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遗传与变异 ---新形式下的基因突变 （ 2005动物科学院 X X X ） 摘要：染色体：1、染色体的结构 有丝分裂中期，每一染色体都具有两条染色单体，称为姐妹染色体。两单体之间由着丝粒连接，着丝粒处凹陷缩窄，称初级缢痕。着丝粒将染色体划分为短臂（p）和长臂（q）。在短臂和长臂的末端分别有一特化部位称为端粒。某些染色体的长、短臂上还可见凹陷缩窄的部分，称为次级缢痕。人类近端着丝粒染色体的短臂末端有一球形结构，称为随体。2、染色体的类型 人类染色体分为三种类型：中着丝粒染色体、亚中着丝粒染色体和近端着丝粒染色体。3、染色体的数目 人类体细胞（二倍体细胞，2n）染色体数目为46条（23对，2n=46），其中22对为常染色体，1对为性染色体（女性的两条性染色体为形态相同的XX染色体；男性只有一条X染色体，另一条是较小的Y染色体）；正常生殖细胞（单倍体细胞，n）是23条染色体（n=23）。 关键词：遗传；变异；基因突变 遗传从现象来看是亲子代之间的相似的现象，即俗语所说的“种瓜得瓜，种豆得豆”。它的实质是生物按照亲代的发育途径和方式，从环境中获取物质，产生和亲代相似的复本。 遗传是相对稳定的，生物不轻易改变从亲代继承的发育途径和方式。因此，亲代的外貌、行为习性，以及优良性状可以在子代重现，甚至酷似亲代。而亲代的缺陷和遗传病，同样可以传递给子代。 遗传是一切生物的基本属性，它使生物界保持相对稳定，使人类可以识别包括自己在内的生物界。 变异是指亲子代之间，同胞兄弟姊妹之间，以及同种个体之间的差异现象。俗语说“一母生九子，九子各异”。世界上没有两个绝对相同的个体，包括挛生同胞在内，这充分说明了遗传的稳定性是相对的，而变异是绝对的。 生物的遗传与变异是同一事物的两个方面，遗传可以发生变异，发生的变异可以遗传，正常健康的父亲，可以生育出智力与体质方面有遗传缺陷的子女，并把遗传缺陷（变异）传递给下一代。 遗传和变异的物质基础 生物的遗传和变异是否有物质基础的问题，在遗传学领域内争论了数十年之久。 在现代生物学领域中，一致公认生物的遗传物质在细胞水平上是染色体，在分子水平上是基因，它们的化学构成是脱氧核糖核酸（DNA),在极少数没有DNA的原核生物中，如烟草花叶病毒等，核糖核酸（RNA）是遗传物质。 真核生物的细胞具有结构完整的细胞核，在细胞质中还有多种细胞器，真核生物的遗传物质就是细胞核内的染色体。但是, 细胞质在某些方面也表现有一定的遗传功能。人类亲子代之间的物质联系是精子与卵子,而精子与卵子中具有遗传功能的物质是染色体，受精卵根据染色体中DNA蕴藏的遗传信息，发育成和亲代相似的子代。 一、遗传与变异的奥秘 俗话说“种瓜得瓜，种豆得豆”，这是生物遗传的根本特征。人类与其他生物一样，在世代的交替中，子女（子代）总是保持着父母（亲代）的某些基本特征，这种现象就是遗传。但子代又会与亲代有所差异，有的差异还很明显。子代与亲代的这植钜炀褪潜湟臁R糯�捅湟焓巧��淖罨�咎卣髦�唬�ü��镆淮��姆敝程逑殖隼础?遗传和可以遗传的变异都是由遗传物质决定的。这种遗传物质就是细胞染色体中的基因。人类染色体与绝大多数生物一样，是由DNA（脱氧核糖核酸）链构成的，基因就是在DNA链上的特定的一个片段。由于亲代染色体通过生殖过程传递到子代，这就产生了遗传。染色体在生物的生活或繁殖过程中也可能发生畸变，基因内部也可能发生突变，这都会导致变异。 如遗传学指出：患色盲的父亲，他的女儿一般不表现出色盲，但她已获得了其亲代的色盲基因，她的下一代中，儿子将因获得色盲基因而患色盲。 我们观察我们身边很多有生命的物种：动物、植物、微生物以及我们人类，虽然种类繁多，但在经历了很多年后，人还是人，鸡还是鸡，狗还是狗，蚂蚁、大象、桃树、柳树以及各种花草等等，千千万万种生物仍能保持各自的特征，这些特征包括形态结构的特征以及生理功能的特征。正因为生物界有这种遗传特性，自然界各种生物才能各自有序地生存、生活，并繁衍子孙后代。 大家可能会问，生物是一代一代遗传下来，每种生物的形态结构以及生理功能应该是一模一样的，但为什么父母所生子女，一人一个样，一人一种性格，各有各自的特征。又如把不同人的皮肤或肾脏等器官互相移植，还会发生排斥现象，彼此不能接受，这又如何解释呢？科学家研究的结果告诉我们，生物界除了遗传现象以外还有变异现象，也就是说个体间有差异。例如，一对夫妇所生的子女，各有各的模样，丑陋的父母生出漂亮的孩子，平庸的父母生出聪明的孩子，这类情况也并不罕见。全世界恐怕很难找出两个一模一样的人，既使是单卵双生子，外人看起来好像一模一样，但是与他们朝夕相处的父母却能分辨出他们之间的微细差异，这种现象就是变异。人类中多数变异现象是由于父母亲遗传基因的不同组合。每个孩子都从父亲那里得到遗传基因的一半，从母亲那里得到另一半，每个孩子所得到的遗传基因虽然数量相同，但内容有所不同，因此每个孩子都是一个新的组合体，与父母不一样，兄弟姐妹之间也不一样，而形成彼此间的差异。正因为有变异现象，人类才有众多的民族。人们可以很容易地从人群中认出张三、李四，如果没有变异，大家全都是一个样子，社会上的麻烦事就多了。除了外形有不同，变异还包括构成身体的基本物质--蛋白质也存在着变异，每个人都有他自己特异的蛋白质。所以，如果皮肤或器官从一个人移植到另一个人身上便会发生排斥现象，这就是因为他们之间的蛋白质不一样的缘故。 还有一类变异是遗传基因的突变，这类突变往往是由环境中的条件所诱发的，这种突变的基因还可以遗传给下一代。许多基因突变的结果会造成遗传病。 变异也可以完全由环境因素所造成，例如患小儿麻痹症后遗的跛足，感染大脑炎后形成的痴呆等这些性状都是由环境因素所造成的，是因为病毒感染使某些组织受损害，造成生理功能的异常，不是遗传物质的改变，所以不是遗传的问题，因此也不会遗传给下一代。 总之，遗传与变异是遗传现象中不可分离的两个方面，我们有从父母获得的遗传物质，保证我们人类的基本特征经久不变。在遗传过程中还不断地发生变异，每个人又在一定的环境下发育成长，才有了人类的多种多样。 二、遗传变异的科学理论 遗传的分子基础 （一）遗传物质的存在形式 （1）染色体是遗传物质的载体，遗传信息以基因的形式蕴藏于DNA分子中； （2）每个人体体细胞含两个染色体组，每个染色体组的DNA构成一个基因组； （3）广义的基因组包括细胞核染色体基因组和线粒体基因组； （4）人类细胞核染色体基因组中90%左右为DNA重复序列，10%为单一序列； （5）多基因家族是真核基因组中重要的结构之一。 （二）基因的结构及其功能 、真核生物基因的分子结构 （1）、基因的DNA序列由编码序列和非编码序列两部分构成，编码序列是不连续的，被非编码序列分隔开，形成镶嵌排列的断裂形式，因此称为断裂基因；编码序列称为外显子，非编码序列称为内含子； （2）、在每个外显子和内含子的接头区存在高度保守的一致序列，称为外显子-内含子接头，即在每个内含子的5’端开始的两个核苷核为GT，3’端末尾是AG，特称之为GT－AG法则； （3）、真核生物基因的大小相关悬殊，外显子和内含子的关系也不是固定不变的； （4）、DNA分子两条链中，5’→3’链称为编码链，其碱基排列序列中储存着遗传信息；3’→5’链称为反编码链，是RNA合成的模板； （5）、每个断裂基因中第一个外显子和最后一个外显子的外侧都有一段不被转录的非编码区，称为侧翼序列，其上有一系列调控序列，对基因的表达起调控作用。这些结构包括： ①启动子：位于基因转录起始处，是RNA聚合酶的结合部位，能启动基因转录。 ②增强子：位于基因转录起始点的上游或下游，能增强启动子转录，提高转录效率； ③终止子：位于3’端非编码区下游的一段序列，在转录中提供转录终止信号。 