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抗菌肽前景广阔的新型抗生素 自发现青霉素以来，抗生素一直是人类治疗病原微生物感染疾病的有力武器，但随着抗生素的长期广泛应用，病原菌耐药性的形成也日趋严重，迫切要求开发新型抗生素，而且前从微生物中寻找新生物的难度已愈来愈大。来源于动物的抗菌肽(也称为杀菌肽，动物多肽抗生素)的发现，为开发新型抗生素提供了新的广阔的来源。近年来，对抗菌肽的理论和应用研究获得了迅速发展。 抗菌肽的发现起源于对昆虫免疫机制的研究，当昆虫受到外界刺激时，发生免疫应答反应，在体内诱导产生出具有强烈抗菌活性的物质，抗菌肽是其中重要组成成份。后来，又在两栖动物、哺乳动物中分离得到类似的具有抗菌活性的多肽，使人们对抗菌肽的起源及其在进化中的作用有了新的认识。随着对抗菌肽结构与功能、抗菌肽-生物膜相互作用机理、抗菌肽基因的分子生物学、抗菌肽基因工程等研究的深入进行，抗菌肽在医疗、农业等领域显现出广阔的应用前景。 抗菌肽的概念和分类 抗菌肽原指昆虫体内经诱导而产生的一类分子量在4KD左右，具有抗菌活性的碱性多肽物质。最初，人们在研究北美天蚕的免疫机制时，发现其滞育蛹经外界刺激诱导后，其血淋巴中产生了具有抑菌作用的多肽物质，这类抗菌多肽被命名为天蚕素(Cecropins)。后来，从其他昆虫以及两栖类动物、哺乳动物中，也分离到结构相似的抗菌多肽。迄今为止，在不同动物组织中已发现了很多具有抗菌作用的蛋白质和多肽，已有70多种抗菌多肽的结构被测定，抗菌肽的概念得到了极大的扩展。 根据抗菌肽的结构，可将其分为5类：(1)单链无半胱氨酸残基的α-螺旋，或由无规卷曲连接的两段α-螺旋组成的肽；(2)富含某些氨基酸残基但不含半胱氨酸残基的抗菌肽；(3)含1个二硫键的抗菌多肽；(4)有2个或2个以上二硫键、具有β-折叠结构的抗菌肽；(5)由其它已知功能的较大的多肽衍生而来的具有抗菌活性的肽。其中最早分离到的Cecropins和从非洲爪蟾中分离到的Magainins等属于第一类抗菌肽，通常也将其称为Cecropin类抗菌肽，目前对此类抗菌肽的研究也较深入。 抗菌肽的生物学效应 抗菌肽具有广谱抗菌活性，对细菌有很强的杀伤作用，尤其是其对某些耐药性病原菌的杀灭作用更引起了人们的重视。 除此之外，人们还发现，某些抗菌肽对部分病毒、真菌、原虫和癌细胞等有杀灭作用，甚至能提高免疫力、加速伤口愈合过程。 抗菌肽的广泛的生物学活性显示了其在医学上良好的应用前景。 抗菌肽的作用机制 自从发现抗菌肽以来，已对抗菌肽的作用机理进行了大量研究。目前已知的是，抗菌肽是通过作用于细菌细胞膜而起作用的，在此基础上，提出了多种抗菌肽与细胞膜作用的模型。但严格地说，抗菌肽以何种机制杀死细菌至今还没有完全弄清楚。 目前一般认为,Cecropin类抗菌肽作用于细胞膜，在膜上形成跨膜的离子通道，破坏了膜的完整性，造成细胞内容物泄漏，从而杀死细胞。 对于抗菌肽破坏膜的完整性，使细胞内外屏障丧失，从而杀死细菌这一观点已得到基本统一的认识，但对其具体作用过程、是否存在特异性的膜受体、有无其它因子协同等问题尚不十分清楚，存在不同看法。不同抗菌肽的作用机制可能不一样，尚有待进一步研究。 抗菌肽基因工程 抗菌肽在动物体内含量极微。从动物体内提取抗菌肽产量低、费时长、工艺复杂、费用昂贵，无法实现大规模生产，这成为制约抗菌肽进入实际应用的最大障碍。因此，开展抗菌肽基因工程研究具有重要意义。 目前，已进入临床应用的基因工程药物多数是采用原核表达系统生产的，但由于抗菌肽对细菌的杀伤作用，不能用原核表达系统直接表达具有生物活性的抗菌肽，而如果采用融合蛋白的形式表达，将给表达产物的后处理带来很大麻烦。因此，国内外的研究者多采用真核表达系统进行抗菌肽基因工程研究。 近年来，以酵母为基因工程受体菌的研究引起人们的重视，酵母具有比大肠杆菌更完备的基因表达调控机制和对表达产物的加工修饰及分泌能力，并且不会产生内毒素，是基因工程中良好的真核基因受体菌。自1978年Hinnen等首先试验酵母转化成功后，已有人干扰素基因、乙型肝炎表面抗原基因、α-淀粉酶基因等数十种外源基因在酵母中获得表达。国内研究者大量研究表明，利用酵母表达抗菌肽是一条可行的道路，如能在表达产率上得到进一步提高，将为抗菌肽早日进入临床应用奠定良好的基础。
抗菌肽要成为药物，目前还需要解决一些问题。首先是来源问题。由于昆虫抗菌肽的天然资源有限，化学合成和基因工程便成为获取抗菌肽的主要手段。化学合成肽类，成本较高。而通过基因工程，在微生物中直接表达抗菌肽基因，可能造成宿主微生物自杀而不能获得表达产物。以融合蛋白的形式表达抗菌肽基因，虽然可以克服这一缺点，但仍有表达产物少的问题。尽管来自青蛙皮肤的抗菌肽maganin类作为基因工程药物已进入临床II，III期实验，但人们认为，只有每克价格低于10美元，抗菌肽才可能商品化。因此，如何提高抗菌肽的生产效率，降低成本，是应用抗菌肽必须解决的问题。其次，与传统抗生素相比，昆虫抗菌肽的抗菌活性还不够理想。改造已有抗菌肽和设计新抗菌肽分子是创造高活力抗菌肽的有效途径。这就需要进一步研究抗菌肽结构与活性的关系和作用机理，为抗菌肽分子的改造和设计提供足够的理论依据
具有抗菌功能的陶瓷制品，它是在陶瓷制品生产过程中，加入无机抗菌剂，从而使陶瓷表面具有抗菌作用的一种新型功能陶瓷。抗菌骨质瓷器是指具有抗菌作用的骨质瓷器。抗菌骨质瓷在使用过程中能持续对细菌等微生物有抑制或杀灭作用。抗菌陶瓷作为功能性陶瓷产品，能够有效避免各种传染疾病对人类的侵害，特别是公共场所的卫生预防。
分类: 理工学科 >> 工程技术科学 问题描述: 谁能帮忙提供些与压敏陶瓷相关的材料 解析: 新一代压敏陶瓷材料 压敏陶瓷系指对电压变化敏感的非线性电阻陶瓷。目前压敏陶瓷主要有SiC、TiO2、SrTiO3和ZnO四大类，但应用广、性能好的当属氧化锌压敏陶瓷，由于ZnO压敏陶瓷呈现较好的压敏特性，在电力系统、电子线路、家用电器等各种装置中都有广泛的应用，尤其在高性能浪涌吸收、过压保护、超导性能和无间隙避雷器方面的应用最为突出。自七十年代日本首先使用ZnO无间隙避雷器取代传统的SiC串联间隙避雷器以来，国内外都相继开展了这方面的研究。但氧化锌压敏陶瓷在高压领域的应用还存在局限性。如生产高压避雷器，则需要大量的ZnO压敏电阻阀片叠加，不仅加大了产品的外形尺寸，而且高压避雷器要求较低的残压比也极难实现，为此必须研究开发新的高性能高压压敏陶瓷材料。过去SnO2主要用作气敏材料。未见用于高性能压敏材料的研究，山东省硅酸盐研究设计院研究人员经过反复研究开发出性能优异的新一代压敏陶瓷材料以满足国内外市场的要求。 通过对试样结果的分析可得出如下结论：用化学级原料成功地制备出性能优异的SnO2压敏陶瓷，新型SnO2压敏陶瓷显示出优异的非线性电流——电压特性，与目前国内外市场上流行的ZnO压敏材料相比，其性能高于前者。抗菌杀菌压敏陶瓷 〖特种涂料〗 本产品外观为白色超微细粉末或微乳液，颗粒小，比表面积大，分散稳定性好。经特殊处理后，按不同的适用范围，添加到化纤、塑料、油漆、涂料、玻璃等产品中，赋予其新的功能。应用于化纤及玻璃制品中，不仅可全面抵御UVA和UVB对人体皮肤的伤害，而且还能反射可见光和红外线，具有遮热功能；应用于塑料、油漆、涂料等制品中，抗老化性、耐侯性强，同时可增强涂料、油漆与基体表面的结合强度，耐洗刷性强，保持制品色泽鲜艳、持久，延长使用寿命。 项目名称: 氧化锌压敏陶瓷 所属行业： 电子 项目简介:ZnO压敏陶瓷是一种半导体陶瓷材料，用它制作的压敏电阻器具有优异的I-V非线性特性。目前已广泛应用于电子仪器和电力装置领域中对异常电压的控制和做为浪涌吸收能量等方面的保护元件。国外已发展到对IC回路的保护(SV)直到500KV及发电设施的保护用，应用范围由家电发展到发电厂这个更为广阔的领域。该项目可以缩短与国际先进水平的差距，填补国内在某些应用方面的空白。适用领域：可广泛应用于各种电子仪器和电力装置领域中。形成年产100万件产品的生产能力，需30人。除厂房外，设备等投资约需300万元左右。 市场效益：按"八五"产品规划的市场预测，"八五"末需5-6亿件保护元件，现国内生产能力仅1亿件左右，且质量差，水准不高，故开发氧化锌压敏陶瓷具有广阔前景。 按"八五"产品规划估算，投入产出比为1∶5。 成果完成单位: 中国科学院力学研究所 地址: 北京海淀区中关村路15号 邮政编码: 100080 联系人: 开发处 电话: 010-***********
第一章概论1第一节微生物的危害及抗菌材料的必要性1一、微生物及其危害1二、微生物在材料表面的生长3三、微生物的生长条件及常见的抑制方法6第二节抗菌材料的发展8一、抗菌材料目前发展状况8二、国外抗菌材料研制、生产及应用状况9三、我国抗菌塑料生产应用及其市场发展状况12四、抗菌材料的研究开发和市场的未来发展趋势14第三节抗菌的概念15一、广义抗菌和狭义抗菌15二、抗菌、防霉、灭菌、消毒、抑菌等15参考文献17第二章抗菌剂18第一节抗菌剂特征18一、最低抑菌浓度和最低杀菌浓度19二、抗菌谱20三、持久性20四、加工适应性21五、耐候性21六、稳定性21七、反应惰性22八、安全性22九、价格23第二节抗菌剂抗菌动力学23一、影响抗菌剂抗菌性能的主要因素24二、正常增殖条件下微生物生长动力学27三、抗菌剂的静菌作用27四、抗菌剂的杀菌作用28第三节无机抗菌剂29一、溶出型无机抗菌剂的品种30二、无机抗菌剂抗菌机理45三、无机抗菌剂生产状况46第四节有机抗菌剂49一、有机抗菌剂的种类51二、有机抗菌剂的抗菌机理66第五节天然抗菌剂68一、壳聚糖68二、山梨酸71三、黄姜根醇71四、孟宗竹提取物72五、日柏醇73第六节高分子抗菌剂73第七节光催化型无机抗菌剂74一、光催化型抗菌剂的抗菌机理75二、纳米TiO2光催化型抗菌剂的制备方法78三、光催化型抗菌剂的应用与发展80参考文献82第三章抗菌塑料85第一节概述85第二节抗菌塑料发展历程89一、以维持塑料性能为目的的抗菌塑料发展阶段89二、以健康为目的的抗菌塑料发展阶段92第三节塑料用抗菌剂要求特点94一、通用要求94二、加工性能要求94三、相容性和迁移性要求95第四节抗菌塑料制备工艺98一、抗菌塑料制备工艺98二、最佳抗菌剂添加量的选择103第五节抗菌剂的加入对塑料性能的影响105一、抗菌剂对塑料稳定性的影响105二、抗菌剂及抗菌母粒对塑料力学性能的影响108三、抗菌剂对塑料电性能的影响111第六节抗菌塑料的应用112一、抗菌塑料在家电行业的应用112二、抗菌塑料在包装行业的应用119三、抗菌塑料在建筑领域的应用124四、抗菌塑料在其他行业的应用131参考文献133第四章抗菌纤维和织物134第一节前言134第二节抗菌纤维的制备方法135一、纤维用抗菌剂135二、抗菌纤维制备方法138第三节天然抗菌纤维154一、甲壳素纤维和壳聚糖纤维154二、含壳聚糖的共混纤维和织物156三、大麻纤维159四、其他天然抗菌纤维160第四节抗菌纤维及织物的应用现状162参考文献163第五章抗菌陶瓷165第一节陶瓷用无机抗菌剂165一、抗菌陶瓷用无机抗菌剂选择原则165二、抗菌陶瓷用无机抗菌剂的种类及特征166第二节抗菌陶瓷的制备171一、金属离子溶出型抗菌陶瓷的制备171二、光催化表面镀膜型抗菌陶瓷186第三节抗菌陶瓷的应用及发展前景192……
