吩噻嗪类毕业论文

抽动症，又称抽动－－秽语综合征(Toureetes)，是一种以多发性不自主的抽动，语言或行为障碍为特征的综合征．本症通常在3至15岁间发病，男性较女性多，比例为（3-4）: 1。家表示，儿童抽动症儿童抽动症表现为短暂、快速、突然、程度不同的不随意运动，开始为频繁的眨眼、挤眉、吸鼻、噘嘴。张口、伸舌、点头等。随着病情进展，抽动逐渐多样化，轮替出现如耸肩、扭颈、摇头、踢腿、甩手或四肢抽动等，常在情绪紧张或焦虑时症状更明显，入睡后症状消失。发声抽动常有多种，具有爆发性反复发声，清噪子和呼噜声，个别音节，字句不清，重音不当或不断口出秽语，性格多急躁、任性和易怒。常伴有上课注意力不集中或成绩下降。严重时动作和发音影响学习和课堂秩序，抽动症症状呈波动性、进行性、慢性等过程。临床症状 临床上根据表现不同，抽动症通常被分为运动性抽动和发声性抽动。一、发声性抽动：实际上是累及呼吸肌、咽肌、喉肌、口腔肌、和鼻肌的抽动，当这些部位的肌肉收缩抽动时就会发出声音，简单的如“喔、噢、啊”等，也可表现为清嗓、咳嗽、吸鼻、吐痰、犬吠等声音;复杂发声性抽动由有意义的单词、词组或句子组成，表现为与环境不符的不由自主地重复无意义的词句或无缘无故地骂人。二、运动性抽动：指头面部、颈肩、躯干及四肢肌肉不自主、突发、快速收缩运动，表现出来就是眨眼、蹙额、厥嘴、缩鼻、伸舌、张口、摇头、点头、伸脖、耸肩、挺胸等动作。临床分类急性单纯性 抽动症开始的症状大多数为简单性、不随意性的运动抽动，极少数为单纯发声抽动。常见的眼、面部抽动表现为眨眼、挤眉、翻眼、咬唇、张口、点头、摇头、伸脖、耸肩等。少数单纯发声抽动表现为反复咳嗽、清嗓子、发出哼声。症状可在数周或数月内波动及转移部位。多在12岁前发病，最多见的是眨眼。症状持续2周～1年即可自然消失。体格检查包括神经系统检查，通常无异常发现。慢性单纯性 15岁以前发病者多，成人少见。表现为一组或两组肌肉抽动，无过多的变化。持续时间很长，可终身存在。亚急性或持续性 可见于儿童期、青春期。单纯性者，一组或两组肌肉抽动持续1年以上，至青春期自然消失。多发性抽动有发声者，至青春期症状是否消失不一定，此要与多发性抽动-秽语综合征(Tourette综合征)相鉴别。多发性抽动 多发性抽动-秽语综合征(Tourette综合征) 以上分型并不完全，特别是第3型和第4型之间有些混乱。因此此处仍将“多发性抽动-秽语综合征”单独予以讨论。编辑本段危害 抽动症的危害是显而易见的，由于抽动症症状的表现常常被同学嘲笑．奚落．使患儿产生自卑，性格孤辟．久而久之孩子变的孤独．不愿与人接触，甚至对嘲笑者产生报复、敌视心理，这样很容易使孩子走上犯罪道路。抽动症患儿注意力不集中很容易造成学习成绩下降，有的不及格，甚至留级。给孩子及家长都带来很大的痛苦。也影响孩子的将来升学。专家蒋燕清介绍，抽动症对儿童的伤害是多方面的，具体表现归结三点：一、是引发学习困难。经常不自主地抽动和发声，容易使孩子注意力分散，眼睛很难盯在书本上，日久则影响记忆力，造成学习落后，成绩下降。二、个性发展问题。4～12岁是儿童自我意识形成，从自然人向社会人发展的重要时期，这个阶段儿童心理发育的特点是：在与成人和同伴的交往中，其自我意识有所发展，对自我形成某种看法和评价，如自己是聪明的还是笨的，是漂亮的还是丑的等等。年龄较小的儿童缺乏独立评价自己的能力，这种自我评价大多来自外界，如老师、同伴和家长。这一时期来自外界的积极或消极的评价，会对儿童自我意识和个性形成产生重要影响。如果在这一阶段经常受到家长责骂、老师批评、同学嘲笑，会对儿童心身发展产生巨大伤害。而儿童期形成的个性心理特征和个性倾向，是一个人个性的核心成分，会影响人的一生。抽动症患儿如得不到及时、有效的心理干预，不但难以建立自尊、自信，形成健全的人格，而且很容易产生反社会心理。部分患儿到了青少年时期即发展成为品行障碍。三、社会退缩和社交障碍。随年龄的增长，儿童的社会交往和人际交往范围逐渐扩大，会产生一些高级的情感体验，如荣誉感、责任感等。如果患儿得不到及时有效的治疗，特别是抽动得不到控制，会严重影响他与同学、同伴的交往，产生自卑感、社会退缩、行为不成熟、社交障碍、口吃以及品行纪律问题，严重影响他们的社会交往和人际关系。我国已故的著名心理学家丁瓒先生说：“人类心理适应最主要的，就是对人际关系的适应。所以人类的心理病态，主要是由于人际关系失调而引发的。”这点很重要。有研究表明，抽动症至少有30%出现秽语症。严重者还会出现模仿动作、模仿和重复语言、强迫动作 或猥亵行为。这种疾病对儿童的伤害是多方面的，一般抽动症的儿童不会影响智力，但是生活上却遭受很大的影响。编辑本段病因 以下列出的一些主要因素可引起儿童抽动症，这些因素是：1．孕产因素：母孕期高热、难产史、生后窒息史、新生儿高胆红素血症、剖宫产等。2．感染因素：上呼吸道感染、扁桃体炎、腮腺炎、鼻炎、咽炎、水痘、各型脑炎、病毒性肝炎等。3．精神因素：惊吓、情绪激动、忧伤、看惊险电视、小说及刺激性的动画片等。4．家庭因素：父母关系紧张、离异、训斥或打骂孩子等。5．其他：如癫痫、外伤、一氧化碳中毒、中毒性消化不良、过敏等。编辑本段易发部位 抽动症是多组肌群同时或相继抽动，但其易发部位不尽相同。