、基因的复制 （1）、基因的复制是以DNA复制为基础的，每个DNA分子上有多个复制单位（复制子）； （2）、每个复制子有一个复制起点，从起点开始双向复制，在起点两侧各形成一复制叉； （3）、DNA聚合酶只能使DNA链的3’端加脱氧核苷核，故复制只能沿5’→3’方向进行； （4）、与复制叉同向的新链复制是连续的，速度也较快，称为前导链；与复制叉反向的新链复制是不连续的（先要在RNA引物存在下合成一个个冈崎片段，然后在DNA连接酶作用下补上一段DNA），速度也较慢，称为后随链；故DNA的复制是半不连续复制； （5）、复制后的DNA分子都含有一条旧链和一条新链，故DNA的复制又是半保留复制。 、基因的表达 基因表达是DNA分子中所蕴藏的遗传信息通过转录和翻译形成具有生物活性的蛋白质或通过转录形成RNA发挥功能作用的过程。 （1）、转录：是在RNA聚合酶催化下，以DNA为模板合成RNA的过程。 ①新合成好的RNA称为不均一核RNA（也叫核内异质RNA，hnRNA）； ②hnRNA要经过“戴帽”和“加尾”以及剪接等加工过程才能形成成熟的mRNA。 （2）、翻译：是以mRNA为模板指导蛋白质合成的过程。 ①mRNA分子中每3个相邻的碱基为三联体，能决定一种氨基酸，称为密码子； ②翻译后的初始产物大多无功能，需经进一步加工才可成为有一定活性的蛋白质。 、基因表达的调控（了解操纵子学说） 、基因的突变 （1）、基因突变的概念：基因突变是DNA分子中的核苷核序列发生改变，导致遗传密码编码信息改变，造成基因表达产物蛋白质的氨基酸变化，从而引起表型的改变。 （2）、基因突变的方式 ①碱基替换 也叫点突变，包括转换和颠换两种方式。其后果可以造成同义突变、错义突变、无义突变或终止密码突变（延长突变）等生物学效应。 ②移码突变 是DNA分子中某一位点增加或减少一个或几个碱基对，造成该位点以后的遗传编码信息全部发生改变。 ③动态突变 微卫星DNA或短串联重复序列，尤其是三核苷酸的重复，在靠近基因或位于基因序列中时，其重复次数在一代一代的传递中会出现明显增加的现象，导致某些遗传病的发生。 （3）、基因突变的修复 ①切除修复 是一种多步骤的酶反应过程，首先将受损的DNA部位切除，然后再合成一个片段连接到切除的部位以修补损伤。 ②重组修复 又称复制后修复，是在DNA受损产生胸腺嘧啶二聚体（T-T）以后，当DNA复制到损伤部位时，再与T-T相对应的部位出现切口，完整的DNA链上产生一个断裂点。此时，在重组蛋白作用下，完整的亲链与有重组的子链发生重组，亲链的核苷酸片段补充了子链上的缺失。重组后亲链的切口在DNA聚合酶作用下，以对侧子链为模板，合成单链DNA片段来填补，随后在DNA连接酶作用下，以磷酸二酯键使新片段与旧链相连接，而完成修复过程。 2、遗传的细胞基础 染色质：在间期细胞核，染色质的功能状态不同，折叠程度也不同，分为常染色质和异染色质两种。1、常染色质 在细胞间期处于解螺旋状态，具有转录活性，呈松散状，染色较浅；2、异染色质 在细胞间期处于凝缩状态，很少进行转录或无转录活性，染色较深；3、性染色质 在间期细胞核中染色体的异染色质部分显示出来的一种特殊结构，有两种：（1）、X染色质 正常女性间期细胞核中有一个染色较深，大小约为10nm的椭圆形小体（了解Lyon假说）。（2）、Y染色质 正常男性间期细胞核用荧光染料染色后，核内可见一个圆形或椭圆形的强荧光小体，直径为3nm左右。 染色体：1、染色体的结构 有丝分裂中期，每一染色体都具有两条染色单体，称为姐妹染色体。两单体之间由着丝粒连接，着丝粒处凹陷缩窄，称初级缢痕。着丝粒将染色体划分为短臂（p）和长臂（q）。在短臂和长臂的末端分别有一特化部位称为端粒。某些染色体的长、短臂上还可见凹陷缩窄的部分，称为次级缢痕。人类近端着丝粒染色体的短臂末端有一球形结构，称为随体。2、染色体的类型 人类染色体分为三种类型：中着丝粒染色体、亚中着丝粒染色体和近端着丝粒染色体。3、染色体的数目 人类体细胞（二倍体细胞，2n）染色体数目为46条（23对，2n=46），其中22对为常染色体，1对为性染色体（女性的两条性染色体为形态相同的XX染色体；男性只有一条X染色体，另一条是较小的Y染色体）；正常生殖细胞（单倍体细胞，n）是23条染色体（n=23）。 （三）人类的正常核型：色体数目、形态结构特征的分析叫核型分析。1、非显带核型 根据丹佛体制，将正常人类体细胞的46条染色体分为23对7个组（A、B、C、D、E、F和G组）。在描述一个核型时，首先写出染色体总数（包括性染色体），然后是一个“，”号，最后是性染色体。正常男性核型描述为46，XY；女性为46，XX。2、显带核型 用各种特殊的染色方法使染色体沿长轴显现出一条条明暗交替或深浅相间的带，故又叫带型。根据ISCN规定，描述一特定带时，需要写明4项内容：①染色体号；②臂号；③区号；④带号。 遗传的基本规律：孟德尔提出的分离定律和自由组合定律以及摩尔根提出的连锁与交换定律构成了遗传的基本规律，通称为遗传学三大定律。分离律说的是遗传性状有显隐性之分，这样具有明显显隐性差异的一对性状称为相对性状。相对性状中的显性性状受显性基因控制，隐性性状由一对纯合隐性基因决定。杂合体往往表现显性基因的性状。基因在体细胞中成对存在，在形成配子时，彼此分离，进入不同的子细胞。减数分裂时同源染色体彼此分离，分别进入不同的生殖细胞是分离律的细胞学基础。自由组合律是说生物在形成配子时，不同对基因独立行动，可分可合，以均等的机会组合到同一个配子中去。减数分裂过程中非同源染色体随机组合于生殖细胞是自由组合律的细胞学基础。连锁与交换律是说位于同一条染色体上的基因是互相连锁的，它们常一起传递（连锁律），但有时也会发生分离和重组，是因为同源染色体上的各对等位基因进行了交换。减数分裂中，同源染色体联会和交换是交换律的细胞学基础。 单基因性状的遗传：遗传性状受一对基因控制的，称单基因性状的遗传。单基因性状又叫质量性状。1、决定某种遗传性状的等位基因，在传递时服从分离律；2、当决定两种遗传性状的基因位于不同对染色体上时，这两种单基因性状的传递符合自由组合律。3、如果决定两种遗传性状的基因位于同一对染色体上时，它们的传递将从属于连锁与交换律。 多基因性状的遗传：由多基因控制的性状往往与单基因性状不同，其变异往往是连续的量的变异，称为数量性状。每对基因对多基因性状形成的效应是微小的，称为微效基因。微效基因的效应往往是累加的。多基因遗传性状除受多基因遗传基础影响外，也受环境因素影响。（熟悉多基因遗传假说，了解多基因遗传的特点） 遗传的变异：（一）染色体异常与疾病；染色体异常类；形成机； 数目畸变 整倍性改变 单倍体 多倍体 双雄受精，双雄受精，核内复制 非整倍性改变 亚二倍体 染色体不分离，染色体丢失 超二倍体 结构畸变 缺失（del） 受多种因素影响，如物理因素、化学因素和生物因素等 重复（dup） 倒位（inv） 易位（t） 环状染色体 双着丝粒染色体 等臂染色体 1、一个个体内同时存在两种或两种以上核型的细胞系，这种个体称嵌合体。 2、染色体结构畸变的描述方式有简式和详式两种。 （二）人类的单基因遗传病1、常染色体显性遗传（AD）病 （1）、AD系谱特点：①致病基因位于常染色体上，遗传与性别无关；②患者双亲中至少有一方是患者，但多为杂合体；③患者与正常个体结婚，后代有1/2的发病风险；④系谱中可看到连续传递现象。 （2）、其它AD类型：①不完全显性或半显性，是指杂合体的表现型介于显性纯合体与隐性纯合体的表现型之间；②不规则显性，是指杂合体由于某种原因不一定表现出相应的症状，即使发病，但病情程度也有差异；③共显性，是指一对等位基因无显隐性之分，杂合状态下，两种基因的作用都能表现出来；④延迟显性，有显性致病基因的杂合体在生命早期不表现出相应症状，当到一定年龄后，其作用才表达出来。 