新抗生素研究风起云涌新抗生素的筛选仍然是新抗菌药物发现的重要途径。当前各大类抗生素均有所发展，β-内酰胺类抗生素特别是头孢菌素在抗生素领域仍占主导地位。出现第四代头孢菌素[头孢匹罗（Cefpirom）、头孢吡肟（Ce鄄fepime）、头孢唑兰（Cefozopran）与头孢噻利（Cefoselis）]；发现兼具免疫调节作用的头孢菌素[头孢地秦（Cefodizime）]；一批第三代口服头孢菌素和性能优于已有品种的第一、二代口服头孢菌素也陆续上市；碳青霉烯类在保持对肾脱氢肽酶稳定的基础上，其抗菌活性、安全性和药代动力学特征不断得以改善。大环内酯类抗生素已由第一代发展到第三代。当前研究的主要动向是继续采用化学与生物学等方法修饰结构，以改善其耐药性并研发其在抗菌以外的应用。第一个第三代大环内酯药物亦于2002年首次上市。氨基糖苷类抗生素通过结构修饰已明显改善了耐药性，近年又研制出抗耐甲氧西林金葡菌（MRSA）的新氨基糖苷类药物。阿贝卡星（Arbekacin）不易受氨基糖苷钝化酶侵袭，对更多的氨基糖苷耐药菌有作用，其抗革兰氏阳性菌、阴性菌的活性比阿米卡星强，特别对MRSA有强大的抗菌力；依替米星（Etimicin）对庆大霉素耐药菌的敏感率高于奈替米星，对MRSA亦有较强作用。科研人员对四环素类抗生素的耐药性问题也在探索。新研究表明，从Dactylospo鄄rangium发酵液中分离出的4种Dactylocy鄄cline，对耐四环素的革兰阳性菌有作用。甘氨酰四环素（Glycylcycline）是经过结构修饰的半合成四环素，对起源于核糖体保护和外排机制的耐药菌有作用；叔丁基甘氨酰米诺环素tigilcycline（TBG-MINO、GRA-936）对临床重要致病菌（包括耐四环素、糖肽与氟喹诺酮的革兰阳性菌）有广泛的活性，抗MRSA、PRSP（耐青霉素的肺炎链球菌）、VRE（耐万古霉素肠球菌）作用优于万古霉素。MRSA、PRSP、VRE是目前临床常见的几种重要的耐药革兰氏阳性菌。它们的出现给临床治疗带来了极大困难。近年来，针对这些方面的研究已经取得了一定进展。新糖肽类抗生素Oritavancin（LY-333328）为半合成糖肽类药物，其体内半衰期较长，对MRSA、PRSP与VRE均显示良好作用，是抗VRE活性最强的药物之一。链阳霉素类抗生素Synercid（RP-59500）是“奎奴普丁/达福普丁”的复合制剂，能使细菌蛋白质的合成停止于转肽阶段，阻断核糖体合成蛋白质的外排而使细菌死亡，对MRSA、MSCNS（甲氧西林敏感的凝固酶阴性葡萄球菌）、链球菌属、屎肠球菌等均有较强的杀灭作用。近年来新发现的对多重耐药金葡球菌、MRSA、VRE等有较强作用的其它新抗生素包括了酮内酯类、脂肽类、脂糖肽类、长链烯酸类、含噻唑与�唑的环肽等。对多重耐药的非发酵革兰氏阴性杆菌（如铜绿假单胞菌、不动杆菌、嗜麦芽窄食单胞菌、产ESBLs的肺炎克雷伯菌、大肠杆菌和奇异变形杆菌等）有效的新抗生素主要包括第四代头孢菌素、碳青霉烯、新喹诺酮类，及β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制剂等。近年发现的对耐药革兰氏阳性、阴性菌都有一定抗菌作用的新抗生素有脱甲酰酶（Deformylase）抑制剂BB-3497与Actinonin等。值得一提的是，对多肽抗生素的研究近年来十分活跃。迄今为止，已在昆虫、鸟类、动物及植物等生物中发现了700多种内源多肽抗生素。其高效广谱的抗菌活性引起了各国学者的重视。一般认为多肽抗生素分子可以在细菌质膜上形成跨膜离子通道，从而使细菌不能保持其正常渗透压而死亡，细菌将难以对其产生耐药性。合成抗菌药物花样翻新近年来各国上市了十几种新喹诺酮类抗菌药。与过去的第三代品种相比，或在抗菌作用或在药代动力学性能等方面有所改善。新近正在开发的新喹诺酮类药物既保留了抗革兰氏阴性菌的高活性，又明显增强了抗革兰氏阳性菌活性，并对厌氧菌、支原体、衣原体等也有一定作用。克服喹诺酮类耐药性的研究也有新进展。2-Pyridone类化合物ABT-719（A-86719）是作用于不同靶位的新DNA旋转酶抑制剂，对耐环丙沙星的金葡球菌、表葡球菌、肠球菌和MRSA均有很强活性；新近发现的喹诺酮外排泵抑制剂MC-207110能使左氟沙星抗铜绿假单胞菌活性增效8倍。CJ-13136是假诺卡氏菌产生的新喹诺酮，对幽门螺杆菌有极强的选择性抗菌作用。引人注目的一个新进展是结构新颖的�唑烷酮类抗生素的发现。�唑烷酮类抗生素为抑菌剂，通过选择性地与50S核糖体的23S亚单位结合，抑制起始复合物的形成，在翻译的早期阻断细菌蛋白的合成。其独特的作用特点使其与其他蛋白合成抑制剂间没有交叉耐药发生。该类抗生素中的利奈唑胺（Linezolid）对MRSA等多重耐药革兰氏阳性菌的疗效优于万古霉素，利奈唑胺与Syner鄄cid均已获FDA批准，可用于VRE所致严重感染的治疗。另外，科研人员在对二氢叶酸还原酶抑制剂的研究发现了药代动力学性能和抗菌活性更好的新抗菌药；在合成新化合物的筛选中，找到了螺异�唑衍生物KY-9和喹啉-吲哚衍生物SEP-32196，它们对多重耐药性金葡球菌、MRSA、VRE等均有较强抗菌作用；抗结核杆菌的新药研究则找到了对耐药性结核杆菌有效的硝基咪唑并吡喃类化合物PA-824和具有较强抗结核杆菌作用的吡咯衍生物BM-212.备受关注的新动向过去的抗菌药都是直接作用于细菌病原体。近年来的抗菌药物开发，除继续致力于筛选对耐药菌有效的、具有新抗菌谱和新作用机制或新作用靶位的抗菌药之外，还注意寻找提高与保护抗菌药效能、增强机体防御机能和衰减微生物病原性的物质。抗生素增强剂可以明显增强抗生素的抗菌效力。最近发现的β-内酰胺类增强剂MC-270252、MC-200616与β-内酰胺类联合使用可使β-内酰胺类抗生素对铜绿假单胞菌的最低抑菌浓度（MIC）下降到原来的1/500.抗生素灭活酶抑制剂中的β-内酰胺酶抑制剂药物已成功地应用于临床，获得良好疗效。比较典型的是克拉维酸、舒巴坦和三唑巴坦，但三者都不能抑制B型β-内酰胺酶。寻找新β-内酰胺酶抑制剂已成为近年抗生素研究的热点之一。科研人员先后发现了对A、B、C、D型β-内酰胺酶有广谱抑制活性（如从碳青霉烯中筛选出的J-110441）和对B型β-内酰胺酶显示出强力抑制作用（如青霉烷砜衍生物CL-186195和CL-18665）的新抗菌药；与大环内酯-林可霉素-链阳霉素类抗生素（MLS）耐药性相关的Erm甲基转移酶的抑制剂研究正在进行中。近年来，其它如渗透性促进剂、外排泵抑制剂、生体防御机能调节剂、微生物感染途径阻断与病原性衰减剂的研究也颇受重视。
抗菌药是一类抑制或杀灭病原微生物的药物，是在致病菌、被感染机体和药物性能三者之间相互制约关系下不断发展的。其中，β－内酰胺类抗生素是医学及兽医学上使用最早、用量最大的一类抗生素。 一、β－内酰胺类抗生素概述 β－内酰胺类抗生素是指分子中含有β－内酰胺环的抗生素。1929年，青霉素被作为第一个β－内酰胺类抗生素应用于临床。1945年，头孢菌素C被发现。在青霉素及头孢菌素的结构中，均含有β－内酰胺环，因此它们成为β－内酰胺类的代表药物。20世纪的六、七十年代，分别发展了以6－氨基青霉烷酸及7－氨基头孢烷酸为母核的半合成青霉素类及头孢霉素类抗生素。此后，诺卡杀菌素，克拉维酸（棒酸），硫霉素等相继被发现。在此基础上，分别发展了单环一β丙酰胺类、氧青霉烷、氧青霉烯、碳青霉烯、碳头孢烯等一系列非典型β－内酰胺类抗生素。 β－内酰胺抗生素（除诺卡霉素A外）都有一个四元的β－内酰胺环。其共有的结构特征是在与氮相邻的碳原子上（2或3位）连有一个羧基，另一个特征是青霉素、头孢菌素、诺卡菌素的β－内酰胺环氮原子的3位有一个酰胺基。β－内酰胺环上的氢，头孢霉素C7上的甲氧基和青霉素的羧基都用α表示，C8（青霉素）和C7（头孢菌素等）的酰胺基团用β表示。近年来，β－内酰胺抗生素进展迅速，除青霉素（Ⅰ）与头孢菌素（Ⅱ）之外，相继出现了在分子中具有碳青霉烯－2（Ⅲ）、青霉烯（Ⅳ）、氧青霉烷（Ⅴ）和单环β－内酰胺（Ⅵ）等新的天然抗生素。 β－内酰胺类抗生素选择性地作用于细菌胞壁，而动物细胞无胞壁，故对人体及动物安全。这类抗生素抗菌谱较广、抗菌活性强、毒性低、工业水平高、构效关系明确、可改造性大，因而得到大量开发应用，并在今后相当时期内，仍将是抗生素发展的主流。
