，说她跟她丈夫比翼双飞，因为很多论文都是有俩人的署名。这种写过论文的人应该知道我在说什么，没想到在这个帖子下面，一开始全是骂我的，认为我就是王延轶。

我都哭笑不得，直到这帖子的阅读量达到了10万，里面才有4、5个评论，说明很多人的阅读理解力为零。其实不是阅读理解力为0，而是没读过大学，不懂论文。因此，大家认为985、211的人多吗？根本不多，还是看看大数据，大数据不会人，大学本科以上学历是，最多的是初中生和高中生。

故事分析：

这纯粹是你自己的感觉，我感觉我们这里想要看到一个985 211学校毕业的学生，是很最近的，如果一个985 211毕业的学生来到我们这里的话，一定会看到别人异样的眼光，别人都会想“这么厉害的学校毕业怎么还到这来呢？”我来说一下我们这个地区的实际情况：我在东北的一个县城初中教书，在我们这个县城的初中里，学历最高的是一个东北师范大学的免费的定向生。

其余的老师最近几年新考上来的老师都是普通的，本科学历基本都是二本的一些年纪相对较大的四五十岁的老师，他们的学历都是中专毕业。所以根本没有达到985 211的学校的学生烂大街的程度，我们这个地区真的是非常非常的少见，即使在机关事业单位里也没有这样的学生。我们国家的高等教育真的没有那么随便，这是自1977年恢复高考以来，到2017年中国大陆大学生总数，从数据表中可以看出。

目前中国大约有亿人是大学生，如果按一半比例抛去专科生的话，本科生就有5000多万人，而目前中国有接近14亿人，按比例目前本科大学生占全国总人口的，即使加上专科生，目前接受过高等教育的人也仅仅占总人口的比例为左右高学历的人群比较集中，可能你就生活在他的周边，招聘企业制造的假象，在北上广深地区这些高学历的人群比较集中，如果你生活在他的周边的话，可能与他们接触的比较频繁。

所以你感觉你周围的人都是学历比较高的人群，而且在企业宣传的时候或者是企业招聘的时候，他们都会提高自己的门槛，吸引更多的人才，也让广大人民感觉到人才数量比较多。其实我们国家的高学历人才还没有大家想象的那么多，但是随着国家的发展与富强，我们国家的高等教育也在逐步地变强，相信未来会培养出更多的人才。

感觉是每个人的思维反应的程度的具体体现。

每个人的经历不同，理念不同，层次不同，感觉也肯定不同。网上也并非是你所说的到处都是985211。大学的毕业生。这个感觉是不客观的不真实的。其次，好大学，好学校，现在并非是烂大街了。因为，我国的985工程大学加上国防科技大学仅仅只有39所。就是双一流建设大学，加上郑州大学，云南大学，新疆大学这三所新进的比率院校也仅仅只有42所。

就是原先的211工程大学，也只有112所，还包含了39所985工程大学在内。因此，你的感觉并不是真实的，是不客观的，也是不准确的。另外一个方面，985工程大学，211工程大学在全国各省，市，自治区招生的过程中，都在顶端层次的考生中进行。它的录取人数和招生计划相对于一般大学来说还是非常稀少的。

所以，根本不存在好大学的毕业生烂大街的问题。关于吉林大学珠海学院，同济大学中山学院，浙江大学宁波理工学院等院校的毕业生，把自己也说成是985大学的毕业生的问题，只是个别现象，而且用人单位对这院校的甄别是非常专业的。我们也不排除个别学生是处于虚荣心或者自嘲的角度去评价自己的母校。

总而言之，只有学术型研究型的大学才能培养顶端人才，而且这些人才是非常珍贵的，也是推动国家科技进步和经济发展的强大动力，并不是满大街，烂成堆的。

武汉研究所冠状病毒论文

关于石正丽的论文解析如下：

《自然》论文提到，石正丽团队发现新型冠状病毒序列与一种蝙蝠冠状病毒在全基因组水平上相似度高达96%，表明蝙蝠可能是该冠状病毒的来源。这一结论，与该团队1月23日公布在论文预印网站上的结果一致。

