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摘要：现代生物技术制药工业始于1971年，现已创造出35个重要治疗药物，全球大约有2500多家公司，主要产品有重组蛋白质药品、重组疫苗和诊断、治疗用的单克隆机体三大类。我国自80年代开始进行现代生物技术药品的研究和开发，到1998年7月底，我国已有近200多个现代生物技术制药企业，已有14种现代生物技术药品和疫苗投产，已经批准进入临床的有近10种药，正在进行临床前研究的有10多种。在采用现代生物技术改造传统生物技术制药产业方面已取得初步成果。但我国生物技术诊断试剂、酶工程、动植物细胞工程医药产品、现代生物技术支撑技术、后处理技术和制剂技术等方面与国外还存在差距。其中不重视中试放大过程是影响我国生物技术产业化发展的一个很重要的原因。 关键词：生物技术制药 生物技术的应用 生物技术发展 生物药物研究进展 生物技术药物(biotech drugs)或称生物药物(biopharmaceutics)是集生物学、医学、药学的先进技术为一体，以组合化学、药学基因（功能抗原学、生物信息学等高技术为依托，以分子遗传学、分子生物、生物物理等基础学科的突破为后盾形成的产业。现在，世界生物制药技术的产业化已进入投资收获期，生物技术药品已应用和渗透到医药、保健食品和日化产品等各个领域，尤其在新药研究、开发、生产和改造传统制药工业中得到日益广泛的应用，生物制药产业已成为最活跃、进展最快的产业之一。有些学者认为，20世纪的科学技术是以物理学和化学的成就占主导地位，而21世纪的科学技术是以生物学的成就占主导地位。无论这种说法是否得到普遍的认同，生物技术是当今高技术中发展最快的领域似乎是不争的事实。 科学家预测，生命科学到2015年会取得革命性进展。这些进展可以帮助人类解决很多目前无法医治的疾病的治疗问题，彻底消除营养不良，改善食品的生产方式，消除各种污染，延长人类寿命，提高生命质量，为社会安全和刑侦提供新的手段。有些成果还可以帮助人类加速植物和动物的人工进化以及改善生态环境对人类的影响等。产生新的有机生命的研究也会取得进展。 1.生物制药现状 目前生物制药主要集中在以下几个方向： 1 肿瘤 在全世界肿瘤死亡率居首位，美国每年诊断为肿瘤的患者为100万，死于肿瘤者达万。用于肿瘤的治疗费用1020亿美元。肿瘤是多机制的复杂疾病，目前仍用早期诊断、放疗、化疗等综合手段治疗。今后10年抗肿瘤生物药物会急剧增加。如应用基因工程抗体抑制肿瘤，应用导向IL-2受体的融合毒素治疗CTCL肿瘤，应用基因治疗法治疗肿瘤(如应用γ-干扰素基因治疗骨髓瘤)。基质金属蛋白酶抑制剂(TNMPs)可抑制肿瘤血管生长，阻止肿瘤生长与转移。这类抑制剂有可能成为广谱抗肿瘤治疗剂，已有3种化合物进入临床试验。2 神经退化性疾病 老年痴呆症、帕金森氏病、脑中风及脊椎外伤的生物技术药物治疗，胰岛素生长因子rhIGF-1已进入Ⅲ期临床。神经生长因子(NGF)和BDNF(脑源神经营养因子)用于治疗末稍神经炎，肌萎缩硬化症，均已进入Ⅲ期临床。 美国每年有中风患者60万，死于中风的人数达15万。中风症的有效防治药物不多，尤其是可治疗不可逆脑损伤的药物更少，Cerestal已证明对中风患者的脑力能有明显改善和稳定作用，现已进入Ⅲ期临床。Genentech的溶栓活性酶(Activase重组tPA)用于中风患者治疗，可以消除症状30%。 3 自身免疫性疾病 许多炎症由自身免疫缺陷引起，如哮喘、风湿性关节炎、多发性硬化症、红斑狼疮等。风湿性关节炎患者多于4000万，每年医疗费达上千亿美元，一些制药公司正在积极攻克这类疾病。如 Genentech公司研究一种人源化单克隆抗体免疫球蛋白E用于治疗哮喘，已进入Ⅱ期临床;Cetor′s公司研制一种TNF-α抗体用于治疗风湿性关节炎，有效率达80%。Chiron公司的β-干扰素用于治疗多发性硬化病。还有的公司在应用基因疗法治疗糖尿病，如将胰岛素基因导入患者的皮肤细胞，再将细胞注入人体，使工程细胞产生全程胰岛素供应。 4 冠心病 美国有100万人死于冠心病，每年治疗费用高于1 170亿美元。今后10年，防治冠心病的药物将是制药工业的重要增长点。Centocor′s Reopro公司应用单克隆抗体治疗冠心病的心绞痛和恢复心脏功能取得成功，这标志着一种新型冠心病治疗药物的延生。基因组科学的建立与基因操作技术的日益成熟，使基因治疗与基因测序技术的商业化成为可能，正在达到未来治疗学的新高度。转基因技术用于构造转基因植物和转基因动物，已逐渐进入产业阶段，用转基因绵羊生产蛋白酶抑制剂ATT，用于治疗肺气肿和囊性纤维变性，已进入Ⅱ，Ⅲ期临床。大量的研究成果表明转基因动、植物将成为未来制药工业的另一个重要发展领域。 2.生物制药展望 今后10年生物技术将对当代重大疾病治疗剂创造更多的有效药物，并在所有前沿性的医学领域形成新领域。目前热门的药物生物技术如下：表1 热门药物生物技术技 术 新颖性 技 术 新颖性 组合化学 成熟领域 前导物综合鉴定技术 新生技术 药学基因组科学 发展领域 核糖酶 新生技术 蛋白质工程 发展领域 抗体酶 新生技术 基因治疗 发展领域 药物设计与人工智能 新生技术 糖类治疗剂 发展领域 功能抗原 新生技术 表2 正在研究开发的生物技术药物类型领 域 开发药物品种 领 域 开发药物品种 单克隆体 78 人生长激素 5 疫苗 62 组织纤溶酶原激活剂 4 基因治疗 28 凝血因子 3 白介素 11 集落细胞刺激因子 3 干扰素 10 促红细胞生成素 2 生长因子 10 SOD 1 重组可溶性受体 6 其他 56 反义药物 6 总数 284 生物学的革命不仅依赖于生物科学和生物技术的自身发展，而且依赖于很多相关领域的技术走向，例如微机电系统、材料科学、图像处理、传感器和信息技术等。尽管生物技术的高速发展使人们难以作出准确的预测，但是基因组图谱、克隆技术、遗传修改技术、生物医学工程、疾病疗法和药物开发方面的进展正在加快。除了遗传学之外，生物技术还可以继续改进预防和治疗疾病的疗法。这些新疗法可以封锁病原体进入人体并进行传播的能力，使病原体变得更加脆弱并且使人的免疫功能对新的病原体作出反应。这些方法可以克服病原体对抗生素的耐受性越来越强的不良趋势，对感染形成新的攻势。 除了解决传统的细菌和病毒问题之外，人们正在开发解决化学不平衡和化学成分积累的新疗法。例如，正在开发之中的抗体可以攻击体内的可卡因，将来可以用于治疗成瘾问题。这种方法不仅有助于改善瘾君子的状况，而且对于解决全球性非法毒品贸易问题具有重大影响。 各种新技术的出现有助于新药物的开发。计算机模拟和分子图像处理技术(例如原子力显微镜、质量分光仪和扫描探测显微镜)相结合可以继续提高设计具有特定功能特性的分子的能力，成为药物研究和药物设计的得力工具。药物与使用该药物的生物系统相互作用的模拟在理解药效和药物安全方面会成为越来越有用的工具。例如，美国食品药物管理局(FDA)在药物审批的过程中利用Dennis Noble的虚拟心脏模拟系统了解心脏药物的机理和临床试验观测结果的意义。这种方法到2015年可能会成为心脏等系统临床药物试验的主流方法，而复杂系统(例如大脑)的药物临床试验需要对这些系统的功能和生物学进行更为深入的研究。 到下世纪初生物技术药物的种类数目尚不会超过一般药物的总数，但生物技术制药公司总数将超过前10年的6倍。目前主要生物技术公司多分布在美国，如Amgen,Genetics institute,Genzyme,Genentech和Chiron，还有Biogen也发展较快。1987年尚没有一种重组DNA药物进入世界药品销售额排名前列表，但到1996年已有多种生物工程药物榜上有名。经上市的生物技术药物主要含3大类，即重组治疗蛋白质、重组疫苗和诊断或治疗用的单克隆抗体。 药物的研究开发成本目前已经高到难以为继的程度，每种药物投放市场前的平均成本大约为6亿美元。这样高的成本会迫使医药工业对技术的进步进行巨大的投资，以增强医药工业的长期生存能力。综合利用遗传图谱、基于表现型的定制药物开发、化学模拟程序和工程程序以及药物试验模拟等技术已经使药物开发从尝试型方法转变为定制型开发，即根据服药群体对药物反应的深入了解会设计、试验和使用新的药物。这种方法还可以挽救过去在临床试验中被少数患者排斥但有可能被多数患者接受的药物。这种方法可以改善成功率、降低试验成本、为适用范围较窄的药物开辟新的市场、使药物更加适合适用对症群体的需要。如果这种技术趋于成熟，可以对制药工业和健康保险业产生重大影响。 值得注意的是，制药工业的知识产权保护在世界各地是不平衡的。某些地区(例如亚洲)会继续以生产专利过期药物为主，有些地区(如美国和欧洲)除了继续生产低利润的药物外会不断开发新的药物。 总之，综合多学科的努力，通过新技术的创立可以大大拓宽发明新药的空间，增加发明新药的机遇与速度。因为这些手段可以寻找快速鉴定药物作用的靶，更有效地发现更多新的先导物化学实体，从而为发明新药提供更加广阔的前景。
【关键词】 靶向给药；药剂学；药物载体0引言常规剂型的药物经静脉、口服或局部注射后，药物分布于全身，真正到达治疗靶区的药物量仅为给药量的小部分，而大部分药物在非靶区的分布不仅无治疗作用，还会带来毒副作用. 因此，药物新剂型的开发已成为现代药剂学发展的一个方向，其中靶向给药系统（Targeted drug delivery system, TDDS）的研究已经成为药剂学研究热点〔1〕. TDDS指一类能使药物浓集定位于病变组织、器官、细胞或细胞内的新型给药系统. 靶向制剂具有疗效高、药物用量少. 毒副作用小等优点. 理想的TDDS应在靶器官或作用部位释药，同时全身摄取很少，这样，既可提高疗效，又可降低药物的毒副作用. TDDS要求药物能到达靶器官、靶细胞，甚至细胞内的结构，并要求有一定浓度的药物停留相当长的时间，以便发挥药效. 成功的TDDS应具备3个要素：定位蓄积、控制释药、无毒可生物降解. 靶向制剂包括被动靶向制剂、主动靶向制剂和物理化学靶向制剂3大类. 目前，实现靶向给药的主要方法有载体介导、受体介导、前药、化学传递系统等. 现就靶向给药方法研究进展作一介绍.1载体介导的靶向给药常用的靶向给药载体是各种微粒. 微粒给药系统具有被动靶向的性能. 有机药物经微粒化可提高其生物利用度及制剂的均匀性、分散性和吸收性，改变其体内分布. 微粒给药系统包括脂质体(LS)，纳米粒(NP)或纳米囊(NC)，微球(MS)或微囊(MC)，细胞和乳剂等. 微粒靶向于各器官的机制在于网状内皮系统(RES)具有丰富的吞噬细胞，可将一定大小的微粒( μm)作为异物摄取于肝、脾；较大的微粒(7~30 μm)不能滤过毛细血管床，被机械截留于肺部；而小于50 nm的微粒可通过毛细血管末梢进入骨髓.肝癌、肝炎等肝脏疾病是常见病和多发病，但目前药物治疗效果很不理想，其原因除药物本身药理作用尚不够理想外，不能将药物有效地输送至肝脏的病变部位也是一重要原因. 将一些抗肿瘤、抗肝炎药物制备成微粒，给药后可增加药物的肝靶向性. 米托蒽醌白蛋白微球（DHAQ BSA MS）的体内分布研究发现，给药20 min时，DHAQ BSA MS和米托蒽醌（DHAQ）在小鼠体内分布有显著差异，DHAQ BSA MS约有80%的药物集中在肝脏，而以上的DHAQ存在于血液中〔2〕. 张莉等〔3〕考察去甲斑蝥素（NCTD）微乳的形态、粒径分布及生物安全性，研究NCTD微乳及其注射液在小鼠体内的组织分布，结果表明，NCTD微乳较NCTD注射液增强了药物的肝靶向性，降低了肾脏分布，在一定程度上延长药物在小鼠体内的循环时间. 纳米粒和纳米囊肝靶向制剂的研究报道较多，如氟尿嘧啶、阿霉素、羟基喜树碱、狼毒乙素、环孢素等抗癌药物都被制成了纳米靶向制剂〔4〕. 王剑红等〔5〕采用二步法制备米托蒽醌明胶微球，粒径在 μm范围的占总数，体外释药与原药相比延长了4倍. 经小鼠体内分布试验表明具有明显的肺靶向性，靶向效率增加了3~35倍，肺中药代动力学行为可用一室开放模型描述，平均滞留时间延长10 h. 在纳米粒表面上包封亲水性表面活性剂，或通过化学方法连接上聚乙二醇或其衍生物，可以减少与网状内皮细胞膜的亲和性，从而避免网状内皮细胞的吞噬，提高毫微粒对脑组织的靶向性. Gulyaev等〔6〕以生物降解材料聚氰基丙烯酸丁酯为载体，以吐温80为包封材料制备了阿霉素毫微粒，研究结果表明脑中阿霉素浓度是对照组的60倍. 一些易于分解的多肽或不能通过血脑屏障的药物（如达拉根、洛哌丁胺、筒箭毒碱）通过制成包有吐温80的生物降解毫微粒在动物身上已取得一定的靶向治疗效果〔7〕. 研究表明粒径是影响微粒进入骨髓的关键因素，粒径越小越容易进入骨髓. 彭应旭等〔8〕制得不同粒径的柔红霉素聚氰基丙烯酸正丁酯毫微粒，小鼠尾静脉给药，小粒径组（70±24） nm骨髓内柔红霉素浓度是大粒径组（425±75） nm的倍. 骨髓会因肿瘤浸润、化疗药物或严重感染受到抑制. 研究表明，多种生长因子，如人粒细胞集落刺激因子（GCSF），粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（GMCSF）可促使骨髓细胞自我更新、分裂增殖，并提高其活性. 利用骨髓靶向载体可提高药物在骨髓内分布，并避免血象中的不良反应. Gibaud等〔9〕以聚氰基丙烯酸异丁酯、异己酯毫微粒为载体携带GCSF，提高了其在骨髓内的分布.基因治疗是一种专一性的靶向治疗. 基因治疗就是利用基因转移技术将外源重组基因或核酸导入人体靶细胞内，以纠正基因缺陷或其表达异常. 纳米颗粒作为基因载体具有一些显著的优点. 纳米颗粒能包裹、浓缩、保护核苷酸，使其免遭核酸酶的降解；比表面积大，具有生物亲和性，易于在其表面耦联特异性的靶向分子，实现基因治疗的特异性；在循环系统中的循环时间较普通颗粒明显延长，在一定时间内不会像普通颗粒那样迅速地被吞噬细胞清除；让核苷酸缓慢释放，有效地延长作用时间，并维持有效的产物浓度，提高转染效率和转染产物的生物利用度；代谢产物少，副作用小，无免疫排斥反应等.2受体介导的靶向给药利用细胞表面的受体设计靶向给药系统是最常见的主动靶向给药系统. 去唾液酸糖蛋白受体（ASGPR）是一种跨膜糖蛋白，它存在于哺乳动物的肝实质细胞上. 其主要功能是去除唾液酸糖蛋白和凋亡细胞、清除脂蛋白. 研究发现，ASGPR能特异性地识别N乙酰氨基半乳糖、半乳糖和乳糖，利用这些特性可以将一些外源的功能性物质经过半乳糖等修饰后，定向地转入到肝细胞中发挥作用. Lee等合成了三分枝N乙酰氨基半乳糖糖簇YEE，它与肝细胞的结合能力为乙酰氨基半乳糖单糖的1万倍. 我们考察了半乳糖苷修饰的十六酸拉米夫定酯固体脂质纳米粒（LAPGSLN）的肝靶向性，其靶向效率为，比未修饰纳米粒的靶向效率高倍〔10〕. 药物通过与大分子载体连接，再对载体进行半乳糖化，可以产生较好的肝靶向效果. 若能使药物直接半乳糖化，则可以简化耦联环节，提高靶向效率. 这一思路对蛋白类药物而言，较易实现. 蛋白质或多肽(分子质量在一定范围)在连接上半乳糖后，都有可能成为受体结合的肝靶向性物质. 小分子物质经类似途径能否靶向于肝，取决于糖和药物密度、分子质量、摄取屏障等多方面因素. 小分子药物共价连接乳糖或半乳糖，初步揭示其靶向性并不好，有关机制和可行性尚待进一步探讨.半乳糖基化壳聚糖（GC）与质粒pEGFPN1混和制备成纳米微囊复合物，体外转染SMMC7721细胞. 将含1 mg质粒的纳米微囊经肝动脉和门静脉注射入犬体内，实验结果表明半乳糖基化壳聚糖在体外有较高的转染率，在犬体内有肝靶向性，可用作肝靶向基因治疗的载体〔11〕. 大多数肿瘤细胞表面的叶酸受体数目和活性明显高于正常细胞. 以叶酸作为导向淋巴系统或肿瘤细胞的放射性核素的载体，同时将叶酸作为靶向肿瘤细胞的抗肿瘤药物的载体已做了广泛的研究〔12〕.表皮生长因子受体（EGFR）是一种跨膜糖蛋白，由原癌基因cerbB1所编码，是erbB受体家族之一，在多种肿瘤中观察到EGFR高水平的表达，如神经胶质细胞瘤、前列腺癌、乳腺癌、胃癌、结直肠癌、卵巢癌和胸腺上皮癌等. 针对富集EGFR的恶性肿瘤，方华圣等〔13〕成功地建立了EGFR富集的恶性肿瘤的靶向基因治疗方法.3抗体介导的靶向给药mAb是药物良好的靶向性载体， 将其通过共价交联或吸附到药物载体(如脂质体、毫微粒、微球、磁性载体等)或药物具有自身抗体(如红细胞)或抗体与细胞毒分子形成结合物，避免其对正常组织毒性，选择性发挥抗肿瘤作用. 