又称抗菌活性肽，它通常与抗生素肽和抗病毒肽联系在一起，包括环形肽、糖肽和脂肽，如短杆菌肽、杆菌肽、多粘菌素、乳酸杀菌素、枯草菌素和乳酸链球菌肽等。抗菌肽热稳定性较好，具有很强的抑菌效果。除微生物、动植物可产生内源抗菌肽外，食物蛋白经酶解也可得到有效的抗菌肽，如从乳铁蛋白中获得的抗菌肽。乳铁蛋白是一种结合铁的糖蛋白，作为一种原型蛋白，被认为是宿主抗细菌感染的一种很重要的防卫机制。研究人员利用胃蛋白酶分裂乳铁蛋白，提纯出了三种抗菌肽，它们可作用于大肠杆菌，均呈阳离子形式。这些生物活性肽接触病原菌后30min见效，是良好的抗生素替代品。
该类代谢主要产物有二酮哌嗪（diketopiperazines）、异氰（isocyanides）、多肽（pep-tides）和肽醇（peptaibols）。
二酮哌嗪类
该类物质来源于环二肽，由两个氨基酸脱水而成，具有epipolythiapiperazine-2，5-dione结构单元。胶霉毒素（gliotoxin）（127）来自，具有高度真菌和细菌抗性，由于对哺乳动物具有一定毒性，故未得到医学临床应用。胶霉毒素（gliotoxin）是具有选择性的免疫抑制剂，其生物合成为L-苯丙氨酸和L-丝氨酸的环二肽途径（Kirby et al.，1980），将硫酸盐中的S原子加到胶霉毒素（gliotoxin）上，合成过程中芳香族氧化物可能起了中介作用，在中形成的是R，R-非对应异构体，在明枝霉属（Hyalodendron spp.）中形成的是S，S-非对应异构体。产生的胶霉毒素（gliotoxin）能够抑制和的生长，抑制MIC＝60μg/mL。epitrisulfide（128）来自，它也经常从特氏青霉（）分离到。
绿粘帚霉素（gliovirin）（129）尽管结构复杂，但在本质上仍属于二酮哌嗪，来自两个苯丙氨酸的缩合反应（Stipanovic et al.，1994）。简单的二酮哌嗪（130）来自（Huang et al.，1995a），包含酰胺结构，构型在脯氨酸与亮氨酸之间，它们也分离自毛壳菌属（Chaetomium spp.）、轮枝菌（Verticillium spp.）和笋顶孢霉属（Acrostalagmus spp.）。从中得到了胶霉毒素（gliotoxin）的类似物（131），对有抑制作用，其MIC＝13μg/mL（Nakano et al.，1990）。该类代谢产物的化学结构式见图。
图 来源于氨基酸的代谢产物——二酮哌嗪类物质
异氰衍生物
具有异氰功能团的代谢产物，具有独一无二的特征，其C链连接一个N原子，通式为RNC，具有挥发性的污秽气味，很长时间来一直被化学家所关注。从木霉中得到的异氰具有典型的5环结构，并经烯基、羟基和环氧基等氧化而成（Chang，2000）。对这类代谢物质的结构研究非常困难，主要原因是其具有不稳定性，在不少文献中存在对结构描述的混乱现象，有人发表了关于结构修正的论述，本章提到的结构多为修正以后的。这类物质主要来自，，，和。
第一个分离得到的异氰类物质，是1956年从中分离得到的青黄霉素（xanthocillin），10年后发现第二个代谢产物木菌素（dermadin）（132），包含一个功能团，其抗菌活性已于专利中进行描述（Coats et al.，1971），尽管在此期间一些其他的异氰物质已被分离到，但多数来自水生。木菌素（dermadin）的甲酯化衍生物（133）来自（Brewer et al.，1979），随后又发现了异氰菌酸（isonitrinic acid F）（134），其二醇异构体（135，136）和螺内酯（137，138），均来自 菌株 HLX 1379（Boyd et al.，1991）。从中也分离到绿木霉菌素（trichoviridin）（139），是黑色素合成抑制剂，采用家蚕（Bombyx mori）幼虫的血淋巴进行测定，发现它在通风光照条件下可从黄色变为黑色，其IC50＝μg/mL，而对照曲酸的IC50＝397μg/mL，结构已通过化学方法和X射线晶体分析进行了验证（Brewer et al.，1979）。
异氰菌素（isonitrins）A（140），B（141），C和D（142）来自，分析确认异氰菌素（isonitrin）C就是绿木霉菌素（trichoviridin），异氰菌素（isonitrin）A具有广谱高效生物活性，能够抑制，，大肠杆菌（），肺炎杆菌（Klebsiella pneumoniae），和的生长（IC50范围为～μg/mL），可作为动物的饲料添加剂使用（Fujiwara et al.，1982；Brewer et al.，1982）。
化合物143，144是羟基-环戊基异氰结构物质，141 是MR304 A（145）的异构体，来自（Lee et al.，1995b）。MR304A抑制比基尼链霉菌（）、黑色素瘤细胞B16的黑色素合成，并抑制蘑菇的酪氨酸酶活性，但无抗菌效果。来自另一的MR566B（146）和MR566A（147）对蘑菇的酪氨酸酶抑制IC50分别为47μM和 μM，对黑色素瘤细胞B16的抑制MIC分别为 μM和 μM（Lee et al.，1997a，1997b）。
从发现了环五烯类homothallin Ⅰ，Ⅱ及其衍生物（148～152）（Mukhopadhyay et al.，1996；Faull et al.，1994），该类物质对瘤胃细菌具有抑制作用，还发现它们与Phytophthora spp.卵孢子的受精有关，也能抑制哺育动物的酪氨酸酶活性和黑色素合成。
黑色软海绵（Halichondria okadai）上分离到的 可产生环戊烯酮 A～C（trichodenonesA～C）（153～155），对P388的细胞毒性分别为μg/mL，μg/mL和μg/mL（Amagata et al.，1998）。
来自木霉的一批结构相关联的化合物，缺少异氰基团，例如，产生的pentenocins A，B（156，157），立体结构未知，对白介素-1-β-转换酶（ICE，caspase-1）的抑制浓度为575 μM和250 μM，该酶是半胱氨酸蛋白酶，将不活泼的先驱物质——白细胞介素-1转变为有活性的形态，该活性物质与炎症的发生有关（Matsumoto et al.，1999）。该类代谢产物的化学结构式见图。
图 来源于氨基酸的代谢产物——异氰衍生物
多肽和肽醇（peptaibols）
有两种改良的二肽，命名为木霉环肽（trichodermamides）A，B（158，159），来自海水生，trichodermamide B有显著的体外细胞毒性，对人类结肠癌细胞HCT-116的抑制IC50＝μg/mL，trichodermamide A对P388，A-549和HL-60具有较弱细胞毒性（Garo et al.，2003；Liu et al.，2005a）。
肽醇（peptaibols）是肽族物质，含有高比例的不寻常的a，a-二羟甲基丁酸（Aib），一个含有氨基醇C 末端和一个酰基化的N末端。多肽的副族划分标准如下：长链多肽（18～20残渣）、短链多肽（11～16残渣）、liptopeptaibols（包含7或11残基，N端的油脂被乙酰基所酰化），长链19/20残基多肽活性更高。
该家族第一个物质为丙甲菌素（alamethicin）（160），分离自（Brewer et al.，1987），尽管获得了其结晶体，也确定了其结构，但后续的研究发现丙甲菌素（alamethicin）其实是一种混合物，包括至少12种物质，每一种物质均为包含20个氨基酸的肽类。丙甲菌素（alamethicin）有两种主要构型，一种是18位置上为谷氨酸盐，另一种是谷氨酸，它们主要对G+细菌具有抗性，后来从Trichoderma spp.，Gliocladium spp.及其他生物体中相继发现了大量的该族代谢产物（Bruckner et al.，1989），这些物质结构相似，只在氨基酸的某一个位置或某几个位置上体现了结构差异，反映了非核糖体代谢机制的特点。丙甲菌素（alamethicin）对Staphylococcus spp.具有抗菌活性，对粪肠球菌（）抑制浓度为31μg/mL，对脊柱皮炎芽生菌（Blastomyces dermatitidus）的抑制浓度为100μg/mL，对鼠口服LD50＝80mg/kg，对， ， 和稻瘟病菌（Magnaporthe oryzae）也具有较好的抑制作用，同时，发现木霉菌素（trichodermin）与丙甲菌素（alamethicin）联合作用时对菌丝生长具有协同抑制作用（潘顺等，2008）。
结构与丙甲菌素（alamethicin）不同、包含20个氨基酸残基的次级代谢产物还有：来自的铃鹿菌素（suzukacillin）（161）、来自的多孢菌素（polysporins）（New et al.，1996）、来自 和土星孢木霉（）的副孢霉素（paracelsins）和土星孢菌素（saturnisporins）（Ritieni et al.，1995）、来自和的木霉孢素（trichosporins）、来自的康宁霉素（trichokonins）、来自的分枝木霉素（trichobrachins）、来自 的粘帚霉潮解素（gliodeliquescins）、来自和的木霉孢芬（trichospofins）等（Bruckner et al.，1990；Huang et al.，1995b）。
铃鹿菌素（suzukacillin）对和的抑制浓度分别为10μg/mL和100μg/mL，对动物的球虫病也有防治效果，对鸡喂食～的铃鹿菌素（suzukacillin）可防治柔嫩艾美耳球虫（Eimeria tenell）和毒害艾美耳球虫（）感染（Katz et al.，1985）；从菌株63C-I培养物中也分离到了铃鹿菌素（suzukacillin），结晶后得到SZ-A，通过HPLC-ESI-MS进行结构鉴定，表明该物质的主要氨基酸构成和序列同以前发表的资料一致，只是在15位置上被乙酰化，其中21%为SZ-A4，序列为Ac-Aib-Ala-Aib-Ala-Aib-Ala6-Gln-Aib-Lx9-Aib-Gly-Aib12-Aib-Pro-Vx15-Aib-Vx17-Gln-Gln-Fol。氨基酸位置改变的有：6（Ala/Aib），9（Vx/Lx），12（Aib/Lx），17（Aib/Vx）和15（Val/Iva）（Krause et al.，2006）。副孢霉素（paracelsins）对七种重要的林木病原菌有高度抗菌活性，对卤虫藻（Artemia salina）则具有细胞毒性（Maddau et al.，2009）。