2、常染色体隐性遗传（AR）病 （1）、AR系谱特点：①致病基因的遗传与性别无关，男女发病机会均等；②患者双亲往往表型正常，但都是致病基因的携带者，患者的同胞中约有1/4的可能将会患病，3/4表型正常，但表型正常者中2/3是可能携带者；③系谱中看不到连续传递现象，常为散发；④近亲婚配后代发病率比非近亲婚配后代发病率高。 （2）、常见AR病：苯丙酮尿症、白化病、先天性聋哑、高度近视和镰状细胞贫血等。 3、X连锁显性遗传（XD）病 （1）、XD系谱特点：①系谱中女性患者多于男性患者，且女患者病情较轻；②患者双亲中至少有一方是患者；③男性患者后代中，女儿都为患者，儿子都正常；女性患者后代中，子女各有1/2的患病风险；④系谱中可看到连续传递现象。 （2）、常见XD病：抗维生素D性佝偻病。 4、X连锁隐性遗传（XR）病 （1）、XR系谱特点：①人群中男性患者远多于女性患者；②双亲无病时，儿子可能发病，女儿则不会发病；③由于交叉遗传，患者的兄弟、舅父、姨表兄弟和外甥各有1/2的发病风险；④如果女性是患者，父亲一定是患者，母亲一定是携带者或患者。 （2）、常见XR病：甲型血友病、红绿色盲。 5、Y连锁遗传（YL）病 全男性遗传 （三）多基因遗传病 1、有关多基因遗传病的几个重要概念 （1）、易感性 在多基因遗传病中，由多基因遗传基础决定某种多基因病发病风险高低。 （2）、易患性 由遗传基础和环境因素共同作用，决定了一个个体是否易于患病。 （3）、发病阈值 当一个个体的易患性高达一定水平即达到一个限度时，这个个体就将患病，这个易患性的限度称为阈值。 （4）、遗传度 在多基因遗传病中，易患性受遗传基础和环境因素的双重影响，其中遗传基础所起作用大小的程度称为遗传度或遗传率。一般用百分率（%）来表示。 2、多基因遗传病的特点 （1）、有家族聚集倾向，患者亲属的发病率高于群体发病； （2）、随着亲属级别的降低，患者亲属的发病风险迅速降低； （3）、近亲婚配时，子女患病风险增高； （4）、发病率有种族（或民族）差异。 三、遗传与变异在当代 人类基因组计划的工作草图已于今年的6月26日绘制完成，但要将全部30多亿个碱基完全装配完成还需要一段时间，预计要到明年的6月份。即使完成了人类基因组计划的“精图”，也只是我们认识人类基因功能的开始，完全弄清基因的功能及其相互间的作用，至少还要40年的时间。毋庸赘言，这是一项浩繁巨大的工程。 迄今为止，人们对整个人类基因组中所含有的基因数目尚存争议，有人说是3万，有人说是14万，相差非常大。在整个人类基因组序列中，只存在1％的差异，就是这1％的差异导致了人种、肤色、身高、眼睛、胖瘦以及疾病的易感性等方面的不同。科学家除继续研究基因的数量和功能外，基因在多大程度上受外界环境和体内因素的影响以及这种改变是否可以一代代地延续下去，也是需要解决的问题。 上述问题涉及到后成说（epigenetics）这一范畴。后成说是研究通过其他的化学途径，而不是通常所说的碱基突变，使基因活性发生半永久性改变的一门科学。后成说的重要性一直存有很大争议。如果后成说真有科学依据的话，那么它将是解释不同个体之间，甚至不同物种之间存在差异的关键所在，同时还将是疾病发生的一个重要机制。 不同基因的表达：基因含有合成蛋白质的指令，蛋白质合成的过程称为基因表达。但是遗传学家们很早以前就知道通过对DNA链碱基上的化学基团进行修饰来调控基因表达、影响蛋白质的合成。最常见的修饰方式是基因的甲基化（甲基是由一个碳原子和三个氢原子组成的基团），即在基因上添加甲基基团，结果常常会终止基因表达。 科研人员通过对某些哺乳动物的研究发现，此类修饰只存在于个体中，而不遗传给后代，因为这种修饰在精子和卵子细胞中常常被清除。最近有人发现，后成特征在小鼠中可以遗传。在悉尼大学生化学家怀特劳博士所做的实验中，遗传学相同的小鼠，同其父母相比，更像它们的母亲。因为它们继承了其母亲的卵子DNA的甲基化类型。该型甲基化在决定小鼠毛色中起着非常重要的作用。 怀特劳博士小组的大量的研究数据表明，要探明动物是如何把物理特征或疾病易感性传给后代的，有必要先搞清可遗传的后成特征。如果后成特征可遗传，那么这些特征所引起的疾病应能够像普通的基因突变一样在家系之间传递。该研究小组对小鼠的后成标记在传代过程中如何关闭和表达进行了深入地研究。研究人员将一个可以产生特异类型红细胞的基因（称为转基因）导入具有相同遗传学特征小鼠的基因组中（接受该基因的小鼠称之为转基因鼠）。研究发现这些转基因小鼠体内的转基因正以不同的方式表达。有些转基因小鼠体内40％的红细胞表达该基因，而另一些则根本就不表达。同时该小组还对小鼠毛色进行了研究，发现与毛色有关的DNA甲基化增高与转基因的不表达（或称为“沉默”表达）有关。但是在这种情况下，后成性改变可来自父方，也可以来自母方。 令人费解的是，虽然这种基因表达的沉默现象至少可以维持三代，但不是不可逆转的。在该型的后代小鼠与非同类小鼠交配时，发现在后代小鼠中不存在甲基化和表达沉默现象，转基因又可在小鼠的幼崽中获得表达。如果这种基因沉默和再活化现象是自然发生的话，那么就可以解释个体之间和代与代之间差异的原因。 后成说还可以解释物种之间的差异。最近普林斯顿大学的迪尔格曼通过两种相近小鼠的交配，将多个小鼠基因上的后成特征破坏。这些小鼠相互之间不能进行正常的交配，并且它们杂交的后代表现为生长异常。研究人员认为这种生长异常与杂交后代基因上的甲基化模式破坏有关。他们推测后成性效应非常显著，仅靠改变这些特征就可以造就新物种。 大家都知道，物种的产生是遗传变异逐渐积累的结果。但是，迪尔格曼认为有些物种出现之快不是该假说所能解释的。所以物种后成说的假设有一定优势。例如，甲基化可以迅速地关闭整条基因的表达，并引起根本的改变。这种改变足以阻止新的品种与旧品种之间的杂交，尤其是阻止新物种的产生。 四、结论 变异基因的表达：许多生物学家对此种假说表示不屑。基因序列虽不能完全解释动物的特征，但是至少可以解释一些由基因突变所引起的疾病。 疾病基因突变假说的倡导者把癌症作为经典的实例，来说明在个体DNA水平上，到底有多少碱基差错才能导致肿瘤。但加州大学伯克利分校的杜斯博格博士不同意这一观点，认为癌症并不是由基因异常引起的，而是由另一形式的后成现象 染色体异常引起的。 根据癌症基因突变假说，指导细胞分裂和死亡的基因突变使正常的细胞分裂和死亡过程遭到破坏，导致细胞不受控制地生长。但是，最近杜斯博格博士领导的研究小组报道，至今还没有人证实突变的基因会使正常的细胞变为癌细胞。他还指出，如果突变基因对细胞分裂具有显著影响的话，为什么有些情况下，突变发生的数月甚至数年后才发展为癌症，这是非常奇怪的现象。他认为可以用后成性非整倍现象对上述问题加以解释，非整倍性是指细胞具有错误的染色体个数。 在细胞分裂时，染色体排列整齐，通过纺锤体（一种蛋白质的支架）分配到子代细胞中。杜斯博格推测，致癌的化学物质可以影响纺锤体，因此，造成子代细胞具有或多或少的染色体。由于这种错误分配的染色体不稳定，细胞分裂时染色体之间相互混合并发生非自然的重组。 大多数重组对细胞而言是至关重要的，但最终会产生一个分裂异常的细胞。产生这种异常细胞的概率非常小，这种低概率事件可以解释为什么从接触致癌物质到细胞发生癌变，要经过这么长时间。细胞的非整倍性是5000多种肿瘤的一种显著特征。 与个体碱基突变相比，染色体数的增加或减少使细胞表征发生显著改变。因为染色体数目的改变（即非整倍性），可以导致成千上万种蛋白质活性发生改变，而不仅仅是一种或两种蛋白质，导致细胞分裂的失控。假如这种假说成立的话，那么现在试图通过定点修复癌基因来治疗癌症的策略将毫无效果。 杜斯博格博士10年前曾因自己的假说而声名狼藉，他认为人类免疫缺陷病毒（HIV）并不能引起艾滋病。一系列的HIV和艾滋病的研究表明，杜斯博格的理论是极其荒谬的。这严重地损害了他的声誉，因此，他的其他理论也很容易被人忽视。但是，他的非整倍性假说似乎非常有价值。癌症中非整倍体的普遍性尚需进一步阐明。