徐凤华等〔14〕利用己二酰肼制备腙键连接的聚谷氨酸表阿霉素，然后使其与单抗交联制得偶合物. 偶合物较好地保留了抗体活性，体外细胞毒性较游离药物略有下降，但表现出单抗介导的靶细胞选择性杀伤作用，为其进一步制备细胞靶向的肿瘤化疗药物奠定了基础.用于治疗白血病的CMA676是由一种人源化的mAb hp 与新型的抗肿瘤抗生素calicheamicin的N乙酰γ衍生物偶联而成的〔15〕，当CMA676与CD33抗原相结合，抗原抗体复合物迅速内在化，进入胞内后，calicheamicin衍生物被水解释放，通过序列特异性方式与DNA双螺旋的小沟结合，使脱氧核糖环中的氢原子发生转移，从而使DNA双链断裂，诱导细胞死亡〔16〕. EGFR mAb可直接作用于EGFR的细胞外配体结合区，阻滞配体的结合，如IMCC225, ABXEGFR和EMD55900等，能抑制细胞生长和存活率，诱导细胞凋亡和抑制血管生成，曲妥珠单抗(Trasruzumab)作用于erbB2的细胞外区域，该药已获美国FDA批准用于转移性的乳腺癌的治疗〔17〕. IMCC225具有增强细胞毒性药物和放射治疗效应的作用，IMCC225与拓扑特肯(TPT)的联合用于荷有人类结肠癌移植体的裸鼠，能提高其生存率〔18〕. 由第四军医大学和成都华神集团股份有限公司联合研制的治疗肝癌新药碘〔13lI〕美妥昔单抗注射液，日前获得国家食品药品监督管理局颁发的生产文号，即将上市. 这是全球第一个专门用于治疗原发性肝癌的单抗导向同位素药物.4制成前体药物一些药物与适当的载体反应制备成前体药物，给药后药物就会在特定部位释放，达到靶向给药的目的. 脑是人高级神经活动的指挥中枢，也是神经系统最复杂的部分. 但由于血脑屏障（bloodbrain barrier, BBB）的存在，使得大部分治疗药物不能有效透过BBB. 含OH, NH2, COOH结构的脂溶性差的药物可通过酯化、酰胺化、氨甲基化、醚化、环化等化学反应制成脂溶性大的前体药物，进入CNS后，其亲脂性基团通过生物转化而释放出活性药物. 张志荣等〔19〕合成了3′, 5′二辛酰基氟苷，并制备了其药质体，给小鼠静脉注射后用HPLC法测定药物在体内各组织的分布，结果表明，氟苷酯化后的前体药物的药质体有良好的脑靶向性.结肠内有大量的细菌，能产生许多独特的酶系，许多高分子材料在结肠被这些酶所降解，而这些高分子材料作为药物载体在胃、小肠由于相应酶的缺乏不能被降解，这就保证药物在胃和小肠不释放. 如多糖、果胶、瓜耳胶、偶氮类聚合物和α, β, γ环糊精均可成为结肠给药体系的载体材料. 常利用结肠内厌氧环境，使偶氮键还原的特点制成偶氮前体药物. 柳氮磺胺吡啶是由5氨基水杨酸（5ASA）与磺胺吡啶用偶氮键连接而成. 口服后在结肠释药，发挥5ASA治疗溃疡性结肠炎的作用,减少其胃肠吸收产生的全身不良反应. 5ASA也与非生理活性的高分子聚合物通过偶氮双键制成前体药物〔20〕. 糖皮质激素共价连接于多糖〔21〕，环糊精〔22〕制成的前药，口服后在结肠部位可释放出药物，可用于结肠炎的治疗. 我们〔23，24〕合成了果胶酮洛芬（PTKP）前药，进行了体内外评价. 结果表明，此前药在不同pH环境下结构稳定，只能被结肠果胶酶特异性降解，释放出KP，发挥治疗作用. 也可以利用结肠pH差异和时滞效应设计结肠靶向给药系统〔25〕.5化学传递系统化学传递系统（chemical delivery system, CDS）是一种输送药物透过生理屏障到达靶部位，再经生物转化释放药物的药物传递系统. CDS通常是将含OH, NH2, COOH结构的药物共价连接于二氢吡啶载体（Q），药物（D）与靶向剂二氢吡啶结合为DQ结合物，建立了二氢吡啶―二氢吡啶钅翁盐氧化还原脑内定向转释递药系统. Chen等〔26〕设计了Tyr Lys的脑靶向CDS，并评价它的药效. Lys的C末端接亲脂性胆甾烯酯，N末端通过一种L氨基酸桥接靶向剂1，4二氢葫芦巴碱（含吡啶结构）制成Tyr Lys CDS，全身给药后，通过被动扩散机制透过BBB，且经酶催化1，4二氢葫芦巴碱变为季铵盐型使其存留于脑内. 通过小鼠甩尾间隔期实验证明，Tyr Lys CDS作用时间明显延长. Mahmoud等〔27〕将吸电子羧甲基连接到氮原子构建了一种新的二氢吡啶载体介导的脑定向转释系统(N羧甲基1,4二氢吡啶3,5二酰胺),该载体稳定,具有良好的脑定向转释能力.靶向给药的研究还面临许多实质性的挑战. 提高药物在靶组织的生物利用度；提高TDDS对靶组织、靶细胞作用的特异性；使生物大分子更有效地在作用靶点释放，并进入靶细胞内；体内代谢动力学模型；质量评价项目和标准，体内生理作用等问题都是研究的重点. 随着靶向给药系统研究的深入，新的靶向给药途径、新的载药方法将会不断出现，遇到的问题会逐步解决. 靶向给药的研究不仅具有理论意义，而且会产生明显的经济和社会效益.【参考文献】〔1〕 Theresa MA, Pieter RC. Drug delivery systems: Entering the mainstream 〔J〕. Science, 2004；303（5665）：1818-1822.〔2〕 张志荣，钱文. 肝靶向米托蒽醌白蛋白微球的研究〔J〕. 药学学报，1997；32（1）： ZR, Qian WJ. Study on mitoxantrone albumin microspheres for liver targeting 〔J〕. Acta Pharm Sin, 1997；32（1）：72-78.〔3〕 张莉，向东，洪诤，等. 肝靶向去甲斑蝥素微乳的研究〔J〕. 药学学报，2004；39（8）： L, Xiang D, Hong Z, et al. Studies on the liver targeting of norcantharindin microemulsion 〔J〕. 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医学硕士开题报告范文-《治疗四肢长骨骨折不愈合》
关键词：钢丝环扎 四肢长骨骨折 济南论文 开题报告
一、选题依据、目的和意义：
骨折不愈合是骨科临床常见病症，其中以四肢长骨多发，例如胫骨，股骨，肱骨等，针对四肢长骨骨折不愈合二次手术我院多才用植骨术配合LCP重新内固定。自体髂骨作为植骨材料具有较多的优点：如取材简单、组织相容性好、无移植排斥反应、骨诱导作用强等，这些优点使得髂骨成为一种最佳的植骨供材，这在临床上已形成共识。植骨是治疗骨折不愈合的重要方法,其机制是爬行替代所引起的支架作用与供给矿物质的作用,爬行替代顺利进行的条件要求准确的复位、充分的植骨和坚强的固定。为达到充分的植骨，及早促进骨折愈合，我们采用髓内外360°植骨的方法，外用钢丝环扎，配合LCP坚强内固定，术后3~12个月内进行随访，根据愈合情况和功能恢复情况分析手术的临床疗效。选题目地在于探讨治疗四肢长骨骨折不愈合的手术改进方法和疗效，为临床治疗提供参考。
本课题以导师多年的临床资料为依据，通过对骨折不愈合手术治疗的国内外文献进行系统整理，结合山东中医药大学附属医院骨科病房对四肢长骨骨折不愈合患者的随访调查及回顾性分析，根据骨科特殊生物力学特点和导师治疗骨折不愈合的多年临床体会，分析治疗效果，并对手术中的细节问题做初步探讨与论述。同时也希望可以通过对导师的临床实践的研究、总结，能为今后的临床工作提供一些帮助和指导。
二、本课题目前国内外研究的动态、水平
治疗骨折不愈合，可分为手术治疗和非手术治疗，其中手术治疗最重要的就是植骨术加更改断端内固定。骨折不愈合应用自体骨移植治疗效果显著，已经形成共识。 植骨是治疗骨不连的重要方法,植骨方式临床多采用髓内外联合植骨。沿肌间隙进入, 骨膜下小心剥离显露骨折部位, 取出内固定器械, 清除骨断端间瘢痕, 咬除硬化骨, 打通髓腔, 修整骨折端, 手法复位, 按照骨缺损情况取骨。髓内植骨以比髓腔稍粗的骨棒,贴紧髓腔骨质;髓外上盖植骨宜用螺丝钉固定植骨块;骨碎屑充分填充残余的空隙,这样才能确实达到植骨的目的和要求。自体皮- 松质骨植骨的爬行替代缩短了骨折愈合过程,新鲜的自体骨具有生物活性,不存在免疫排异,无传染疾病的风险,同时存在骨传导和骨诱导能力。
内固定物更换得坚持以下原则，原钢板内固定者,可更换成交锁髓内针或更长的钢板置于张力侧;原交锁髓内针内固定者,可选用更大号髓内针或钢板内固定;原先短钢板内固定者，可改成较长的钢板。所有病例均需植骨。更换内固定物后,，术后石膏外固定者,应及早进行肌肉收缩锻炼活动,骨痂生长良好后,去石膏开始关节屈伸功能锻炼。但是临床上医师应该具体问题具体对待，可以根据骨痂生长情况酌情处理,出院时务必详细医嘱病人注意事项,配合医生,直到骨折完全愈合。LCP钢板内固定适用于四肢长骨骨折不愈合,可用拉力螺钉固定碎骨块及移植骨块, 并对断端行轴向加压锁定。手术关键是将骨折端的瘢痕结缔组织全部切除, 骨端硬化骨全部咬除, 露出正常骨质, 钻通髓腔, 植入的骨块必须牢固的嵌入缺损区, 间隙用松质骨填满,。应积极正确指导术后功能锻炼, 严格定期随访及指导。避免过早的不正确的负重。综上所述，对于骨折不愈合的治疗，自体骨移植疗效确切，安全稳妥，技术成熟，应用广泛，值得提倡。
三、课题研究的主要内容
1.临床资料
病例来源
本研究病例均采集于山东中医药大学附属医院骨科病房
(二)采集时间
2009年5月～2010年12月
(三)病例选择
1.诊断标准[2]
(1)病史：明确的外伤史，骨折后6个月没有愈合，并且没有进一步愈合倾向已有3个月。
(2)症状：患者骨折端成角、旋转、侧移位、短缩畸形或者节段性骨缺损、持重疼痛或不能持重、局部在应力下疼痛等。
(3)体征：局部窦道形成、流脓、假关节形成或伴有局部软组织瘢痕、缺损等
(4)辅助检查：X线表现：骨端硬化，髓腔封闭;骨端萎缩疏松，中间存在较大的间隙;或骨端硬化，相互成为杵臼假关节等这三种形式中的任何一种就可以定为骨折不愈合。
2.纳入病例标准：
(1)符合本病诊断标准;
(2)骨折平均愈合时间超过半年以上，有假关节形成;
(3)骨折平均愈合时间超过半年以上，多次复查X线拍片显示，骨折线
清晰可见，未见内外骨痂或内外骨痂极少;
(4)拍片显示骨折线增宽，骨折端骨面致密性硬化，骨髓腔封闭，骨质疏松，骨痂间无骨小梁形成，或伴有明显的骨缺损;
(5)临床表现有骨的感染、缺损、畸形、肢体不等长、局部窦道形成、流脓等。
3.排除病例标准：
(1)不符合上述诊断标准者
(2)患者有严重的内科疾病，不能够耐受手术者
(3)精神疾病患者
(4)资料不全影响判断者
2.疗效观察方法
对骨不连愈合的评价应包括骨愈合和功能恢复双重评价：
(1)骨愈合评价标准：本评价结果决定于四项指标:骨愈合、感染、畸形和肢体长度，其中骨愈合标准为X线示骨折线模糊，有连续骨痴通过骨折线，拆除或试行松动外固定物后骨折无异常活动，下肢可无痛行走，上肢持物骨折处有稳定感。 评价标准:
优:骨折愈合，无感染，断端畸形<7°，双侧肢体不等长<2 CM。
良:骨折愈合及其他三标准中两项。
可:骨折愈合及其他三标准中一项。
差:骨折未愈合或再骨折或虽愈合但不具备其他三标准中任何一个。
(2)功能评价标准
功能的评价分上肢与下肢的不同，上肢主要考虑其灵活性，而下肢主要功能为负重行走。
将下肢评价指标定为以下五项:①明显跛行;②踝或膝任何一关节僵硬(完全伸膝或踝完全背伸时，活动范围较正常或对侧丧失15°以上):③软组织情况不良;④有限制活动或影响睡眠的疼痛存在:⑤丧失工作能力或生活不能自理。
优:存在工作能力且无其他四项指标。
良:存在工作能力且具以上四指标中一至二项。
可:存在工作能力并具以上指标中三至四项。
差:丧失工作能力或生活不能自理，不考虑是否具备其他指标。
对上肢功能评价参照“Steuart和Hdlly对上肢功能评价标准”[3]
观察指标为三项:疼痛、关节活动范围、日常活动能力。
l:上肢功能评价标准
分数 痛疼 任一关节活动受限 日常活动
优 无 <20° 完全不受限
良 用力或疲劳后 20~40° 轻微受限
差 持续性 >40° 严重受限
5.课题进度及安排：
2009-05——2010-12 收集病例及随访
2010-10——2010-12 资料汇总及数据分析
2011-01——2011-03 撰写论文、定稿
四、本课题特色、预期取得的结果
骨折不愈合应用自体骨移植治疗效果显著已经形成共识，治疗过程中的经验总结需要不断的进行，更要求开展回顾性工作及进行系统的整理。因此，骨折不愈合的临床资料分析就显得尤为重要。
本课题通过搜集整理山东中医药大学附属医院骨科2009至2010年期间的患者临床资料，对于自体骨移植治疗骨折不愈合的相关性问题进行临床研究与总结。应用统计分析评分进行术前、术后及相关方面比较，对自体骨移植治疗骨折不愈合的临床疗效获得客观、真实、准确的评价，并进一步指导临床工作。
五、可行性分析
山东中医药大学附属医院骨科是山东省中医管理局评定的重点学科、重点科室,在省内知名度较高，病人来源广泛。导师王明喜主任医师从事临床工作30余年，具有丰富的临床经验，对治疗骨折不愈合做过大量研究、临床工作，并取得了良好的效果。本课题搜集整理山东中医药大学附属医院骨科近几年的临床资料，并在导师指导下对这些一手资料进行研究与总结。
四肢长骨骨折不愈合由于并发症较多，治愈比较困难，手术后功能恢复过程漫长，因此在治疗过程中，经验的总结是非常必需的，也是可行的。本课题主要研究山东省中医院近年应用钢丝环扎360°植骨配合LCP内固定治疗四肢长骨骨折不愈合的治疗效果分析情况，因此在选题上可行性较强。课题的研究也得到了学校、附院等各部门、科室的大力支持。相信可以圆满地完成课题。
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医学论文开题报告范文：细胞信号转导与靶向抗肿瘤药物的研发
一、 选题的目的和意义
定量结构活性关系(Quantitative Structure-Activity Relationships，简称 QSAR)是20世纪60年代发展起来的一门新兴学科，是由结构活性关系(Structure-Activity Relationship，简称 SAR )发展而来的。QSAR 是通过对已知结构且有生物活性系列化合物(如一系列有相同药理作用的结构相似的化合物)进行化学信息学的计算, 选用适当的数学模型建立活性与化合物结构之间定量关系，解释由于分子结构的变化影响化合物生物活性的改变,推测其可能的作用机理。然后建立有效的QSAR模型，如果有新化合物的出现，且其结构数据已知，可以预测其生物活性，也可以优化结构改变现有化合物的结构以提高其生物活性。这种方法广泛应用于药物、农药、化学毒剂等生物活性分子的合理设计。在经历40多年的发展过程中，定量构效活性关系在国际上已成为一个相当活跃的研究领域。
尽管肿瘤的化学治疗已取得重大进展，新的抗肿瘤药物不断出现，但肿瘤的化学治疗仍存在着许多问题，这主要是因为实体肿瘤占恶性肿瘤的90%但多数实体瘤如肺癌、肝癌、结肠癌及胰腺癌等还缺乏有效的药物;现有的抗肿瘤药物毒副反应太大，缺乏选择性;肿瘤细胞对抗肿瘤药物产生抗药性[1]。
QSAR主要侧重于药物早期的研究和发展，为新药物分子的筛选的和设计开拓了新的途径[2]，在受体结构已知的情况下，对抗肿瘤药物进行定量构效活性关系研究，用生成与受体结构互补的配体的方法来发现可以针对特定肿瘤、特定靶点的非细胞毒类药物，使之更具有选择性和针对性。随着新QSAR模型的建立，极大地缩短了新药合成的时间，降低了开发成本，并能在某种程度上预测药物对特定肿瘤人群的有效性。为肿瘤治疗起到了积极地推动作用。
二、国内外研究现状
肿瘤的化学治疗药物发展很快,每年都有大量抗肿瘤药物研究文献发表，各国对抗肿瘤药物的开发也予以高度重视和大量投资，美国就此专门成立了美国国立癌症研究(National Cancer Institute，简称NCI)，成为了世界抗肿瘤的权威机构。
国内研发方向主要以含中草药及其活性成分的抗肿瘤药物，可以归纳为以下几个方面：(1)对现有药物进行结构改造以改善其药理学特性，如增加水溶性、降低毒副作用等;(2)以新的作用机理或作用靶点为指导寻找新的活性物质作为先导化合物;(3)发现新的作用靶点。在当前生物学的后基因时代，科学家们要面对数千个潜在的药物靶点，探讨它们与小分了化合物的相互作用;(4)加强定量构效活性构关系研究.