用ESI-MSn-IT和GC/EI-MS方法研究海洋的代谢产物，得到两组主要的肽醇（peptaibols），分别为长链（20氨基酸）和短链（11氨基酸）类型。利用该方法也鉴定了新的短链抗菌肽，发现了9种肽类化合物，其中8种为新结构物质，分别为：分枝木霉素（trichobrachins）AI-IV（Aib9-Pro10序列）和分枝木霉素（trichobrachins）BI-IV（Val9-Pro10序列），还有以前曾经发现过的 Pro6-Val7和Val9-Pro10等物质（Mohamed-Benkada et al.，2006）。
来自菌株SMF2的代谢物能够抑制G+细菌和病原真菌的生长，经液相色谱加质谱确认结构，发现这类物质主要为已知的多肽，包括康宁霉素（koninginins）Ⅵ，Ⅶ和Ⅷ，在宽pH范围和温度下具有抗菌活性，高压灭菌后活性依旧能够保持，对蛋白水解酶不敏感，还发现康宁霉素（koninginin）Ⅵ具有典型的螺旋结构（Song et al.，2006）。
包含19个氨基酸残基的有下列物质：来自 的哈茨木霉素（trichorzia-nines）（Bodo et al.，1985），哈茨木霉素（trichorzianins＝trichorzianines）TA和TB（162，163）对选择透过性膜的β-葡聚糖合成具有抑制作用，但加入磷脂酰胆碱后作用则反转，因为β-1，3-葡聚糖受抑制后细胞壁的合成也受到了抑制。来自的康宁木霉素（trikoningins）对 有抗菌活性，但对 则无效（Auvin-Guette et al.，1993）。来自 的长枝木霉素（tricholongins）（Rebuffat et al.，1991），分离自硬毛木霉（）、、软毛木霉（）、子座木霉（）和螺旋木霉（）的硬毛木霉素（trichostrigocins），具有防治弯孢壳属（Eutypa spp.）顶梢枯死病和葡萄藤树干埃斯卡病（Esca spp.）的作用（Degenkolb et al.，2006）。
第一个得到的有18个氨基酸残基的次级代谢产物，是来自的木霉毒素（trichotoxins）（Bruckner et al.，1985），后来分离自的木康霉素（trichokindins）和木霉嗪（trichorzins）的结构也得到了证实（Hlimi et al.，1995）。木霉嗪（trichorzins）PAⅡ，PAVⅢ（164，165）对不同种的柔膜菌纲的脂质体具有破膜作用（Béven et al.，1998），6种木霉嗪（trichorzins）PA（18-残基）具有影响细胞膜渗透调节的能力，对8种柔膜菌纲如无胆甾原体（Acholeplasma）、支原体（Mycoplasma）和螺原体（Spiroplasma）的抑制MIC为～50μM，且氨基酸序列改变之后活性依旧保持，如在位置4和7上将Aib替换为Iva，在C端将Trpol替换为Pheol，活性依旧。后来还发现了一个新的18个氨基酸残基的多肽，命名为子座木霉素（trichostromaticins），还有一种携带自由C端缬氨酸的物质，命名为致密木霉素（trichocompactin）Ⅻ（Degenkolb et al.，2006）。
其他短链肽类物质有来自的木绿菌素（trichovirins）（Bruckner et al.，1992），来自的哈茨菌素（harzianins）HA（14-残基）（Rebuffat et al.，1995），来自的康宁木霉素（trikoningins）KB（11-残基）（Auvin-Guette et al.，1993），来自的木霉罗素（trichorozins）（Wada et al.，1995），以及来自分生孢子的木霉罗芬（trichorovins）（Wada et al.，1996）等。来自的木霉金素（trichogins）A（Auvin-Guette et al.，1992）和来自 的木霉十烯素（trichode-cenins）（166）是脂肽醇的典型例子（Fujita et al.，1994）。与众不同的是来自的木霉聚素（trichopolyn）Ⅰ，Ⅱ（167，168），由R-2-甲基葵酰基酯化N端的氨基酸，在C2位置上的2-氨基-6-羟基-4-甲基-8-氧代癸酸残基，以及不寻常的C末端共同构成（Mihara et al.，1994）。木霉聚素（trichopolyn）对 ，和的抑制浓度分别为μg/mL，100μg/mL和μg/mL（Ooka et al.，1966），对鼠皮下注射抑制LD50＝5mg/kg，其类似物对鼠混合淋巴细胞具有免疫抑制活性，且活性高于环胞霉素A（Iida et al.，1999）。
抗阿米巴素（antiamoebin）（169）是驱虫剂，巨孢霉素（hypelcins）（170）对，和红色毛癣菌（）的抑制浓度分别为25μg/mL，100μg/mL和100μg/mL（Fujita et al.，1984）。
柔膜菌纲的支原体无细胞壁，DNA不形成核结构，为革兰氏阳性，是寄生在动物和植物上的致病微生物，这些特征使柔膜菌纲成为抗菌肽研究的重要靶标。原核生物和真核生物对多肽的敏感性不同，原因可能是真核生物质膜上有甾醇类物质存在。然而，柔膜菌纲特别是支原体和螺原体的细胞膜含有大量的胆固醇，多肽的活性因此不能起作用，由此可推测柔膜菌纲的细胞膜似乎是多肽非特异性离子载体的靶标，而肽类物质常常来自于非核糖体合成途径。通过研究环孢菌素（cyclosporin）（171）的合成，显示在某种程度上，外源氨基酸可被吸收并用于改变代谢物的结构。定向合成在木霉中已得到验证，例如向和的培养基中添加Aib，Glu或Arg，能够导致代谢物种类减少，有时则可产生新的类似物（Leclerc et al.，2001），这些研究表明可以通过人为干预培养过程而得到人们需要的多肽类物质。由于本族代谢产物结构类似，此处只列出了部分物质的结构，具体见图。
[1]、田福祯,姚宝书,曹希洪.电渗析方法除水不溶无机物中杂质的研究[J].无机盐工业,1980(3).[2]、姚宝书,曹希洪,田福祯 电渗析方法除水不溶无机物中杂质的动力学及其应用[J] 河北大学学报(自然科学版) 1981 Vol. 02 72-81[3]、乔希枫,田福祯. 电渗析法除水不溶无机物中杂质在某些碳酸盐上的应用[J].无机盐工业,1981(4).[4]、乔希枫,田福祯. 电渗析法在高纯氟化镁制备中的应用[J].化学试剂,1983(1).[5]、田福祯,姚宝书,曹希洪. 用电渗析方法以“离子流”去除杂质[J].化学试剂,1984(4).[6]、 田福祯; 世界精细化工展望[J] 精细石油化工 1986 Vol. 01 44-48[7]、 田福祯;于永顺 从芥末中提取芥子油的研[J]究 化学世界 1992年第09期;[8]、田福祯 孙晓强 湿度调节材料的实验研究[J] 天津轻工业学院学报 1995年2期[9]、田福祯，李世林，刘治虎 水性多彩内墙涂料防冻剂[J] 绿色建筑 1996年第05期[10]、田福祯，李世林，刘治虎 水性多彩内墙涂料防冻剂[J] 化学建材 1996年12卷5期[11]、田福祯,王平,李晓丽,刘治虎,何佩琳从镍-铝废催化剂中回收镍[J]化学世界 1996年第05期[12]、田福祯, 刘月霞, 于永顺 一种新的高纯二氧化钛合成方法 华北地区五省市化学学术研讨会2001年[13]、陶振华;田福祯; 载银纳米TiO_2抗菌剂的制备及抗菌性能研究，第六届中国功能材料及其应用学术会议论文（9）2007年[14]田福祯，李波等；工业四氯化钛水溶液热水解制备锐钛矿晶型纳米二氧化钛《材料导报》“纳米与新材料专集V”[15] 田福祯等，室内甲醛吸附-反应-降解复合纳米材料的制备与应用，《应用化工》2005年,第09期[16] 田福祯等；工业四氯化钛水溶液热水解制备金红石晶型纳米二氧化钛” 《化工科技》 [17]田福祯，王明亮等；“纳米改性助剂在内墙乳胶漆中的应用”首届涂料用助剂论坛及应用技术交流会论文集 ；宁波；P：225～229[18] 田福祯 倪丽琴 王明亮 王军 多功能改性纳米助剂在内墙装饰乳胶漆中的应用，全国第二届纳米材料在涂料中应用大会交流论文，,北京[19]田福祯《新材料产业》以高钛渣为原料的盐酸法——纳米二氧化钛制备新工艺,2007年第2期 63-67页[20] 陶振华 赵华 张海丽 田福祯（通讯作者）纳米二氧化钛载银无机抗菌剂的研究进展 化工中间体 2007, (4)[21]陶振华 张海丽 韩德新 周雅文 赵华 田福祯（通讯作者）载银纳米TiO_2抗菌剂的制备及抗菌性能研究 《功能材料》2007年 第A09期 3433[22] 王鑫, 陈蕴智, 田福祯, 王明亮,大豆油脂肪酸乙酯的制备及其在印刷油墨中的应用<<中国油脂>>2008年第33卷 第02期[23]田福祯 陈崧 刘芬 室内空气净化治理公益工程的思考 《新材料产业》2008年第10期:60-65页[24] 田福祯 孙晓强 李 波 陈 崧 调湿材料的研究及应用《新材料产业》2010年第1期:54-57页[25]田福祯、孙晓强 李波、陈菘 调湿材料的研究及应用 2010中国硅藻土产业发展高峰论坛论文集[26] 田福祯、 李波、 陈崧、 蔺建宇、高钛渣——我国酸法钛白清洁生产的基础原料《新材料产业》 2010年第11期 49-53页[27] 田福祯 陈 崧 郑趁霞蔺建宇 天然植物草本涂料---返璞归真环境友好 《新材料产业》2011[28] 张海； 陈崧； 田福祯；改性冬凌草复合素功效型牙膏的研究《口腔护理用品工业》2010年05期：8—13
