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渐冻症的病因至今不明。20%的病例可能与遗传及基因缺陷有关。另外有部分环境因素，如重金属中毒等，都可能造成运动神经元损害。到目前为止还没有很有效的治疗药物。目前国际承认、且唯一通过美国食品药品监督局批准治疗渐冻症的药物为力如太（Rilutek）。
渐冻症，在医学上又称为“肌萎缩侧索硬化症”，分为家族性和散发性两种，发病人群集中在40到60岁的中老年人群，极少数的会在青年时期发病，病程一般持续一年到几年不等。渐冻症的发病机制目前尚未明确，早期可能会出现不同程度的肌肉萎缩以及运动能力的丧失等，随着病程的深入，会出现不同程度的肌肉萎缩以及运动能力的丧失等，直至最后出现呼吸障碍。现在医学上，并没有完全治愈渐冻症的方法，只能采取像是协一力利鲁唑片等药物进行维持，尽可能延缓患者出现呼吸障碍的时间，进而推迟气管切开时间，提高患者的生存质量。
渐冻症是一种不能被治愈的疾病，只能采用一些医学手段维持生命。渐冻人症属运动神经元变性疾病不能治好，但要抢时间正确治疗才能控病发展恢复改善部分功能。运动神经元性变性疾病是一慢性神经蚕食损害性疾病，发病后期治疗难以痊愈,其发病严重时可侵犯脊髓前角细胞和脑干神经核以及大脑运动皮质锥体细胞导致呼吸困难吞咽障碍而危及生命，约有5%-7%的患者和基因免疫异常或病毒感染所致，其余患者病因不明。渐冻症是一组运动神经元疾病的俗称，因为患者大脑、脑干和脊髓中运动神经细胞受到侵袭，患者肌肉逐渐萎缩和无力，以至瘫痪，身体如同被逐渐冻住一样，故俗称“渐冻人”。如果没有神经刺激它们，肌肉将逐渐萎缩退化，表现为肌肉逐渐无力以至瘫痪，以及说话、吞咽和呼吸功能减退，直至呼吸衰竭而死亡。由于感觉神经并未受到侵犯，它并不影响患者的智力、记忆或感觉。渐冻症可以治愈吗 渐冻症可以活多久渐冻人的平均寿命在2—5年，但也有少数情况可以活的更久，并且渐冻症目前并没有有效的疗法。由于对此病缺乏认识，也没有开展过全国性的大规模调查，我国的“渐冻人”数量至今尚无准确统计。保守估计，我国目前至少应有10万名运动神经元疾病患者，如果包括诊断不明确的其他和此病相类似的患者，这个数字将超过20万人。
渐冻症目前确实是尚无法治愈的。渐冻症是一种比较罕见的疾病，有百分之二十以上的患者发病都是与基因、遗传有关。渐冻症治疗药物比较单一，只有需要通过了FDA批准后才可批准治疗疾病。 因为渐冻症患者面临的情况比较复杂，需要进行对症治疗才能把握住病情。相信不少人都听说过渐冻症这个名词，很多智商较高的名人都患上了这种疾病，终身坐在轮椅上，别名叫做肌萎缩侧索硬化。渐冻症患者行走不便，容易疲劳，在四十岁以上的男性身上比较常见，由于这个疾病比较罕见，因此大部分人都不了解这个疾病。那么渐冻症是什么？ 一、渐冻症是什么渐冻症是上运动神经元和下运动神经元受到损伤，导致球部、四肢、胸部等肌肉逐渐无力，猥琐了下来。渐冻症比较罕见，至今病因仍然不明，目前认为百分之二十左右的比例与遗传基因有关，某些部分是属于环境因素，比如重金属铝造成了中毒。 二、渐冻症临床表现渐冻症早期症状不怎么明显，常常与其他疾病混淆。患者会感到有一些无力，肉跳，容易疲劳，随着时间的推移，会发展为全身肌肉萎缩，吞咽困难等等，最后导致呼吸衰竭。早期检查除了神经科检查以外，还需要拍肌电图、神经传导速度检测等等。 三、渐冻症的治疗方法有哪些 1.一般疗法对症治疗，要适当锻炼，比如注意呼吸道、消化道的功能。如果口水比较多，可以服用少量抗组胺药。如果痰比较多，可以服用化痰药。如果有情绪低落的迹象，可以服用抗抑郁药等。平时要多多翻身，避免长出压疮。如果在进食上有困难，可以服用PEG。 2.特殊疗法目前国际已经承认，立如太是唯一对肌萎缩侧索硬化有效的药物，通过了FDA批准，需要尽早使用。 3.呼吸质量如果呼吸治疗不顺畅，那么可以用一般氧气或者BIBAP来帮助患者呼吸。假如发生了进一步呼吸衰竭，需要切开气管，使用人工呼吸机。 4.研究进展目前国际上已经尝试了很多种方案，比如神经营养因子、抗氧化剂与力如太联合应用，以此来进行保护性治疗。