近年来随着分子生物学和计算机技术的迅速发展，使得开发新药的技术路线发生了重大变革。国际上越来越多的研究机构在新抗肿瘤药物的开发中使用计算机辅助分子设计,它大大加快了新药设计的速度，节省了创制新药工作的人力和物力，使药物学家能够以理论作指导，有目的地开发新药。计算机辅助分子设计主要分两种情况:一种是在受体结构已知的情况下,采用生成与受体结构互补的配体的方法来寻找新药物;另一种是在受体结构未知的情况下,采用对一组具有类似活性的化合物建立定量结构活性关系,在此模型基础上进行结构修饰来预测生成新的化合物。
QSAR作为抗肿瘤药物设计研究中的一个重要计算方法和常用手段,在新药的开发和研制过程中占据了重要位置。近半个世纪以来,QSAR研究对有机合成化学、药物化学及药物设计的发展起了巨大的推动作用,已经成为研究物质理化性质与生物活性以寻求分子解释的一个强有力工具。下面就定量活性结构活性关系研究的一些常见方法作简要地介绍如下。
1、二维定量结构活性关系方法(2D-QSAR)传统的二维定量结构活性关系方法很多,有Hansch法、基团贡献法和分子连接性指数法等[3] 。
其中最为著名、应用最为广泛的是Hansch 法。 它假设同系列化合某些生物活性的变化是和它们某些可测量的物理化学性质(疏水性、电性质和空间立体性质等)的变化相联系的,并假定这些因子是彼此孤立的,采用多重自由能相关法,借助多重线性回归等统计方法就可以得到定量结构活性关系模型。
基团贡献法是Free-Wilson 在对有机物亚结构信息和生物毒性的相关研究基础上建立的一种方法。这种模式认为有机物与受体间的毒性效应是该有机物特定位置上不同取代基团毒性贡献的加和。Free-Wilson 法仅适用于具有相同母体结构的有机物,常被用来对有机物进行毒性初评。
分子连接性指数法(Molecular connective index ,MCI) 是由Kier 和Hall 提出的。它是根据分子中各个骨架原子排列或相连接的方式来描述分子的结构性质。MCI 是一种拓扑学参数,有零阶项(0Xv )、易阶项(1Xv )、二阶项(2Xv ) 等等，可以根据分子的结构式和原子的点价(δ) 计算得到,与有机物的毒性数据有较好的相关性。MCI 能较强地反映分子的立体结构,但反映子电子结构的能力较弱,因此缺乏明确的物理意义,但由于其具有方便、简单且不依赖于实验等优点,近年来得到广泛应用和发展[4～8]。
2、三维定量结构活性关系方法(3D-QSAR)随着结构活性关系理论和统计方法的进一步发展,20 世纪80 年代,三维结构信息被陆续引入到定量结构活性关系研究中, 即3D-QSAR。与2D-QSAR 比较,3D-QSAR 方法在物理化学上的意义更为明确,能间接反映药物分子和靶点之间的非键相互作用特征。因此,近十多年来3D - QSAR 方法得到了迅速的发展和广泛的应用，研究方法也很多[9] ,比如分子形状分(molecular shape analysis ,MSA) ，距离几何方法( distance geometry , DG ,比较分子力场分析(comparative molecular field analysis ,CoMFA) ,比较分子相似因子分析( comparative molecular similarityindices analysi CoMSIA) 以及虚拟受体( phesudo receptor) 等方法。其中应用最为广泛的CoMFA 方法。
3、随着技术的发展和生产技术的进步，又出现了一些先进的方法来构建QSAR模型，都具有很好的预测能力。其中又以启发发(heuristic method,简称HM)，支持向量机(Support Vector Machine，简称SVM)，基因表达式编程(Gene Expression Programming,简称GEP)比较常见。支持向量机(Support Vector Machine)是Vapnik[10]等人根据统计学理论提出的一种新的通用学习方法，它是建立在统计学理论的VC维理论和结构风险最小原理基础上的，能较好地解决小样本、非线性、高维数等实际问题[11-12]，已成功地应用于分类、函数逼近和时间序列预测等方面[13-15];基因表达式编程(GEP)是基于生物学遗传思想，保持了生物学的特性，具有良好的结果重现性，同时也能够进行“遗传变异”控制，最终能获得可靠的实验效果。
三、主要研究内容
1、查阅中外文文献选取数据来源。
2、理化参数与结构参数的计算。
3、具体的结构参数的分析。
4、SVM与GEP的方法研究。
5、定量结构关系式的建立。
6、定量结构关系式的验证。
7、得出结论和总结。
四、论文工作计划
3月中旬—4月初：选题。
4月初—4月底：查阅资料，熟悉实验原理及方法，准备开题报告。
5月10日： 开题。
5月初日—5月底日：进行毕业设计实验，记录数据，撰写论文。
6月初日—6月中旬日：进行毕业论文答辩。
五、参考文献
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这些你看下，这些对你应该很有帮助的调查法调查法是科学研究中最常用的方法之一。它是有目的、有计划、有系统地搜集有关研究对象现实状况或历史状况的材料的方法。调查方法是科学研究中常用的基本研究方法，它综合运用历史法、观察法等方法以及谈话、问卷、个案研究、测验等科学方式，对教育现象进行有计划的、周密的和系统的了解，并对调查搜集到的大量资料进行分析、综合、比较、归纳，从而为人们提供规律性的知识。调查法中最常用的是问卷调查法，它是以书面提出问题的方式搜集资料的一种研究方法，即调查者就调查项目编制成表式，分发或邮寄给有关人员，请示填写答案，然后回收整理、统计和研究。观察法观察法是指研究者根据一定的研究目的、研究提纲或观察表，用自己的感官和辅助工具去直接观察被研究对象，从而获得资料的一种方法。科学的观察具有目的性和计划性、系统性和可重复性。在科学实验和调查研究中，观察法具有如下几个方面的作用：①扩大人们的感性认识。②启发人们的思维。③导致新的发现。实验法实验法是通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果联系的一种科研方法。其主要特点是：第一、主动变革性。观察与调查都是在不干预研究对象的前提下去认识研究对象，发现其中的问题。而实验却要求主动操纵实验条件，人为地改变对象的存在方式、变化过程，使它服从于科学认识的需要。第二、控制性。科学实验要求根据研究的需要，借助各种方法技术，减少或消除各种可能影响科学的无关因素的干扰，在简化、纯化的状态下认识研究对象。第三，因果性。实验以发现、确认事物之间的因果联系的有效工具和必要途径。文献研究法文献研究法是根据一定的研究目的或课题，通过调查文献来获得资料，从而全面地、正确地了解掌握所要研究问题的一种方法。文献研究法被子广泛用于各种学科研究中。其作用有：①能了解有关问题的历史和现状，帮助确定研究课题。②能形成关于研究对象的一般印象，有助于观察和访问。③能得到现实资料的比较资料。④有助于了解事物的全貌。实证研究法实证研究法是科学实践研究的一种特殊形式。其依据现有的科学理论和实践的需要，提出设计，利用科学仪器和设备，在自然条件下，通过有目的有步骤地操纵，根据观察、记录、测定与此相伴随的现象的变化来确定条件与现象之间的因果关系的活动。主要目的在于说明各种自变量与某一个因变量的关系。定量分析法在科学研究中，通过定量分析法可以使人们对研究对象的认识进一步精确化，以便更加科学地揭示规律，把握本质，理清关系，预测事物的发展趋势。定性分析法定性分析法就是对研究对象进行“质”的方面的分析。具体地说是运用归纳和演绎、分析与综合以及抽象与概括等方法，对获得的各种材料进行思维加工，从而能去粗取精、去伪存真、由此及彼、由表及里，达到认识事物本质、揭示内在规律。跨学科研究法运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行综合研究的方法，也称“交叉研究法”。科学发展运动的规律表明，科学在高度分化中又高度综合，形成一个统一的整体。据有关专家统计，现在世界上有2000多种学科，而学科分化的趋势还在加剧，但同时各学科间的联系愈来愈紧密，在语言、方法和某些概念方面，有日益统一化的趋势。个案研究法个案研究法是认定研究对象中的某一特定对象，加以调查分析，弄清其特点及其形成过程的一种研究方法。个案研究有三种基本类型：(1)个人调查，即对组织中的某一个人进行调查研究；(2)团体调查，即对某个组织或团体进行调查研究；(3)问题调查，即对某个现象或问题进行调查研究。功能分析法功能分析法是社会科学用来分析社会现象的一种方法，是社会调查常用的分析方法之一。它通过说明社会现象怎样满足一个社会系统的需要（即具有怎样的功能）来解释社会现象。 数量研究法数量研究法也称“统计分析法”和“定量分析法”，指通过对研究对象的规模、速度、范围、程度等数量关系的分析研究，认识和揭示事物间的相互关系、变化规律和发展趋势，借以达到对事物的正确解释和预测的一种研究方法。模拟法（模型方法）模拟法是先依照原型的主要特征，创设一个相似的模型，然后通过模型来间接研究原型的一种形容方法。根据模型和原型之间的相似关系，模拟法可分为物理模拟和数学模拟两种。探索性研究法探索性研究法是高层次的科学研究活动。它是用已知的信息，探索、创造新知识，产生出新颖而独特的成果或产品。信息研究方法信息研究方法是利用信息来研究系统功能的一种科学研究方法。美国数学、通讯工程师、生理学家维纳认为，客观世界有一种普遍的联系，即信息联系。当前，正处在“信息革命”的新时代，有大量的信息资源，可以开发利用。信息方法就是根据信息论、系统论、控制论的原理，通过对信息的收集、传递、加工和整理获得知识，并应用于实践，以实现新的目标。信息方法是一种新的科研方法，它以信息来研究系统功能，揭示事物的更深一层次的规律，帮助人们提高和掌握运用规律的能力。经验总结法经验总结法是通过对实践活动中的具体情况，进行归纳与分析，使之系统化、理论化，上升为经验的一种方法。总结推广先进经验是人类历史上长期运用的较为行之有效的领导方法之一。描述性研究法描述性研究法是一种简单的研究方法，它将已有的现象、规律和理论通过自己的理解和验证，给予叙述并解释出来。它是对各种理论的一般叙述，更多的是解释别人的论证，但在科学研究中是必不可少的。它能定向地提出问题，揭示弊端，描述现象，介绍经验，它有利于普及工作，它的实例很多，有带揭示性的多种情况的调查；有对实际问题的说明；也有对某些现状的看法等。数学方法数学方法就是在撇开研究对象的其他一切特性的情况下，用数学工具对研究对象进行一系列量的处理，从而作出正确的说明和判断，得到以数字形式表述的成果。科学研究的对象是质和量的统一体，它们的质和量是紧密联系,质变和量变是互相制约的。要达到真正的科学认识，不仅要研究质的规定性，还必须重视对它们的量进行考察和分析，以便更准确地认识研究对象的本质特性。数学方法主要有统计处理和模糊数学分析方法。 思维方法思维方法是人们正确进行思维和准确表达思想的重要工具，在科学研究中最常用的科学思维方法包括归纳演绎、类比推理、抽象概括、思辩想象、分析综合等，它对于一切科学研究都具有普遍的指导意义。系统科学方法20世纪，系统论、控制论、信息论等横向科学的迅猛发展，为发展综合思维方式提供了有力的手段，使科学研究方法不断地完善。而以系统论方法、控制论方法和信息论方法为代表的系统科学方法，又为人类的科学认识提供了强有力的主观手段。它不仅突破了传统方法的局限性，而且深刻地改变了科学方法论的体系。这些新的方法，既可以作为经验方法，作为获得感性材料的方法来使用，也可以作为理论方法，作为分析感性材料上升到理性认识的方法来使用，而且作为后者的作用比前者更加明显。它们适用于科学认识的各个阶段，因此，我们称其为系统科学方法。
调查法调查法是科学研究中最常用的方法之一。它是有目的、有计划、有系统地搜集有关研究对象现实状况或历史状况的材料的方法。调查方法是科学研究中常用的基本研究方法，它综合运用历史法、观察法等方法以及谈话、问卷、个案研究、测验等科学方式，对教育现象进行有计划的、周密的和系统的了解，并对调查搜集到的大量资料进行分析、综合、比较、归纳，从而为人们提供规律性的知识。调查法中最常用的是问卷调查法，它是以书面提出问题的方式搜集资料的一种研究方法，即调查者就调查项目编制成表式，分发或邮寄给有关人员，请示填写答案，然后回收整理、统计和研究。观察法观察法是指研究者根据一定的研究目的、研究提纲或观察表，用自己的感官和辅助工具去直接观察被研究对象，从而获得资料的一种方法。科学的观察具有目的性和计划性、系统性和可重复性。在科学实验和调查研究中，观察法具有如下几个方面的作用：①扩大人们的感性认识。②启发人们的思维。③导致新的发现。实验法实验法是通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果联系的一种科研方法。其主要特点是：第一、主动变革性。观察与调查都是在不干预研究对象的前提下去认识研究对象，发现其中的问题。而实验却要求主动操纵实验条件，人为地改变对象的存在方式、变化过程，使它服从于科学认识的需要。第二、控制性。科学实验要求根据研究的需要，借助各种方法技术，减少或消除各种可能影响科学的无关因素的干扰，在简化、纯化的状态下认识研究对象。第三，因果性。实验以发现、确认事物之间的因果联系的有效工具和必要途径。文献研究法文献研究法是根据一定的研究目的或课题，通过调查文献来获得资料，从而全面地、正确地了解掌握所要研究问题的一种方法。文献研究法被子广泛用于各种学科研究中。其作用有：①能了解有关问题的历史和现状，帮助确定研究课题。②能形成关于研究对象的一般印象，有助于观察和访问。③能得到现实资料的比较资料。④有助于了解事物的全貌。实证研究法实证研究法是科学实践研究的一种特殊形式。其依据现有的科学理论和实践的需要，提出设计，利用科学仪器和设备，在自然条件下，通过有目的有步骤地操纵，根据观察、记录、测定与此相伴随的现象的变化来确定条件与现象之间的因果关系的活动。主要目的在于说明各种自变量与某一个因变量的关系。定量分析法在科学研究中，通过定量分析法可以使人们对研究对象的认识进一步精确化，以便更加科学地揭示规律，把握本质，理清关系，预测事物的发展趋势。定性分析法定性分析法就是对研究对象进行“质”的方面的分析。具体地说是运用归纳和演绎、分析与综合以及抽象与概括等方法，对获得的各种材料进行思维加工，从而能去粗取精、去伪存真、由此及彼、由表及里，达到认识事物本质、揭示内在规律。跨学科研究法运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行综合研究的方法，也称“交叉研究法”。科学发展运动的规律表明，科学在高度分化中又高度综合，形成一个统一的整体。据有关专家统计，现在世界上有2000多种学科，而学科分化的趋势还在加剧，但同时各学科间的联系愈来愈紧密，在语言、方法和某些概念方面，有日益统一化的趋势。个案研究法个案研究法是认定研究对象中的某一特定对象，加以调查分析，弄清其特点及其形成过程的一种研究方法。个案研究有三种基本类型：(1)个人调查，即对组织中的某一个人进行调查研究；(2)团体调查，即对某个组织或团体进行调查研究；(3)问题调查，即对某个现象或问题进行调查研究。功能分析法功能分析法是社会科学用来分析社会现象的一种方法，是社会调查常用的分析方法之一。它通过说明社会现象怎样满足一个社会系统的需要（即具有怎样的功能）来解释社会现象。 数量研究法数量研究法也称“统计分析法”和“定量分析法”，指通过对研究对象的规模、速度、范围、程度等数量关系的分析研究，认识和揭示事物间的相互关系、变化规律和发展趋势，借以达到对事物的正确解释和预测的一种研究方法。模拟法（模型方法）模拟法是先依照原型的主要特征，创设一个相似的模型，然后通过模型来间接研究原型的一种形容方法。根据模型和原型之间的相似关系，模拟法可分为物理模拟和数学模拟两种。探索性研究法探索性研究法是高层次的科学研究活动。它是用已知的信息，探索、创造新知识，产生出新颖而独特的成果或产品。信息研究方法信息研究方法是利用信息来研究系统功能的一种科学研究方法。美国数学、通讯工程师、生理学家维纳认为，客观世界有一种普遍的联系，即信息联系。当前，正处在“信息革命”的新时代，有大量的信息资源，可以开发利用。信息方法就是根据信息论、系统论、控制论的原理，通过对信息的收集、传递、加工和整理获得知识，并应用于实践，以实现新的目标。信息方法是一种新的科研方法，它以信息来研究系统功能，揭示事物的更深一层次的规律，帮助人们提高和掌握运用规律的能力。经验总结法经验总结法是通过对实践活动中的具体情况，进行归纳与分析，使之系统化、理论化，上升为经验的一种方法。总结推广先进经验是人类历史上长期运用的较为行之有效的领导方法之一。描述性研究法描述性研究法是一种简单的研究方法，它将已有的现象、规律和理论通过自己的理解和验证，给予叙述并解释出来。它是对各种理论的一般叙述，更多的是解释别人的论证，但在科学研究中是必不可少的。它能定向地提出问题，揭示弊端，描述现象，介绍经验，它有利于普及工作，它的实例很多，有带揭示性的多种情况的调查；有对实际问题的说明；也有对某些现状的看法等。数学方法数学方法就是在撇开研究对象的其他一切特性的情况下，用数学工具对研究对象进行一系列量的处理，从而作出正确的说明和判断，得到以数字形式表述的成果。科学研究的对象是质和量的统一体，它们的质和量是紧密联系,质变和量变是互相制约的。要达到真正的科学认识，不仅要研究质的规定性，还必须重视对它们的量进行考察和分析，以便更准确地认识研究对象的本质特性。数学方法主要有统计处理和模糊数学分析方法。 思维方法思维方法是人们正确进行思维和准确表达思想的重要工具，在科学研究中最常用的科学思维方法包括归纳演绎、类比推理、抽象概括、思辩想象、分析综合等，它对于一切科学研究都具有普遍的指导意义。系统科学方法20世纪，系统论、控制论、信息论等横向科学的迅猛发展，为发展综合思维方式提供了有力的手段，使科学研究方法不断地完善。而以系统论方法、控制论方法和信息论方法为代表的系统科学方法，又为人类的科学认识提供了强有力的主观手段。它不仅突破了传统方法的局限性，而且深刻地改变了科学方法论的体系。这些新的方法，既可以作为经验方法，作为获得感性材料的方法来使用，也可以作为理论方法，作为分析感性材料上升到理性认识的方法来使用，而且作为后者的作用比前者更加明显。它们适用于科学认识的各个阶段，因此，我们称其为系统科学方法。