国外有人总结六百多例抽动患者抽动症状终生分布的百分比如下：单纯抽动：单纯面部抽动占 头颈部抽动91%上肢抽动者 下肢抽动者躯干部抽动者单纯发音抽动者 复杂运动抽动者 。受累最多的易发部位是头颈区。编辑本段鉴别 抽动－秽语综合征与儿童多动症的区别：儿童多动症比抽动－秽语综合征的发病率高，所以人们对多动症的认识较深刻。又因两者名字类似，故易于混淆。但两者发病原因、症状体征均不相同，是绝然不同的两种疾病，必须加以区别。儿童多动症又称轻微脑功能障碍综合征，是一种比较常见的儿童行为异常。其智力正常或基本正常，但学习、行为和性情方面有缺陷。多数患儿从婴幼儿期即表现为易兴奋、睡眠差、喂养困难等，年龄渐大，活动明显增加，且动作不协调，精细动作如穿针、扣钮扣等有困难，注意力不集中，情绪易冲动，缺乏控制能力；平时好与人争吵，容易激动；不听话，不讲道理，无礼貌，不避危险等；对指试验阳性。抽动－秽语综合症主要是由于脑轻微功能障碍引起的肌群抽动为主要表现，部分患儿合并有多动症状。但儿童多动症绝无抽动的表现，这是两者鉴别的关键。编辑本段临床诊断 （1）症状开始于2～15岁之间（2）反复出现眼肌、面肌、四肢、躯干部肌肉多发性不自主抽动（3）喉部异常发音及模仿语言，模仿动作（4）以上症状轻重交替出现，感冒、腹泻、精神紧张或看电视时间过长，有时可使症状加重，入睡后症状减轻或消失（5）神经系统检查多无异常，部分症状能短时间自我抑制（6）除外风湿性舞蹈病（应检查血沉、抗链“O”、C反应蛋白）、手足徐动症、肝豆状核变性（应检查肝功、血浆铜蓝蛋白）等类似疾病。抽动症容易被误诊： 1、医生对此病不熟悉，以致被多种多样的症状所迷惑。将喉肌抽动所导致的干咳误诊为慢性咽炎、气管炎；将眨眼、皱眉误诊为眼结膜炎；动鼻误诊为慢性鼻炎等。2．家长对此症的不认同。很少因为不停眨眼、耸肩而就诊者，多认为是不良习惯。当到医院看其他病时，被医生发现而询问有关情况时，家长多不配合回答，多被告之“没事，就有点小毛病”。医生告诉家长后，家长多不信任，而反对就诊，从而使确诊时间后延。3．病人对症状有一定的抑制能力，当轻患者有意掩盖其抽动症状时，使家长及医生不易察觉。4．某些医生认为抽动-秽语综合症必须具备秽语，但实际上只有1/3患者在发病几年后才出现秽语现象。编辑本段抽动秽语综合征的分类 抽动秽语综合征的病程可呈短暂的或慢性，有的甚至持续终生。短暂性的抽动一般不影响儿童的学习成绩及，慢性的抽动可影响儿童的学习成绩及导致适应障碍。抽动秽语综合征按其临床症状和病程可分为三种类型：①暂时性抽动障碍（抽动症、单纯性抽动或称儿童习惯性痉挛）②慢性运动性抽动障碍③发声与多种联合抽动障碍（也就是抽动秽语综合征，Tourette's综合征）。一般来说，这三种类型，具有连续性。暂时性抽动障碍可因病程持续而发展为慢性运动抽动或发声抽动障碍，抽动秽语综合征约有半数患者首发症状为简单运动抽动，经过数日或数月后呈现抽动秽语综合征。另外，暂时性抽动障碍可伴有注意缺陷多动障碍，在服用兴奋剂之后易出现抽动秽语综合征并可影响儿童学习成绩。编辑本段治疗方式中西医治疗 西医、中医都开展了针对抽动症的治疗，传统治疗以精神类药物、中药药物为主。精神类药物虽能暂时控制症状，但副作用相当大，如食欲减退、失眠、头痛、腹痛等，长期服用还易产生药物依赖，影响儿童正常发育，形成长不高、记忆障碍、人格改变和精神综合症；中药虽相对安全，但疗效仍不确切，常以补药为主，容易导致儿童过早性发育。因此，多年来人们一直在寻找一种安全、有效的治疗手段。1．西医：目前西医治疗本病均为控制症状，进行病因治疗的尚无报道。神经阻滞多巴胺受体，从而控制抽搐等症状，其中最常用的药物是氟哌啶醇、泰必利。但其相应副作用较明显，如锥体外系不良反应、动作缓慢、肌张力增强、张口困难等，严重者可影响继续治疗，同时服用安坦可减少副作用。吩噻嗪类药物如奋乃静疗效亦可，有人认为症状控制及病情稳定方面不如前两药。抑制多巴胺合成及消耗多巴胺作用的药物四苯嗪在部分病人亦有较好效果，但副作用也很明显。总之，西药作用于神经递质及受体，控制症状较快，因药理作用无选择性，在控制症状的同时亦有明显控制正常肌群的副作用。部分病人因副作用突出或无法抵消，只好中断治疗，影响了本病的治疗和预后。目前除了药物治疗抽动症外还有物理治疗的方法，一种是经颅微电流刺激疗法，另一种是经颅磁电刺激术(TMES)，这种方法是通过安装分离型脑起搏器来完成的，它是通过磁场和微电流刺激大脑，能够直接调节大脑分泌一系列有助于改善多动症和抽动症症状的神经递质和激素，如内啡肽、已酰胆碱，这些激素参与调节人体多项生理和心理活动，能够全面改善多动和抽动症患儿情绪不稳、易激惹、活动过度等表现。总之，中医治疗要充分发挥整体优势，通过调整阴阳，增强体质，标本兼治，减少复发，给孩子一个健康快乐的明天。儿科抽动症门诊专家从中医辩证及整体观的原则对抽动症进行病因及症型的分析，经过长期的探索及临床实践，得出了一套治疗抽动最适合的方法。通过运用中药治疗结合三联疗法，四维综合疗法，同时给予心理支持等综合治疗，达到治愈的效果。生物医学治疗 中国已经把儿童健康和成才上升到了国家战略的高度，所以，生物医学的“绿色--微创--非侵害性”首先应用于与民族未来息息相关的儿童医院，比如上海鸿慈儿童医院、北京儿童医院等国内知名的专业研究儿童疑难杂症的医学机构已经全面引进生物医学技术，改变了使用药物通过 肝、肾排泄从而增加肝、肾功能的损害，部分治疗中的兴奋剂、抗精神类处方影响儿童骨骼发育的伤害，使“绿色医疗”的理念得到了充分的发挥。