“从现在开始努力，还来得及吗？”我想这是每一个在焦虑中幻想未来的人，都对自己发出的疑问吧。在每一次考试即将来临的时候，你会想着：这次就这样了，考完以后一定好好努力。然后期末结束，成绩什么的，被夏天的风留在闷热的教室，没有冰凉而又甜美的冰淇淋来的有吸引力，何必在意。临近快学，暑假作业一个字没有动，打开一看，头有点晕，不知道他还认识你不，明确的是你已经不认识他了。迷迷糊糊地把答案一股脑的copy上去，你在心里面默默的告诉自己，开学一定要好好学学习，不然春节的压岁钱会缩水啊。现实是可以嬉闹的课间，你没有放过，和同学去走廊浪了两圈，该听课的语文课，你拿来赶下一节数学课的作业，英语课的时候冬困来袭，虽然教室没有卧室温暖，但是你是一个可以【克服困难环境】的人，多么恶劣的环境都不足以抵挡你。就这样，日复一日，期末如约而来。而坐在考场上，你对郑重其事自己说：下学期好好努力。。。。。。。这样的场景你熟悉吗？每一次的发问，都是我们对于自己生活最真切的关注。01 开始想和开始做是两回事心动不如行动，当你开始思考努力时，你的思想开始有觉醒的意识，只要你开始行动，不做言语的巨人行动的矮子，你会收获自己想要的。我的一个初中同学，在刚刚进校时以最后一名的成绩进入班级，当时我们也并不知道成绩排名情况，在期中考试后出现了第一次排名顺序，有人是第一，就有人垫底。一般情况是垫底的同学再难赶上前面的同学，但是时间真的是个好东西，半学期过去，我们全班大跌眼镜，之前倒一的同学，期末全班第一。我们全班都惊讶，个个都去问他学习方法，老师也是对他另眼相看，下学期换选班干时，他就当选学习委员。此后初中中时期他的表现一直都还好，高中去了最好的学校。我相信他后面的人生也会发展的很好，因为就单单这一次的行动，他迎来转变，他体会到了付出后收获的喜悦与满足感，这份骄傲会一直存在于他的记忆，刺激和驱动着他继续前进。曾经看到过这样一段话：“5岁觉得游泳难，放弃抄游泳，到18岁遇到一个你喜欢的人约你去游泳，你只好说“百我不会耶”。18岁觉得英文难，放弃读英文，28岁出现一个很棒但要会英文的工作，你只问好说“我不会耶”。”迟迟不肯行动，不去改变，不开始准备，你错过的不仅仅是一份甜蜜的爱情，一份满意的工作，你错过是选择的权利，自由的人生。从早起开始，从好好吃在早餐开始，从规律的运动习惯做起，把控自己的身体，恢复自己的精神气。一个行动胜过千万的言语和所有虚无的想象，所以不要让身体的惰性引导你的生活，要让灵魂的坚定主导你的人生。02 行动起来，最坏不过大器晚成著名作家渡边淳一在年轻迷茫之际，收到过一句鼓励：“做你喜欢做的事，上帝会高兴地帮你打开成功之门哪怕你现在已经80岁了。”这个话正是来自于74岁才开始学学画画的摩西奶奶。摩西80岁，在纽约举办绘画个展举世轰动个人展览一路从美国展到巴黎、伦敦。摩西的作品登上过《时代》、《生活》杂志的封面作品在MoMA展览，被大都会博物馆和白宫一票最牛逼的艺术馆收藏。奶奶仙逝之后美国邮政特地为她发行邮票。你觉得什么年纪算老，什么时候开始努力晚了，摩西的大器晚成，不正说明，只要你想改变，什么时候都不算晚。考研逐渐成为大多数人的选择，家长陪考的事迹也比比皆是。