抗生素发展简介抗生素分为天然品和人工合成品，前者由微生物产生，后者是对天然抗生素进行结构改造获得的部分合成产品。 1981年我国第四次全国抗生素学术会议指出，近些年来在抗生素的作用对象方面，除了抗菌以外，在抗肿瘤，抗病毒，抗原虫、寄生虫和昆虫等领域也有较快发展。有些抗生素具有抑制某些特异酶的功能，另外一些抗生素则具有其他的生物活性或生理活性的作用。鉴于“抗菌素”早已越出了抗菌范围，继续使用抗菌素这一名词已不能适应专业的进一步发展，也不符合实际情况了。因此，会议决定将抗菌素正式更名为抗生素。 抗生素分类根据抗生素的化学结构和临床用途，可将抗生素分为β—内酰胺类、氨基糖苷类、大环内酯类、林可霉素类、四环素类、氯霉素类以及其他主要抗细菌的抗生素、抗真菌抗生素、抗肿瘤抗生素、具有免疫抑制作用的抗生素十大类。 编辑本段药品发现抗生很早以前，人们就发现某些微生物对另外一些微生物的生长繁 抗生素分子式殖有抑制作用，把这种现象称为抗生。随着科学的发展，人们终于揭示出抗生现象的本质，从某些微生物体内找到了具有抗生作用的物质，并把这种物质称为抗生素，如青霉菌产生的青霉素，灰色链丝菌产生的链霉素都有明显的抗菌作用。所以人们把由某些微生物在生活过程中产生的，对某些其他病原微生物具有抑制或杀灭作用的一类化学物质称为抗生素。 抗菌由于最初发现的一些抗生素主要对细菌有杀灭作用，所以一度将抗生素称为抗菌素。但是随着抗生素的不断发展，陆续出现了抗病毒、抗衣原体、抗支原体，甚至抗肿瘤的抗生素也纷纷发现并用于临床，显然称为抗菌素就不妥，还是称为抗生素更符合实际了。抗肿瘤（antineoplastic) 抗生素的出现，说明微生物产生的化学物质除了原先所说的抑制或杀灭某些病原微生物的作用之外，还具有抑制癌细胞的增殖或代谢的作用，因此现代抗生素的定义应当为：由某些微生物产生的化学物质，能抑制微生物和其他细胞增殖的物质叫做抗生素。 细菌“导弹”有望代替抗生素细菌之间相互拼杀所用的微小蛋白质“导弹”有望在不久的将来代替治疗疾病所用的抗生素。研究该项技术的一个美国研究所希望能够首先在治疗动物（如猪和鸡）的常见病方面取得突破。同时这个研究所也发现用这种蛋白质“导弹”能够在食品无菌包装和保存方面做出突破。由于人体血原对抗生素的反应存在一定的危险，这种物质的使用能够降低医学的危险性，且使用后没有后遗物。 编辑本段抗生素杀菌作用主要有4种机制抑制细菌细胞壁的合成抑制细胞壁的合成会导致细菌细胞破裂死亡，以这种方式作用的抗菌药物包括青霉素类和头孢菌素类，哺乳动物的细胞没有细胞壁，不受这些药物的影响。 与细胞膜相互作用一些抗菌素与细胞的细胞膜相互作用而影响膜的渗透性，这对细胞具有致命的作用。以这种方式作用的抗生素有多粘菌素和短杆菌素。 干扰蛋白质的合成干扰蛋白质的合成意味着细胞存活所必需的酶不能被合成。干扰蛋白质合成的抗生素包括福霉素（放线菌素）类、氨基糖苷类、四环素类和氯霉素。 抑制核酸的转录和复制抑制核酸的功能阻止了细胞分裂和/或所需酶的合成。以这种方式作用的抗生素包括萘啶酸和二氯基吖啶。 编辑本段药品使用、误区及不良反应使用临床应用抗生素时必须考虑以下几个基本原则： （一）严格掌握适应证凡属可用可不用的尽量不用，而且除考虑抗生素的抗菌作用的针对性外，还必须掌握药物的不良反应和体内过程与疗效的关系。 （二）发热原因不明者不宜采用抗生素除病情危重且高度怀疑为细菌感染者外，发热原因不明者不宜用抗生素，因抗生素用后常使致病微生物不易检出，且使临床表现不典型，影响临床确诊，延误治疗。 （三）病毒性或估计为病毒性感染的疾病不用抗生素抗生素对各种病毒性感染并无疗效，对麻疹、腮腺炎、伤风、流感等患者给予抗生素治疗是无害无益的。咽峡炎、上呼吸道感染者90%以上由病毒所引起，因此除能肯定为细菌感染者外，一般不采用抗生素。 （四）皮肤、粘膜局部尽量避免反应应用抗生素因用后易发生过敏反应且易导致耐药菌的产生。因此，除主要供局部用的抗生素如新霉素、杆菌肽外，其它抗生素特别是青霉素G的局部应用尽量避免。在眼粘膜及皮肤烧伤时应用抗生素要选择告辞适合的时期和合适的剂量。 （五）严格控制预防用抗生素的范围在下列情况下可采用预防治疗： 1．风湿热病人，定期采用青霉素G，以消灭咽部溶血链球菌，防止风湿热复发。 2．风湿性或先天性心脏病进行手术前后用青霉素G或其它适当的抗生素，以防止亚急性细菌性心内膜炎的发生。 3．感染灶切除时，依治病菌的敏感性而选用适当的抗生素。 4．战伤或复合外伤后，采用青霉素G或四环素族以防止气性坏疽。 5．结肠手术前采用卡那霉素，新霉素等作肠道准备。 6．严重烧伤后，在植皮前应用青霉素G消灭创面的溶血性链球菌感染。或按创面细菌和药敏结果采用适当的抗生素防止败血症的发生。 7．慢性支气管炎及支气扩张症患者，可在冬季预防性应用抗生素（限于门诊）。 8．颅脑术前1天应用抗生素，可预防感染。 （六）强调综合治疗的重要性在应用抗生素治疗感染性疾病的过程中，应充分认识到人体防御机制的重要性，不能过分依赖抗生素的功效而忽视了人体内在的因素，当人体免疫球蛋白的质量和数量不足、细胞免疫功能低下，或吞噬细胞性能与质量不足时，抗生素治疗则难以秦效。因此，在应用抗生素的同进应尽最大努力使病人全身状况得到改善；采取各种综合措施，以提高机体低抗能力，如降低病人过高的体温；注意饮食和休息；纠正水、电解质和碱平衡失调；改善微循环；补充血容量；以及处理原发性疾病和局部病灶等。 连续使用抗生素不宜超过一周 如果超量使用抗生素药物，很容易导致女性患上霉菌性阴道炎。武警总医院妇产科王黎娜主任解释说，阴道炎的产生并不完全由于个人卫生没做好，过量服用抗生素也一样可能导致阴部炎症产生。事实上，抗生素的副作用之一就是破坏体内细菌群落的平衡。 美国曾经有一项调查显示：使用一种强力抗生素超过一周，女性中会有近一半的人发生霉菌感染。其实，健康女性的阴道本来就有“自洁”的能力，阴道中存在一种乳酸杆菌，可以始终保持阴道内环境呈适度酸性，这样，习惯生长在碱性环境中的霉菌，正常情况下，在这里就不能生存。但长期使用抗生素，会使阴道中的乳酸菌受抑制，失去对霉菌的拮抗作用，扰乱阴道的自然生态平衡，改变阴道的微环境，从而使细菌病原体迅速繁殖，导致霉菌性阴道炎的发生。 目前，一些女性在药物的使用上盲目追求高档次，往往迷信进口抗生素，造成小感冒引发严重的真菌、霉菌感染。对此，王主任提示广大女性朋友，一定要避免长期、大量使用抗生素药物，尤其是广谱抗生素更应少用，如果根据病情必须使用抗生素，建议连续使用不宜超过一周。另外，一旦感染阴道炎，一定要到正规的大医院就诊，一般情况下，根据医生指导，坚持合理用药，病情很快就会好转。[1] 药品误区目前，市面上大多数妇科药品仍含有甲硝唑、克霉唑类抗生素，过多使用这类药品的直接后果就是使病菌产生耐药性，破坏阴道菌群间的制约关系，导致真菌生长旺盛，有炎症的女性会使治疗周期不断延长，不断增加药品剂量，疾病得不到有效治疗。 不良反应与用药目的无关的由药物引起的机体反应称为不良反应。其包括：副作用、毒性反应、后遗反应、过敏反应、致畸、致癌，致突变作用等。副作用属药物固有反应，正常量出现较轻微。毒性反应指药物引起的生理生化机能异常和结构的病理变化，严重程度随剂量增加或疗程延长而增加。抗生素的毒性反应临床较多见，如及时停药可缓解和恢复，但亦可造成严重后果。主要有以下几方面： ①神经系统毒性反应；氨基糖甙类损害第八对脑神经，引起耳鸣、眩晕、耳聋；大剂量青霉素G或半合成青霉素或引起神经肌肉阻滞，表现为呼吸抑制甚至呼吸骤停。氯霉素、环丝氨酸引起精神病反应等。 ②造血系统毒性反应；氯霉素可引起再障性贫血；氯霉素、氨苄青霉素、链霉素、新生霉素等有时可引起粒细胞缺乏症。庆大霉素、卡那霉素、先锋霉素Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ可引起白细胞减少，头孢菌素类偶致红细胞或白细胞，血小板减少、嗜酸性细胞增加。 ③肝、肾毒性反应：妥布霉素偶可致转氨酶升高，多数头孢菌素类大剂量可致转氨酶、碱性磷酸脂酶Ⅰ和Ⅱ、多粘菌素类、氨基甙类及磺胺药可引起肾小管损害。 ④胃肠道反应：口服抗生素后可引起胃部不适，如恶心、呕吐、上腹饱胀及食欲减退等。四环素类中尤以金霉素、强力霉素、二甲四环素显著。大环内脂类中以红霉素类最重，麦迪霉素、螺旋霉素较轻。四环素类和利福平偶可致胃溃疡。 ⑤抗生素可致菌群失调，引起维生素B族和K缺乏；也可引起二重感染，如伪膜性肠炎、急性出血肠炎、念珠菌感染等。林可霉素和氯林可霉素引起的伪膜性肠炎最多见，其次是先锋霉素Ⅳ和Ⅴ。急性出血性肠炎主要由半合成青霉素引起，以氨苄青霉素引起的机会最多。另外，长期口服大剂量新霉素和应用卡那霉素引起肠粘膜退行性变，导致吸收不良综合症，使婴儿腹泻和长期体重不增，应预重视。少数人用抗生素后引起肛门瘙痒及肛周糜烂，停药后症状可消失。 ⑥抗生素的过敏反应一般分为过敏性休克、血清病型反应、药热、皮疹、血管神经性水肿和变态反应性心肌损害等。 ⑦抗生素后遗效应是指停药后的后遗生物效应，如链毒素引起的永久性耳聋。许多化疗药可引起"三致"作用。利福平的致畸率为，氯霉素、灰黄霉素和某些抗肿瘤抗生素有致突变和致癌作用等。