国内部分知名儿童医院的生物医学临床应用，表明我国的儿童的健康保护事业和儿童疑难病的治疗已经与国际发达国家接轨。编辑本段治疗方法 MOGT生物治疗 “微创生物基因靶向治疗系统”(MOGT技术)，该技术是应用特殊的基因蛋白植入器将人体治病的特殊生物蛋白(独特的晶体BFG)和神经生长因子NGF在特定生物磁场达到一定的临界值的环境下，植入患儿特定的部位，诱发机体产生一系列的生物效应，参与调节免疫系统、调节内分泌等机体功能，使人体阴阳得到平衡，人体内环境得到了改善，病理信息得到抑制，损伤组织得以修复，促使身体恢复健康。NGF是具有神经元营养和促突起生长双重生物学功能的一种神经细胞生长调节因子，它对中枢及周围神经元的发育、分化、生长、再生和功能特性的表达均具有重要的调控作用。因其与人体NGF的结构具有高度的同源性，生物效应也无明显的种间特异性，能够显著提高BFG植入的生物治疗作用。中国儿童医学研究中心多动症、抽动症专家组依据"非侵害、微创"治疗原则，首次将患儿的"安全--健康---未来"统畴结合，融合了分子基因学、临床生化学、分子遗传学、经络学、神经交叉学、阴阳平衡理论、生物力学、生物控制学及全息效应，生物医学干预能量被吸收后，通过"电磁相干振荡''使人体紊乱的细胞振荡频率恢复正常，达到从根本上治疗疾病的目的。生物医学干预技术还能改善人体的耐毒状态，提高血液质量，有明显排毒、修复免疫、神经系统功能，平衡协调机体内环境，治愈后不易反弹。引抽动症托管治疗 每逢暑期来临，许多家长都会为孩子谁来看管而伤透脑筋，尤其是多动抽动症孩子，独自留在家中无人看管，不仅会加重孩子的病情；同时，还存在较大的安全隐患。抽动症托管治疗是根据儿童心理意识与行为发育特征，及抽动症治疗的整体技术品质要求而将“门诊治疗、住院治疗、家庭治疗”三方完美结合起来，以国家医疗质量管理委员会论证的绿色诊疗技术为信托，使抽动症患儿在院内通过一站式治疗定性后，再回家巩固到自然康复的一种复合型特色诊疗服务模式。行为疗法治疗抽动症 用行为疗法的习惯颠倒训练法对控制抽动是有效的。习惯颠倒训练是利用对抗反应来阻止抽动。例如，对于抽动累及前臂伸肌的患者，每次当他意识到要发作抽动时，训练他收缩相应肌肉，这种操作是通过有意识的训练来防止和阻断抽动，从10例一组的研究看，结果抽动的频度减少93%。由于病例较少，其结果仅供参考。行为疗法对抽动-秽语综合征既是有效的治疗方法，又无药物的副作用，可作为辅助治疗方法配合应用。按摩法治疗抽动症 治疗方法：用双手拇指指腹按揉双侧内关、神门、灵道、风池、太阳、率谷各1分钟；推小天心，清心经、肝经各300次，分推坎宫10次。用上法治疗21次，睡眠恢复正常。症状好转，继续治疗10次，基本恢复正常。3例随访4个月，无复发。食物疗法 (1)动物脑子及骨髓：蒸煮均可，常食可益肾填髓，提高注意力及记忆力。(2)鲜鱼清蒸:鱼类含有许多有益于智力开发的物质，清蒸食用，成分破坏少，有益智作用。(3)莲子百合粥：上两药加粳米共煮成粥，每晨1次，有补脾肾、安心神之功。(4)茯苓山药粥:茯苓粉与鲜山药共煮加玉米面适量熬成粥，可健脾助运，以消痰湿。鲜鱼清蒸（尤其是海鱼）：鱼类含有许多有益于智力开发的物质，清蒸食用，成分破坏少，有益智作用。莲子百合粥：莲子 百合两药加粳米共煮成粥，每天早晨吃一次，有补肾脾、按心神之功。 茯苓山药粥：茯苓粉与鲜山药共煮加玉米面适量熬成粥，可健脾助运，以消痰湿。食疗食谱 1、蜜炖木瓜汤原料：木瓜100克，蜂蜜30克。做法：木瓜洗净，加蜂蜜30克，水适量，蒸30分钟，去木瓜，分次饮汤，7天一个疗程。说明：具有缓解肌肉抽动，适用于肌肉抽动尤以腹肌抽动，喉间异声的抽动症患儿。2、百合鸡子汤原料：鸡蛋两个，百合60克做法：百合60克，用水浸泡一夜，取之加水3碗，煎煮2碗，然后取鸡蛋2个，去蛋白，蛋黄捣烂，倒入百合汤中拌匀（慢火煮），再加白糖或冰糖适量。分2次，1天内服完。说明：具有养阴润燥，清心安神的功效。原治癔症，现适用于多发性抽动症，伴心脾不足，心神失宁，症见抽动，少眠的患儿，疗效尚佳。3、百合银耳羹原料：百合50克，去心莲肉50克，银耳25克，冰糖50克做法：百合，莲肉加水适量，煮沸，再加银耳，文火煨至汤汁稍黏，加冰糖，冷后即可服用。说明：具有清心安神的功效，适用于多发性抽动症，阴虚火旺，抽动兼见脾气急躁、大便偏干等症的患儿。4、百合芦笋汤原料：百合50克，罐装芦笋250克，鸡汤500毫升，盐、味精适量。做法：先将百合放入温水浸泡，发好洗净，加鸡汤500毫升，加热烧12分钟，再加入芦笋，煮开后加盐、味精，即成。说明：具有清心安神的功效。适用于多发性抽动症，症见心烦少眠，好动难静，记忆力减退的患儿。经常服用，有改善睡眠的作用。5、莲子猪心汤原料：莲子肉30克，猪心一副。食盐、酱油、味精各适量。做法：将猪心洗净切片装入光波饭煲中，加入莲子肉，放入光波炉中，用中火炖0分钟，加入食盐、味精、酱油等调味即成。佐菜佐餐服食，每日晚1次。说明：益智安神，补血养心，适用于心神不宁，惊悸怔仲，健忘、记忆力减退等症。