机械创新设计是一个极其重要而又困难的实践性较强的研究课题。目前创新设计方法研究虽然已取得一些成果，但创新学还处于发展初期，各种不同理论及工具不断涌现，远没有形成普遍可以接受的统一的理论体系。本文认为，要进行机械创新设计要有两个必要条件：一是充分获取适用的知识；二是要使用符合创新设计思维并能激发创新思维的设计系统。设计过程充满了矛盾，所获取的知识应有助于矛盾的迅速解决，这就要求知识获取工具紧密集成到设计过程中，因此要统一研究知识获取工具与设计系统。另外，人类的创新设计思维模式是在长期的成功设计经验中总结形成的，因此设计系统必需符合创新设计思维规律。创新设计思维规律应作为算机辅助创新设计系统的理论基础。基于上述考虑，本文从创新设计思维的研究出发，融合知识获取方法，研究创新设计理论，进而开发机械产品创新设计系统。1 机械创新设计思维规律我们常把思维的过程称为“思路”，是因为可用路径问题来说明人类思维过程。本文提出两个机械创新设计思维原则：一是最短路径原则。设计者得到产品的功能要求后，往往首先检索出最佳设计实例，这样可以最迅速接近目标，然后运用价值工程方法，找出价值较低的极少数组件作为研究对象，再分析所得对象存在的矛盾，尝试作最小变动以解决矛盾，如矛盾没有解决则拟作更大变动或扩大研究对象范围，最后得出最优结果。通过这样途径所消耗的能量最少，体现了最短路径原则。二是相似性联想。汤川秀树的定同理论认为，联想能力就是找出事物彼此相似性的创造力，相似性是指事物间的内在联系。要用计算机系统来辅助设计师从自然界中发现形态各异的事物的相似性是很困难的，因此本文只研究从机械产品实例中挖掘相似性，以促进机械创新设计。机械设计过程是从功能要求到作用原理，再到物理结构的映射过程[1]。在CBR系统中，功能要求、作用原理与物理结构可作为实例索引，因此可统称它们为索引项目。同一索引的不同类索引项目之间的联想可称为纵向联想，而不同索引的同类索引的联想可称为横向联想。判断联想是否合理的依据是相似性，相似性由已有产品实例确定。比如，“超声波研磨机产品实例”使“超声波振动”作用原理与“研磨”功能要求纵向地产生了内在联系；又如，多种产品实例可满足同一功能要求，那么它们用于实现该功能的作用原理及物理结构具有相似性。功能要求是联想的起点，经验丰富的设计师通常记忆有大量的设计实例，因而掌握纵向及横向相似性，所以能迅速地进行横向及纵向的联想，能触类旁通，得出具有相似作用原理及物理结构的实例（简称相似实例）并进行组合优化，最后得到最优解。 这两项原则已被多种设计方法不自觉地采用了，基于实例推理不但能迅速接近最优解，体现最短路径原则；物场分析法（简称TRIZ）分析了上百万设计实例，确定功能要求与作用原理及物理载体的内在联系，以及不同作用原理或物理载体的可替代关系，使设计师可根据功能要求找到适当的作用原理及物理载体，体现相似性联想原则。2 计算机辅助创新设计系统 两项创新设计思维原则充分体现在计算机辅助创新设计系统的设计中，系统还利用了多种创新设计方法及人工智能技术。计算机辅助创新设计系统的流程如图1所示，它包含如下关键技术： 实例检索 利用基于实例推理（CBR）技术时首先要深入研究它的优缺点。CBR是一种以实例为知识载体的知识供应方法。当前它仍有如下不足：首先，系统为了达到实用通常建立庞大的实例库，这导致管理困难，系统运行效率低；其次，通过检索得到的只是一个或很少实例，而其它不符合检索要求但含有适用知识的实例没有利用，支持创新的力度不够；最后，实例调整严重依赖领域知识，难度大，所以很多CBR系统简化为实例检索系统[2]。导致这三项缺点的深层原因是实例是独立的，不同实例所蕴含的知识难以组合利用。为了克服这个矛盾本文提出通过相似性联想找出相似实例，并利用遗传算法进行组合优化，实现实例知识的重用。本系统的实例检索功能用商品化PDM系统IMAN中的产品结构与配置管理功能及搜索功能来实现，实例的可视化表示与管理依靠IMAN的产品结构树功能实现。可视化的实例模型表达及矛盾分析概念设计技术的发展方向为研究一种统一的设计方案表达方法[3]。文献[4]对日本学者吉川弘之提出的FBS图进行扩充，使用两个框架分别描述一个设计方案的功能层次与结构层次，并存储功能单元与结构单元的对应关系，使计算机理解产品的结构及其功能。这种方法的缺点是结构与功能的关系不够直观，因此本系统在功能层次图与结构层次图的基础上增加功能关系图，以语义网络的方式描述结构及之间的作用关系，使结构与功能处于同一张图中，设计者可直观地理解产品原理，根据功能关系图并运用价值工程方法分析实例存在的矛盾。实现创新的关键是正确分析产品中所存在的矛盾[5]。产品设计中的基本矛盾是产品功能成本比不能满足用户要求，它有两种表现形式，一是未能实现某些产品功能质量目标；二是某些功能质量得到改善而某些功能质量却恶化。矛盾分析结果用于指导新作用原理、新物理结构的联想，进而找出相似实例。基于WEB的创新设计知识库本系统的创新设计知识库包括作用原理库、物理结构库与实例库。当系统根据相似性搜索到新作用原理或物理结构后，相应的实例自动调出。作用原理库与物理结构库的开发借鉴了TRIZ的成果，再针对机械领域补充整理出二百四十余种作用原理（其中包括五十余种基本措施）。在每种作用原理下分别存储多种物理结构，形成物理结构库。实例库主要针对几种常见的家电产品进行开发。创新设计知识库是创新设计系统的核心部件，它是一种WEB文本知识库，文本经过笔者开发的机械知识XML标记处理，使知识库建立在国际标准XML文本之上，因此可实现知识资源的异地共享，并且在此知识库之上可建立基于WEB的机械产品计算机辅助创新设计系统，满足异地协同设计的需要。相似性的量化方法及改进的遗传算法每种产品的结构不同，需要不定相同的遗传算法编码。本系统为了提高运行效率，采用浮点数编码方式。在传统的遗传算法中，初始群体是通过用随机的方法来产生的[6]，这具有一定的盲目性。因此本文提出利用实例的作用原理或物理结构的相似性作为筛选实例产生初始群体的依据。实现该途径的关键在于相似性的量化也即相似度的计算方法。相似度实质是实例的关联知识，必须以一定的算法在实例集合中挖掘得到。纵向联想的相似度实质是功能目标与实现手段的关系程度，横向联想的相似度实质是实现手段的可替代关系程度。相似度越高意味着得到已有产品实例的更多支持。根据相似度来筛选初始群体就等于利用以前的设计经历，使初始群体的产生有合理的基础，因此能加快遗传算法的收敛。本文根据相似性联想原理提出如下纵向及横向联想的相似度计算方法。设产品实例集合为C，功能元素集合为F，作用原理或物理结构元素集合为G。分别记为：C={Ci|i=1,2,…,n}; F={Fj|j=1,2,…,m}; G={Gk|k=1,2,…,q}。实例集合中的实例Ci以不同的隶属度uij及uik分别隶属于Fj及Gk。 设元素Gk到元素Fj的纵向联想相似度为rkj，则：rkj = 又设G空间中有元素Gk和Gm。实例Cji分别以隶属度uik和uim隶属于元素Gk和Gm，设从Gk到Gm的横向联想相似度为rkm，则：rkm = 隶属度作为实例对象的一项属性来存储。系统根据以上算法从实例集合中挖掘相似度知识，辅助设计师从相似度较高的方向进行联想，并用于指导遗传算法初始群体的产生，从而促进设计创新。3 结论 本文研究创新设计思维规律并用于指导机械产品创新设计系统的开发，系统的成功应用证明了关于创新设计思维规律论断的正确性以及多种新技术的可行性。系统可通过矛盾分析与联想，搜索到适用的作用原理、措施、物理结构及实例以解决矛盾，完成概念设计阶段的功能优化与原理优化，是实现机械广义优化设计方法的新成果。
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【关键词】 靶向给药；药剂学；药物载体0引言常规剂型的药物经静脉、口服或局部注射后，药物分布于全身，真正到达治疗靶区的药物量仅为给药量的小部分，而大部分药物在非靶区的分布不仅无治疗作用，还会带来毒副作用. 因此，药物新剂型的开发已成为现代药剂学发展的一个方向，其中靶向给药系统（Targeted drug delivery system, TDDS）的研究已经成为药剂学研究热点〔1〕. TDDS指一类能使药物浓集定位于病变组织、器官、细胞或细胞内的新型给药系统. 靶向制剂具有疗效高、药物用量少. 毒副作用小等优点. 理想的TDDS应在靶器官或作用部位释药，同时全身摄取很少，这样，既可提高疗效，又可降低药物的毒副作用. TDDS要求药物能到达靶器官、靶细胞，甚至细胞内的结构，并要求有一定浓度的药物停留相当长的时间，以便发挥药效. 成功的TDDS应具备3个要素：定位蓄积、控制释药、无毒可生物降解. 靶向制剂包括被动靶向制剂、主动靶向制剂和物理化学靶向制剂3大类. 目前，实现靶向给药的主要方法有载体介导、受体介导、前药、化学传递系统等. 现就靶向给药方法研究进展作一介绍.1载体介导的靶向给药常用的靶向给药载体是各种微粒. 微粒给药系统具有被动靶向的性能. 有机药物经微粒化可提高其生物利用度及制剂的均匀性、分散性和吸收性，改变其体内分布. 微粒给药系统包括脂质体(LS)，纳米粒(NP)或纳米囊(NC)，微球(MS)或微囊(MC)，细胞和乳剂等. 微粒靶向于各器官的机制在于网状内皮系统(RES)具有丰富的吞噬细胞，可将一定大小的微粒( μm)作为异物摄取于肝、脾；较大的微粒(7~30 μm)不能滤过毛细血管床，被机械截留于肺部；而小于50 nm的微粒可通过毛细血管末梢进入骨髓.肝癌、肝炎等肝脏疾病是常见病和多发病，但目前药物治疗效果很不理想，其原因除药物本身药理作用尚不够理想外，不能将药物有效地输送至肝脏的病变部位也是一重要原因. 将一些抗肿瘤、抗肝炎药物制备成微粒，给药后可增加药物的肝靶向性. 米托蒽醌白蛋白微球（DHAQ BSA MS）的体内分布研究发现，给药20 min时，DHAQ BSA MS和米托蒽醌（DHAQ）在小鼠体内分布有显著差异，DHAQ BSA MS约有80%的药物集中在肝脏，而以上的DHAQ存在于血液中〔2〕. 张莉等〔3〕考察去甲斑蝥素（NCTD）微乳的形态、粒径分布及生物安全性，研究NCTD微乳及其注射液在小鼠体内的组织分布，结果表明，NCTD微乳较NCTD注射液增强了药物的肝靶向性，降低了肾脏分布，在一定程度上延长药物在小鼠体内的循环时间. 纳米粒和纳米囊肝靶向制剂的研究报道较多，如氟尿嘧啶、阿霉素、羟基喜树碱、狼毒乙素、环孢素等抗癌药物都被制成了纳米靶向制剂〔4〕. 王剑红等〔5〕采用二步法制备米托蒽醌明胶微球，粒径在 μm范围的占总数，体外释药与原药相比延长了4倍. 经小鼠体内分布试验表明具有明显的肺靶向性，靶向效率增加了3~35倍，肺中药代动力学行为可用一室开放模型描述，平均滞留时间延长10 h. 在纳米粒表面上包封亲水性表面活性剂，或通过化学方法连接上聚乙二醇或其衍生物，可以减少与网状内皮细胞膜的亲和性，从而避免网状内皮细胞的吞噬，提高毫微粒对脑组织的靶向性. Gulyaev等〔6〕以生物降解材料聚氰基丙烯酸丁酯为载体，以吐温80为包封材料制备了阿霉素毫微粒，研究结果表明脑中阿霉素浓度是对照组的60倍. 一些易于分解的多肽或不能通过血脑屏障的药物（如达拉根、洛哌丁胺、筒箭毒碱）通过制成包有吐温80的生物降解毫微粒在动物身上已取得一定的靶向治疗效果〔7〕. 研究表明粒径是影响微粒进入骨髓的关键因素，粒径越小越容易进入骨髓. 彭应旭等〔8〕制得不同粒径的柔红霉素聚氰基丙烯酸正丁酯毫微粒，小鼠尾静脉给药，小粒径组（70±24） nm骨髓内柔红霉素浓度是大粒径组（425±75） nm的倍. 骨髓会因肿瘤浸润、化疗药物或严重感染受到抑制. 研究表明，多种生长因子，如人粒细胞集落刺激因子（GCSF），粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（GMCSF）可促使骨髓细胞自我更新、分裂增殖，并提高其活性. 利用骨髓靶向载体可提高药物在骨髓内分布，并避免血象中的不良反应. Gibaud等〔9〕以聚氰基丙烯酸异丁酯、异己酯毫微粒为载体携带GCSF，提高了其在骨髓内的分布.基因治疗是一种专一性的靶向治疗. 基因治疗就是利用基因转移技术将外源重组基因或核酸导入人体靶细胞内，以纠正基因缺陷或其表达异常. 纳米颗粒作为基因载体具有一些显著的优点. 纳米颗粒能包裹、浓缩、保护核苷酸，使其免遭核酸酶的降解；比表面积大，具有生物亲和性，易于在其表面耦联特异性的靶向分子，实现基因治疗的特异性；在循环系统中的循环时间较普通颗粒明显延长，在一定时间内不会像普通颗粒那样迅速地被吞噬细胞清除；让核苷酸缓慢释放，有效地延长作用时间，并维持有效的产物浓度，提高转染效率和转染产物的生物利用度；代谢产物少，副作用小，无免疫排斥反应等.2受体介导的靶向给药利用细胞表面的受体设计靶向给药系统是最常见的主动靶向给药系统. 去唾液酸糖蛋白受体（ASGPR）是一种跨膜糖蛋白，它存在于哺乳动物的肝实质细胞上. 其主要功能是去除唾液酸糖蛋白和凋亡细胞、清除脂蛋白. 研究发现，ASGPR能特异性地识别N乙酰氨基半乳糖、半乳糖和乳糖，利用这些特性可以将一些外源的功能性物质经过半乳糖等修饰后，定向地转入到肝细胞中发挥作用. Lee等合成了三分枝N乙酰氨基半乳糖糖簇YEE，它与肝细胞的结合能力为乙酰氨基半乳糖单糖的1万倍. 我们考察了半乳糖苷修饰的十六酸拉米夫定酯固体脂质纳米粒（LAPGSLN）的肝靶向性，其靶向效率为，比未修饰纳米粒的靶向效率高倍〔10〕. 药物通过与大分子载体连接，再对载体进行半乳糖化，可以产生较好的肝靶向效果. 若能使药物直接半乳糖化，则可以简化耦联环节，提高靶向效率. 这一思路对蛋白类药物而言，较易实现. 蛋白质或多肽(分子质量在一定范围)在连接上半乳糖后，都有可能成为受体结合的肝靶向性物质. 小分子物质经类似途径能否靶向于肝，取决于糖和药物密度、分子质量、摄取屏障等多方面因素. 小分子药物共价连接乳糖或半乳糖，初步揭示其靶向性并不好，有关机制和可行性尚待进一步探讨.半乳糖基化壳聚糖（GC）与质粒pEGFPN1混和制备成纳米微囊复合物，体外转染SMMC7721细胞. 将含1 mg质粒的纳米微囊经肝动脉和门静脉注射入犬体内，实验结果表明半乳糖基化壳聚糖在体外有较高的转染率，在犬体内有肝靶向性，可用作肝靶向基因治疗的载体〔11〕. 大多数肿瘤细胞表面的叶酸受体数目和活性明显高于正常细胞. 以叶酸作为导向淋巴系统或肿瘤细胞的放射性核素的载体，同时将叶酸作为靶向肿瘤细胞的抗肿瘤药物的载体已做了广泛的研究〔12〕.表皮生长因子受体（EGFR）是一种跨膜糖蛋白，由原癌基因cerbB1所编码，是erbB受体家族之一，在多种肿瘤中观察到EGFR高水平的表达，如神经胶质细胞瘤、前列腺癌、乳腺癌、胃癌、结直肠癌、卵巢癌和胸腺上皮癌等. 针对富集EGFR的恶性肿瘤，方华圣等〔13〕成功地建立了EGFR富集的恶性肿瘤的靶向基因治疗方法.3抗体介导的靶向给药mAb是药物良好的靶向性载体， 将其通过共价交联或吸附到药物载体(如脂质体、毫微粒、微球、磁性载体等)或药物具有自身抗体(如红细胞)或抗体与细胞毒分子形成结合物，避免其对正常组织毒性，选择性发挥抗肿瘤作用. 徐凤华等〔14〕利用己二酰肼制备腙键连接的聚谷氨酸表阿霉素，然后使其与单抗交联制得偶合物. 偶合物较好地保留了抗体活性，体外细胞毒性较游离药物略有下降，但表现出单抗介导的靶细胞选择性杀伤作用，为其进一步制备细胞靶向的肿瘤化疗药物奠定了基础.用于治疗白血病的CMA676是由一种人源化的mAb hp 与新型的抗肿瘤抗生素calicheamicin的N乙酰γ衍生物偶联而成的〔15〕，当CMA676与CD33抗原相结合，抗原抗体复合物迅速内在化，进入胞内后，calicheamicin衍生物被水解释放，通过序列特异性方式与DNA双螺旋的小沟结合，使脱氧核糖环中的氢原子发生转移，从而使DNA双链断裂，诱导细胞死亡〔16〕. EGFR mAb可直接作用于EGFR的细胞外配体结合区，阻滞配体的结合，如IMCC225, ABXEGFR和EMD55900等，能抑制细胞生长和存活率，诱导细胞凋亡和抑制血管生成，曲妥珠单抗(Trasruzumab)作用于erbB2的细胞外区域，该药已获美国FDA批准用于转移性的乳腺癌的治疗〔17〕. IMCC225具有增强细胞毒性药物和放射治疗效应的作用，IMCC225与拓扑特肯(TPT)的联合用于荷有人类结肠癌移植体的裸鼠，能提高其生存率〔18〕. 由第四军医大学和成都华神集团股份有限公司联合研制的治疗肝癌新药碘〔13lI〕美妥昔单抗注射液，日前获得国家食品药品监督管理局颁发的生产文号，即将上市. 这是全球第一个专门用于治疗原发性肝癌的单抗导向同位素药物.4制成前体药物一些药物与适当的载体反应制备成前体药物，给药后药物就会在特定部位释放，达到靶向给药的目的. 脑是人高级神经活动的指挥中枢，也是神经系统最复杂的部分. 但由于血脑屏障（bloodbrain barrier, BBB）的存在，使得大部分治疗药物不能有效透过BBB. 含OH, NH2, COOH结构的脂溶性差的药物可通过酯化、酰胺化、氨甲基化、醚化、环化等化学反应制成脂溶性大的前体药物，进入CNS后，其亲脂性基团通过生物转化而释放出活性药物. 张志荣等〔19〕合成了3′, 5′二辛酰基氟苷，并制备了其药质体，给小鼠静脉注射后用HPLC法测定药物在体内各组织的分布，结果表明，氟苷酯化后的前体药物的药质体有良好的脑靶向性.结肠内有大量的细菌，能产生许多独特的酶系，许多高分子材料在结肠被这些酶所降解，而这些高分子材料作为药物载体在胃、小肠由于相应酶的缺乏不能被降解，这就保证药物在胃和小肠不释放. 如多糖、果胶、瓜耳胶、偶氮类聚合物和α, β, γ环糊精均可成为结肠给药体系的载体材料. 常利用结肠内厌氧环境，使偶氮键还原的特点制成偶氮前体药物. 柳氮磺胺吡啶是由5氨基水杨酸（5ASA）与磺胺吡啶用偶氮键连接而成. 口服后在结肠释药，发挥5ASA治疗溃疡性结肠炎的作用,减少其胃肠吸收产生的全身不良反应. 5ASA也与非生理活性的高分子聚合物通过偶氮双键制成前体药物〔20〕. 糖皮质激素共价连接于多糖〔21〕，环糊精〔22〕制成的前药，口服后在结肠部位可释放出药物，可用于结肠炎的治疗. 我们〔23，24〕合成了果胶酮洛芬（PTKP）前药，进行了体内外评价. 结果表明，此前药在不同pH环境下结构稳定，只能被结肠果胶酶特异性降解，释放出KP，发挥治疗作用. 也可以利用结肠pH差异和时滞效应设计结肠靶向给药系统〔25〕.5化学传递系统化学传递系统（chemical delivery system, CDS）是一种输送药物透过生理屏障到达靶部位，再经生物转化释放药物的药物传递系统. CDS通常是将含OH, NH2, COOH结构的药物共价连接于二氢吡啶载体（Q），药物（D）与靶向剂二氢吡啶结合为DQ结合物，建立了二氢吡啶―二氢吡啶钅翁盐氧化还原脑内定向转释递药系统. Chen等〔26〕设计了Tyr Lys的脑靶向CDS，并评价它的药效. Lys的C末端接亲脂性胆甾烯酯，N末端通过一种L氨基酸桥接靶向剂1，4二氢葫芦巴碱（含吡啶结构）制成Tyr Lys CDS，全身给药后，通过被动扩散机制透过BBB，且经酶催化1，4二氢葫芦巴碱变为季铵盐型使其存留于脑内. 通过小鼠甩尾间隔期实验证明，Tyr Lys CDS作用时间明显延长. Mahmoud等〔27〕将吸电子羧甲基连接到氮原子构建了一种新的二氢吡啶载体介导的脑定向转释系统(N羧甲基1,4二氢吡啶3,5二酰胺),该载体稳定,具有良好的脑定向转释能力.靶向给药的研究还面临许多实质性的挑战. 提高药物在靶组织的生物利用度；提高TDDS对靶组织、靶细胞作用的特异性；使生物大分子更有效地在作用靶点释放，并进入靶细胞内；体内代谢动力学模型；质量评价项目和标准，体内生理作用等问题都是研究的重点. 随着靶向给药系统研究的深入，新的靶向给药途径、新的载药方法将会不断出现，遇到的问题会逐步解决. 靶向给药的研究不仅具有理论意义，而且会产生明显的经济和社会效益.【参考文献】〔1〕 Theresa MA, Pieter RC. Drug delivery systems: Entering the mainstream 〔J〕. Science, 2004；303（5665）：1818-1822.〔2〕 张志荣，钱文. 肝靶向米托蒽醌白蛋白微球的研究〔J〕. 药学学报，1997；32（1）： ZR, Qian WJ. Study on mitoxantrone albumin microspheres for liver targeting 〔J〕. Acta Pharm Sin, 1997；32（1）：72-78.〔3〕 张莉，向东，洪诤，等. 肝靶向去甲斑蝥素微乳的研究〔J〕. 药学学报，2004；39（8）： L, Xiang D, Hong Z, et al. Studies on the liver targeting of norcantharindin microemulsion 〔J〕. Acta Pharm Sin, 2004；39（8）：650-655.〔4〕 韩勇，易以木. 纳米粒肝靶向作用机制的研究进展〔J〕. 中国药师，2002；5（12）： Y, Yi YM. Studies on the liver targeting mechanism of nanoparticles 〔J〕. Chin Pharm, 2002；5（12）：751-752.〔5〕 王剑红，陆彬，胥佩菱，等. 肺靶向米托蒽醌明胶微球的研究〔J〕. 药学学报，1995；30（7）： JH, Lu B, Xu PL, et al. Studies on lung targeting gelatin microspheres of mitoxantrone 〔J〕. Acta Pharm Sin, 1995；30（7）：549-555.〔6〕 Gulyaev AE, Gelperina SE, Skidan IN, et al. Significant transport of doxorubicin into the brain with polysorbate 8Ocoated nanoparticles 〔J〕. Pharm Res, 1999；16（10）：1564-1569.〔7〕 Ramge P, Unger RE, Oltrogge JB, et al. Polysor bate 80coating enhances uptake of polybutylcyanoacrylate（PBCA）nanoparticles by human and bovine primary brain capillary endothelial cells 〔J〕. Eur J Neurosci,2000；12（6）：1931-1940.