冠状病毒是人类传染病流行的一个来源，过去20年里，冠状病毒已经引发2次大规模的流行病：严重急性呼吸综合征（SARS）和中东呼吸综合征（MERS）。此前已有研究发出提示，主要存在于蝙蝠体内的严重急性呼吸综合征相关冠状病毒（SARSr-CoV）可能会导致未来疾病的爆发。

此次论文显示，石正丽及其同事分析了7例重症肺炎患者的样本，其中6人为武汉海鲜市场内的工人，该海鲜市场在2019年12月已首次发现病例。研究团队发现在其中5名病人身上获取的全长度基因组序列，彼此之间几乎完全一致——相似度超过，与SARS冠状病毒有的序列一致。

研究团队进一步将新型冠状病毒基因组与实验室早期检测的冠状病毒的部分基因序列进行比较，发现该病毒与来源于中国菊头蝠样本的一株冠状病毒（RaTG13 ）的基因相似，两种病毒序列一致性高达。

同时，研究团队确认了新型冠状病毒进入细胞的路径与SARS冠状病毒一样，即通过ACE2细胞受体。感染新型冠状病毒的病人体内的抗体显示出在低血清稀释度下中和病毒的潜力，但是抗SARS病毒抗体是否能与新型冠状病毒交叉反应，仍需用从SARS病毒感染中痊愈的病人的血清来确认。

此外，研究团队还开发出了一种可以将新型冠状病毒与其他所有人类冠状病毒区分开的测试，并展示在最初的口腔拭子样本中检测到了新型冠状病毒，但随后（大约十天后）采集的样本没有显示阳性病毒结果。

这项发现表明，最有可能的病毒传播途径是通过个体的呼吸道，不过研究团队也指出其他途径亦不无可能，仍需更多患者数据来进一步研究传播途径。

近期，媒体和社交平台上又流传着有关新冠病毒起源的一些猜测，诸如“新冠病毒人造论”“新冠病毒起源于实验室”等。然而，国际权威机构及多数病毒学、免疫学领域学者均表示，这些猜测缺乏科学支持，迄今为止所有证据都表明新冠病毒并非人为制造。首先，现有科学证据已表明新冠病毒的特征是人为操作不可能达到的，只能是自然进化的产物。美国斯克里普斯研究所等机构参与的国际团队3月17日在英国《自然·医学》杂志上报告说，他们分析比对包括新冠病毒在内的多种冠状病毒基因组数据认为，新冠病毒刺突蛋白的受体结合域与人体细胞的“血管紧张素转化酶2（ACE2）”受体结合效率之高，是人类基因工程所无法达到的。此外，新冠病毒独有的分子架构也排除了它是实验室合成的可能，因为人们找不到一个类似的已知病毒分子架构来构建这种新病毒。“通过将（新冠病毒）基因组序列数据与（其他）已知的冠状病毒毒株相比较，我们可以确定新冠病毒起源于自然过程。”领衔研究的斯克里普斯研究所副教授克里斯蒂安·安德森在一份公报中说。其次，新冠病毒某些进化特征并非独有，科研人员在自然界可以找到相似进化事件，也进一步支持了它起源于自然的结论。中国科学院武汉病毒研究所等机构研究人员3月发布的一篇预印本论文说，新冠病毒刺突蛋白两个蛋白质亚基S1和S2之间的裂解位点有多个氨基酸插入，他们从云南蝙蝠体内所获冠状病毒毒株的S1和S2亚基之间也存在类似插入，这表明自然界完全可能出现此类插入。第三，科学家已在野生动物体内找到了与新冠病毒十分接近的冠状病毒毒株，表明这类病毒存在自然界宿主。迄今已知的与新冠病毒亲缘关系最近的冠状病毒是从云南蝙蝠体内分离的RaTG13毒株，与新冠病毒基因组序列一致性达96%；此外有研究显示，穿山甲携带的冠状病毒与新冠病毒亲缘关系也比较相近，尤其是在帮助病毒入侵细胞的刺突蛋白受体结合域上与新冠病毒相似度高达，表明穿山甲可能参与了新冠病毒的进化与传播。参与前述国际研究团队的澳大利亚悉尼大学病毒学研究人员爱德华·霍姆斯日前发表声明说，冠状病毒通常存在于野生动物中，并经常“跃迁”到新的宿主身上，这是对新冠病毒起源最可能的解释。他说，野生动物中冠状病毒的数量、多样性和进化情况均支持新冠病毒是自然进化产物的观点，确定新冠病毒的确切来源需要对自然界中的动物进行大规模采样检测。此外，认为新冠病毒源于实验室的理由也很牵强。法国发展研究所热带病毒学专家埃里克·勒鲁瓦说，法国病毒学家、诺贝尔奖得主吕克·蒙塔尼耶等人认为新冠病毒源于实验室的理由是，新冠病毒基因组的某些片段与艾滋病病毒基因组的片段一样，但实际上某种病毒与其他病毒携有同样的微小基因片段很常见，因为基因组非常庞大。勒鲁瓦介绍，他们通过特定算法对比新冠病毒与其他病毒的基因组后发现，如果所关注的基因片段越微小，就越会发现新冠病毒与关系很远的病毒携有相似的片段。世界卫生组织发言人法德拉·沙伊卜21日说，世卫组织目前正与两种“大流行”斗争，分别是新冠疫情大流行和“虚假信息大流行”。多名专家也强调，要警惕“新冠病毒人造论”“新冠病毒起源于实验室”等谬论背后的政治目的。法国免疫学家、新冠疫情科学委员会负责人让-弗朗索瓦·德尔弗雷西表示，新冠病毒源自实验室的假设是“一种不属于真正科学范畴的阴谋论观点”。澳大利亚乐卓博大学流行病学副教授哈桑·瓦利指出，有些人出于政治目的利用有关谣言，“我们必须小心，不要给谣言生存空间”。俄罗斯联邦消费者权益保护和公益监督局下属“帕斯捷尔”流行病与微生物学科研所副所长亚历山大·谢苗诺夫认为，有些人声称新冠病毒源自人工制造“是为了掩盖其卫生系统的无能或抵御疫情方面的过错”，这类说法实际上欲盖弥彰。