近五年在《Natural Product Research》、《Chemistry of Natural compounds》、《林业科学》、《农业工程学报》、《四川大学学报》、《西北植物学报》、《西北林学院学报》、《林产化学与工业》、《中国药学杂志》等刊物上发表科研论文40余篇，其中SCI源刊全文发表3篇。4. 秦岭地区玉竹根茎的高异黄烷酮化学成分研究．林业科学，2008，44（9）：125~1295. （第一作者）5. 卷叶黄精根中甾体皂苷化学成分及其抗菌活性研究．林业科学， 2007，43（8）：91~95（第一作者）6. 秦岭地区玉竹根茎的脂溶性成分及其抑菌活性研究. 武汉植物学研究，2010，（6）（第一作者）7. 卷叶黄精根不同极性化感物质的化感作用．林业科学， 2007，43（10）：145~149（第一作者）8. 卷叶黄精根茎的化学成分及抗菌活性研究．四川大学学报，2007，44（4）：918~921（第一作者）9. 秦岭地区百合科药用植物资源多样性及其评价．西北师范大学学报(自然科学版)，2007，43(4) ：79~84（第一作者）10. 卷叶黄精对植物病原菌的抗菌活性研究. 西北植物学报， 2006，26(7)：1473~1477（第一作者）11. 卷叶黄精根提取物的抗菌活性初步研究．西北林学院学报，2006 ，21（1）：126~128（第一作者）12. 黄精化学成分及其生物活性．西北林学院学报，2006 ,21(2)：142~145（第一作者）13. 卷叶黄精总皂苷含量测定方法及提取工艺研究．西北林学院学报，2006 ,21(3)：134~137（第一作者）14. 卷叶黄精多糖提取分离工艺研究. 西北林学院学报，2006 ，21(6)：134~137（第一作者）15. 大孔吸附树脂提取分离翅果油树叶总黄酮的研究．西北植物学报，2003，23(9)：1621~1624（第一作者）16. 山楂叶总黄酮生长积累动态及提取工艺研究．西北植物学报，2005， 25(10)：2083~2087（第一作者）
1.非甾体抗炎药物的合成及抗炎镇痛活性的研究2.硫杂杯芳烃金属配合物的合成及抗癌活性研究3.奥沙普嗪的化学结构修饰研究4.分蘖葱头中甾体皂苷成分的分离和鉴定5.新型选择性环氧合酶 -2抑制剂的研究6.锰超氧化物岐化酶模拟酶的研究进展7.吡唑衍生物类环氧合酶-2抑制剂研究进展8.呋喃酮衍生物类环氧合酶-2抑制剂研究进展9.硫杂杯芳烃的研究进展10.氯化镉对人体的毒性及其机制研究进展11.某院抗菌药物使用调查分析12.感冒药使用情况调查分析13.住院患者抗菌药物使用情况调查分析14.某院某科抗生素使用调查分析15. 2011年我国抗生素市场分析16.某种类药物不良反应及合理应用17.临床抗感染药物使用的调查分析18.抗肿瘤药物的研究进展19.抗病毒药物的现状与研究进展20.临床抗生素应用调查分析21.抗感冒药物的不良反应及合理应用22.喹诺酮类抗菌药研究进展23.抗癌金属配合物的研究新进展24.铂类抗癌药物作用机制研究进展25.某医院调查报告26.某药厂调查报告27.抗生素类药物在临床的应用现状28.高效液相色谱法及其在药物分析中的应用29.中国临床药师发展现状调查30.中国临床药师发展现状调查31.药物分析在药学各领域的应用32.某药检所调查报告33.分析仪器公司调查报告34.某医院药剂科参观报告35.中国本土制药企业新药研究开发发展的研究 36.某药品的质量研究方法
药学毕业设计(论文)开题报告范本
课题名称 HPLC法测定伏立诺他有关物质和含量的研究
[研究的主要目的和意义]
vorinostat (商品名Zolinza) 是Merck 公司开发的世界上第一个抑制组蛋白脱乙酰基酶( his2tone deacetylase ,HDAC) 的新型抗癌药物,该药于2006 年10 月6 日获得美国FDA 批准上市,用于其他药物治疗时或治疗后仍不能治愈、或恶化、或病情反复情况下的转移性皮肤T 淋巴细胞瘤。vorinostat 化学名: N-羟基-N苯基辛二酰胺;英文名: N-hydroxy-N-phenyloctane-diamide
vorinostat 属于组蛋白去乙酰化酶抑制剂类抗肿瘤药物,低浓度( IC50 < 86 nmol·L - 1) 即可以有效抑制组蛋白脱乙酰酶HDAC1 、HDAC2 、HDAC3 和HDAC6 的活性,抑制组蛋白次乙酰化,因而从基因水平调控细胞周期,阻断癌细胞基因复制,并激活其凋亡基因,达到抑制和杀灭癌细胞的效果。但vorinostat 的抗癌机制仍在深入研究之中,其具体作用机制尚不完全清楚[6 - 7 ] 。两项临床试验证明了vorinostat 的安全性和有效性,其中包括107 名接受其他药物治疗后又复发的CTCL 患者。按皮肤损伤改善标准评分等级的判断,接受Zolinza 治疗的患者中30 %有所改善,疗效平均持续168 d。
一些生物学数据已经证明了vorinostat 在皮肤癌，前列腺癌治疗中的有效性。而且近年研究vorinostat 不仅可以单独作为肿瘤治疗药物,还可以与其它抗癌药物联合用药, 减少对正常细胞的'毒性,具有增效作用。可与转录调节因子(如52 杂氮22′2 脱氧胞苷、视黄酸、mRNA 转录抑制剂flavopiridol)[51- 53] 、凋亡受体配体(如阿霉素、长春新碱、依托泊苷、多 烯 紫杉醇)[54- 56]、化疗药物(如抗代谢药吉西他宾、全反式维甲酸) [57,58]以及激酶抑制剂、放射线等联合用药。近年来研究发现vorinostat
还可影响到有丝分裂、DNA 复制和修复以及调控非组蛋白的蛋白质乙酰化程度。但是该药用于临床治疗癌症仍然需要解决一些问题如: 抑制剂对HDAC 酶系的选择识别作用、选择最佳药用剂量、治疗周期以及寻找更多可以促进这种药抑制作用的物质等。毋庸置疑,随着对HDACIs 抗癌机理的深入研究,vorinostat 将会有广阔的应用前景。
伏诺立他目前在国内还没有上市，我们准备仿制该品种，建立该药的质量标准，用建立的标准对原料和制剂进行有关物质和主药含量进行研究。
[采用的研究手段及文献综述]
根据破坏试验的结果，结合伏立诺他合成工艺，建立伏立诺他有关物质检查方法，并对其进行方法学验证。
1.仪器与药品
Waters 996光电二极管阵列检测器，Waters Empower色谱工作站，试药及其中间体均由南京海纳医药科技公司提供
2. 色谱条件的建立
检测波长的选择
取伏立诺他适量,用流动相制成每1ml含15μg的溶液,照分光光度法(中国药典2005年版二部附录Ⅳ A)在200～400 nm波长范围内扫描测定
系统使用性试验
色谱柱:Diamonsil C18 ( 250 mm ×4. 6 mm, 5μm)色谱柱为分析柱;乙腈- 磷酸溶液(三乙胺调)为流动相，不断调节流动相比例，梯度洗脱，流速为 ml ·min- 1 , 检测波长为241nm, 柱温30℃, 进样量: 20μl。
根据合成工艺,伏诺立他成药中可能引入一系列的合成中间体及原料还有杂质，取本品可能带入的杂质、中间体分别加流动相适量溶解;另取杂质中间体及伏立诺他适量,用流动相制成适宜浓度的溶液,精密吸取杂质，中间体与吡非尼酮混合溶液各20 μl,分别进样，考察分离度，理论塔板数，及拖尾因子，再根据具体条件进行调整，选出最适合的条件。
专属性试验
取供试品,进行高温、光照、酸、碱、氧化破坏试验。
热降解溶液的配制:取本品20 mg,置25 ml量瓶中,置140℃高温4 h后,用流动相溶解并稀释至刻度; 光降解溶液的配制:取本品20 mg,置25 ml量瓶中,用流动相制成每1 ml含吡非尼酮0. 8 mg的溶液,置紫外灯光下48 h;
酸降解溶液的配制:取本品20 mg,置25 ml量瓶中,加2mol·L - 1盐酸溶液5 ml,放置4 h,用2 mol·L - 1氢氧化钠溶液调至中性,加流动相稀释定容;
碱降解溶液的配制:取本品20 mg,置25 ml量瓶中,加2mol·L - 1氢氧化钠溶液放置4 h,溶液颜色变黄,另加2 mol·L - 1盐酸溶液调至中性,加流动相稀释定容;
氧化破坏溶液的配制:取本品20 mg,置25 ml量瓶中,加过氧化氢5 ml,避光放置4 h,用流动相稀释定容。照高效液相色谱法,取上述各溶液各20μl进样,记录结果，进行分析 线性范围：
精密称取伏立诺他对照品约15 mg,置50ml量瓶中,加流动相溶解并稀释至刻度,摇匀,作为贮备液。分别精密量取贮备液1、2、3、4、5 ml置10 ml量瓶中,加流动相稀释至刻度,摇匀。分别取溶液20μl分别注入色谱仪,记录色谱图,量取峰面积,由溶液浓度(C) 对峰面积(A)线性回归。
检测限：取空白基线一段,计算其噪音峰高,再将伏立诺他样品溶液用流动相稀释适当浓度进样,使其峰高为噪音峰高的3倍,记录检测限。
精密度试验
进样精密度：取标准曲线项下高、中、低三种浓度的溶液,分别重复进样5 次,以峰面积来考察精密度。
中间精密度：选择不同人员,分别测定同一批样品的含量。
重复性试验：分别取同一批样品, 6份,精密称定,照样品测定项下操作,计算含量。 稳定性试验：照标准曲线项下的方法配制高、中、低三种浓度 的溶液,分别于0、1、2、4、6、8 h测定。考察其稳定性
含量测定：取本品适量,精密称定,用流动相制成每1ml含50μg的溶液,作为供试品溶液,精密量取20μl,注入液相色谱仪,记录色谱图,量取峰面积;另取经干燥至恒重的伏立诺他对照品适量,同法测定,按外标法以峰面积计算,即得。
有关物质测定：取本品适量,精密称定,用流动相制成每1 ml含的溶液,作为供试品溶液;精密量取供试品溶液1 ml,置100 ml量瓶中,用流动相稀释至刻度,摇匀,作为对照溶液。精密量取对照溶液20μl,注入液相色谱仪,调节检测灵敏度,使主成分色谱峰的峰高为满量程的10% ～25%;再精密量取供试品溶液和对照溶液各20μl,分别注入液相色谱仪,记录色谱图至主成分峰保留时间的4倍。供试品溶液色谱图中如有杂质峰,最大单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积的1 /2 ( ) ,各杂质峰面积总和,不得大于对照溶液主峰面积( 1% )。
参考文献：
【1】胡 杨，陈国华，吴 燕，杨尚彦.伏诺立他的合成[J].中国医药工业杂志，2009，40(7)：481-482.
【2】黄小平，徐江. 组蛋白去乙酰化酶抑制剂类抗癌药Vorinostat[J].化工中间体，2009，06：11-13.
【3】Sakajiri S, Kumagai T, Kawamata N, et al. Histone deacetylase inhibitors profoundly decrease proliferation of human lymphoid cancer cell lines [J]. Exp Hematol, 2005,33(1): 53-61.