有这样一个妈妈——周亚松。陪女儿考研，女儿没有考上，自己却考上了，还对女儿说：“你还年轻，这次没考上，明年再考吧。”2019年研究生毕业时 ，周亚松55岁。什么样的年纪是最好的年纪，每个人都有自己的答案，以你的聪明才智，最坏不过大器晚成。03 不停的走，是一直优秀的原因一段时间的奋发后，你会取得一定的收获，有机会接触到更加丰富有待有难度的学习内容，如果你一直维持之前的收割模式，你还是会变得平庸。因为时代变化的同时，人类也在一步步进化，学习就是逆水行舟，不进则退，不单单学习如此，人生更是这样。你要继续学习、了解更多学习方法，更加重要的是，去理解、探索你自己，现在的你正是花样年华，去试着感受自己喜欢什么，想要往什么方向发展，将来想要过上什么样的生活，而且现在开始就去准备、去规划。对现在多点耐心，对未来多点信心，在探索中成长，在成长中蓄力，你会有更多的底气去面对生活，也会更加的从容。杨绛先生说过：“我们曾如此渴望命运的波澜，到最后才发现：人生最曼妙的风景，竟是内心的淡定与从容”从容不是大风刮来的，是你自己日复一日的积累沉淀的底气。人生没有彼岸，只能一直走，才是不固化、不落伍的秘诀，愿你持续发力，一直成长。愿，我们每个人都是自己生命的摆渡者，命不渡我，我自渡。
只要努力，什么时候都不晚！经常听身边朋友说想学什么学什么，却总以年龄太大，为时已晚为借口止步了。生活中，哪有那么多的阻碍呢？想做的事，对的事，去做就对了，何必那么多顾虑呢？活到老学到老，只要努力，何时都不晚！前段时间，梵高奶奶走了，但她的事迹却永留在人们心中，鼓舞着大家。梵高奶奶大字不识，67岁才开始学作画，但她凭借着惊人的天赋与热情的画风，获得了大家的喜爱，被亲切地称作“梵高奶奶“。她曾在香港举办画展，轰动香江。类似的，褚时健也是70多岁才开始栽种现今闻名于世的褚橙。他们不因为年老而放弃梦想，反而斗志十足，做想做的事，学想学的技能，创造鼓舞人心的奇迹。他们，古稀之年，尚无所畏惧，对于正处青壮年的我们，又何须畏惧努力尚晚呢？关于艺术，除了绘画，人们更是习惯性地认为学舞要趁早，这没错，但这并不意味着错过了最好的幼年，青壮年时期就不能学舞了！曾在《妈妈咪呀》节目中看到：一位40多岁的农村来的清洁工阿姨，从没学过舞蹈，但因为喜欢，毅然决定免费为舞蹈室打扫卫生，以换得学习的资格，最终她通过课上以及课后的刻苦努力，终于学有所成，在世界性的比赛中勇夺桂冠。“有志者事竟成，百二秦关终属楚”，生活中亦是如此，风雨过后见彩虹，努力过后亦见收获。上帝关了一扇门，一定会为你打开另一扇门。霍金在被查出罹患渐冻症之前，是个不用功读书的天才少年，但自从知道患病之后，他反而发奋学习，创作出骄人的成绩。患有口吃的狄摩西尼和丘吉尔也凭借后天的努力，成为了杰出的演说家与政治家，阻碍我们前进的不是我们的短处，而是我们的不努力。因为努力，他们克服了自身的缺陷，并在缺陷上开出了美丽的花！努力过，全力以赴过，你才能发现不一样的自己，也许努力了，你没实现当初的梦想，但你的能力渐长了，你也许就走出一条更精彩的路。微博红人李子柒本来拍视频只是为了卖出自己的产品，结果她的视频返璞归真，引起大众的共鸣，她也因此成为了短视频达人。努力了，你才能获得更多的机会。心有多大，舞台就有多大，不要嫌梦想太多，无法到达，只要制定计划，一个一个去实现，你终会发现自己能力渐长，视野渐广，你也会因此拥有一个更广阔的世界。