论文摘要：本文首先讨论了营销战略计划与实施，接着分析了营销渠道狭窄、物流服务和管理，最后研究了缓解策略。因此本文具有深刻的理论意义和广泛的实际应用。 论文关键词：医药；市场营销；医药市场营销；营销战略计划；营销渠道 1．营销战略计划与实施 随着我国经济由计划经济向市场经济的转型，市场营销观念的确立，医药营销方式也发生了由计划产销到根据市场需求产销的根本性改变。然而，大多数企业尚处于市场营销活动无战略阶段，或者仅仅局限于广告策划和促销策划，没有一套系统的市场营销战略。 首先，由于我们的新药创新能力弱，使大部分企业依靠仿制开发新产品，加以新药审批制度中存在的漏洞造成了新药开发中的“高水平重复”现象，同一个产品最多有上百家企业生产销售，这是目前市场混乱恶性竞争的重要原因。第二，渠道建设混乱。当前我国大部分医药企业还在应用依靠广告建网络、不规范的代理买断经营，这些方式虽然在一定的历史时期发挥了一定的作用，但在当前经济现状下已逐渐暴露出其自身的弊端。不规范的代理买断经营给企业造成大量的应收账款、使企业造成不该有的市场空白等等。第三，营销手段简单且不规范，靠大做广告甚至是高额回扣促销等营销方法打市场。广告的“恶补”造成很多企业的知名度与美誉度反向移动。国家对药品广告的规范性措施的出台进一步限制了广告的发布，其对医药市场的影响将大大降低。带金促销不仅违反了法律法规而且严重降低了医学及药业的社会信誉度，给相关行业的发展带来负面影响。 总之，没有必要的市场调研、缺乏创新的产品、没有正规的品牌宣传、混乱的销售通路管理，因此可以说当前相当厂商没有真正意义上的医药营销战略。 2．营销渠道狭窄 国际营销渠道主要由国内中间商和国外中间商构成，生产企业可根据国外市场情况来选择长渠道还是短渠道、直接渠道还是间接渠道，但传统的贸易体制使得我国制药企业难以对渠道(国内外中间商)进行评价、选择、调整和管理。药品生产企业的国际市场信息除了靠分销渠道反馈和政府信息部门提供，更多地是靠自身的调研机构或委托目标市场国的调研机构。多年来由于我国制药企业对市场营销的忽视及误解，因而对市场信息在现代市场营销战略中的地位和作用普遍认识不足，更不用说国际市场信息。我国绝大多数制药企业没有设立专门的市场调研机构，按理来讲，企业的销售部门应该通过其销售网来获取市场信息，事实上并不完全如此，即使是销售部门，也只是从事销售业务，主要是完成预定的销售额指标。相当部分药品生产企业的决策者仍习惯于凭经验和感觉办事，常常因判断失误导致营销失败。这类事情在国内时有发生，在国际营销中更是不胜枚举。市场调研已成为国外大型跨国制药公司一种不可缺少的有效竞争武器，他们不仅委托市场调研公司负责调查，自设市场调研机构体制和运作机制也十分完善。我国制药企业在对国际市场及营销环境不甚了解的情况下，更应该重视和加强市场调研工作，这是打开国际市场的一把“金钥匙”。 3．物流服务和管理 物流服务和管理包括几方面：即物流管理、销售服务、营销制度和内部管理。现代的市场竞争已经不只限于市场开发方面的竞争，也体现在物流快捷和售后服务完善等方面。物流管理就是在客户需求时如何快捷安全的将商品送到客户手中，这需要企业在内部机制和网络等方面完善，以满足客户的需求。 售后服务的完善是稳固客户的法宝，这需要营销员及时了解客户是否需要企业配合做什么工作，提供充足的资料准备客户随时的需求，营销经理也要进行定期的拜访，进一步加强相互之间的业务联系。营销制度必须适应市场发展规律，能更好地开发和操作市场；内部管理要完善、顺畅和严格，以便保障市场开发成果。这两个方面的好坏决定了企业能否持续稳定的发展，也是企业留住优秀营销人才的关键。 4．缓解策略即通过调整市场营销组合来改善环境，以缓解环境威胁的严重性。市场营销组合是应付竞争的有力手段，也是现代市场营销理论中的个重要概念，出现于上个世纪60年代，其决策思想大量汲取了二战后新兴的系统论、管理科学的营养，同时也受益于发展的企业营销实践活动，经过不断完善和发展对市场营销学做出了巨大的理论贡献。“4Ps”是市场营销组合通俗经典的简称(Product产品，Pricef~格，Place渠道，Promotion促销)。如何使企业的产品策略、价格策略、渠道策略、促销策略及各基本策略所含内部可控变量协调一致、互相补充，已成为企业一种模式化的决策方法。市场营销组合的作用在于力图简化企业的决策程序，其过程实际上是一个边理顺、边筛选的过程。(1)产品决策。医药行业是高科技、高投入、高风险、知识密集型行业，研发一种新药需要花费大量的经费投入，而我们现在还不可能做到，因此绝大部分产品都是仿制产品，包括生物技术药品。新药引进和技术转让成为改进目前医疗水平的关键。这就需要把企业做大做强，拥有雄厚资金基础，开发拥有真正自主知识产权的医药产品。许多国内强势企业都在做市场这篇大文章。如我省企业排名第三的哈药集团正在进行增资扩股活动，增资扩股完成以后，哈药集团资产将达到10ME元左右。对大多数医药企业来说可能会选择通过调整市场营销组合策略来缓解压力。医药行业产品种类繁多，一般包括四大类：药品、医疗器械、化学制剂和玻璃仪器。每一大类下又分为若干小类。企业在产品组合的宽度、长度、深度和关联性调整和优化组合时要依不同情况而定。可供选择的策略有：扩大产品组合；缩减产品组合；产品延伸三种。如农村市场的潜在需求，人口老龄化发展的趋势等因素都会影响产品的优化组合。因此，差别化的、具有吸引力的产品组合，是医药市场营销策略的基础。(2)价格决策。价格是消费者反应最敏锐的营销变量。成本对价格的影响是毋庸置疑的，但消费者仍然重要得多，消费者真正看重的是“顾客让渡价值”。由于顾客在购买产品时，总是希望把有关成本包括货币、时间、精神和体力等降到最低限度，而同时又希望从中获得更多的实际利益，以使自己的需要得到最大限度的满足。因此，顾客在选购产品时，往往从价值与成本两个方面进行比较分析，从中选择出价值最高、成本最低，即顾客让渡价值最大的产品作为优先选购的对象。因此、定价时要考虑顾客心目中产品或服务的正面感受价值。价格作为一种营销手段，也必定是竞争手段，还要充分考虑竞争对手的策略。不同药价要在目标市场定位的基础上进行优化，因为不同群体的需求层次与需求偏好是有差异的。只有在一定的成本和费用条件下，灵活运用价格策略，才能取胜。(3)渠道决策。我国医药市场分销渠道是个薄弱环节，分销公司规模小，技术落后，效率极低，且地区化现象严重，关系成风，如不进行改革，即使引进国外先进的物流管理配送系统，分销渠道的问题仍很难改善。医药生产企业的营销渠道设计、分销企业的经营方式，都必须随着医药分销市场格局的变化而改变。只有生产企业的渠道策略和医药分销企业的发展趋势相适应，才可以有效防止一些不适应市场的现象产生。
摘要：现代生物技术制药工业始于1971年，现已创造出35个重要治疗药物，全球大约有2500多家公司，主要产品有重组蛋白质药品、重组疫苗和诊断、治疗用的单克隆机体三大类。我国自80年代开始进行现代生物技术药品的研究和开发，到1998年7月底，我国已有近200多个现代生物技术制药企业，已有14种现代生物技术药品和疫苗投产，已经批准进入临床的有近10种药，正在进行临床前研究的有10多种。在采用现代生物技术改造传统生物技术制药产业方面已取得初步成果。但我国生物技术诊断试剂、酶工程、动植物细胞工程医药产品、现代生物技术支撑技术、后处理技术和制剂技术等方面与国外还存在差距。其中不重视中试放大过程是影响我国生物技术产业化发展的一个很重要的原因。 关键词：生物技术制药 生物技术的应用 生物技术发展 生物药物研究进展 生物技术药物(biotech drugs)或称生物药物(biopharmaceutics)是集生物学、医学、药学的先进技术为一体，以组合化学、药学基因（功能抗原学、生物信息学等高技术为依托，以分子遗传学、分子生物、生物物理等基础学科的突破为后盾形成的产业。现在，世界生物制药技术的产业化已进入投资收获期，生物技术药品已应用和渗透到医药、保健食品和日化产品等各个领域，尤其在新药研究、开发、生产和改造传统制药工业中得到日益广泛的应用，生物制药产业已成为最活跃、进展最快的产业之一。有些学者认为，20世纪的科学技术是以物理学和化学的成就占主导地位，而21世纪的科学技术是以生物学的成就占主导地位。无论这种说法是否得到普遍的认同，生物技术是当今高技术中发展最快的领域似乎是不争的事实。 科学家预测，生命科学到2015年会取得革命性进展。这些进展可以帮助人类解决很多目前无法医治的疾病的治疗问题，彻底消除营养不良，改善食品的生产方式，消除各种污染，延长人类寿命，提高生命质量，为社会安全和刑侦提供新的手段。有些成果还可以帮助人类加速植物和动物的人工进化以及改善生态环境对人类的影响等。产生新的有机生命的研究也会取得进展。 1.生物制药现状 目前生物制药主要集中在以下几个方向： 1 肿瘤 在全世界肿瘤死亡率居首位，美国每年诊断为肿瘤的患者为100万，死于肿瘤者达万。用于肿瘤的治疗费用1020亿美元。肿瘤是多机制的复杂疾病，目前仍用早期诊断、放疗、化疗等综合手段治疗。今后10年抗肿瘤生物药物会急剧增加。如应用基因工程抗体抑制肿瘤，应用导向IL-2受体的融合毒素治疗CTCL肿瘤，应用基因治疗法治疗肿瘤(如应用γ-干扰素基因治疗骨髓瘤)。基质金属蛋白酶抑制剂(TNMPs)可抑制肿瘤血管生长，阻止肿瘤生长与转移。这类抑制剂有可能成为广谱抗肿瘤治疗剂，已有3种化合物进入临床试验。2 神经退化性疾病 老年痴呆症、帕金森氏病、脑中风及脊椎外伤的生物技术药物治疗，胰岛素生长因子rhIGF-1已进入Ⅲ期临床。神经生长因子(NGF)和BDNF(脑源神经营养因子)用于治疗末稍神经炎，肌萎缩硬化症，均已进入Ⅲ期临床。 美国每年有中风患者60万，死于中风的人数达15万。中风症的有效防治药物不多，尤其是可治疗不可逆脑损伤的药物更少，Cerestal已证明对中风患者的脑力能有明显改善和稳定作用，现已进入Ⅲ期临床。Genentech的溶栓活性酶(Activase重组tPA)用于中风患者治疗，可以消除症状30%。 3 自身免疫性疾病 许多炎症由自身免疫缺陷引起，如哮喘、风湿性关节炎、多发性硬化症、红斑狼疮等。风湿性关节炎患者多于4000万，每年医疗费达上千亿美元，一些制药公司正在积极攻克这类疾病。如 Genentech公司研究一种人源化单克隆抗体免疫球蛋白E用于治疗哮喘，已进入Ⅱ期临床;Cetor′s公司研制一种TNF-α抗体用于治疗风湿性关节炎，有效率达80%。Chiron公司的β-干扰素用于治疗多发性硬化病。还有的公司在应用基因疗法治疗糖尿病，如将胰岛素基因导入患者的皮肤细胞，再将细胞注入人体，使工程细胞产生全程胰岛素供应。 4 冠心病 美国有100万人死于冠心病，每年治疗费用高于1 170亿美元。今后10年，防治冠心病的药物将是制药工业的重要增长点。Centocor′s Reopro公司应用单克隆抗体治疗冠心病的心绞痛和恢复心脏功能取得成功，这标志着一种新型冠心病治疗药物的延生。基因组科学的建立与基因操作技术的日益成熟，使基因治疗与基因测序技术的商业化成为可能，正在达到未来治疗学的新高度。转基因技术用于构造转基因植物和转基因动物，已逐渐进入产业阶段，用转基因绵羊生产蛋白酶抑制剂ATT，用于治疗肺气肿和囊性纤维变性，已进入Ⅱ，Ⅲ期临床。大量的研究成果表明转基因动、植物将成为未来制药工业的另一个重要发展领域。 2.生物制药展望 今后10年生物技术将对当代重大疾病治疗剂创造更多的有效药物，并在所有前沿性的医学领域形成新领域。目前热门的药物生物技术如下：表1 热门药物生物技术技 术 新颖性 技 术 新颖性 组合化学 成熟领域 前导物综合鉴定技术 新生技术 药学基因组科学 发展领域 核糖酶 新生技术 蛋白质工程 发展领域 抗体酶 新生技术 基因治疗 发展领域 药物设计与人工智能 新生技术 糖类治疗剂 发展领域 功能抗原 新生技术 表2 正在研究开发的生物技术药物类型领 域 开发药物品种 领 域 开发药物品种 单克隆体 78 人生长激素 5 疫苗 62 组织纤溶酶原激活剂 4 基因治疗 28 凝血因子 3 白介素 11 集落细胞刺激因子 3 干扰素 10 促红细胞生成素 2 生长因子 10 SOD 1 重组可溶性受体 6 其他 56 反义药物 6 总数 284 生物学的革命不仅依赖于生物科学和生物技术的自身发展，而且依赖于很多相关领域的技术走向，例如微机电系统、材料科学、图像处理、传感器和信息技术等。尽管生物技术的高速发展使人们难以作出准确的预测，但是基因组图谱、克隆技术、遗传修改技术、生物医学工程、疾病疗法和药物开发方面的进展正在加快。除了遗传学之外，生物技术还可以继续改进预防和治疗疾病的疗法。这些新疗法可以封锁病原体进入人体并进行传播的能力，使病原体变得更加脆弱并且使人的免疫功能对新的病原体作出反应。这些方法可以克服病原体对抗生素的耐受性越来越强的不良趋势，对感染形成新的攻势。 除了解决传统的细菌和病毒问题之外，人们正在开发解决化学不平衡和化学成分积累的新疗法。例如，正在开发之中的抗体可以攻击体内的可卡因，将来可以用于治疗成瘾问题。这种方法不仅有助于改善瘾君子的状况，而且对于解决全球性非法毒品贸易问题具有重大影响。 各种新技术的出现有助于新药物的开发。计算机模拟和分子图像处理技术(例如原子力显微镜、质量分光仪和扫描探测显微镜)相结合可以继续提高设计具有特定功能特性的分子的能力，成为药物研究和药物设计的得力工具。药物与使用该药物的生物系统相互作用的模拟在理解药效和药物安全方面会成为越来越有用的工具。例如，美国食品药物管理局(FDA)在药物审批的过程中利用Dennis Noble的虚拟心脏模拟系统了解心脏药物的机理和临床试验观测结果的意义。这种方法到2015年可能会成为心脏等系统临床药物试验的主流方法，而复杂系统(例如大脑)的药物临床试验需要对这些系统的功能和生物学进行更为深入的研究。 到下世纪初生物技术药物的种类数目尚不会超过一般药物的总数，但生物技术制药公司总数将超过前10年的6倍。目前主要生物技术公司多分布在美国，如Amgen,Genetics institute,Genzyme,Genentech和Chiron，还有Biogen也发展较快。1987年尚没有一种重组DNA药物进入世界药品销售额排名前列表，但到1996年已有多种生物工程药物榜上有名。经上市的生物技术药物主要含3大类，即重组治疗蛋白质、重组疫苗和诊断或治疗用的单克隆抗体。 药物的研究开发成本目前已经高到难以为继的程度，每种药物投放市场前的平均成本大约为6亿美元。这样高的成本会迫使医药工业对技术的进步进行巨大的投资，以增强医药工业的长期生存能力。综合利用遗传图谱、基于表现型的定制药物开发、化学模拟程序和工程程序以及药物试验模拟等技术已经使药物开发从尝试型方法转变为定制型开发，即根据服药群体对药物反应的深入了解会设计、试验和使用新的药物。这种方法还可以挽救过去在临床试验中被少数患者排斥但有可能被多数患者接受的药物。这种方法可以改善成功率、降低试验成本、为适用范围较窄的药物开辟新的市场、使药物更加适合适用对症群体的需要。如果这种技术趋于成熟，可以对制药工业和健康保险业产生重大影响。 值得注意的是，制药工业的知识产权保护在世界各地是不平衡的。某些地区(例如亚洲)会继续以生产专利过期药物为主，有些地区(如美国和欧洲)除了继续生产低利润的药物外会不断开发新的药物。 总之，综合多学科的努力，通过新技术的创立可以大大拓宽发明新药的空间，增加发明新药的机遇与速度。因为这些手段可以寻找快速鉴定药物作用的靶，更有效地发现更多新的先导物化学实体，从而为发明新药提供更加广阔的前景。