研究的目的要说明问题是如何发现的，即该研究的研究背景是什么，是根据什么、受什么启发而搞这项研究。也要说明该选题在理论上的创新性，来突出自己选题与各个主流观点的差异。而研究的意义，要对所研究问题的实际用处有所了解从生活实际出发进行解读。
植物细胞器间遗传信息转移董色白艳玲*徐海津张秀明乔明强(南开大学生命科学学院,天津300071)摘要真核生物细胞质中有多种执行特定功能的细胞器,其中线粒体和质体含有独立的基因组,但细胞器的遗传信息储量有限,其多数结构和功能蛋白质仍然由核基因组编码。来自植物的相关研究表明,细胞核与细胞器间不仅在功能上相互依存,而且遗传信息分子能跨越生物膜屏障,在细胞核与细胞器间及不同的细胞器间进行传递,并由此可以引起部分遗传信息在细胞内定位及基因表达等方面的相应改变。细胞器间遗传信息转移机制的研究将为深入认识核质相互作用及真核生物的进化提供重要的线索。关键词细胞器;遗传信息;传递真核生物细胞内具有两种遗传系统:独立自主的细胞核基因组和具有半自主性的核外基因组。核外基因组主要是动植物共有的线粒体和植物所特有的质体。绝大多数遗传信息位于细胞核,而线粒体和质体仅包含为数有限的与细胞器功能相关的基因。在起源上,对于线粒体和质体有两种推测:(1)细胞器是由细胞核分离出的部分基因组成[1]。(2)细胞器来源于内共生的自养微生物[2]。现在人们普遍接受内共生学说,该学说认为线粒体起源于变形菌(Proteobacterium),质体起源于蓝细菌(Cyanobacterium)[3]。内共生体进化的典型特征就是基因逐渐趋于简化,简化过程即基因丢失或转移的过程。转移是指在进化过程当中细胞器的部分基因转移到细胞核,随着这一过程的进行遗传信息逐渐集中于细胞核。转移到细胞核的基因一方面扩大了细胞核的基因含量,另一方面也使得一部分核基因的功能取代了线粒体和质体基因的功能。然而,遗传信息的交流并不是单方向的,也有细胞核基因转移到细胞器,同时线粒体和质体之间也存在着基因的交流。只是质体基因组相对保守,不同的植物间质体基因组相差无几,而线粒体则相反,在不同植物间线粒体基因组大小差距很大。植物细胞内一直都进行着细胞核、线粒体和质体基因组间的遗传信息传递,只是传递方式各有不同。对细胞内遗传信息的交流及其传递方式的研究逐步揭开了细胞器进化的面纱,为实现细胞器遗传转化提供了重要依据。1细胞器间遗传信息的传递谢谢采纳
细胞生物是指所有具有细胞结构的生物。这是我为大家整理的关于细胞生物学术论文，仅供参考!
细胞因子的生物学活性
关键字： 细胞因子
细胞因子具有非常广泛的生物学活性，包括促进靶细胞的增殖和分化，增强抗感染和细胞杀伤效应，促进或抑制其它细胞因子和膜表面分子的表达，促进炎症过程，影响细胞代谢等。
一、免疫细胞的调节剂
免疫细胞之间存在错综复杂的调节关系，细胞因子是传递这种调节信号必不可少的信息分子。例如在T-B细胞之间，T细胞产生IL-2、4、5、6、10、13，干扰素γ等细胞因子刺激B细胞的分化、增殖和抗体产生;而B细胞又可产生IL-12调节TH1细胞活性和TC细胞活性。在单核巨噬细胞与淋巴细胞之间，前者产生IL-1、6、8、10，干扰素α，TNF-α等细胞因子促进或抑制T、B、NK细胞功能;而淋巴细胞又产生IL-2、6、10，干扰素γ，GM-CSF，巨噬细胞移动抑制因子(MIF)等细胞因子调节单核巨噬细胞的功能。许多免疫细胞还可通过分泌细胞因子产生自身调节单核巨噬细胞的功能。许多免疫细胞还可通过分泌细胞因子产生自身调节作用。例如T细胞产生的IL-2可刺激T细胞的IL-2受体表达和进一步的IL-2分泌，TH1细胞通过产生干扰素γ抑TH2细胞的细胞因子产生。而TH2细胞又通过IL-10、IL-4和IL-13抑制TH1细胞的细胞因子产生。通过研究细胞因子的免疫 网络调节，可以更好地理解完整的免疫系统调节机制，并且有助于指导细胞因子做为生物应答调节剂(biologicalresponsemodifier’BRM)应用于临床 治疗免疫性疾病。图4-1 细胞因子与TH1、TH2的相互关系(略)
二、免疫效应分子
在免疫细胞针对抗原(特别是细胞性抗原)行使免疫效应功能时，细胞因子是其中重要效应分子之一。例如TNFα和TNFβ可直接造成肿瘤细胞的凋零(apoptosis)’使瘤细胞DNA断裂’细胞萎缩死亡;干扰素α、β、γ可干扰各种病毒在细胞内的复制，从而防止病毒扩散;LIF可直接作用于某些髓性白血病细胞，使其分化为单核细胞，丧失恶性增殖特性。另有一些细胞因子通过激活效应细胞而发挥其功能，如IL-2和IL-12刺激NK细胞与TC细胞的杀肿瘤细胞活性。与抗体和补体等其它免疫效应分子相比，细胞因子的免疫效应功能，因而在抗肿瘤、抗细胞内寄生感染、移植排斥等功能中起重要作用。
三、造血细胞刺激剂
从多能造血干细胞到成熟免疫细胞的分化发育漫长道路中，几乎每一阶段都需要有细胞因子的参与。最初研究造血干细胞是从软琼脂的半固体培养基开始的，在这种培养基中，造血干细胞分化增殖产生的大量子代细胞由于不能扩散而形成细胞簇，称之为集落，而一些刺激造血干细胞的细胞因子可明显刺激这些集落的数量和大小因而命名为集落刺激因子(CSF)。根据它们刺激的造血细胞种类不同有不同的命名，如GM-CSF、G-CSF、M-CSF、multi-CSF(IL-3)等。目前的研究表明，CSF和IL-3是作用于粒细胞系造血细胞，M-CSF作用于单核系造血细胞，此外Epo作用于红系造血细胞，IL-7作用于淋巴系造血细胞，IL-6、IL-11作用于巨核造血细胞等等。由此构成了细胞因子对造血系统的庞大控制 网络。某种细胞因子缺陷就可能导致相应细胞的缺陷，如肾性贫血病人的发病就是肾产生Epo的缺陷所致，正因如此，应用Epo 治疗这一疾病收到非常好的效果。目前多种刺激造血的细胞因子已成功地用于临床血液病，有非常好的 发展前景。
四、炎症反应的促进剂
炎症是机体对外来刺激产生的一种病理反应过程，症状表现为局部的红肿热痛，病理检查可发现有大量炎症细胞如粒细胞、巨噬细胞的局部浸润和组织坏死，在这一过程中，一些细胞因子起到重要的促进作用，如IL-1、IL-6、IL-8、TNFα等可促进炎症细胞的聚集、活化和炎症介质的释放’可直接刺激发热中枢引起全身发烧’IL-8同时还可趋化中性粒细胞到炎症部位’加重炎症症状.在许多炎症性疾病中都可检测到上述细胞因子的水平升高.用某些细胞因子给动物注射’可直接诱导某些炎症现象’这些实验充分证明细胞因子在炎症过程中的重要作用.基于上述理论研究结果’目前已开始利用细胞因子抑制剂治疗炎症性疾病’例如利用IL-1的受体拮抗剂(IL-1receptor antagonist’IL-lra)和抗TNFα抗体治疗败血性休克、类风湿关节炎等，已收到初步疗效。
五、其它
许多细胞因子除参与免疫系统的调节效应功能外，还参与非免疫系统的一些功能。例如IL-8具有促进新生血管形成的作用;M-CSF可降低血胆固醇IL-1刺激破骨细胞、软骨细胞的生长;IL-6促进肝细胞产生急性期蛋白等。这些作用为免疫系统与其它系统之间的相互调节提供了新的证据。
细胞衰老的分子生物学机制