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苯丙氨酸羟化酶缺乏症（phenylketonuria，PKU）或称苯丙酮尿症（phenylalanine hydroxylase deficiency）是由于肝脏苯丙氨酸羟化酶（phenylalanine hydroxylase，PAH）缺乏或活性减低而导致苯丙氨酸代谢障碍的一种遗传性疾病。

PKU是氨基酸代谢性疾病最常见的类型，全球发病率约1/万，随民族和地区而不同。与其他氨基酸尿症不同，该病有特殊的历史意义。自1934年Folling发现本病以来，一直被作为氨基酸尿症的经典实例说明医学遗传学的3个基本原则：①具有常染色体隐性遗传特征；②证实Garrod基因作用的主要原理，遗传因素决定化学反应及个体生物化学差异；③PKU是以高苯丙氨酸血症（hyperphenylalaninemia）为表现型的疾病，只有当等位基因表达于高水平左旋苯丙氨酸（Lphenylalanine）环境时才能发病。因此，最终表现型是血统与营养（nature and nutrition）或基因与环境相结合的产物。

苯丙氨酸羟化酶缺乏症临床表现不均一，主要临床特征为智力低下、精神神经症状、湿疹、皮肤抓痕征及色素脱失和鼠气味等，脑电图异常。多在儿童及青少年中发病。特点是患者尿中可排泄大量的苯丙酮酸。如果能得到早期诊断和早期治疗，则前述临床表现可不发生，智力正常，脑电图异常也可得到恢复。

苯丙氨酸羟化酶缺乏症

phenyl ketonuria

PKU

phenylalanine hydroxylase deficiency；苯丙酮尿症；苯酮尿症

神经内科 > 糖原贮积病和氨基酸代谢病

代谢科 > 代谢性疾病

苯丙氨酸羟化酶缺乏症为一种典型的隐性遗传疾病，多在儿童及青少年中发病，全球发病率约1/万，随民族和地区而不同。北京大学医学院报告（1985）我国新生儿PKU的发病率为1/万活婴，绝大多数为典型PKU，仅约1%为四氢蝶呤缺乏性PKU，PKU突变基因携带者的频率为1/65。

随着年龄的增大，摄入的苯丙氨酸用于合成蛋白的量逐渐减少。出生以后，每天摄入的苯丙氨酸约为，儿童和成人增加到4g。其中较大部分被氧化成酪氨酸，这一过程主要依赖于苯丙氨酸羟化酶（PAH），但也需要辅因子参与。如果这一氧化过程发生障碍，则有苯丙氨酸在体内堆积，在此情况下，苯丙氨酸则通过其他途径进行代谢而产生苯丙酮酸有害物质。苯丙酮尿（PKU）就是因为PAH活性减低或缺如而引起的一种遗传性疾病。PAH活性减低还可使酪氨酸受抑而使黑色素生成减少，羟苯丙酮酸酶受抑而使羟苯酮酸在体内堆积。

苯丙氨酸羟化酶缺乏症为常染色体隐性遗传，突变基因位于12号染色体长臂（），该基因的微小变异即可引起发病，并非由于基因缺失。系由两个杂合子的婚配而导致的遗传性疾病，以近亲结婚的子代为多见，患儿同胞约40%患病。由于苯丙氨酸羟化酶（phenylalanine hydroxylase）基因突变，导致肝脏中苯丙氨酸羟化酶缺乏，是本病基本的生化异常。如果发生变异的堿基对不同，引起临床表现的严重程度有很大差异，可表现为典型PKU或轻度高苯丙氨酸血症。