【4】Robert , Julianne , Jan , Suresh Ramalingama, Merrill J. Egorin. A liquid chromatography–electrospray ionization tandem mass spectrometric assay for quantitation of the histone deacetylase inhibitor, vorinostat (suberoylanilide hydroxamicacid, SAHA),and its metabolites in human serum[J]. Chromatography B, 840 (2006) 108
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医学硕士开题报告范文-《治疗四肢长骨骨折不愈合》
关键词：钢丝环扎 四肢长骨骨折 济南论文 开题报告
一、选题依据、目的和意义：
骨折不愈合是骨科临床常见病症，其中以四肢长骨多发，例如胫骨，股骨，肱骨等，针对四肢长骨骨折不愈合二次手术我院多才用植骨术配合LCP重新内固定。自体髂骨作为植骨材料具有较多的优点：如取材简单、组织相容性好、无移植排斥反应、骨诱导作用强等，这些优点使得髂骨成为一种最佳的植骨供材，这在临床上已形成共识。植骨是治疗骨折不愈合的重要方法,其机制是爬行替代所引起的支架作用与供给矿物质的作用,爬行替代顺利进行的条件要求准确的复位、充分的植骨和坚强的固定。为达到充分的植骨，及早促进骨折愈合，我们采用髓内外360°植骨的方法，外用钢丝环扎，配合LCP坚强内固定，术后3~12个月内进行随访，根据愈合情况和功能恢复情况分析手术的临床疗效。选题目地在于探讨治疗四肢长骨骨折不愈合的手术改进方法和疗效，为临床治疗提供参考。
本课题以导师多年的临床资料为依据，通过对骨折不愈合手术治疗的国内外文献进行系统整理，结合山东中医药大学附属医院骨科病房对四肢长骨骨折不愈合患者的随访调查及回顾性分析，根据骨科特殊生物力学特点和导师治疗骨折不愈合的多年临床体会，分析治疗效果，并对手术中的细节问题做初步探讨与论述。同时也希望可以通过对导师的临床实践的研究、总结，能为今后的临床工作提供一些帮助和指导。
二、本课题目前国内外研究的动态、水平
治疗骨折不愈合，可分为手术治疗和非手术治疗，其中手术治疗最重要的就是植骨术加更改断端内固定。骨折不愈合应用自体骨移植治疗效果显著，已经形成共识。 植骨是治疗骨不连的重要方法,植骨方式临床多采用髓内外联合植骨。沿肌间隙进入, 骨膜下小心剥离显露骨折部位, 取出内固定器械, 清除骨断端间瘢痕, 咬除硬化骨, 打通髓腔, 修整骨折端, 手法复位, 按照骨缺损情况取骨。髓内植骨以比髓腔稍粗的骨棒,贴紧髓腔骨质;髓外上盖植骨宜用螺丝钉固定植骨块;骨碎屑充分填充残余的空隙,这样才能确实达到植骨的目的和要求。自体皮- 松质骨植骨的爬行替代缩短了骨折愈合过程,新鲜的自体骨具有生物活性,不存在免疫排异,无传染疾病的风险,同时存在骨传导和骨诱导能力。
内固定物更换得坚持以下原则，原钢板内固定者,可更换成交锁髓内针或更长的钢板置于张力侧;原交锁髓内针内固定者,可选用更大号髓内针或钢板内固定;原先短钢板内固定者，可改成较长的钢板。所有病例均需植骨。更换内固定物后,，术后石膏外固定者,应及早进行肌肉收缩锻炼活动,骨痂生长良好后,去石膏开始关节屈伸功能锻炼。但是临床上医师应该具体问题具体对待，可以根据骨痂生长情况酌情处理,出院时务必详细医嘱病人注意事项,配合医生,直到骨折完全愈合。LCP钢板内固定适用于四肢长骨骨折不愈合,可用拉力螺钉固定碎骨块及移植骨块, 并对断端行轴向加压锁定。手术关键是将骨折端的瘢痕结缔组织全部切除, 骨端硬化骨全部咬除, 露出正常骨质, 钻通髓腔, 植入的骨块必须牢固的嵌入缺损区, 间隙用松质骨填满,。应积极正确指导术后功能锻炼, 严格定期随访及指导。避免过早的不正确的负重。综上所述，对于骨折不愈合的治疗，自体骨移植疗效确切，安全稳妥，技术成熟，应用广泛，值得提倡。
三、课题研究的主要内容
1.临床资料
病例来源
本研究病例均采集于山东中医药大学附属医院骨科病房
(二)采集时间
2009年5月～2010年12月
(三)病例选择
1.诊断标准[2]
(1)病史：明确的外伤史，骨折后6个月没有愈合，并且没有进一步愈合倾向已有3个月。
(2)症状：患者骨折端成角、旋转、侧移位、短缩畸形或者节段性骨缺损、持重疼痛或不能持重、局部在应力下疼痛等。
(3)体征：局部窦道形成、流脓、假关节形成或伴有局部软组织瘢痕、缺损等
(4)辅助检查：X线表现：骨端硬化，髓腔封闭;骨端萎缩疏松，中间存在较大的间隙;或骨端硬化，相互成为杵臼假关节等这三种形式中的任何一种就可以定为骨折不愈合。
2.纳入病例标准：
(1)符合本病诊断标准;
(2)骨折平均愈合时间超过半年以上，有假关节形成;
(3)骨折平均愈合时间超过半年以上，多次复查X线拍片显示，骨折线
清晰可见，未见内外骨痂或内外骨痂极少;
(4)拍片显示骨折线增宽，骨折端骨面致密性硬化，骨髓腔封闭，骨质疏松，骨痂间无骨小梁形成，或伴有明显的骨缺损;
(5)临床表现有骨的感染、缺损、畸形、肢体不等长、局部窦道形成、流脓等。
3.排除病例标准：
(1)不符合上述诊断标准者
(2)患者有严重的内科疾病，不能够耐受手术者
(3)精神疾病患者
(4)资料不全影响判断者
2.疗效观察方法
对骨不连愈合的评价应包括骨愈合和功能恢复双重评价：
(1)骨愈合评价标准：本评价结果决定于四项指标:骨愈合、感染、畸形和肢体长度，其中骨愈合标准为X线示骨折线模糊，有连续骨痴通过骨折线，拆除或试行松动外固定物后骨折无异常活动，下肢可无痛行走，上肢持物骨折处有稳定感。 评价标准:
优:骨折愈合，无感染，断端畸形<7°，双侧肢体不等长<2 CM。
良:骨折愈合及其他三标准中两项。
可:骨折愈合及其他三标准中一项。
差:骨折未愈合或再骨折或虽愈合但不具备其他三标准中任何一个。
(2)功能评价标准
功能的评价分上肢与下肢的不同，上肢主要考虑其灵活性，而下肢主要功能为负重行走。
将下肢评价指标定为以下五项:①明显跛行;②踝或膝任何一关节僵硬(完全伸膝或踝完全背伸时，活动范围较正常或对侧丧失15°以上):③软组织情况不良;④有限制活动或影响睡眠的疼痛存在:⑤丧失工作能力或生活不能自理。
优:存在工作能力且无其他四项指标。
良:存在工作能力且具以上四指标中一至二项。
可:存在工作能力并具以上指标中三至四项。
差:丧失工作能力或生活不能自理，不考虑是否具备其他指标。
对上肢功能评价参照“Steuart和Hdlly对上肢功能评价标准”[3]
观察指标为三项:疼痛、关节活动范围、日常活动能力。
l:上肢功能评价标准
分数 痛疼 任一关节活动受限 日常活动
优 无 <20° 完全不受限
良 用力或疲劳后 20~40° 轻微受限
差 持续性 >40° 严重受限
5.课题进度及安排：
2009-05——2010-12 收集病例及随访
2010-10——2010-12 资料汇总及数据分析
2011-01——2011-03 撰写论文、定稿
四、本课题特色、预期取得的结果
骨折不愈合应用自体骨移植治疗效果显著已经形成共识，治疗过程中的经验总结需要不断的进行，更要求开展回顾性工作及进行系统的整理。因此，骨折不愈合的临床资料分析就显得尤为重要。
本课题通过搜集整理山东中医药大学附属医院骨科2009至2010年期间的患者临床资料，对于自体骨移植治疗骨折不愈合的相关性问题进行临床研究与总结。应用统计分析评分进行术前、术后及相关方面比较，对自体骨移植治疗骨折不愈合的临床疗效获得客观、真实、准确的评价，并进一步指导临床工作。
五、可行性分析
山东中医药大学附属医院骨科是山东省中医管理局评定的重点学科、重点科室,在省内知名度较高，病人来源广泛。导师王明喜主任医师从事临床工作30余年，具有丰富的临床经验，对治疗骨折不愈合做过大量研究、临床工作，并取得了良好的效果。本课题搜集整理山东中医药大学附属医院骨科近几年的临床资料，并在导师指导下对这些一手资料进行研究与总结。
四肢长骨骨折不愈合由于并发症较多，治愈比较困难，手术后功能恢复过程漫长，因此在治疗过程中，经验的总结是非常必需的，也是可行的。本课题主要研究山东省中医院近年应用钢丝环扎360°植骨配合LCP内固定治疗四肢长骨骨折不愈合的治疗效果分析情况，因此在选题上可行性较强。课题的研究也得到了学校、附院等各部门、科室的大力支持。相信可以圆满地完成课题。
主要参考文献
[1] 胥少汀，葛宝丰，徐印坎，等.实用骨科学[M]. 北京人民军医出版社,2007
[2] 王亦璁，等.骨与关节损伤[M].人民卫生出版社，2007
[3] 夏和桃.组合式外固定器简介[EB/OL].北京骨外固定技术研究所，2005
[4] 蒋协运.骨科临床疗效评价标准[M].人民卫生出版社, 2005
[5] Boyd HB, Lipinski SW, Wiley JH J Bone Joint Surg Am, 1961; 43(2):159—168
[6] Audige L,Griffin D,Bhandari M,et al. Path analysis of factors for delayed healing and nonunion in 416 operatively treated tibial shaft fractures [J].Orthop Relat Res, 2005; 438:221～232.
[7] James J McCarthy, John Nonunions [J/OL]. eMedicine, Apr 9, 2004
[8] 周来喜，林本丹，钟志刚，等.胫骨骨折三种固定器械的生物力学比较和临床研究[J].骨与关节损伤杂志，2000;15 ( 5 ): 428 ～430
[9] 李峰，欧阳跃平.骨不连临床研究进展[J]. 国际骨科学杂志, 2007;28(2)：117～119
[10] Harvey EJ,Henley MB,Swiontkowsid MF,et al. Iryury,2003; 34(2):111～116
[11] 任可，张春才，赵建宁，等.持续动态压应力下骨折愈合时软骨内骨化的特点及其机制[J]. 解剖学杂志，2008;31(4)：570～574
[12] 李兴华.交锁髓内钉治疗胫骨骨折不愈合[J].中医正骨,2007;19(2)：43～44
[13] 吴国华.4种固定方法治疗胫腓骨双骨折的疗效对比[J].现代中西医结合杂志，2004;13( 1): 47～48
[14] 权毅，潘显明，王元山，等.交锁髓内钉断钉与骨不连的力学研究及临床意义[J]. 中国矫形外科杂志，2003;11(3,4)：207～209
[15] Streeker W, Suger G, Kinzl L. Local complications of in-tramedullary nailing[J].Othopade,1996;25:274～291.