摘要：细胞衰老(cellular aging)是细胞在其生命过程中发育到成熟后，随着时间的增加所发生的在形态结果和功能方面出现的一系列慢性进行性、退化性的变化。细胞衰老是基因与环境共同作用的结果，是细胞生命活动过程的客观规律。为研究细胞衰老分子生物学机制，本文就此展开研究。
关键词：细胞衰老;分子生物学;机制研究
细胞的衰老和死亡与个体的衰老和死亡是两个不同的概念，个体的衰老并不等于所有细胞的衰老，但是细胞的衰老又是同个体的衰老紧密相关的。细胞衰老是个体衰老的基础，个体衰老是细胞普遍衰老的过程和结果。
细胞衰老是正常环境条件下发生的功能减退，逐渐趋向死亡的现象。衰老是生界的普遍规律，细胞作为生物有机体的基本单位，也在不断地新生和衰老死亡。生物体内的绝大多数细胞，都要经过增殖、分化、衰老、死亡等几个阶段。可见细胞的衰老和死亡也是一种正常的生命现象。我们知道，生物体内每时每刻都有细胞在衰老、死亡，同时又有新增殖的细胞来代替它们。
衰老是一个过程，这一过程的长短即细胞的寿命，它随组织种类而不同，同时也受环境条件的影响。高等动物体细胞都有最大增殖能力(分裂)次数，细胞分裂一旦达到这一次数就要死亡。各种动物的细胞最大裂次数各不相同，人体细胞为50～60次。一般说来，细胞最大分裂次数与动物的平均寿命成正比。通过细胞衰老的研究可了解衰老的某些规律，对认识衰老和最终找到延缓或推迟衰老的方法都有重要意义。细胞衰老问题不仅是一个重大的生物学问题，而且是一个重大的社会问题。随着科学发展而不断阐明衰老过程，人类的平均寿命也将不断延长。但也会出现相应的社会老龄化问题以及呼吸系统疾病、心血管系统疾病、脑血管病、癌症、关节炎等老年性疾病发病率上升的问题。因此衰老问题的研究是今后生命科学研究中的一个重要课题。
1 细胞衰老的特征
科学研究表明，衰老细胞的细胞核、细胞质和细胞膜等均有明显的变化：①细胞内水分减少，体积变小，新陈代谢速度减慢;②细胞内酶的活性降低;③细胞内的色素会积累;④细胞内呼吸速度减慢，细胞核体积增大，核膜内折，染色质收缩，颜色加深。线粒体数量减少，体积增大;⑤细胞膜通透性功能改变，使物质运输功能降低。形态变化总体来说老化细胞的各种结构呈退行性变化。
衰老细胞的形态变化表现有：①核：增大、染色深、核内有包含物;②染色质：凝聚、固缩、碎裂、溶解;③质膜：粘度增加、流动性降低;④细胞质：色素积聚、空泡形成;⑤线粒体：数目减少、体积增大;⑥高尔基体：碎裂;⑦尼氏体：消失;⑧包含物：糖原减少、脂肪积聚;⑨核膜：内陷。
2 分子水平的变化
①从总体上DNA复制与转录在细胞衰老时均受抑制，但也有个别基因会异常激活，端粒DNA丢失，线粒体DNA特异性缺失，DNA氧化、断裂、缺失和交联，甲基化程度降低;②mRNA和tRNA含量降低;③蛋白质含成下降，细胞内蛋白质发生糖基化、氨甲酰化、脱氨基等修饰反应，导致蛋白质稳定性、抗原性，可消化性下降，自由基使蛋白质肽断裂，交联而变性。氨基酸由左旋变为右旋;④酶分子活性中心被氧化，金属离子Ca2+、Zn2+、Mg2+、Fe2+等丢失，酶分子的二级结构，溶解度，等电点发生改变，总的效应是酶失活;⑤不饱和脂肪酸被氧化，引起膜脂之间或与脂蛋白之间交联，膜的流动性降低。
3 细胞衰老原因
迄今为止，细胞衰老的本质尚未完全阐明，难以给明确的定义，只能根据现有的认识，从不同的角度概括细胞衰老的内涵。细胞衰老是各种细胞成分在受到内外环境的损伤作用后，因缺乏完善的修复，使“差错”积累，导致细胞衰老。根据对导致“差错”的主要因子和主导因子的认识不同，可分为不同的学说，这些学说各有其理论基础和实验证据[1]。
差错学派 有以下七种学说，有代谢废物积累学说、大分子交联学说、自由基学说、体细胞突变学说、DNA损伤修复学说、端粒学说、生物分子自然交联说等。其中最主要的自由基学说和端粒学说。
自由基学说 自由基是一类瞬时形成的含不成对电子的原子或功能基团，普遍存在于生物系统。其种类多、数量大，是活性极高的过渡态中间产物。正常细胞内存在清除自由基的防御系统，包括酶系统和非酶系统。前者如：超氧化物歧化酶(SOD)，过氧化氢酶(CAT)，谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-PX)，非酶系统有维生素E，醌类物质等电子受体。机体通过生物氧化反应为组织细胞生命活动提供能量，同时在此过程中也会产生大量活性自由基。自由基的化学性质活泼，可攻击生物体内的DNA、蛋白质和脂类等大分子物质，造成损伤，如DNA的断裂、交联、碱基羟基化。实验表明DNA中OH8dG(8-羟基-2‘-脱氧鸟苷)随着年龄的增加而增加。OH8dG完全失去碱基配对特异性，不仅OH8dG被错读，与之相邻的胞嘧啶也被错误复制。大量实验证明实，超氧化物岐化酶与抗氧化酶的活性升高能延缓机体的衰老。Sohal等(1994、1995)，将超氧化物岐化酶与过氧化氢酶基因导入果蝇，使转基因株比野生型这两种酶基因多一个拷贝，结果转基因株中酶活性显著升高，平均年龄和最高寿限有所延长。
英国学者提出的自由基理论认为自由基攻击生命大分子造成组织细胞损伤，是引起机体衰老的根本原因，也是诱发肿瘤等恶性疾病的重要起因。自由基就是一些具有不配对电子的氧分子，它们在机体内漫游，损伤任何于其接触的细胞和组织，直到遇到如维生素C、维生素E、β-胡萝卜素、OPC(原花青素)之类的生物黄酮等抗氧化剂将其中和掉或被机体产生的一些酶(如SOD)将其捕获。自由基可破坏胶原蛋白及其它结缔组织，干扰重要的生理过程，引起细胞的DNA突变。此外还可引起器官组织细胞的破坏与减少[2]。例如神经元细胞数量的明显减少，是引起老年人感觉与记忆力下降、动作迟钝及智力障碍的又一重要原因。器官组织细胞破坏或减少主要是由于自由基因突变改变了遗传信息的传递，导致蛋白质与酶的合成错误以及酶活性的降低。这些的积累，造成了器官组织细胞的老化与死亡。
生物膜上的不饱和脂肪酸易受自由基的侵袭发生过氧化反应，氧化作用对衰老有重要的影响，自由基通过对脂质的侵袭加速了细胞的衰老进程[3]。 自由基作用于免疫系统，或作用于淋巴细胞使其受损，引起老年人细胞免疫与体液免疫功能减弱，并使免疫识别力下降出现自身免疫性疾病。
端粒学说 染色体两端有端粒，细胞分裂次数多，端粒向内延伸，正常DNA受损。
遗传学派 认为衰老是遗传决定的自然演进过程，一切细胞均有内在的预定程序决定其寿命，而细胞寿命又决定种属寿命的差异，而外部因素只能使细胞寿命在限定范围内变动。
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其实现在细胞生物学研究有四大热点：第一,细胞骨架；第二，细胞信号转导及其第二信使的信号放大调节；第三，细胞的增殖和调控及其癌变；第四，细胞的衰老和凋亡，并强调与信号和癌变的联系性。总体上来说，现在细胞生物学研究就是这么四个热点，其他的就是这四个大的方面的边缘延伸。
细胞分化使细胞功能趋向专门化，有利于提高各种生理功能的效率，分化是进化的表现。细胞生长是植物个体生长的基础。
细胞分化的实质：组织特异性基因在时间和空间上差异表达的结果。其表达主要由调控蛋白所启动。
一般认为细胞核内含有该种生物的全套遗传信息。在条件具备时，它可使所在细胞发育分化为由各种类型细胞所组成的完整个体。
如将胡萝卜根的韧皮部小块在含有椰乳的培养基中培养，这些在正常情况下不分裂的细胞会长成组织团块，脱落下来的游离细胞能形成幼芽。
更直接的证据是从培养的烟草，髓部小块形成的组织团块上取脱落的细胞，单个分离培养能得到有根和叶的幼芽，再移植到土壤中，会长出开花的植物。即从单个植物体细胞长出了整棵植物，证明体细胞的核具有全能性。
扩展资料：
细胞分化是稳定的变化：