苯丙氨酸（phenylalamine，PA）是一种人体必需氨基酸，它参与构成各种蛋白质成分，但在人体内不能合成。正常情况下，摄入的PA中约有50%左右用于合成各种成分的蛋白质，其余部分在苯丙氨酸羟化酶的作用下变为酪氨酸，再经其他酶的作用转化为多巴、多巴胺、肾上腺素、去甲肾上腺上腺上腺素及黑色素等。苯丙氨酸羟化酶是复合酶系统，除羟化酶本身外，还包括二氢蝶呤还原酶及辅酶四氢生物蝶呤，任何一种酶缺陷均可引起血苯丙氨酸增高。

当PA羟化酶缺乏时，未参与第一步蛋白质合成的苯丙氨酸在血浆内贮积，并沉积于全身组织包括脑。血中苯丙氨酸超过肾阈而排出，产生苯丙氨基酸尿。

PA的主要途径（羟化）受阻后，PA的次要代谢途径则代偿性地亢进，使PA转化为苯丙酮酸、苯乳酸、正羟苯乙酸和苯乙酸的比重逐步增加。正常时这条代谢旁路进行得很少，因此这些代谢产物的含量极少；当PA羟化酶缺乏时，这些代谢产物才达到异常增高的水平，积蓄于组织、血浆和脑脊液中，并大量从尿中排出，产生苯丙酮尿尿症。

根据生化缺陷的不同可分为

（1）典型PKU：先天性苯丙氨酸羟化酶缺陷。

（2）持续性高苯丙氨酸血症：见于苯丙氨酸羟化酶异构酶缺陷或典型苯丙酮尿尿症杂合子，血苯丙氨酸增高。

（3）一过性轻度高苯丙氨酸血症：多见于早产儿，是苯丙氨酸羟化酶成熟延迟所致。

（4）苯丙氨酸转氨酶缺乏：虽然血苯丙氨酸含量增加，但尿中苯丙酮酸及羟苯乙酸可不增高，给予负荷量的苯丙氨酸口服后血酪氨酸也不增加。

（5）二氢蝶呤还原酶缺乏：酶活性完全或部分缺乏，除影响脑发育外可使基底节钙化。

（6）二氢蝶呤合成缺陷：缺乏甲醇氨脱水酶或其他多种酶。

典型PKU患儿出生时神经系统正常，由于纯合子患儿缺乏神经系统保护措施，神经系统长期暴露于苯丙氨酸而出现症状。如母亲是纯合子，血苯丙氨酸水平很高，患儿是杂合子，在子宫中就可发生中枢神经系统损害，出生时表现为智力障碍。

普通型PKU及某些轻度和严重变异型，疾病早期未经治疗可出现精神衰退。推测可能为等位基因突变型，表现为高苯丙氨酸血症（hyperphenylalaninemia），无苯丙酮尿尿症及神经系统受累。此外，即使少数（约3%）病人控制高苯丙氨酸血症，也不能预防神经系统病变的进展。

正常人PAH蛋白有折叠，并有铁结合位点。铁结合位点结构的保持与位于与活性位点相关的3D结构中的第349位的丝氨酸有关，这个位点的丝氨酸与PAH结构的稳定性聚合和PAH的催化性质也具重要性。Fusetti等测定了人PAH（残基118～452）的结晶结构，发现此酶与组成催化和四聚体化区的每个单聚体以四聚体结晶出现。在四聚体化区的特性是存在与其他单聚体相互作用的交换臂，因而形成一反平行的盘旋卷，而且明显的不对称，这是由于在导致盘旋卷螺旋的螯合区有两个交替构形所引起。最常见的PAH突变中的某些突变即发生于催化区和四聚体区的交界处。

不同的PAH基因的突变使PAH活性受影响的程度不同，对PAH结构的影响也不一样。Camez等用不同的表达系统揭示PAH突变：Leu348Val、Ser349Leu、Val388Met引起PAH蛋白有折叠缺陷。将突变的PAH蛋白在大肠埃希杆菌中表达显示比野生型PAH蛋白有对热不稳定，降解的时间过程也不相同。Bjo等研究了PAH7种错义点突变，即R252G/Q、L255V/S、A259V/T及R270S。另外还有一种突变为G272X。当将这些突变的PAH蛋白与麦芽糖酶以融合蛋白形式共同表达于大肠埃希杆菌中，证明人PAH蛋白折叠和聚合为同种四聚体/二聚体的能力有缺陷，大多数回收为无活性聚集型。R252Q和R252G回收到具有催化活性的四聚体和二聚体，R252G回收到一些二聚体。前述3种突变使PAH活性分别只有野生型活性的20%、44%和。当在体外以耦联的转录翻译系统表达时，所有突变的PAH均回收到具有低同种特异性活性的非磷酸化和磷酸化型的混合物。所有这些PAH基因突变所表达的变异的人PAH蛋白在寡聚化方面均有缺陷，在体外实验对限制性蛋白溶解的敏感性增加，在细胞中的稳定性减低，催化活性也有不同程度的减低。所有前述作用看来是由于单聚体结构紊乱的结果。根据人PAH催化区的晶体结构，突变对折叠和单聚体寡聚体化的影响提供一种解析。