创新能力是当今企业在竞争激烈的全球化市场中生存和发展的关键因素,而创新设计作为产品设计中的核心内容,很大程度上决定着企业的竞争力。下面是我为大家整理的服装创新论文，供大家参考。
服装创新论文 范文 一：小议针织服装的创新设计
一、针织服装发展现状
(1)个性化。正如范思哲所说，“如果不能穿出自我，我宁可不穿衣服”。在现今社会当中，自由民主的政治体系加强了消费者自我意识，大学生则是鲜明代表。“破洞”、“铆钉”、“色彩的碰撞”、“拼接”等一系列的设计手段，也将进一步运用到针织服装设计领域，打造别样的个性化服装。
(2)休闲化。相较于文艺复兴时期的服饰，现代服饰最大的特点便是舒适，便于日常生活。为了适应快节奏的现代生活，“服装人体工程学”被推上一个新的高度，舒适度成为消费者最为关注的要素之一，就此针织服装备受青睐。
二、大学生针织服装喜好
为了迎合大学生消费者的不同喜好，市面上的针织服装主要分为“欧美简约风”、“日系甜美风”、“创意另类风”，三种风格在款式、色彩上都具有其鲜明的设计特点。“欧美简约风”主张大气，款式简约，“镂空”、“拼接”等设计手法强调其强烈设计感。“日系甜美风”崇尚自然而反对虚假的华丽、烦琐的装饰和雕琢的美。款式可爱俏皮，圆润的领形、条纹或是可爱图案是日韩风针织服装主要设计点。“创意另类风”多数运用了另类的图案或是朋克摇滚风的设计元素，如“铆钉”、“皮革”、“金属”等，色彩为深色系，黑红色偏多。就“欧美简约风”、“日系甜美风”、“创意另类风”，我们利用眼动仪对一千多名志愿者进行测试，分析测试所得十组有效数据(如下表所示)。以上数据足以说明在所分的三类针织衫风格中，最受消费者欢迎的是“日系甜美风”，其次为“欧美简约风”，而“创意另类风”的针织服饰由于其本身具有的特定元素以及当代大学生的心理接受等因素，并不是非常被关注。基于“日系甜美风”是最受大学生关注的服装风格，我们同样运用眼动仪针对此类款式进行了研究，数据如图1、图2所示。我们不难发现，在针织服装中，现阶段带图案的针织服装占据市场主导地位，在“日系甜美风”中尤为明显。再者，其消费者所关注图案设计的比重占整件服装的各局部细节设计的比重的50%以上。由此我们得出结论，对于针织衫而言，图案、色彩是很重要的设计元素，在设计针织衫时，应该突破大多数针织衫黑白灰等浊色调的桎梏，使针织面料的色彩尽可能地丰富多彩。
三、趋势下的创新设计
经过上述调查及数据显示，我国大学生针织服装设计尚不成熟，其主要表现为针织服装款式不够新颖脱俗。但事实上，由于其特有的弹性与针织肌理，针织面料的可塑性极强。时代在发展，针织服装设计也将被赋予新的使命———打破穿同款式限制，寻求创新设计。
1面料设计新思路
俗话说得好，“巧妇难为无米之炊”，服装面料是设计的第一要素，往往一个好的设计师的设计工作从面料就已经开始。而对于针织面料而言，纱线的设计、特殊的 编织 方式赋予它更多变化的可能。在针织服装设计中，选择有表现力的纱线是一件针织服装设计成功的一半。设计师必须对纱线的发展潜力和可塑性以及针织机的性能都有足够的认识，才能把他们的创意发挥得淋漓尽致。从常规纱线入手，利用不同数量比例的不同品种纱线进行混合编织，从而展示针织面料的节奏与韵律，这早已算不上是创新之法。而通过纱线色彩和外形上的变化，结合相应其他材料(如梭织面料、串珠、亮片、蕾丝、金银线等)，运用多种多样的编织方式(即钩织、棒织等)有机结合可打破常规针织服装设计局限性，创造出丰富多变的视觉效果。
2造型设计新突破
由于传统针织服装的造型款式太过单一，现代针织衫必须在原有造型基础上加以改变，赋予其时尚年轻化的造型感。例如:袖形，可以采用宽松的蝙蝠袖;领形，设计为荷叶领、自由领等。甚至，在造型廓形上可以有更为大胆的设计，力求通过结构和服装组合形式打造针织服装立体造型，并且利用针织面料本身的弹性，在服装穿着上进行适当调整，呈现不同的形态，实现针织服装“一衣多穿”的功能。从而让“朴素、平板”针织服装，从轮廓上逐步接近梭织服装的多样化设计。
3图案运用新主张
色彩与图案非常讨巧，且具有鲜明视觉冲击力，是服装设计中的两大重要元素，也是设计师在针织服装设计过程中的常用手法，“条纹、菱形格、图案”则是其钟爱的。随着工业化生产及此类针织服装的普及，仅仅是这样的图案似乎已经不能满足消费者的好奇心，在原有的图案上进行创新则是针织服装图案设计的必然选择。使用梭织服装的图案设计手法，如印花、染色等二次设计;平面与立体相结合，运用钉珠、绣花、烫钻等手法使服装在保持原有风格的同时，丰富服装平面设计感，使服装整体更显趣味性。
四、结论
在不知不觉中，针织服装已变成一个极具发展潜力的服装门类，以其独特的视觉效果和穿着的舒适性吸引着大学生消费者。然而，国内针织服装尚且存在设计朴素、死板等问题。针织服装创新设计是立足于市场现状、消费者喜好的一次思考，只有打破常规，从根本上提高针织服装设计水平，才能使针织服装实用性与艺术性相结合，跟上时代的步伐。
服装创新论文范文二：审美法则与服装创新设计研究
所谓的绘画和表现，其实是一种后天可以弥补的表达工具而已。唯有这种对思想的训练，是非自己不能修炼的。因此，我们把它称之为设计的天赋。当你有了这种习惯思考的天赋，那么整个人都变成了易燃体，只等着灵感的火花把你引爆。但是，对于把设计当成常态如一日三餐一样的设计工作者，相比与等待灵感，更需要学会储存灵感，或者寻找、制造灵感。
灵感可能只是一个物象，也可能直接是一段技术上的想法。以服装设计为例，灵感分为直接灵感和间接灵感。直接灵感看似好用，但其实比较忌讳直接的使用，因为直接使用在无形中就会限制你的发挥空间，例如面对一块面料，第一眼见它的印象，会引导你做出常规式设计，这源于人们约定俗成的 经验 ，能获得习惯性认可，但是很有可能新意不足，没有惊喜。而间接灵感的运用，则需要丰富的联想和打散重构，在设计过程中不可控的因素较多，略有难度，但是却可能创造出感染力非常强的作品。二者各有利弊，需要根据具体的设计目的而进行权衡选择。市场化的服装设计以运用直接灵感来源为主，间接灵感参考为辅，可以很好的在规矩之内尽显方圆;而创意服装设计则尽量避免运用直接灵感，如以某大师的风格甚至是某款服装成为设计的灵感来源，在接下来的设计创作中，就会很难摆脱人们对此作品固有的印象。但是如果尝试将经典高雅的可可•香奈儿套装，解构成薇薇安•韦斯特伍德的叛逆摇滚，这种反常规的嫁接，通过联想能力，将灵感理念和服装元素联系到一起，通过颠覆性的思维舞蹈过程，如果做得巧妙，就很可能有如新星爆炸一样的效果。
俗语说，没有规矩，不成方圆。真正的强者，不会惧怕规则，而是会让规矩成就自己。首先，所有视觉设计艺术工作者共同的规则就是：形式美法则。早在人们思想蒙昧茹毛饮血的远古时代，就有敏感的艺术家们观察到了自然界中不可言说的美妙规律，例如松果，凤梨上螺旋交叉的分割，花瓣的排列，游鱼的形状等，并从实物中提取出共同的特点，用点、线、面这几种基本的符号表达在了自己的泥瓦灌上。直到人类文明高度发达后，一些智者找到了这些触动人类天生敏感的审美触觉的规律，是斐波那契数列，也是著名的黄金分割比。
黄金分割为公元前六世纪古希腊数学家毕达哥拉斯所发现，是一个数字的比例关系，它具有严格的比例性、艺术性、和谐性，蕴藏着丰富的美学价值。为什么人们对这样的比例，会本能地感到美的存在?其实这与人类的演化和人体正常发育密切相关。据研究，从猿到人的进化过程中，人体中有许多比例关系接近，从而使人体美在几十万年的历史积淀中固定下来。人类最熟悉自己，势必将人体美作为最高的审美标准;于是黄金分割律作为一种重要形式美法则，成为世代相传的审美经典规律，至今不衰。而这就成为了艺术设计界的黄金法则，更是服装设计中需要遵循的视觉准则。
除了单纯视觉上的审美需求，人们对服装同样有着最基本的审美原则要求，通过审美法则，从而实现人与服装、人与环境之间以及“形式美”与“功效性”在服装设计中的和谐与统一，使服装介质的各个指标与人体各种要求相适应，让服装的艺术成分与穿着效果达到最佳匹配。因此，仅仅从造型上论，无论多么惊世骇俗的作品，哪怕前卫设计作品中常见的将服装的材质替换成塑胶或者金属，哪怕比基尼只有几寸的面料相连接，这些作品还想被称之为“服装”，就必须在人体上有支撑挂靠的点，就一定能够穿戴到人体上。常用人体支撑点有很多，例如肩颈，后背，上胸围，腰跨等处，也可以通过一定的力学设计开发其他支撑点。创意服装的创新造型天马行空，但是最终需要如同寄生植物一样与人体穿插交缠，才能够展现服装的魅力。
创意服装设计作品除了造型上需要考虑与人体之间的关系，人自身内心的桎梏也会影响对作品的判断。大千世界千人千面，人们被各种不同的 方法 分成很多的群种。国籍，民族，地域，阅历，身份，学识，性格，性别等等，每个群种又相互交叠，不同的群种对服装的审美都有大致相同的选择，也有微小的区别。服装设计有着一套成熟的审美法则，例如从风格对应到品类、搭配、面料、色彩、图案的表现形式，都有着相对固定的程式化色彩。但是成功的服装创新设计作品中，小心机无处不在，给予人惊喜又满足使用者的需求。所以从某种角度来说，成功的服装设计者，能够玩转规则，使之为自己服务，成就自己。这种 逆向思维 需要在保证上述所说的符合审美法则的同时，发挥神奇的作用，将服装设计这门传统艺术点石成金，成就视觉盛宴。
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初中英语作业创新设计探索的论文
摘要： 英语作为国际上通用的语言，在生活中的作用是非常大的，要想提高国民的英语水平，就要从学校教育抓起。我国一直在践行这一政策，并开始使用英语新课标教学，新课标主要强调的就是互动式的学习方式，不少学者也在研究这种教学方式，以多元智能理论为基础，对英语作业进行创新研究与设计，可以有效激发学生的学习兴趣，提高他们对英语知识的掌握程度。
关键词： 多元智能理论；初中英语作业；创新措施
作业对于学生来说，是对课堂所学内容的一种巩固，学生在做作业的过程中也能发现自己学习上的一些问题，英语作业作为课堂教学的扩展，对于培养学生课后自主学习能力是非常重要的。但是，在目前的英语教学过程中，部分英语教师却忽略了这一点，还在采用传统的英语作业布置的模式，使得学生渐渐失去了写作业的兴趣，课后作业也达不到预期的效果。
一、传统英语作业的不足
课堂作业可以有效地向教师反馈课堂的教学效果，让教师了解到学生对知识的掌握程度。但是，部分英语教师只注重课堂的教学方式的创新，往往忽略了课后作业也是需要精心设计的。所以大多数教师在布置作业的时候，只注重对课堂知识的了解，并没有注重其灵活性以及新颖性。传统的作业模式有以下几个方面的不足：
（1）没有目标地布置作业。很多教师在布置英语作业的时候，只是让学生单纯地写单词或者单纯地写作文，没有针对性，使得学生为了完成作业而写作业，英语水平也无法提高。
（2）作业布置过于死板，没有考虑到学生的实际情况，不同的学生对于英语的学习水平是不一样的，学习成绩也是参差不齐的，比如有的学生写作能力就很好，但是对单词掌握得就不好，有的学生能记住单词，但是对于语法掌握得不好；另一方面，所有学生的作业都一样，导致学习成绩差的学生渐渐失去了学习英语的兴趣，学习好的学生也因为作业过于简单而放低对自己的要求。所以，教师要考虑到学生的基本情况。
（3）英语作业的形式过于简单化。大多数教师只是单纯追求成绩的提升，并没有注重英语能力的上升，所以教师布置作业的目的是为了考试，过分注重手写作业的布置，但是，学生本身对于作业来说是不喜欢的，这种只注重书面的作业只能让学生失去学英语的兴趣。
二、以多元智能理论为基础，对初中英语作业进行创新与探究
（一）什么叫做多元智能理论
因为人本身的潜能就是多元化的，比如除了言语上的潜能，人对于音乐、人际交往、自我意识以及肢体都是有一定潜能的。所以，多元智能理论就是不断开发学生的潜能，将潜能开发至最大化。
（二）基于多元智能理论分析初中英语作业的功能和特征
以人教版的初中英语为例，在七年级英语下册的学习中就是通过对学生的教学，知道并了解一些国家与城市的读法，在此基础上会拼写国家与城市，并且学习“where”引导的疑问句，掌握其基本结构。对于这一教学目标，教师首先要关注学生学习层次的不同，有的学生比较喜欢国外文化，对这一单元的学习可能就比较感兴趣，但有的学生就不喜欢，针对这些国家英文名称的记忆，有的`学生就喜欢在纸上不断写，多写几遍自然而然就记住了，有的学生喜欢一边听音乐一边记忆，有的学生习惯于通过在网上查找相关国家的一些信息，先了解这些国家，基于对这些国家的深入了解，在记忆方面可能就比较容易。所以说，多元智能理论就比较灵活，教师要针对不同学生在学习方法上的差异性，对英语作业的功能及特点进行重新认识。
1.在新课标的实行基础上，丰富内容。即初中英语作业的设计不应再单纯地基于课本内容来进行，而应该加强一些课外内容的覆盖面，丰富作业内容，也丰富了学生的课外知识，增强学习英语的兴趣。
2.以学生为本进行作业的设计。一个班级，虽然教师都是一样的，教学内容也是一样的，但是学生的学习能力是参差不齐的，所以，要根据不同学生的学习能力，将作业的难易程度层次化。
3.注重形式上的灵活性。作业不一定要在作业本上完成，也可以通过不同的形式，比如要求学生掌握“where”句式,就可以让学生寻找一些外国人进行聊天，将这种句式使用进去，这样不但掌握了这一句式，更有助于口语能力的锻炼与提高。
4.开放式的布置作业。设计作业的时候，可以针对一个问题，让学生展开自己的想象力，多角度进行思考，并主动去探究，让学生在完成作业的过程中更加注重综合能力的培养与提升。
三、将多元智能理论应用于初中英语作业之中
（一）对初中英语作业进行创新设计，可采用音乐辅助记忆的方法
因为大多数人对于音乐都是非常喜欢的，就像好多学生，喜欢边听音乐边写作业，这样不但缓解了压力，更有助于作业的完成。将音乐运用于作业，更有助于开发学生的音乐潜能。比如人教版的初中英语，在七年级第九单元的学习中，教学目标是通过了解各种类型电影的英文表达方式，并比较各类电影的特点，在学习过程中了解一些核心的单词，比如一些描述性的形容词，因为这些形容词有的非常长，记忆起来并不容易，而且因为单词本身就是枯燥乏味的，有的学生反映对于单个的单词能记住，但放入句子中就不知道单词是什么意思了，多元智能理论就解决了这一问题，学生在学习这些单词的时候，可以根据单词的重音所在的位置和音节的数量敲出一定的节奏，这时可以两个人一组，并把完成的结果用音标的形式记录下来。在进行课文背诵的时候，学生可以根据自己的理解，为课文配上音乐，还可以在一篇课文中，根据不同阶段发生事情的不同，配上感情不一样的音乐，这样不仅有效地记忆了课文，而且对于口语也是一种练习。
（二）加强肢体智能，在英语作业的设置中增添新的血液
肢体智能表现为人用肢体表达思想或情感，这种方法在课堂上使用的话，因为时间太长而不适合，但可以运用于作业的设计中，比如人教版的初中英语，在七年级第五单元的学习中，教学目标是通过对不同国家常见的体育运动，如棒球、篮球、网球以及橄榄球的了解，比较Americanfootball和soccerball的区别，在此基础上，教师可以组织学生进行这些球类的学习或者是比赛，加强学生对这些球类的认知，也可以将这些拍成照片，以更好地记忆。这样也可以增加学生学习英语的兴趣，丰富了课后作业的形式。本文主要分析了传统初中英语作业存在的不足，分析了多元智能理论在初中英语作业创新中的基本概念与特征、表现与应用，并以人教版英语的相关内容为例，提出一些创新初中英语作业设计的措施，为初中英语教师在作业布置方面提供参考。
参考文献：
［1］胡晓芸.英语作业中的注意事项[J].课程教材教学研究：小教研究，2014（Z2）.