正常情况下，细胞分化是稳定、不可逆的。一旦细胞受到某种刺激发生变化，开始向某一方向分化后，即使引起变化的刺激不再存在，分化仍能进行，并可通过细胞分裂不断继续下去。这种变化不同于各种生理活动，如激素刺激等所引起的细胞变化，后者在刺激作用消失以后，细胞又将恢复到原来的状况。
细胞生物学的研究热点：细胞生长与细胞分化、细胞增殖与细胞周期的调控、细胞的衰老与死亡、细胞工程、干细胞及其应用。
1、细胞的生长，主要是指细胞体积的增大，细胞分化完成后并不是所有的细胞都有生长的过程，大多数的组织器官都是通过不断的细胞分裂以增加细胞数量的方式来实现器官生长，只有很少数细胞（像神经元细胞）是通过增大细胞体积的方式来实现器官生长的，随着个体的不断发育，神经元细胞，特别是轴突的部分也要不断的伸长。
2、细胞增殖是生物体的重要生命特征，细胞以分裂的方式进行增殖。单细胞生物，以细胞分裂的方式产生新的个体。多细胞生物，以细胞分裂的方式产生新的细胞，用来补充体内衰老或死亡的细胞。
多细胞生物可以由一个受精卵，经过细胞的分裂和分化，最终发育成一个新的多细胞个体。必须强调指出，通过细胞分裂，可以将复制的遗传物质，平均地分配到两个子细胞中去。可见，细胞增殖是生物体生长、发育、繁殖和遗传的基础。
3、细胞工程是生物工程的一个重要方面。总的来说，它是应用细胞生物学和分子生物学的理论和方法，按照人们的设计蓝图，进行在细胞水平上的遗传操作及进行大规模的细胞和组织培养。当前细胞工程所涉及的主要技术领域有细胞培养、细胞融合、细胞拆合、染色体操作及基因转移等方面。通过细胞工程可以生产有用的生物产品或培养有价值的植株，并可以产生新的物种或品系。
5、细胞衰老（cell aging）是指细胞在执行生命活动过程中，随着时间的推移，细胞增殖与分化能力和生理功能逐渐发生衰退的变化过程。细胞的生命历程都要经过未分化、分化、生长、成熟、衰老和死亡几个阶段。衰老死亡的细胞被机体的免疫系统清除，同时新生的细胞也不断从相应的组织器官生成，以弥补衰老死亡的细胞。细胞衰老死亡与新生细胞生长的动态平衡时维持机体正常生命活动的基础。
参考资料来源：百度百科-干细胞
参考资料来源：百度百科-细胞工程
参考资料来源：百度百科-细胞衰老
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已经发表的科研论文80多篇 (SCI收录英文文章30篇)：
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俗话说“常喝黄芪汤，防病保 健康 ”，黄芪在日常的 健康 养生 中如此常见，与它的作用多，效果好是密不可分的。黄芪含有多种微量元素，氨基酸，多糖等物质，对人体有着极大的好处。黄芪中的重要活性成分——黄芪甲苷具有血管药理活性，能诱导血管新生[1，2]。脐带血中含有丰富的干细胞，其中有一种干细胞被称为内皮祖细胞。内皮祖细胞是一种生成血管的干细胞，能参与损伤内皮修复和促进血管新生，因为脐带血中有这种神奇的干细胞，所以有临床医生曾尝试采用脐带血治疗糖尿病的重要并发症——糖尿病足，并取得了很好的治疗效果[3]。内皮祖细胞能够分泌血管生长因子和外泌体，外泌体中包含mRNA、微小RNA（miRNA) 和蛋白质等生物活性物质会增强内皮细胞的成管功能，从而参与血管新生[4]。也正是因为这一机制，脐带血来源的内皮祖细胞在心脑血管疾病、外周血管疾病、肿瘤血管形成及创伤愈合等方面均发挥着重要作用，并为缺血性疾病的研究治疗提供了新思路。 黄芪作为传统中药的代表能诱导血管新生，脐带血来源的内皮祖细胞作为尖端生物 科技 的代表也有类似的功能，两者会有什么关系呢？ 一项最新研究将二者巧妙完美的结合在一起，带给人们惊喜的答案。研究选择了1名 健康 足月新生儿的脐带血10 mL, 扩增培养了其中的内皮祖细胞，并将获得的内皮祖细胞分为添加黄芪甲苷组和对照组，在特定条件下培养24 h【5】。结果显示添加黄芪甲苷组的EPC外泌体和对血管新生有重要作用的miRNA-126的含量均高于对照组。在黄芪甲苷的诱导下，使得EPC增加EPC外泌体的分泌, 提升EPC 的细胞活性，改善EPC 的增殖、黏附、迁移和成管等生物学功能。图1(左）：培养第四天和第七天EPC形态 图2（右）：形态，4A4B分别为黄芪甲苷组和对照组 此项成果不仅为深入研究黄芪甲苷作用于EPC介导的血管新生奠定基础，也预示着传统中医中药在先进的现代医学和生物学领域依然能够发挥巨大的作用。 黄芪甲苷具有抗炎、免疫调节、抗氧化、抗细胞凋亡、调节代谢、 抗纤维化、抑制肿瘤及促进血管新生等功能[6]，其中促血管新生的作用尤为重要，可经多种途径参与受损血管的修复和血管新生。与此同时，干细胞与再生医学技术已成为解决临床疑难疾病最有前景的医疗手段，其对坏死组织和器官的替代修复和再生，体现出巨大的技术优势和应用价值。脐带血是干细胞的宝库，含有丰富的造血干细胞、间充质干细胞、内皮祖细胞、神经干细胞等，将脐带血来源干细胞的研究应用与我国传统中医药有机结合，无疑将发挥交叉学科研究的优势，将深化对中医学的认知,有望成为中医药走向现代化的又一新的研究方向。 【1】王玲玲, 孙金玉,林真丹,等. 高效液相色谱多检测器联用并结合光谱、质谱技术对不同黄芪样品中黄芪甲苷伴生组分的研究[ J] . 分子科学学报, 2017 , 33 （ 6 ) : 447 .454 . D0I: 10 .13563 / j. cnki. jmolsci. 2017 . 06 . 002 . 【2】Cheng sY, Zhang xx, Feng O, et al. Astragaloside Ⅳ exerts an. giogenesis and cardioprotection after myocardial infarction via reg. ulating PTEN / PI3 K / Akt signaling pathway[ J] . Life sci, 2019 , 227 : 82 .93 . D0I: 10 . 1016 / j. lfs. 2019 . 04 . 040 . 【3】郭君其,，罗芳等.中华细胞与干细胞杂志(电子版) 2012年11月第2卷第4期：289-290 【4】Li xC, Chen CY, wei LM, et al. Exosomes derived from endothelial progenitor cells attenuate vascular repair and accelerate reendothelialization by enhancing endothelial function [ J ] . Cytotherapy, 2016 , 18（ 2 ) : 253 .262 . D0I: 10 . 1016 / j. jcyt. 2015 . 11 . 009 . 【5】熊武, 孙安梦, 皇毅, 等. 内皮祖细胞外泌体中与血管生成相关的 miRNAs 生物信息学分析[ J] . 中国医师杂志, 2019 , 21（4 ) : 499 .502 . D0I: 10 . 3760 / cma. j. issn. 1008 .1372 . 2019 . 04 .005 . 【6】Liang C, Ni Cx, shi xL, et al. Astragaloside Ⅳ regulates the HIF / VECF / Notch signaling pathway through to angiogenesis after ischemic stroke [ J ] . Restor Neurol Neurosci, 2020 , 38 （3 ) : 271 .282 . D0I: 10 . 3233 / .