以上是一些肝PAH基因突变所引起的PAH蛋白结构和活性变异的相关性。99%的高苯丙氨酸血症或PKU都是由于PAH基因突变引起，只有1%是由于辅因子生物合成或再生有障碍所致。PAH基因突变可累及外显子和内含子，可为错义突变或无义突变。突变类型有点突变、插入或缺失、提前停止编码、剪接和多态性。突变的基因型有纯合子、杂合子和复合性杂合子。Scriver等于1996年综述了PAH基因突变，在全世界26个国家，81位研究者分析了3986突变的染色体，确定了243种不同的突变。到1999年3月Zekanowski等在论文中指出：世界上PAH基因突变已达350种以上。该作者研究了编码PAH酶调节区：部分的外显子3突变可引起经典的PKU、轻度的PKU和轻度的高苯丙氨酸血症，后者的突变常位于71～94位的氨基酸残基。汪宁指出到1998年4月止全世界PAH基因突变已增加到390种。在我国1996年徐陵亭等报道已确定PAH基因突变有20多种，约占PAH突变基因的80%。大多数学者认为PAH突变的基因型与表型之间有相关，只少数病人例外。Guldberg等人认为：部分病人PAH突变的基因型与表型之间的不一致可能是由于用以检查突变的方法或者由于表型分类不同所致。

不同的国家和地区PKU患者PAH基因突变有所不同，我国北方和南方人群PAH基因突变类型分布也不一致。土耳其祖先病人的亚组中最常见突变为IVS1O11 G→A（占分析的等位基因的38%）；罗马尼亚PKU病人中PAH基因突变以Arg408Trp居多（占等位基因），Lys363fsdelG（）和Phe225Thr占，3种突变占突变等位基因的70%；在捷克PKU病人中Arg408Trp突变占。对各地区人群PAH基因突变类型的分布的不同可能反映PAH基因突变有多种机制，包括拓荒者作用（founder effect）、遗传漂流（geic drift）、过度互换性（hypermutability）和选择（selection）。

以上是肝脏PAH基因结构、性质和突变及突变所引起的PAH蛋白的异常。PAH蛋白除了在肝脏细胞中表达外，在非肝脏组织中也有表达，包括肾脏、胰腺和脑。肾脏中PAH一级结构与肝脏中的一致，只是其调节不同于肝脏中的PAH，但在机体苯丙氨酸平衡中，肾脏的PAH可能起作用。

除了肝PAH活性缺如或降低可引起PKU外，还有PAH的辅因子发生变化也可引起。参与PAH作用的主要辅因子有5，6，7，8四氢生物蝶呤（5，6，7，8tetrahydrobiopterin），此物质为苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸羟化必须的辅因子。负责编码此物质的基因为6丙酮酰四氢蝶呤合酶（6pyruvoyltetrahydropterin）合成酶（PTPS）基因。如果这种酶基因发生突变，则PTP缺乏，PAH活性即使正常，也可引起PKU。另一种可引起PKU的酶是二氢蝶呤还原酶。据此，PKU的发病牵涉到至少3种酶基因，其中一个基因发生突变即可引起PAH活性缺如或减低，从而引起PKU。

表现为非特异性变化，通常以白质改变为明显。大致可有下列数种情况。

（1）脑成熟障碍。胎儿在妊娠后期即开始有脑发育异常，脑的白质、灰质分层不清楚。白质中有异位灰质出现。

（2）髓鞘生成障碍。以视束，皮质脊髓束、皮质脑桥小脑束纤维的髓鞘形成不全为最明显。

（3）灰质和白质囊样变性；此外，还有脑的黑质、蓝斑部的色素消失，脑重量减轻等变化。

苯丙氨酸羟化酶缺乏症是一种遗传性疾病，故新生儿即有高苯丙氨酸血症，因未进食，血苯丙氨酸及其有害的代谢产物浓度不高，故出生时无临床表现。如果对新生儿未作苯丙氨酸羟化酶缺乏症筛选，随着喂食的时间延长，血中苯丙氨酸及其代谢产物逐渐升高，临床症状才渐渐表现出来。

1.典型PKU病例出生时多表现正常，在1～6个月后婴儿逐步出现智商（IQ）降低，并出现易激惹，呕吐，过度活动或焦躁不安，有些婴儿出现湿疹。身体或衣服可闻到特殊的气味，如霉味或“鼠味”，是该病患儿的特征性表现。智力低下是本病最常见的症状，约90%以上的患儿可有中至重度智力低下，6个月以后IQ迅速下降，至1岁时降至50；3岁时降到40左右； 5～6岁时测定IQ评分通常＜20，偶尔为20～50，很少＞50。

2.患儿1岁后运动发育也明显落后，语言障碍最突出，可有步态笨拙、双手细震颤、协调障碍、姿势怪异及重复性手指作态等。行为异常表现为多动、易激惹、激越行为和情绪不稳等，见于约60%以上的患儿。

3.癫痫发作是本病的又一特征，常在1岁左右发病，约25%的严重智力迟钝患儿可有癫痫发作。临床表现最常见为屈肌痉挛（flexor spa *** ），其次为失神性发作和全面性强直阵挛性发作，也可见婴儿痉挛症。随年龄长大，婴儿痉挛发作减少，转变为小发作或大发作。

4.神经系统体格检查异常发现不多，1/3患儿正常；1/3有轻微多动、震颤、腱反射亢进、踝阵挛等；锥体束征较常见；不自主运动如扭转痉挛、手足徐动、肌张力障碍等以及明显小脑性共济失调也有过报道，但很少见。严重者可出现脑性瘫痪。

5.一般体态、生长发育多数正常；90%的患儿有黑色素缺乏，皮肤特别白，但又不是白化病，头发淡黄或棕色，虹膜色素淡呈棕黄色，白种人呈蓝色。此外，小孩的前牙稀疏、骈指、脊柱裂等亦可常见。