［2］陈燕华.优化小学英语作业的设计[J].教书育人，2014（11）.
［3］江茹祎.小学英语作业有效设计的研究[D].华中师范大学，2014.
Goldisthal抽水蓄能电站的创新设计 论文 作者：时间：2007-11-25 12:04:00来源：论文天下论文网 摘要：2003年9月30日，德国图林根州为1060MW的Goldisthal抽水蓄能电站举行了正式的落成典礼。本文着重对发电机组及其在线监测系统的创新设计做了总结回顾。 关键词：Goldisthal 抽水蓄能电站 创新设计 经过了六年多的施工建设，2003年2月3日，Vattenfall Europe Generation(VE-G) 1060MW的Goldisthal抽水蓄能电站第一台水泵-水轮机投入运行。 Goldisthal电站位于德国图林根州南部的Schwarza河上，是欧洲最大的抽水蓄能电站之一。最早的两个电站装机容量都是265MW，已经投入使用，并且成功地为Vattenfall的高压输电网送电。2004年伊始，另外两个变速机组也将投入运营。Goldisthal电站将会跻身于世界上最大的、最先进的抽水蓄能电站行列。 负责水泵-水轮机组（Konsortium Goldisthal水力发电站）的集团包括VA TECH Escher Wyss股份有限公司、Voith西门子水力发电站和CKD Blansko工程部门等等。发电机由ARGE AEV集团提供，包括Alstom Energietechnik股份有限公司和VA TECH ELIN股份有限公司。 土建工程包括发电主厂房、隧洞和上游水库，其承建者是ARGE PSW Goldisthal集团。 上游水库环形坝的沥青衬砌是由瑞士的Walo Bertschinger施工，下库主坝的沥青衬砌由Strabag完成。 1.创新与协作 Goldisthal是德国新近修建的唯一一座最大的水力发电设计方案，至少超前20年。由于它包括4个发电能力331MVA的机组，它不仅是世界上同类电站发电量最多的一座，最具能量的设备之一，而且还有一些创新点。 完全自动化环形焊接技术（TIG-Hot金属丝过程）首次应用于焊接钢制隧道内衬的环形接缝，达到了很高的安全性和焊接质量，其效率是手工焊接的两倍，而且证明对于高强度QT钢焊接是最好的。在点焊前，所有的焊接参数和程序都已经在VA TECH 水力发电站的林茨工厂按1∶1的比例原形展现。焊工的培训以及焊接程序的测试也将随后进行。 VA TECH Hydro对Goldisthal的提供范围包括变速异步发电机和同步发电机的详细设计，活动部分、轴承、轴和转动部分的生产，交流线圈的安装，所有装置安装和投入运营的监督管理，以及DIA Tech追踪诊断体系的安装。较大的水力发电设备，包括节制闸、叉管和所有的进、出口的水工钢结构都是由VA TECH Hydro和Linz提供的，电动机是由VA TECH Hydro和澳大利亚的Vienna/Weiz提供的。 2.提高效率 8400t钢隧道内衬是在一个临时的野外制造厂现场生产出来的。节制闸门和钢隧道内衬总共有320000t，其中160000t是在临时的施工现场生产的。 这种电动发电机的主要优点之一就是可以在分载涡轮运转方式（标准操作）下显著提高效率。为了实现变速运转，四台发动发电机其中两台是带有旋转炉双馈异步电机。 与正常的同步电机不同的是其转子是由三相交流电提供能量，这就可以通过用一个低频率变化的转动场传动转子来改变转动，而且是有计划地设计一套可确保高效运作的程序。在水泵运转中，为了高压输电网的稳定输出，可以控制输出量。这些机器额定电能331MVA、额定电压18KV和300347的转速（535转/分钟），另外的两台设计成常规的静态激振同步电机。 该级别的异步电机在欧洲是特有的。类似产品只有在日本生产过。在欧洲和美国使用的许多大电机都是VA TECH Hydro生产的。 在德国，VA TECH Hydro与他的合作伙伴Voith Siemens Hydro和CKD Blansk已经协作完成设计、供货并将完成安装、委托代理这四台水泵-水轮机，包括附件。在机械上，已经实现了水泵-水轮机组设计上的创新。最显著的设计特性包括一个带有轻型调速环导叶运行装置设计理念、FEM计算、最优化的蜗壳设计和在没有水压力的情况下埋置蜗壳。用于Goldisthal水泵-水轮机预应力导叶轴承证实了VA TECH Hydro的技术在一些年前已经有所发展，尤其应用于水泵-水轮机组。 VA TECH Hydro作为水泵-水轮机协会的领导者，应对水泵-水轮机的基础工程技术负责，提供一套座环的蜗壳、两套完整的带有导叶的导叶装置、上下机盖、两套转轮、专门为安装水泵-水轮机建起的成套工具等等，还有发电站的高低压系统。3.监测和故障早发现 鉴于生产最大化和成本最小化的重要性，先进的监测和诊断系统对环境改变下的监测指示，对于分析趋势和超越警戒水面提供警告是十分重要的。它们应该提供在发生严重破坏之前非正常老化和故障变异原因的快速诊断，这些分析和诊断结果可以帮助电站操作员、技术专家和电站业主作出明智的选择，这样就可以降低维修费用和提高发电效率。 硬件和软件的利用是根据现代系统概念面向未来的发展和补充，也应支持溶合现有的监测部件要素和一定用户的扩充。 早期故障诊断、减少不定期的运转中断和缩短修理时间是将来运作过程的主要目的。此外，长时间的电子存储精确的结果能够更容易地了解历史数据，不仅在数据分析时具备巨大的优势，而且还可以帮助改善电站经营。达到峰值能量供应表明提高了效率。 为了完成这些目标，在Goldisthal的抽水蓄能电站上装备了DIA TECH监测和诊断系统。 4.在线智能监测系统 在一定程度上DIA TECH系统和国际供电公用公司合作发展。软件和硬件是由微软公司生产的“视窗”操作系统的技术发展而来的。它的模数体系结构使得对单个操作者的专用方案增强和补充发展成为可能。这种开放式的系统体系结构允许三方成果的简单综合。 各种诊断模块（已知模块）对于机械、绝缘和热力问题的鉴定是有用的，验证和监测不同的运转方式（停止、启动、稳定状态、关闭）和模型（例如发电、同步电容器运转、水泵作用运转）。 使用这种在线智能监测系统，能够较早发现主要机器部件的状态改变，而且更容易判断应力的大小，从而事先提供一个基本可靠的维修策略。这使得监控机器管理简化，与此同时改进电站的实用高效。 5.气候和地貌 旱季水库将提供 106m3的水量并在雨季水库能起到控制增大洪水的作用。由于上下库水位差很大，因此，两库的水都允许使用。 在站点，特殊的气候条件要求所有的安装制作必须在抗寒的条件下完成。必须严格地遵从许多的环境规律，尤其是对于野外装配工作。与土木承包商的密切合作对隧洞工程的完成也是至关重要的。 上库坐落在Farmdenkopf山上，是一座沥青混凝土密封、填石环形水坝。上库蓄水能力为12 106m3，经由钟形入口，连接两个920m长直径为的钢纹压力隧洞，通往发电站的洞室。 主要的洞室长137m，宽26m，高49m。该发电站由水泵-水轮机、发电机、球形阀和附属设备四部分组成。两条380m长直径为的尾水渠通向下库的出口，下库由Schwarza河上67m高的填石水坝构成，也组建了一个小型的电力设备。 6.环境保护 Goldisthal工程的目的是为了开发可靠并且环保的水电能源。通过建造地下发电站，让庄稼继续在地面上生长，业主和建筑队都能够保护环境，则可避免主要的环境变化。地下洞室式发电站的运转也将是比较经济的。 电站除了提供1060MW的能量外，还将带来其它方面的利益，包括调节高压输电网和其他后备电站的主次功率。另外，在工程建设时期将用到近1000多个工人，还将有50个永久性工作岗位。另外将为当地的服务和维修部门创造80个工作岗位。 精密的规划设计和施工上库占地55公顷，包括截流，钻 km长的隧洞进入山脉，开挖大量的石头。为了避免地质上的断层，涡流洞窟干线的位置不得不改变。不管工程多么巨大，采用简单易行的方式。 过去通常采用大块岩石锚固，再喷混凝土和钢啮合以保护桥墩和一些内部通道。开挖出的大约155000m3的原料作为水坝的填石。为了不影响风景，下游主坝的迎水面斜坡和环形水坝的外坡用草皮覆盖并且管理部门的建筑按照当地的建筑风格建造。 在整个工程中，Vattenfall不断地监测当地的动植物群落并采取积极的措施预防和纠正由工程引起的失衡和破坏。在德国的东部，为了保护自然环境和促进环境与工程相适应，已经和德国协会建立了合作基金会。[
关于平面设计的毕业论文开题报告的格式(通用)由于开题报告是用文字体现的论文总构想，因而篇幅不必过大，但要把计划研究的课题、如何研究、理论适用等主要问题说清楚，应包含两个部分：总述、提纲。 1 总述开题报告的总述部分应首先提出选题，并简明扼要地说明该选题的目的、目前相关课题研究情况、理论适用、研究方法、必要的数据等等。2 提纲开题报告包含的论文提纲可以是粗线条的，是一个研究构想的基本框架。可采用整句式或整段式提纲形式。在开题阶段，提纲的目的是让人清楚论文的基本框架，没有必要像论文目录那样详细。3 参考文献开题报告中应包括相关参考文献的目录4 要求开题报告应有封面页，总页数应不少于4页。版面格式应符合以下规定。开 题 报 告 学 生： 一、 选题意义 1、 理论意义 2、 现实意义 二、 论文综述 1、 理论的渊源及演进过程 2、 国外有关研究的综述 3、 国内研究的综述 4、 本人对以上综述的评价 三、 论文提纲 前言、 一、1、2、3、�6�1�6�1�6�1 �6�1�6�1�6�1二、1、2、3、�6�1�6�1�6�1 �6�1�6�1�6�1三、1、2、3、结论 四、论文写作进度安排 毕业论文开题报告提纲一、开题报告封面：论文题目、系别、专业、年级、姓名、导师二、目的意义和国内外研究概况三、论文的理论依据、研究方法、研究内容四、研究条件和可能存在的问题五、预期的结果六、进度安排
平面设计是沟通传播、风格化和通过文字和图像解决问题的艺术。关于平面设计类的论文题目有哪些?下面我给大家带来平面设计专业论文题目参考，希望能帮助到大家!
平面设计类 毕业 论文题目
1、《与秋》平面设计系列作品
2、探讨图像处理软件在平面设计中的应用
3、浅谈计算机平面设计教学的改革与实践
4、探析色彩语言在计算机平面设计中的应用
5、平面设计中的二维动态图形教学与实践
6、分析平面设计中视觉审美元素的构建
7、视错觉在平面设计中的应用与研究
8、印染图案在平面设计中的运用--评《中国传统印染 文化 研究》
9、基于人工智能AlphaGd视角下的平面设计发展思考
10、建筑平面设计中视觉审美元素构建 方法 探究
11、 传统文化 艺术元素在平面设计教学中的应用
12、浅谈绘画性语言在现代平面设计中的作用
13、互联网时代下平面设计在园林设计中的应用--评《计算机辅助园林设计》
14、基于平面设计中的视觉多维表现研究
15、当代平面设计中的女性身份建构与视觉表述
16、分析平面设计中元素视觉多维化表现方式
17、工作室制模式在高职平面设计中的具体应用方法研究
18、计算机平面设计课堂教学模式的创新
19、论色彩搭配在平面设计中的应用
20、高校平面设计教学中融入中国传统元素的研究
21、点、线、面元素在平面设计中的意象表达
22、平面设计教学的现代学徒制的实践探究
23、数字化时代平面设计的生存与发展
24、浅谈字体设计在平面设计领域中的表现
25、浅析中 国画 基本元素与平面设计的融合
26、浅析符号学在平面设计中的应用
27、平面设计中视觉元素构建意义及策略
28、平面设计中视觉美学的构建研究
29、创新平面设计理念--浅谈极简主义在平面设计中的应用
30、论高校平面设计教学中学生实践能力的提升
31、李能建平面设计、插画设计作品
32、柳芳、陈佳莹平面设计、插画设计作品
33、以"玉环文旦"为例谈中职平面设计社团的实践创新
34、包豪斯的平面设计艺术成就探讨
35、民间染织 刺绣 纹样在平面设计中的应用
36、平面设计教学的现状、问题及对策探析
37、浅议平面设计对中国传统艺术的借鉴
38、平面设计中两极原理应用研究
39、油画风景和平面设计的关系与应用
40、电子商务冲击下平面设计课程教学策略
41、网站建设中的平面设计方式研究
42、 广告 学专业平面设计实践教学改革探索
43、火力发电厂总平面设计要点分析
44、平面设计在外卖食品包装中的应用
45、中职平面设计专业学生创意思维培养策略
46、传统纹样在现代平面设计中的应用
47、设计思维在平面设计中的应用
48、地域文化符号元素在平面设计中的创新应用
49、建筑平面设计中视觉审美元素的构建研究
50、设计思维在平面设计教学中的应用
51、Photoshop在平面设计中的技术技巧
52、浅谈平面设计中色彩的运用
53、建筑平面设计构思要素分析
54、建筑平面设计构思要素分析[J/OL]
55、平面设计与绘画艺术视觉构成的形式美研究
56、计算机应用专业平面设计方向建设初探
57、摄影艺术在平面设计中的使用价值
58、平面设计元素在空间中的运用分析
59、水墨元素在平面设计中的应用
60、传统剪纸艺术在平面设计中的应用
2021平面设计毕业论文题目
1 浅析计算机平面设计中设计软件的相互结合与应用
2 计算机平面设计创新教学 措施 探讨
3 试论动画中平面设计元素的视觉语言
4 计算机平面设计应用及创意研究
5 多媒体网络环境中的平面设计教学
6 谈电脑软件给现代平面设计带来的影响
7 简约主义在平面设计中的运用研究
8 论平面设计在中职 教育 中的重要作用
9 探究极简主义艺术在平面设计中的表现应用
10 论技工院校平面设计课程教学质量提高的措施
11 平面设计中的传统美术色彩研究
12 简析20世纪初期未来主义运动对现代平面设计的影响
13 大理喜州白族图形图案在平面设计中的运用探究
14 基于文字、图形、色彩语言艺术的平面设计运用
15 平面设计中字体设计的重要性初探
16 平面设计中元素视觉的多维化表现
17 平面设计软件与DICOM图像数据处理技术
18 平面设计中色彩的搭配方法分析
19 高职《Photoshop平面设计》微课程资源开发与应用
20 刍议符号在平面设计中的运用
21 多维视野下平面设计视觉语言的构建
22 平面设计中的插画艺术
23 摇滚乐产品平面设计应用研究
24 关于涂鸦艺术风格的平面设计研究
25 互联网时代的平面设计与新媒体融合研究
26 图形创意在平面设计中核心价值的研究
27 平面设计中汉字符号演绎的创意思维研究
28 平面设计中商业海报的表现形式
29 摄影术的传入如何影响中国近现代平面设计手法与观念
30 平面设计语言在动态设计中的维度互联研究
31 动态化平面设计在移动终端上的应用与创新
32 平面设计元素在跨媒体平台动态设计中的视觉形态研究
33 平面设计立体视觉表现探索
34 儿童 画元素在平面设计中的应用
35 女性参与：女性主义视角下中国近代平面设计探究
36 展陈中的平面设计视角与平面设计中的展览意识
37 马克思主义哲学对平面设计的指导
38 中原民间美术对现代平面设计的启示与应用
39 平面设计的多维性研究及思考
40 平面设计在影视广告中的视听应用研究
包装设计论文题目
1、交互式包装设计中情感体验的融合与设计优化探讨
2、论人性化包装设计在商业环境下的体现
3、绿色设计理念在包装设计中的应用
4、基于芒编与纸盒相结合的包装设计研究
5、彝族刺绣在产品包装设计中的应用研究
6、探究包装设计中视觉思维模式的创新
7、浅析地域文化在秦皇岛旅游纪念品包装设计中的应用
8、国潮文化符号在包装设计中的应用
9、植物纤维制可分解包装袋的营销策略
10、艺术品包装设计理念分析——以书画类艺术品为例
11、折叠结构在快餐包装设计中应用所思
12、浅析插画艺术在平面设计中的应用
13、文化旅游创意视角下的信阳毛尖包装设计
14、蔚县土特产品包装设计现状及对策探究
15、情感化设计在食品包装中的运用
16、基于淘宝SEO的度尾文旦柚包装设计
17、基于情感化设计的儿童产品包装研究
18、情感视角下插画在包装设计中的应用
19、贺岁生肖纪念瓷包装策略研究
20、网红思维角度下的包装设计营销策略研究
21、中老年降压药品的交互式包装设计
22、中国风视觉语言在国产化妆品包装设计中的运用研究
23、基于Ansys Workbench的电炖锅包装设计与仿真分析
24、塑壳式低压断路器纸质运输包装设计
25、民国时期“三星”牌膏类化妆品包装设计解读
26、洛阳地域文化在葡萄酒包装设计研究中的应用——以洛阳宝石酒庄包装设计为例
27、木版 年画 在包装设计中的运用
28、电饭煲运输包装设计及跌落仿真分析