帕金森病是一个锥体外系疾病，主要病变是黑质，蓝斑及迷走神经背核等处色素细胞变性坏死，多巴胺递质生成障碍，导致多巴胺和胆碱能系统不平衡，出现了缓慢进展的震颤，少动，肌强直和姿势步态异常。目前发现，帕金森病患者在临床出现症状之后到最终卧床，大约需要17~20年左右的时间，而研究发现，在帕金森病临床症状出现前20年，在上述部位的多巴胺能神经元就已经开始出现变性减少了，在此期间主要表现为帕金森病的非运动症状，嗅觉减退，便秘，快速眼动期睡眠障碍等等，这样算来一个帕金森病患者在非运动症状出现之后，应该是约有40年左右的时间到达晚期。
帕金森病是一种慢性进行性加重的疾病。与患者治疗的依从性是有非常大的关系的。能多少年到晚期是因人而异的，很多患者得病10年20年也能够保持非常高的生活质量，而有些患者患病以后每天焦虑抑郁，也不按照医生的建议服药，可能3到5年就进入晚期了。
帕金森病的患者通常会出现运动迟缓、肌肉强直、静止性震颤、行走不稳的临床表现，也会出现一些非运动症状。如果患者能够按时、科学的服用药物，加强体育锻炼，保持愉快的心情，定期门诊随诊，可以在很长时间内保持高质量的生活的。但是，如果患病以后就怨天尤人，自己非常的消沉，疾病进展是非常的快的，自己一定要有信心。线上问答内容仅为参考，如有医疗需求，请务必到正规医疗机构就诊
中华细胞与干细胞杂志是3核心期刊。所以是单核
大家好，最近因为有需要了解甲基化作用，看到这篇文献，拿出来给大家分享一下，这是一篇关于揭示蛋白BANP与基因组的CGCG基序结合，从而激活必需基因表达的文章。
文章题目： BANP opens chromatin and activates CpG-island-regulated genes (BANP打开染色质并激活CpG岛调节基因)
期刊： Nature
影响因子： 2020_IF = ; 中科大类: 综合性期刊 1区; 中科小类: 综合性期刊 1区; JCR分区: Q1
发文单位： 瑞士弗雷德里克-米歇尔生物医学研究所，瑞士生物信息学研究所和瑞士巴塞尔大学等5家单位。
摘要： DNA甲基化是一种化学修饰，可以抑制基因的活性。哺乳动物基因组中RNA聚合酶II产生的大多数基因转录起始于CpG岛（CGI）启动子，然而我们对其调控的理解仍然有限。造成这种原因一方面是由于我们对转录因子、它们的DNA结合基序以及具体基因组结合位点在给定的细胞类型中起何种作用的信息不完整。另一方面，还有一些没有已知结合基序的孤儿基序，如CGCG元件，它与人类组织中的高表达基因相关，并在CGI启动子子集的转录起始点附近富集。在研究中，作者将单分子足迹与互作蛋白质组学相结合，以确定BTG3相关核蛋白（BANP）在小鼠和人体基因组上作为转录因子结合该元件。作者发现BANP是一种强大的CGI激活剂，可以控制多能干细胞和终末分化神经元细胞中的基本代谢基因。BANP结合在体外和体内被其基序的DNA甲基化所排斥，这在表观遗传学上限制了大多数与CGI的结合，并解释了癌细胞中异常甲基化CGI启动子的差异结合。当与非甲基化基序结合时，BANP打开染色质和核小体相。这些发现证实了BANP是一组重要基因的关键激活因子，并提出了一个模型，其中CGI启动子的活性依赖于能够打开染色质的甲基化敏感转录因子。
主要结果： 1. BANP在体内与CGCG元件结合 为了测试单个基序，作者开发了一种简化方法，将单个转录因子基序置于体外衍生序列中，并使用重组酶介导的盒交换（RMCE）将其插入小鼠胚胎干（ES）细胞的特定基因组位点。这些基序的占有率由单分子足迹（SMF）监测，SMF使用甲基转移酶足迹并通过亚硫酸氢盐测序获得（图1a）。在测试CGCG元件时，作者观察到一个显著的足迹（图1b），表明了未知因子的占有。为了鉴定结合蛋白，作者使用含有CGCG元件的寡核苷酸作为诱饵，在小鼠ES细胞核提取物中进行亲和纯化。质谱检测发现BANP是唯一的富集蛋白（图1c）。BANP是哺乳动物BEN结构域蛋白之一，被认为与核基质相关，并在转录抑制中发挥作用。接着，作者通过ChIP–seq确定检测到小鼠ES细胞中1302个可重复的峰（图1d），对前500个峰的独立k-mer富集分析确定CGCG元件为主要序列（图1e），称之为BANP基序。这些基序主要存在于启动子中，尤其是CGI启动子（图1d，f）。同时作者发现几乎90%的启动子与基序是结合的，有12%的基序位于远端（图1g）。这与BANP结合单个基序的能力不一致（图1b）。作者猜测BANP结合可能受到DNA甲基化的抑制。
2. BANP对DNA甲基化敏感 在DNMT三重敲除（TKO）细胞中，BANP在野生型细胞中甲基化的其他基序处结合并打开染色质（图2a，b）。尽管大多数这些基序位于启动子的远端，但一些启动子也表现出结合增强和高表达，表明BANP为依赖性上调。为了在体外检测BANP的DNA结合，作者使用纯化的重组全长蛋白进行电泳迁移率转移和荧光偏振分析，发现BANP可以在体外特异性结合其非甲基化基序，基序甲基化使亲和力降低六倍以上（图2c）。为了确定BANP的结合特异性及其甲基化敏感性在人类细胞中是否保守，作者在两个表现出DNA甲基化异常模式的人类癌症细胞系中测定了其结合情况(图2d)，得出BANP在体外和体内特异性地直接结合到其未甲基化CGCG基序，体内结合解释了癌症特异性基因组结合事件。
3. BANP驱动重要基因表达 作者使用RMCE系统将一个具有三个BANP基序的报告基因插入基因组，并将其与已知CGI结合激活子的三个基序和已建立的强CGI衍生启动子（PGK）进行比较（图3a）。BANP基序导致表达增加近3000倍，比其他测试基序（如NRF1）至少高15倍，仅比PGK启动子低倍，表明BANP基序在染色质中具有强烈的自主激活。在BANP降解后，大多数结合基因快速下调（图3b，c），同时在蛋白质组中也检测到延迟但镜像下调（图3d）。这些结果表明BANP是CGI岛调控基因的一个重要子集的有效激活剂。虽然BANP结合在神经元中大部分是保守的，但一些CGI启动子显示出差异结合（图3e，f）。
4. BANP在CGIs处打开染色质 作者通过ATAC-seq分析转座酶可及染色质来确定BANP对开放染色质的影响。在BANP降解后，一小时后可及性已经降低，后续变化很小（图4a，b），这表明BANP在其CGCG基序中（甚至在CGI中）一直具有较高的可及性。为了了解结合是否影响核小体及其位置，作者进行了MNase-seq，确定了结合的BANP基序周围的高相位核小体（图4a，c，）。最后，作者检测了初生组织中BANP基序是否存在开放染色质。DNaseI足迹被检测到主要在CGI（图4d），这表明BANP结合和染色质开放在所有检测的初生组织中都是保守的。
在该研究中，作者鉴定出一种新的开关，它可以调控小鼠和人类基因组中的必需基因。识别缺失的基因开关及其功能对于全面了解健康和疾病的分子基础至关重要。
文中所有图片均来自BANP opens chromatin and activates CpG-island-regulated genes
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文章链接地址：
参考文献： Grand, ., Burger, L., Gräwe, C. et al. BANP opens chromatin and activates CpG-island-regulated genes. Nature (2021).