6.脑电图检查80%可见异常。CT可见脑萎缩。

苯丙酮尿尿症的症状和体征除智能低下外大部分是可逆的。当PA浓度控制后症状可以消失，癫痫可以控制，脑电图异常可以恢复，毛发色素可以加深，身体气味可以消失。

约2/3的患儿有轻度小颅畸形，眼底正常，无内脏肿大或骨骼异常。

由于患儿尿中排出苯丙酮酸增多，可作定性试验。方法有：

（1）三氯化铁试验：将5%三氯化铁滴入5ml尿中立即出现绿色反应则为阳性。新生儿尚未喂食，此试验呈阴性。枫糖尿病者尿也可呈阳性，故此试验特异性较差。

（2）2，4硝基苯肼试验：如果产生黄色混浊沉淀则为阳性。

正常人血中苯丙氨酸为60～180μmol/L，PKU患者可高达600～3600μmol/L。如果以258μmol/L为正常人与PKU病人的分界点，则有高达4%的假阳性。用色层析法则在生后几天的新生儿中可出现假阴性。MS/MS法可减少假阳性率，此方法可同时测定血苯丙氨酸和酪氨酸，并可计算苯丙氨酸/酷氨酸比值。如果以比值为正常儿童与患PKU者的分界点，则可将假阳性减少到1%。故目前多用此方法来筛选新生儿苯丙酮尿尿症。此方法还可用来筛选半乳糖血症、枫糖尿病、同型胱氨酸尿尿症和先天性甲状腺功能减低症，一次检查可以筛选多种先天性疾病。

主要是棘慢波，偶见高波幅节律紊乱。EEG随访研究显示，随年龄增长，EEG异常表现逐渐增多，至12岁后EEG异常才逐渐减少。

由于绒毛及羊水细胞测不出苯丙氨酸羟化酶活性，所以产前诊断问题长期不能解决。目前我国已鉴定出25种中国人PKU致病基因突变型，约占我国苯丙氨酸羟化酶突变基因的80%，已成功用于PKU患者家系突变检测和产前诊断。

可见小头畸形，CT和MRI可发现弥漫性脑皮质萎缩等非特异性改变。

本病诊断应强调早期诊断，以便得到早期治疗，以避免智力发育障碍。要得到早期诊断必须在新生儿中进行苯丙氨酸羟化酶缺乏症的筛查。乳儿期以后出现精神发育迟缓，智商降低，头发红棕色，皮肤色白，伴或不伴抽搐发作者，应考虑本病之可能。可作尿中苯丙酮酸测定（三氯化铁试验）和血浆苯丙氨酸在200mg/L以上者当可确诊。尿液三氯化铁试验可能出现假阳性的结果，因为酪氨酸病，枫糖浆尿病和吩噻嗪药物类的尿液均可出现三氯化铁的绿色反应，此时可作2，4二硝基苯肼试验鉴定之。

国际上公认的常规筛查方法为Guthrie 发现的细菌抑制法。国内已有PKU 筛查试剂盒供应。此方法是根据患儿血对培养的变异性枯草杆菌生长带的大小来估计血中苯丙氨酸的水平。如果估计的血苯丙氨酸的水平在 则为阳性。此方法可用于出生后3～5 天的婴儿。对有家族史的新生儿更应进行新生儿期筛查。

此试验可以直接了解PAH 的活性。负荷剂量为口服苯丙氨酸，连服3 天。经典的PKU 患儿血中苯丙氨酸水平在以上，轻型者则常在 以下，后一种结果提示这些患儿可能是无PKU的高苯丙氨酸血症。

引起苯丙氨酸羟化酶缺乏症的基因是PAH 基因，病因诊断就是检测PAH基因突变。PAH 基因突变的检测不仅可以对患者做出病因诊断，而且对胎儿可做出产前诊断。基因型与表型之间在大多数病人中存在相关性。不同的突变类型对PAH 活性的影响程度也不相同，因此检测PAH 基因突变对判定预后和指导治疗也有指导意义。

检测PAH 基因的突变方法很多，但多以多聚酶链式反应（PCR）再联合后述检测方法中的1 种或2 种，包括单链构形多态性（SSCP）、限切酶片段长度多态性（RFLP）、变性梯度凝胶电泳（DGGE）、DNA 直接测序、突变位点特异性寡核苷酸探针（ASO）、PCR聚丙烯胺凝胶电泳银染色、双脱氧指纹法、扩增不应性突变系（anplification refractory mutation system，ARMS）、酶错配裂解方法等。可以分析扩增的DNA，也可对RNA 进行SSCP 分析。分析标本用周围血淋巴细胞，产前诊断可分析极体（配子产物）。分析极体和ASO 可作产前诊断，对已知突变位点的PAH 基因也可用ASO 方法检查。我国最常见的PAH 基因突变有5 种：R243Q、Y204C、V399V、Y356X、R413P，此5 种PAH 基因突变占。在突变中以点突变最常见，占突变类型中的。

需与其他病因（如脂类沉积病、围生期疾病）导致的精神发育迟缓，癫痫发作、震颤、肌张力增高、共济失调、腱反射亢进及脑性瘫痪相鉴别。

PKU 症是遗传性疾病，PAH 基因突变是无法根治的。但可避免高苯丙氨酸血症所带来的严重后果（即对大脑的损害）。治疗目的在于减少体液中苯丙氨酸及代谢产物含量，防止或减轻脑损害。