武汉病毒研究所周鹏论文

这个话题讨论了一年多了，打开平台此话题又出现了。很多老师还是觉得没有一个定论（部分老师早就认为没有讨论的必要了，我也赞成这样的观点），我觉得这只是一个分类学范畴上的一点分歧罢了。种群、群落包括病毒吗？说包括也对说不包括也对，就看自己分类的依据是什么了。一、文献信息（1）病毒没有完全的自身生命系统，必须依赖宿主的酶系统来进行病毒的自我复制、传播，以确保自身物种的繁衍。文献来源：中国动物传染病学报发表时间：2010-07-10 （2）噬藻体的生态学研究成果：噬藻体是浮游病毒群落中的一类特殊的种群，关于浮游病毒的很多知识都是来自于对噬藻体的研究。文献来源：中国科学院研究生院（武汉病毒研究所）发表时间：2007-01-19 （3）我国病毒学家、免疫学家、中国医学病毒学的奠基人之一-----向近敏，他把生态学分为3个层次：经典的宏观生态学、细胞水平的生态学和分子水平的生态学。有些专家也把生态学分为宏观生态学、微观生态学、分子生态学三个层次的。说明生态学的分类还处在一个不断发展、变化、完善的过程之中。二、个人观点宏观的生态学们是不太愿意把病毒归为种群的，因为病毒没有独立的生命系统。而微观的生态学家们就把病毒作为群落与种群来看待，因为这样的分类有利于他们做更深一层次的研究，因为他们的研究领域中就有一个是病毒界的，理所当然是要给病毒分类的，只不过这样的分类他们也习惯的用到了原来宏观生态学家们的概念（种群与群落），其实也可以不用，他们用的目的可能是考虑到要与生态学这一主学科相联系吧，毕竟微观生态学只是生态学中的一个分支。因此，不同的研究领域就可能会有不同的分类依据与分类方法。比如分子生态学就可能不会去考虑病毒是不是群落与种群的问题了。这种分类思维也与我们平台曾经讨论过的“垂体是属于神经系统还是内分泌系统”的辩证思维有相似之处。记得张洁老师也曾经发表过了自己的一些想法“清与不清” 。（当然还有如：蓝藻是植物界还是原核生物界呢？）我现在转移到博文来也是希望同行们继续指点，让这一个话题暂时告一段落吧。