DNA甲基化是细胞分裂过程中遗传的一种表观遗传标记，影响细胞的生物学功能。而单细胞水平上的全基因组甲基化分析将有助于深入了解转录调控和细胞异质性。 单细胞DNA甲基化研究怎么做？ 来自韩国的科研人员在《 Biomolecules 》发表综述文章， 介绍了单细胞DNA甲基化分析方法，包括实验策略和数据分析；此外，还介绍了相关科研应用并讨论了未来的发展。 注：此篇综述没有介绍5mC分析方法，虽然介绍了许多多组学方法，但每种方法的单独分析过程未作深入讨论。 亚硫酸氢盐转化法被认为是DNA甲基化分析的金标准。 由于它的高转化率（>99%）、可重复性和通过商业试剂盒的简单易用性而受到研究人员的青睐。然而，亚硫酸氢盐转化法采用了导致DNA降解的苛刻反应条件，PBAT的开发即是为了解决降解造成的损失问题。RRBS和WGBS是流行的全基因组甲基化分析方法。 这两种方法都包括亚硫酸氢盐转化和NGS制备。主要区别在于，RRBS使用适当的限制性内切酶和大小选择来筛选富含GC的区域。WGBS（特别是MethylC-seq）的优势在于能够覆盖基因组中的大部分CpGs。与RRBS相比，WGBS的纯化和筛选过程相对简单。在WGBS中防止亚硫酸氢盐转化过程中的降解损失被认为是相对重要的，因此许多基于WGBS的单细胞方法往往是基于PBAT的。 多组学方法是根据甲基化分析方法与其他分析方法（RNA、染色质可及性）相结合来区分的。 例如scM&T-seq是基因组和转录组测序（G&T-seq）与scBS-seq的结合，G&T-seq是一种基于Smart-seq2识别DNA和RNA的方法。此外，应用于单细胞甲基化分析方法的技术，如PBAT，也可以类似地应用于NOME-seq，NOMe-seq可以根据核糖体的存在与否，利用GpC甲基转移酶的染色质可及性差异，确认双硫酸盐转化的DNA中开放染色质和CpG甲基化。scCOOL-seq、iscCOOL-seq和scNome-seq可以一起监测染色质可及性和CpG甲基化。通过转化以外的方法观察甲基化主要分为两类：利用甲基胞嘧啶的亲和结合和利用限制性内切酶对甲基胞嘧啶的敏感性。MBD-seq和MeDIP-seq是具有代表性的基于亲和性的方法。 基于亲和力的方法不适合在单细胞规模上应用 ，因为这些方法基于DNA片段产生平均DNA甲基化谱，这不允许区分单个细胞中DNA甲基化模式的差异。然而，与基于亲和力的方法不同， 基于MSRE的方法可以被改进， 使用MSRE的单细胞方法的细化可以在Methyl-seq中看到，scCGI-seq测量甲基化的方式与Methyl-seq类似。在测序实验之后，包括RRBS或WGBS，需要对数据进行预处理。预处理步骤可分为 数据质控（QC）、序列修剪和比对 ，例如使用 FastQC 测量总体的基本测序数据质量，使用 Trim Galore！、fastp和Trimmomatic 等软件修剪，下表列出了常用的比对工具。甲基化分析的主要目的是探索构成样本、器官和疾病状态（包括癌症）之间差异的表观遗传学证据。为了发现这些差异，需要一个暗示此概念的数值，一个广泛使用的术语是β值。在甲基化调用后，进行后续分析，如可视化分析的t-SNE，聚类分析，以及识别差异甲基化胞嘧啶（DMCs）或差异甲基化区域（DMRs） 上述方法主要依赖于单个CpG位点的甲基化水平。最近的甲基化分析利用了每个reads的甲基化模式来诊断疾病，尤其是癌症。这种新的分析概念是基于甲基化的生物学特性，即除非出现从头甲基化，否则相邻CpG位点之间有保持甲基化的趋势。 该读取模式方法能够检测具有疾病信号的DNA分子，并且具有增加疾病信号检测机会的可能性。 例如，一项大型液体活组织检测研究设计了一个集成分类器，根据读取模式分析对肿瘤类型进行分类，并在早期癌症的检测中显示出显著的结果。此外，通过甲基化模式对肿瘤衍生的DNA分子进行量化是观察肿瘤负担的另一种方法。生殖细胞或胚胎细胞的成熟受到特定基因表达的影响，这与DNA中的甲基化水平相关。例如基于植入前的胚胎细胞的甲基化特征，利用单细胞甲基化测序，通过对早期胚胎系追踪的研究，研究植入前细胞甲基化的机制及其现象。研究团队观察到非CpG甲基化在卵母细胞成熟过程中不断积累，说明非CpG甲基化与CpG甲基化在卵母细胞成熟过程中的作用不同。在疾病患者中，DNA甲基化的模式与健康人不同。在各种疾病中，癌症尤其具有正常细胞所不具有的DNA甲基化模式，从而导致基因表达水平的差异。在对具有这种异质性的癌症研究中，需要使用多组学方法，将基因组变异和RNA表达结合起来进行分析。例如一个研究小组最近开发了一种称为scTrio-seq2的方法，它整合了单细胞转录组和单细胞甲基化测序数据。多项研究表明使用单细胞甲基化测序（sc-methyl-seq）的多组学方法可以克服先前方法的局限性，并且具有更好的鉴别能力。因此，sc-methyl-seq可用于各个领域，以解决与生物过程和疾病相关的基本问题。 单细胞DNA甲基化研究仍存在一些问题。其中第一个问题是亚硫酸氢盐转化的降解问题，这是目前的金标准。然而，在数量有限的单细胞尺度上，由于降解而造成的损失比在体积尺度上更严重。为了解决这个问题，采用了PBAT等技术，但其性能无法与使用大量DNA的方法相比。近年来，利用TET酶活性的方法，如TAPS和EM-seq，已经被开发出来，并作为一种解决慢性降解问题的方法而受到关注。另一个问题是一个明确的标准分析过程还没有建立。由于这些挑战，目前最好的方法是引入多组学方法进行交叉验证。 随着数据采集的成本正在逐渐降低和数据联盟的建立（例如国际人类表观基因组联盟（IHEC）等），全面数据的积累可以提供一个了解甲基化的机会。关于甲基化证据的积累将使大家有可能找到因不同组织类型、不同实验或环境条件以及异质性疾病（如癌症）而波动的甲基化热点区域。此外，通过积累的数据发现细胞类型的特异性标记，将有利于通过单细胞DNA甲基化数据的可视化来进行细胞异质性分析，包括在t-SNE图中分配细胞集群。相信对甲基化及其在疾病中的生物学作用之间关系的理解将随着未来进一步的数据而得到揭示。首发公号：国家基因库大数据平台 参考文献 Ahn J, Heo S, Lee J, et al. Introduction to Single-Cell DNA Methylation Profiling Methods[J]. Biomolecules, 2021, 11(7): 1013.
一般情况下DNA的甲基化能够使基因的活性受到抑制。DNA甲基化用于区分复制过程中的亲链和子链，在转录的时，可以通过DNA甲基化来抑制该DNA的转录。
真核生物基因表达受多种机制、多层面的综合调控。基因的DNA序列不发生改变的情况下，基因的表达水平与功能发生改变，并可遗传现象，称为 表观遗传(epigenetic)现象 。
表观遗传学：调控机体基因表达的最重要途径之一。
如图所示，真核生物基因表达调控层次：1. DNA水平调节；2. 转录水平调节；3. 转录后水平的调节；4. 翻译水平调节；5. 翻译后加工的调节。
然而，表观遗传学的调节机制主要包括 DNA甲基化 、 组蛋白修饰 、 非编码RNA作用 等多种形式，其中， DNA甲基化是目前研究的比较清楚的表观遗传修饰方式 。
真核细胞内甲基化状态有3种：持续的低甲基化状态（如持家基因的甲基化）、诱导的去甲基化状态（如一些发育阶段特异性基因的修饰）和高度甲基化状态（如人类女性细胞内缢缩-失活的X染色体的甲基化）。
# tup引用于别人
人体内，DNA甲基转移酶主要有四种：DNMT1、DNMT3A、DNMT3B和DNMT3L。
研究证明， 细菌DNA复制起始与DNA甲基化 及DNA与细菌质膜的相互作用 有关 ，DNA甲基化作为一种标签决定了复制起始点，控制了复制起始，使得DNA复制与细胞分裂保持一致；DNA错配修复是细胞增殖过程中纠正DNA复制错误的重要手段。复制后双链DNA在短期内（数分钟）保持半甲基化状态，错配修复系统从而能够区分旧链与新链，为新链中掺入的错误碱基提供了分子标记。
DNA甲基化为非编码区（如内含子等）的长期沉默提供了一种有效的抑制机制。 基因启动区域内CpG位点的甲基化通过三种方式影响基因转录活性 ：DNA序列甲基化直接阻碍转录因子的结合；甲基CpG结合蛋白结合到甲基化CpG位点与其他转录抑制因子相互作用；染色质结构的凝集阻碍了转录因子与其调控序列的结合。
在胚胎发育的过程中，基因组范围内的 DNA甲基化水平会发生剧烈的改变 ，其中，改变最为剧烈的是 配子形成期与早期胚胎发育阶段 。错误甲基化模式的建立可能会引起人类疾病，如脆性X染色体综合征。
肿瘤中普遍存在DNA甲基化状态的改变，其特点是总体甲基化水平的降低与局部甲基化水平的升高。在肿瘤细胞中，癌基因处于低甲基化状态而被激活，抑癌基因处于高甲基化状态而被抑制。
参考链接：