1.典型PKU的治疗关键是控制饮食中苯丙氨酸（PA）的含量，采取低苯丙氨酸饮食，婴儿期可用人工合成低苯丙氨酸奶粉喂养，国内也有出品，既能满足机体代谢和生长发育的最低需要，又不会使血中 PA含量过高造成脑损伤。人的大脑发育在出生后头1 年（特别是头半年）是最重要的时期，故饮食治疗应从新生儿开始，如生后6个月才开始疗效差，4～5岁开始因神经系统发育已基本完成而无效（Holtzman etal，1986）。如控制患儿饮食中PA，血PA含量维持在～（5～10mg/dl）疗效可能较理想，可提高智力发育。然而，断奶后再维持低苯丙氨酸饮食并非容易，因动植物蛋白中PA含量均可达～，必须严格限制蛋白质饮食，还要充分满足热卡、脂肪、维生素及矿物质等需求，需要营养医师制定食谱，进行严密随访。特殊膳食的口味很差，许多患儿难于接受。文献报告饮食控制愈好，IQ发育愈高。如儿童期中断饮食治疗，可再次出现精神运动发育迟滞，IQ下降；恢复饮食治疗，仍可望获得一定疗效。国内许多病例是在婴儿后期或儿童期已发生脑损伤时才确诊，此时采取饮食治疗虽不能改善智商，但对控制痫性发作及改善发育迟滞、皮肤湿疹、皮肤及毛发色素减退、硬皮症、 *** 减少和生殖功能缺陷等仍有裨益。

目前，饮食治疗的期限仍有争论。多数患儿6岁后可不必严格限制膳食，但苯丙氨酸摄入仍在限制之列。有苯丙氨酸血症而无PKU的儿童无必要饮食治疗。也有学者认为，饮食治疗应持续至青春期后以至终生。对饮食治疗的副作用，如生长落后、短身材、低体重、低血糖、低蛋白血症及骨龄延迟等必须有充分预料。因PA是人体必需氨基酸，完全缺乏可能导致严重后果，如嗜睡、贫血、厌食、腹泻和皮疹，甚至死亡。

在限制苯丙氨酸摄入的饮食治疗过程中，应密切观察患儿的生长发育、营养状况及血中苯丙氨酸水平及副作用。副作用主要是其他营养缺乏，可出现腹泻、贫血（大细胞性）、低血糖、低蛋白血症和烟酸缺乏样皮疹等。

2.少数患儿是PKU变异型，限制PA饮食不能阻止神经系统受累，有些这类患儿早在新生儿早期即有肌张力障碍性锥体外系肌强直，称僵婴综合征（stiffbaby syndrome），用生蝶呤（生物蝶呤）可能有效，因这类患儿肝脏苯丙氨酸羟化酶水平正常，该酶缺乏是由于四氢生物蝶呤活性协同因子合成障碍，可因二氢蝶呤降解酶缺乏或生蝶呤（生物蝶呤）合成减少所致；尿中儿茶酚胺代谢物和5羟色胺减少，限制饮食PA无效，对这些病例的治疗主要通过补充神经递质前体左旋多巴（Ldopa）和5羟色氨酸（5hydroxytryptophan）加以纠正。

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苯丙氨酸羟化酶缺乏症的预后取决于PAH活性减低的程度和是否能早期诊断和早期治疗。轻度PAH活性减低者，可能只有轻度高苯丙氨酸血症，智力不受损害，能够得到早期诊断和早期治疗者预后良好。

遗传病治疗困难，疗效不满意，预防显得更为重要。预防措施包括避免近亲结婚，推行遗传咨询、携带者基因检测及产前诊断和选择性人工流产等，防止患儿出生。患PKU 症妇女在怀孕前和怀孕过程中也应采用饮食治疗，使血中苯丙氨酸降低到允许水平，否则对胎儿带来严重后果。一般而言，对胎儿安全的母亲血中苯丙氨酸水平在～（4～6mg）。如果患有PKU 的妊娠母亲高苯丙氨酸血症得到控制，前述对胎儿的不良的严重影响将可完全避免。

提倡母乳喂养。尽早发现苯丙酮尿尿症携带者和普及三氯化铁尿布，使已致病婴儿及早发现、及早治疗是预防智能低下的重要办法。

氧、多巴胺、肾上腺素、去甲肾上腺素、麦芽、胱氨酸、左旋多巴

丙氨酸、丝氨酸、色氨酸、胱氨酸、儿茶酚胺、5羟色胺

儿童抽动症的病因很多，但是大致可以归为以下几类。包括精神因素，如孩子受到了惊吓，情绪波动较大；体质因素，如孩子本身就比较内向、胆怯，身体状况不是很好，也会诱发抽动症；家庭因素，不良的家庭环境比如父母离异、父母双方对孩子有家暴行为等等；其他因素，比如孩子得了某些突发的疾病，不小心摔倒了脑部。晨晨妈妈从这几方面反思，想起了自己的“望子成龙。”原来，晨晨妈妈和先生都是985高校毕业的高材生，对于儿子，自然是希望他青出于蓝而胜于蓝，所以从孩子一出生，晨晨妈妈就给他制定了详细的“人生道路计划表。”孩子刚满月，就开始送去早教机构了；孩子牙牙学语时，晨晨妈妈给他报名了英语的学习班，然后钢琴、绘画等兴趣班也轮番上阵；上了幼儿园，更是直接上起了“幼小衔接”的课程，小小的人儿背着比自己肩膀还宽一圈的书包，每天穿梭于各种补课班之间。孩子不是没有跟她提过不想上课，想出去玩。但是晨晨妈妈总是“语重心长”地跟孩子谈心，什么“少壮不努力，老大徒伤悲”、“吃得苦中苦，方为人上人”。几次谈话下来，类似的鸡汤三四岁的孩子都能倒背如流了。或许正是这个压力，让小小的孩子不堪重负了。但是现在，晨晨妈妈后悔也来不及了，只能全力配合孩子进行治疗。儿童抽动症，最好是采取综合治疗方法如瑞舒琼。一方面，既然知道了大概的病因，那家庭要重视起来，给孩子营造一个相对宽松愉快的生活环境，把一些不必要的补习班都停掉，而且要摆正心态，要相信每个孩子都有自己的“生长周期”，家长要做的就是“静待花开”，千万不能再拔苗助长了。另一方面，正如医生所说，要积极配合医院的治疗，注意孩子饮食方面的护理，做到劳逸结合，同时定期复诊。