29、糕点包装设计中的视觉元素研究——以四喜岷县点心系列包装设计为例
30、蜂蜜包装中的视觉元素研究——以Miel(蜜尒)蜂蜜系列包装设计为例
31、东阳竹编文化元素在高职院校包装设计课程中的应用
32、浅谈视觉阅览顺序在包装设计中的运用分析宋玉洁
33、以茶产业为例谈中小型食品企业包装设计的推广研析
34、论茶包装的设计维度
35、湖北省博物馆文创产品包装设计
36、基于地域文化特色的包装设计研究——以吉林人参为例
37、中国传统文化元素在食品包装设计中的应用研究
38、民族手工艺在包装设计中的转型应用研究
39、网购产品包装设计研究
40、浅析趣味性包装设计与受众消费心理
41、探究物联网发展视角下的包装设计
42、电子商务模式下山西农特产品包装创新性设计研究
43、插画艺术在中国农副产品包装设计中的应用
44、包装的色彩运用与广告效果探究
45、动漫元素在农特产品包装设计中的应用
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论文开题报告基本要素
各部分撰写内容
论文标题应该简洁，且能让读者对论文所研究的主题一目了然。
摘要是对论文提纲的总结，通常不超过1或2页，摘要包含以下内容：
目录应该列出所有带有页码的标题和副标题， 副标题应缩进。
这部分应该从宏观的角度来解释研究背景，缩小研究问题的范围，适当列出相关的参考文献。
这一部分不只是你已经阅读过的相关文献的总结摘要，而是必须对其进行批判性评论，并能够将这些文献与你提出的研究联系起来。
这部分应该告诉读者你想在研究中发现什么。在这部分明确地陈述你的研究问题和假设。在大多数情况下，主要研究问题应该足够广泛，而次要研究问题和假设则更具体，每个问题都应该侧重于研究的某个方面。
平面图形设计中的符号学原理 摘 要:图形设计作为视觉空间设计中的一种符号现象，起着沟通人们与文化、信息的作用，因此，我们应该对此进行研究与认识，发掘更多的符号特性，更准确的运用符号学原理来进行平面图形设计。 关键词:符号;符号学;表形性思维;视觉化 引言 赛车场地中，设计者将转弯处的墙壁涂成黑黄相间条纹的图案，借以提醒车手集中注意力，警惕发生意外。这是因为每当人们看到黑黄相间的条纹时，都会不自觉的产生畏惧感和警惕性，这种感觉或不仅仅来自于图案色彩本身具有的视觉特性，可能也与黑黄色条纹使人们产生对虎或是蜜蜂等可能给人带来危险的动物的联想有关，人们对这样的图形的畏惧与警惕是人们共同生活经验中对老虎或蜜蜂的畏惧与警惕的延续；相同的绿色，却常会使人们产生心旷神怡的愉悦感，仿佛置身于茂密的丛林与清新的空气之中，而生命在自然的环境下也得以健康的生长。因此，绿色，被更多的运用于医药，环保等关于生命领域的设计课题中。 这样的例子在生活中不胜枚举，在实际的设计中也常会有类似的应用，这其中的道理何在呢？是什么规律在支配这些现象呢？原来在平面设计中我们正在广泛运用的许多手法背后，都隐藏着符号学原理的影子，在图形设计中也存在着这种现象 。图形本身是视觉空间设计中的一种符号形象，是视觉传达过程中较直接、教准确的传达媒体，它在沟通人们与文化、信息方面起到了不可忽视的作用。在图形设计中，符号学的运用，影响着图形设计的表形性思维的表诉。也正是由于它的存在，使平面图形设计的信息传达更加科学准确，表现手法更加丰富多彩。 1 平面图形设计与符号学的本质联系 关于符号与符号学 早在春秋战国时期，我国的著名思想家庄子在其著作《庄子外篇》中就已提指出：“言者所以在意，得意而忘言”即：在语言和事物之间存在着表征物与被表征物的关系，语言是事物的表征物，事物是语言的被表征物，语言的任务是事物信息的被传达，语言的角色是传达信息的媒体。符号正是利用一定的媒体来代表或者指示某一事物的东西 ①意大利著名符号学家艾柯提出：将符号定义为任何这样一种东西，它根据既定的社会习惯，可被看作代表其他东西的某种东西 ---- 一个记号X代表并不在的Y，成语“雁泥鸿爪”生动准确地表述了符号的概念，鸿雁在泥沼与雪地上留下的爪印，使人们得知曾有鸿雁经过这里的事实，并且可由此推断出鸿雁的大小多寡等信息。爪印，是记号X，而鸿雁是并不在的Y。符号学，正是研究符号规律的科学。 符号从何而来？ 由于人类特有的社会劳动和语言，使人的意识活动达到了高度发展的水平，人的思维是一个由认识表象开始，再将表象记录到大脑中形成概念，而后将这些来源于实际生活经验的概念普遍化加以固定，从而是外部世界乃至自身思维世界的各种对象和过程均在大脑中产生各自对应的映像。这些影响是由直接的外在关系中分离出来，独立于思维中保持并运作的。这些印象以狭义语言为基础，又表现为可视图形，肢体动作，音乐等广义语言。 平面图形设计与符号学原理 A.平面图形设计是一个特殊的思维过程 人类的意识过程，其实是一个将世界符号化的过程，思维无非是对符号的一种挑选、组合、转换、再生的操作过程。因此可以说，人是用符号来思维的，符号是思维的主体。平面图形设计，是以信息传达为目的的，在二维的空间中对字体的位置、比例、相互关系的筹划，无疑，这也是一个思维的过程，但同时，它又不是一个通常意义上的思维过程。 这是一个开始于设计者，延续到受众观者心理活动的思维过程，而这种延续正是依赖于作为思维主体的符号。就像本文开始时提到的例子，设计者将危险动物老虎或蜜蜂符号化为黄黑相间的条纹，并依赖于它将危险与警惕的信息传达到车手的意识中。 B.平面图形设计可以说就是符号 平面图形设计从本质上讲就是以利用平面媒体传达信息为目的的，这决定了它一定是广义语言的一部分。因此，平面图形设计本身就是符号的一种表达方式；同时，它又是以符号的方式，符号的原理为依据与手 段的。由此可以见，对符号运用的合理与准确，对于达到信息传达的目的来说，是多么的重要。找到一个符号X，可以准确的传达Y的信息，成为了一个平面设计作品成败的关键。 2 更多的发掘符号的特性，更准确的运用符号的语言 平面图形设计本身是符号的表达方式，设计者借它向受众传达自身的思维过程与结论，达到指导或是劝说的目的；换言之，受众也正是通过设计者的作品，与自身经验加以印证，最终了解设计者所希望表达的思想感情。显而易见，作为中间媒体的平面图形设计作品，这时就充当着设计者思想感情符号，而这个符号所需表达的信息是否可以被观者准确的、快速的、有效的接受与认知，就成了设计作品成功与否的标志。这正是由设计者在设计的思维过程中对图形符号的挑选、组合、转换、再生把握的准确有效程度所决定的。由此可以说，符号是表达思想感情的工具。而“工欲善其事，必先利其器”这句古训在这里得到了新的诠释。 为了更好的了解和运用符号这个工具，应该理解三个方面的概念： 使符号不断的深化 符号的三个类型和层次 从符号与它指涉对象（即其指向与涉及的事物或领域）的关联上，目前在符号理论研究领域普遍认为可以将符号区分出以下三种不同的类型，同时也是符号的三个层次： ■图像符号（ICON） 图像符号是通过模拟对象或与对象的相似而构成的。如肖像， 就是某人的图像符号。人们对它具有直觉的感知，通过形象的相似就可以辨认出来。 ■指示符号（INDEX） 指示符号与所指涉的对象之间具有因果或是时空上的关联。如路标，就是道路的指示符号；而门则是建筑物出口的指示符号。 ■象征符号（SYMBOL） 象征符号与所指涉的对象间无必然或是内在的联系，它是约定俗成的结果，它所指涉的对象以及有关意义的获得，是由长时间多个人的感受所产生的联想集合而来，即社会习俗。比如红色代表着革命，桃子在中国人的眼中是长寿的象征。 上述三者，既是符号的三种类型----并存而不可相互取代，又是符号逐次深化的三个层次，一个由图像符号至指示符号再至象征符号，其程度不断深化，信息含量更加广泛的过程。鸽子的形象，出现在产品的包装上时，无疑它只是包装内商品的符号，向消费者传达的信息是“此包装内的商品是与鸽子有关”，此时，它是作为图像符号出现； 由于鸽子是人们在生活中常见到的动物，具有被人们广泛认可的动物特征，因此，它出现在路牌或是处所的标示中时，它是作为指示符号出现的，传达的信息为“此处属保护动物领域”；当这个形象再次出现，却是与枫叶的造型一起，组成了新的标志，它不再具有上述二者的含义，而是指涉慈善行业，表示一种和平，援助，并与枫叶一起，表示地域，一般人们一看到枫叶就很容易想到加拿大的形象，枫叶以成为加拿大的象征。在这里的鸽子形象，正是以它的象征符号的身份展示在人们面前了。设计师有意制造枫叶的缺角，表示失业者，并把枫叶的缺角刻意演变成一个鸽子形，表示慈善机构，正向你伸出援助之手，精妙至极地表现了“加拿大——慈善事务——恢复”的信息意念。此时，它含义的表达的准确有效无可挑剔，而这正是它由单纯的图像符号经由其内在因果关系变为指示符号，再由长时间多个人对其的感受联想赋予它更广泛的含义，飞跃为象征符号的过程的必然结果。由此可见，为了使思想感情的信息更有效准确的传达，需要一个符号不断深化的过程。但是，一味地，漫无目标的深化符号的指涉是不负责任的，是与初衷背道而驰的。 把握符号的变量思维，是一个时间和空间的范畴 作为狭义的个人思维，具有与生命等长的长时间性和对不同生活空间的探索性；作为更广义的人类社会的思维活动，具有一般意义上的永恒性与对所有涉及空间的适用性。 作为思维的主体，符号在时间与空间的变换中也是可变的。 ■不同的时间空间，使某一具体符号有着不同的指涉物； ■不同的时间空间，不同的符号指涉同一事物； 在设计中，对于符号的挑选发掘运用，应该把握住这些变量，才能使信息传达准确而不出现歧义。 A. 不同的时间空间，使某一具体符号有着不同的指涉物 河南安阳殷商遗址出土的大量龟甲兽骨上，刻有大量象形文字，称为甲骨文，这是我国可考的最早文字。这些文字当时是用来记录占卜结果的，也就是记录事件的符号。随着时间的推移，到了数千年后的今天，除了在考古工作者的眼中它还保留有记录事件符号的特性外，在绝大多数的人心目中，这些难于辨认的文字，已成为几千年前那个时代的象征。 在大量的平面设计作品中，甲骨文的形象反复出现，它所传达的信息已不再是古人询问命运的结果，而转变为人们对那个时代的追思，在这里这些文字已经成为数千年中华文明荣耀的提示符。 “卐”字符，是古代的一种符咒，护符或宗教标志，通常被认为 是火或是太阳的象征，在许多国家和地区都曾经出现。在中国等亚洲国家“卐”是一个佛教符号，在梵文中意为“吉祥之所集”，认为它是出现在释迦牟尼胸前的瑞相，用作为“万德吉祥”的标志。武则天长寿二年（公元693年）定制读音为“wan，万音”在佛经中也写作“卍”。但是，同样的一个字符，在近代的欧洲却有着完全不同的含义。1920年，当时的德国纳粹党魁希特勒将“卐”用作了纳粹党的党徽，他认为这象征着“争取雅利安人的胜利的斗争的使命”，“卐”遂成为了法西斯统治，暴力和血腥恐怖的象征。② 同一符号，在不同的空间中却有着截然相反的指涉物，“卐”是一个典型的例证。 在中国或是亚洲的设计作品中出现的吉祥含义的“卐”，是绝难被西方国家的民众所接受的，他们无法理解这个符号不同于他们习惯的指涉。 在时间空间相对一致的情况下，社会因素也是符号指涉发生变化主要因素。避孕套本是极普通的一种节育工具，但短短几十年内，不论在世界的角落，它在作为符号的指涉上都发生了巨大的变化。由于它的用途，在早期的设计作品中，它的出现仅仅是影射其行为本身，但是，当20世纪五六十年代，艾滋病的发现及迅速广泛蔓延，使避孕套这一形象在设计作品中的出现更为频繁，其指涉对象也由原来的含义转变为“防止艾滋病的传播”这样的作品在不同的地区出现，人们对它新的含义的认可程度可见一斑。网络也有着类似的经历。由于网络以成为当代人类社会必不可少的交流方式，而符号“@”是网络的表示符号，它原本的象征电脑，网络的含义渐渐被人们淡忘，取而代之的是它已成为交流的标志。。这也同样反复出现在相关主题的平面设计作品中。 B. 不同的时间空间，不同的符号指涉同一事物 我们的社会正在经历着越来越多越来越快的变化，变化着的时间和空间赋予事物以新的含义，事物也都在不断的变化着代表它的符号来适应它新的含义。生活在这样变化的时间和空间的人们对于事物的认知也在变化，建立在大脑中的映像-符号，自然会出现差别。时尚，也许是社会中变化最快的事物，每年，每月甚至每天都会有所不同。代表时尚的符号，也在随之不断地更新变化。 2002年，流氓兔的造型风靡京城，它以其精彩的情节与令人瞠目的视觉效果征服了广大的观众。很多朋友在见面时都会互相问道“看过流氓兔吗”，无疑，观看这样的一部动画，是时尚的体现，已成为代表“时尚”的众多符号之一。如今市场上很多商家，受到了这部动画的启发，创造了一群在形象上类似电影中主人公造型的形象。目的就是希望借此传达给观众，购买和使用这样的产品，是一种同观看动画流氓兔一样的时尚行为，是你永远紧握时尚脉搏的生活方式之一。而目标消费群正是这样的追求生活时尚的群体。可以想见，在更早些的时候，当这部动画还未为人所知的情况下，设计者是不会想到使用这些形象的，这些形象不可能被人们所认可的。因为当时代表时尚的符号中并没有这样的一部动画或其中的形象。红十字会是一个有战地救护发展起来的，志愿的、国际性的救护、救济团体。到现在为止，以由140个左右的国家成立了红十字会。在大多数的国家，使用白底红十字为标志，并称之为红十字会；也有一些国家和地区，比如一些阿拉伯国家使用白底红色的新月形作为它的标志，并将组织的名称定为“红新月会”；在伊朗，红十字会叫做“红狮和太阳会”，表示是白底的红狮与太阳。但是不论什么样的名称与标志，其效果都是一样的? ���圆煌�皇歉鞲龉�业奈幕�⒆诮獭⒒蚴怯牒焓�只岬睦�吩ㄔ从兴�钜彀樟恕?nbsp; 综上所述，作为思维过程或是符号表达式的平面设计作品，它所挑选、组合、加以运用的的符号元素应是具有明确指涉功能的符号。应与其所处的空间，时间，社会现实的要求或表现相一致，才能恰如其分的发挥应有的效用。这就要求设计者必须把握住他所应用的符号可能存在的变量，保证这些符号的当前值正是设计者表达思想感情的所需值，而不是它们既有的、曾有的、或可能有的其他含义。 “没有什么问题像与符号有关问题那样与人类文明的关系如此复杂如此基本的了， 符号与人类知识和生活的整个领域有关，它是人 类世界的一个普遍工具，就像物理自然界中的运动一样。”③作为人类 表达意识，传达信息的手段与方式之一的平面设计，也同样是依赖于符号学这一工具的。艾柯甚至提出“人是符号的动物”，平面图形设计的目的是人与人的交流，符号，无疑是必然的工具。作为设计者的我们，学习运用符号学的工具，会使设计更具有效的功能。设计，作为传达思想的媒体，本身就是符号，设计又是由符号元素构成的，设计者成功的挑选、组合、转换、再生这些元素，汇集成为指涉自己思想的符号，成为自身与受众共同认可的符号，这是沟通真正形成，信息准确完整的传达，设计这一思维过程才是完满的。 符号学作为一门跨学科的综合科学，其博大精深的原理与方法论在各个应用学科领域中的研究与实践是相当普遍与深入的，在平面图形设计中也是如此。 注释： ①符号正是利用...... -《理论符号学导论》，李幼燕著 P2 社会科学文献出版社1999年6月第一版 ②1920年，当时的德国...... -《辞海》，P96，1979年版 ③ “没有什么问题...... -法国新托马斯派哲学家马里坦 迪利，编，1986，5 参考文献: 1/《理论符号学导论》，李幼燕著 社会科学文献出版社 1999年6月第一版 2/《艺术现象的符号》何新著 人民文学出版社 1987 3/《中国传统吉祥图案 》李祖定主编 上海科学普及出版社 4/《生活中的神秘符号》王红旗著 中国华侨出版社 5/《科学符号学 》 王德胜等著 辽宁大学出版社 6/《符号帝国》(法)巴尔特(Barthes,Roland)著 商务印书馆 Semeiology Principle in Plane Graphics Design SONG Dong-hui,GE Jun-jie ( 541004,China) Abstract: As a symbol in visual design ,Graphics works as a bridge between people and culture and communications. So, we should study and know it. To deal with plane graphics design ,we should dig more symbolic characteristics, use exact semeiology principle. Keywords: symbol Semeiology imaginal thinking(形象思维) visualizati