笔者经过研究，得出结论：TPI1在胃癌、肝癌、食管癌、肺癌、乳腺癌等多种恶性肿瘤被报道在癌组织高表达且与肿瘤发生、恶性进展及不良预后相关；TPI1在血清、尿液和唾液中也有报道在肿瘤患者中高表达，可作为一种新型的肿瘤早筛方法。
第一章 前言
作为一种高度恶性的肿瘤，尽管近些年来随着早期诊断率的提高以及靶向药物和免疫治疗的发现与应用，胃癌死亡率有所下降，但晚期胃癌的中位总生存期仍不到12个月[7]。2022年NCCN胃癌临床实践指南提出针对不同进展和分期的胃癌需采取不同的治疗策略[8]，早期胃癌一般采取内镜下切除术、胃部分切除术等，对于进展期胃癌采用根治手术为主、辅助化疗、新辅助化疗、免疫治疗、靶向治疗等综合性的治疗策略，晚期转移性胃癌或复发等患者常失去手术机会，姑息治疗和药物治疗是唯一的治疗手段[9, 10]。药物治疗一般采取铂类、氟尿嘧啶类、多西紫杉醇类及拓扑异构酶抑制剂等联合用药以提高化疗疗效，但其毒副作用不可忽视[11]。目前除了常规化疗方案外，获准用于胃癌的靶向治疗和免疫治疗药物主要有曲妥珠单抗（HER2阳性患者一线用药）、雷莫昔单抗（抗VEGFR2二线）和纳武利珠单抗或帕博利珠单抗（抗PD-1/PD-L1三线）[6]。然而胃癌患者中仅有约7.3%-20.2%的患者HER2表达阳性[12]，在另一项研究表明雷莫昔单抗有效性可能仅有7.4%[13]，而抗PD-1/PD-L1药物有效率也不到15%[14]。克服胃癌治疗难关仍需不断研究新的靶点。
TPI1是一种定位于12号染色体短臂p13.31的蛋白编码基因。其编码的蛋白磷酸丙糖异构酶1也称作甲基乙二醛合酶、TPI、TIM和TPID等，是一种在细胞代谢活动中发挥重要作用的酶类。该蛋白由两个相同的亚基构成同型二聚体，每一个亚基由249个氨基酸连接而成，蛋白分子量约26.9KD，主要在糖酵解及糖异生过程中发挥作用，催化磷酸二羟丙酮结构异构形成3-磷酸甘油醛，保证糖酵解或氧化磷酸化顺利进行。由于该催化反应具有可逆性，故此，TPI1也可催化3-磷酸甘油醛向磷酸二羟丙酮的转化，参与糖异生过程[27, 28]。该反应进行的方向由底物的积累水平和产物的消耗水平所决定。磷酸二羟丙酮在细胞代谢过程中还可以转化为α-磷酸甘油，其在脂肪酸合成、脂肪酸β氧化、磷脂合成等脂质代谢过程中起重要作用，3-磷酸甘油醛也是磷酸戊糖途径中的重要分子，由于细胞内代谢的整体性，各种代谢过程是互相联系的，因此，我们认为TPI1可能影响着糖酵解、糖异生、脂质代谢和磷酸戊糖途径等多个细胞内能量代谢过程[29]。此外，TPI1也被报道在细胞中能够产生不可忽略的甲基乙二醛，是一种反应性细胞毒性副产物，可通过修饰和改变蛋白质、DNA和脂质损伤细胞[30, 31]。
第三章 结果
3.1蛋白质组学筛选结果
使用等重同位素多标签技术（iTRAQ）对3对胃癌及正常人血清进行质谱分析，鉴定出在胃癌患者血清中有7个基因上调，11个基因下调，TPI1在胃癌患者血清中上调且有统计学意义（图3-1）。
3.2 生物信息学分析
3.2.1 TPI1在胃癌及多种肿瘤中的表达情况
本研究中，下载了TCGA数据库中胃癌及多种恶性肿瘤的数据，统计分析了TPI1的表达水平。结果显示TPI1在肺癌、乳腺癌、膀胱癌、肝癌、结直肠癌等多种泛癌中均显著高表达（图3-2A）；此外，研究分析了TPI1在在胃癌配对组织与非配对组织的表达差异，两者均表明TPI1在胃癌组织中过度表达且具有显著差异(p<0.05）（图3-2B,C）。
第四章 讨论
目前，胃癌仍是世界范围内高死亡率的一种肿瘤，早期诊断率依旧较低，预后也较差[42]。因此，寻找新的生物分子标志物或者治疗的靶点依然显得十分必要。近年来，已有越来越多的研究认为TPI1在多数肿瘤中作为一种促癌基因在肿瘤进展中发挥着作用。其编码的蛋白TPI1是一种在能量代谢中起重要作用的酶，催化着磷酸二羟丙酮和3-磷酸甘油醛的相互转变，同时其也与磷酸戊糖途径、脂质代谢等代谢途径相关[29, 43]。肿瘤细胞代谢的最新观点认为，肿瘤细胞中的新陈代谢具有灵活性和特定环境，几乎没有固定的、广泛适用的责任，在肿瘤进展不同阶段对细胞代谢有着不同的偏好[44]。 这意味着研究肿瘤细胞中代谢重编程可能能更好的理解肿瘤的发生发展的整个过程。事实上，研究代谢重编程过程中各种关键酶的作用及机制已成为目前研究的一个热点。而TPI1作为糖酵解过程中的一种重要酶，在胃癌中起到的作用及作用机制还需要我们更深入的探究。
在本研究中，我们基于蛋白质组学数据发现TPI1在胃癌血清中高度表达，随后通过生物信息学及免疫组化验证了其在胃癌组织中的表达水平。为了探究TPI1在胃癌中的作用，我们对筛选的胃癌细胞株敲减和过表达TPI1，并进行了增殖、侵袭、周期凋亡、耐药等一系列细胞功能实验进而评估TPI1的生物学作用，发现TPI1高表达能够促进胃癌细胞增殖及侵袭，调节胃癌细胞药物敏感性，加速细胞周期G2期进程。此外，TPI1能够影响影响胃癌细胞的能量代谢，并主要通过p53信号通路影响胃癌细胞的恶性行为。
第五章 结论
本研究初步探究了TPI1在胃癌中的作用及机制，研究得出以下结论：1. TPI1在胃癌中高表达，参与胃癌细胞增殖，侵袭，细胞周期等过程；2. TPI1影响胃癌细胞糖酵解水平及p53信号通路，可能与胃癌的恶性进展相关。
参考文献（略）
（本文摘自网络）