[16] Farmanullah, Muhammad Shoaib Khan ，Syed Muhammad OF MANAGEMENT OF TIBIAL NON-UNION DEFECT WITH ILIZAROV FIXATOR [J]. Ayub Med Coll Abbottabad， 2007; 19(3)
[17] Davies R,Holt N,Nayagam care of pin sites with external fixation[J].http:// Journalof bone and Joint Surgery，2005;87:716～719
[18] 李起鸿.骨外固定技术临床应用中的几个问题[J]. 中华骨科杂志，1996;16: 604.
[19] 杨立民.当今骨科感染的特点与对策[J].骨与关节损伤杂志,1999;14: 139
[20] 陈文红，史振满，陈建常，等.感染性胫骨骨折不愈合的外固定架治疗[J].中国骨与关节损伤杂志，2007;22(8)：691～692
[21] Sluzalek M,Gazdzik T S,M rozek S et al. External fixation in thetreatment of severe tibial fractures complicated by soft tissue injury [J]. Ortop traumato1 Rehabil,2004;6( 1): 103 ～112
[22] 胡蕴玉，陆裕朴，刘伟.异种骨移植修复骨缺损实验研究[J].中华骨科杂志，1990;10: 33～36
[23] Lu WJ，L B,B NR, et al. Chin ，2006; 9(5):272～275
医学论文开题报告范文：细胞信号转导与靶向抗肿瘤药物的研发
一、 选题的目的和意义
定量结构活性关系(Quantitative Structure-Activity Relationships，简称 QSAR)是20世纪60年代发展起来的一门新兴学科，是由结构活性关系(Structure-Activity Relationship，简称 SAR )发展而来的。QSAR 是通过对已知结构且有生物活性系列化合物(如一系列有相同药理作用的结构相似的化合物)进行化学信息学的计算, 选用适当的数学模型建立活性与化合物结构之间定量关系，解释由于分子结构的变化影响化合物生物活性的改变,推测其可能的作用机理。然后建立有效的QSAR模型，如果有新化合物的出现，且其结构数据已知，可以预测其生物活性，也可以优化结构改变现有化合物的结构以提高其生物活性。这种方法广泛应用于药物、农药、化学毒剂等生物活性分子的合理设计。在经历40多年的发展过程中，定量构效活性关系在国际上已成为一个相当活跃的研究领域。
尽管肿瘤的化学治疗已取得重大进展，新的抗肿瘤药物不断出现，但肿瘤的化学治疗仍存在着许多问题，这主要是因为实体肿瘤占恶性肿瘤的90%但多数实体瘤如肺癌、肝癌、结肠癌及胰腺癌等还缺乏有效的药物;现有的抗肿瘤药物毒副反应太大，缺乏选择性;肿瘤细胞对抗肿瘤药物产生抗药性[1]。
QSAR主要侧重于药物早期的研究和发展，为新药物分子的筛选的和设计开拓了新的途径[2]，在受体结构已知的情况下，对抗肿瘤药物进行定量构效活性关系研究，用生成与受体结构互补的配体的方法来发现可以针对特定肿瘤、特定靶点的非细胞毒类药物，使之更具有选择性和针对性。随着新QSAR模型的建立，极大地缩短了新药合成的时间，降低了开发成本，并能在某种程度上预测药物对特定肿瘤人群的有效性。为肿瘤治疗起到了积极地推动作用。
二、国内外研究现状
肿瘤的化学治疗药物发展很快,每年都有大量抗肿瘤药物研究文献发表，各国对抗肿瘤药物的开发也予以高度重视和大量投资，美国就此专门成立了美国国立癌症研究(National Cancer Institute，简称NCI)，成为了世界抗肿瘤的权威机构。
国内研发方向主要以含中草药及其活性成分的抗肿瘤药物，可以归纳为以下几个方面：(1)对现有药物进行结构改造以改善其药理学特性，如增加水溶性、降低毒副作用等;(2)以新的作用机理或作用靶点为指导寻找新的活性物质作为先导化合物;(3)发现新的作用靶点。在当前生物学的后基因时代，科学家们要面对数千个潜在的药物靶点，探讨它们与小分了化合物的相互作用;(4)加强定量构效活性构关系研究.
近年来随着分子生物学和计算机技术的迅速发展，使得开发新药的技术路线发生了重大变革。国际上越来越多的研究机构在新抗肿瘤药物的开发中使用计算机辅助分子设计,它大大加快了新药设计的速度，节省了创制新药工作的人力和物力，使药物学家能够以理论作指导，有目的地开发新药。计算机辅助分子设计主要分两种情况:一种是在受体结构已知的情况下,采用生成与受体结构互补的配体的方法来寻找新药物;另一种是在受体结构未知的情况下,采用对一组具有类似活性的化合物建立定量结构活性关系,在此模型基础上进行结构修饰来预测生成新的化合物。
QSAR作为抗肿瘤药物设计研究中的一个重要计算方法和常用手段,在新药的开发和研制过程中占据了重要位置。近半个世纪以来,QSAR研究对有机合成化学、药物化学及药物设计的发展起了巨大的推动作用,已经成为研究物质理化性质与生物活性以寻求分子解释的一个强有力工具。下面就定量活性结构活性关系研究的一些常见方法作简要地介绍如下。
1、二维定量结构活性关系方法(2D-QSAR)传统的二维定量结构活性关系方法很多,有Hansch法、基团贡献法和分子连接性指数法等[3] 。
其中最为著名、应用最为广泛的是Hansch 法。 它假设同系列化合某些生物活性的变化是和它们某些可测量的物理化学性质(疏水性、电性质和空间立体性质等)的变化相联系的,并假定这些因子是彼此孤立的,采用多重自由能相关法,借助多重线性回归等统计方法就可以得到定量结构活性关系模型。
基团贡献法是Free-Wilson 在对有机物亚结构信息和生物毒性的相关研究基础上建立的一种方法。这种模式认为有机物与受体间的毒性效应是该有机物特定位置上不同取代基团毒性贡献的加和。Free-Wilson 法仅适用于具有相同母体结构的有机物,常被用来对有机物进行毒性初评。
分子连接性指数法(Molecular connective index ,MCI) 是由Kier 和Hall 提出的。它是根据分子中各个骨架原子排列或相连接的方式来描述分子的结构性质。MCI 是一种拓扑学参数,有零阶项(0Xv )、易阶项(1Xv )、二阶项(2Xv ) 等等，可以根据分子的结构式和原子的点价(δ) 计算得到,与有机物的毒性数据有较好的相关性。MCI 能较强地反映分子的立体结构,但反映子电子结构的能力较弱,因此缺乏明确的物理意义,但由于其具有方便、简单且不依赖于实验等优点,近年来得到广泛应用和发展[4～8]。
2、三维定量结构活性关系方法(3D-QSAR)随着结构活性关系理论和统计方法的进一步发展,20 世纪80 年代,三维结构信息被陆续引入到定量结构活性关系研究中, 即3D-QSAR。与2D-QSAR 比较,3D-QSAR 方法在物理化学上的意义更为明确,能间接反映药物分子和靶点之间的非键相互作用特征。因此,近十多年来3D - QSAR 方法得到了迅速的发展和广泛的应用，研究方法也很多[9] ,比如分子形状分(molecular shape analysis ,MSA) ，距离几何方法( distance geometry , DG ,比较分子力场分析(comparative molecular field analysis ,CoMFA) ,比较分子相似因子分析( comparative molecular similarityindices analysi CoMSIA) 以及虚拟受体( phesudo receptor) 等方法。其中应用最为广泛的CoMFA 方法。
3、随着技术的发展和生产技术的进步，又出现了一些先进的方法来构建QSAR模型，都具有很好的预测能力。其中又以启发发(heuristic method,简称HM)，支持向量机(Support Vector Machine，简称SVM)，基因表达式编程(Gene Expression Programming,简称GEP)比较常见。支持向量机(Support Vector Machine)是Vapnik[10]等人根据统计学理论提出的一种新的通用学习方法，它是建立在统计学理论的VC维理论和结构风险最小原理基础上的，能较好地解决小样本、非线性、高维数等实际问题[11-12]，已成功地应用于分类、函数逼近和时间序列预测等方面[13-15];基因表达式编程(GEP)是基于生物学遗传思想，保持了生物学的特性，具有良好的结果重现性，同时也能够进行“遗传变异”控制，最终能获得可靠的实验效果。
三、主要研究内容
1、查阅中外文文献选取数据来源。
2、理化参数与结构参数的计算。
3、具体的结构参数的分析。
4、SVM与GEP的方法研究。
5、定量结构关系式的建立。
6、定量结构关系式的验证。
7、得出结论和总结。
四、论文工作计划
3月中旬—4月初：选题。
4月初—4月底：查阅资料，熟悉实验原理及方法，准备开题报告。
5月10日： 开题。
5月初日—5月底日：进行毕业设计实验，记录数据，撰写论文。
6月初日—6月中旬日：进行毕业论文答辩。
五、参考文献
[1] 任华益. 中华综合临床医学杂志(山东) , 2005, 7(2): 28 -33.
[2] 徐娟，王林编译. 计算机辅助药物设计中的QSAR和QSMR研究. 国外医学•药学分册, 2003, 30(3): 135-138.
[3] 郭宗儒. 药物化学总论. 北京:中国医药科技出版社, 1994. 108.
[4] Bakulh H Rao, Shyam R, Asolekar. QSAR models to predict effect of ionic strength on sorption of chlorinated benzenes and phenols at sediment-water interface. Water Research, 200l, 35(14): 3391-3401.
[5] 冯长君, 堵锡华, 唐自强. 取代芳烃对发光菌、大型蚤、呆鲦鱼急性毒性的QSAR研究. 应用化学, 2002, 19(11): 1037 -1042.
[6]秦正龙, 冯长君. 取代苯酚的定量结构-活性P性质相关性研究. 有机化学, 2003, 23(7): 654-658.
[7] 堵锡华. 取代芳香族化合物生物活性的拓扑学 . 南昌大学学报(理学版), 2005, 29(2): 155-160.
[8] Aleksandar Sablji C. QSAR models for estimating properties of persistent organic pollutants required in evaluation of their environmental fate and risk. Chemosphere, 2001, 43(3): 363 -375.
[9] 徐筱杰, 侯廷军，乔学斌，章威. 计算机辅助药物分子设计. 北京: 化学工业出版社, 2004.
[10] Vapnik Nature of Statistical Learning Theory.
NY: Springer-Verlag,1995.
[11] 阎辉，张学工，李衍达. 应用SVM方法进行沉淀微相识别.物探化探计算技术, 2000, (2): 158 -164.
[12] 张学工. 关于统计学习理论与支持向量机. 自动化学报, 2000, (1): 32 -42.
[13] Vapnik V, Golowich S, Smola A. Supportvector method for function approximation, regression estimation, and signal processing. In: Mozer M, Jordan M, Petsche Teds. Neural Information Processing System, MIT Press, 1997-09.
[14]马云潜，张学工. 支持向量机函数拟合在分形插值中的应用.清华大学学报(自然科学版) , 2000, (3): 76- 78.
[15] Muller K-R, Smola A J, Ratsch G . Predicting time series with support vector machines. In:Proc of ICANN 97, Springer Lecture Notes In Computer Science, 1997: 999-1005.