华罗庚身残志坚的励志故事华罗庚初中毕业后，曾入上海中华职业学校就读，因学费而中途退学，故一生只有初中毕业文凭。 此后，他开始顽强自学，他用5年时间学完了高中和大学低年级的全部数学课程。1928年，他不幸染上伤寒病，靠妻子的照料得以挽回性命，却落下左腿残疾。20岁时，他以一篇论文轰动数学界，被清华大学请去工作。 从1931年起，华罗庚在清华大学边工作边学习，用一年半时间学完了数学系全部课程。他自学了英、法、德文，先后在国外杂志上发表了多篇论文。1936年夏，华罗庚被保送到英国剑桥大学进修，两年中发表了十多篇论文，引起国际数学界赞赏。1938年，华罗庚访英回国，在昆明郊外一间牛棚似的小阁楼里，他艰难地写出名著《堆垒素数论》。张海迪身残志坚的励志故事5岁的时候，张海迪因患脊髓血管瘤造成高位截瘫，但她身残志坚，勤奋学习，热心助人，被誉为" 当代保尔"。 在残酷的命运挑战面前，张海迪没有沮丧和沉沦，她以顽强的毅力和恒心与疾病做斗争，经受了严峻的考验，对人生充满了信心。她虽然没有机会走进校门，却发奋学习，学完了小学、中学全部课程，自学了大学英语、日语、德语和世界语，并攻读了大学和硕士研究生的课程。1983年3月7日，共青团中央在北京举行命名表彰大会，授予被誉为"80年代新雷锋"的张海迪同志"优秀共青团员"称号。1983年张海迪开始从事文学创作，先后翻译了《海边诊所》、《小米勒旅行记》和《丽贝卡在新学校》，创作了《向天空敞开的窗口》、《生命的追问》、《轮椅上的梦》等一百多万字的作品。现为山东省作家协会文学创作室一级作家。1993年张海迪通过考试和论文答辩，获吉林大学哲学硕士学位。1994年参加远南运动会。1997年入选日本NHK"世界五大杰出残疾人"。1998年起担任中国肢残人协会主席。2000年获得全国劳动模范称号。桑兰身残志坚的励志故事桑兰，出生于1981年2月，浙江宁波人，原国家女子体操队队员，曾在全国性运动会上获得跳马冠军。到今天为止，坚强的桑兰已经笑着度过了6年的轮椅时光。1998年7月21日晚在纽约友好运动会上意外受伤之后，默默无闻的桑兰成了全世界最受关注的人。这确实是个意外。当时桑兰正在进行跳马比赛的赛前热身，在她起跳的那一瞬间，外队一教练“马”前探头干扰了她，导致她动作变形，从高空裁到地上，而且是头先着地。 遭受如此重大的变故后却表现出难得的坚毅，她的主治医生说：“桑兰表现得非常勇敢，她从未抱怨什么，对她我能找到表达的词就是‘勇气’。”就算是知道自己再也站不起来之后，她也绝不后悔练体操，她说：“我对自己有信心，我永远不会放弃希望。”桑兰用她的行动应证着自己的诺言，在北大学习、加盟星空卫视主持节目、担任申奥大使、参加雅典奥运北京接力……她充满力量的笑容总能给人希望！
其实从旁观者的角度，我们并不能很准确地描述她在霍金心中的位子，但有一点可以肯定的是，无疑她是他生命中的一颗永远不会坠落的恒星。20左右的年纪，在学术上才刚初显身手，爱情上刚确认彼此，却被确诊“渐冻症”。一系列的负面情绪充斥着他的生活，然而一句“我爱你”，给了他希望，伴着他那一句“how about my brain”，肯定了自己的价值。当疾病的征兆开始愈来愈多地显现，当霍金终于重重地摔倒在地，他的世界里，一切都发生了翻天覆地的变化。看到他坐在浴缸里，看着自己慢慢僵硬的手；看到他故作镇定地笑着对不知情的室友说：“我得病了，医生说我还有两年寿命”，看着他决绝地推开来看望的简，一个人孤零零地坐在学生休息室里看电视，此时，无需刻意渲染，你也能感受到他刻骨的孤独和难过。看到他僵硬又颤抖地提着球杆去草坪上打球，赌气一般咬着牙把一个个球努力推进小门里面去，旁边的简咬着嘴唇发抖，我终于忍不住在影院黑暗的角落默默流泪。很难想象霍金面临的是怎样一种痛苦与绝望：慢慢失去所有的活动能力，头脑却异常清醒。苦难可以预见，自己却别无选择。后来他们结了婚，孩子接连出生，霍金丧失了越来越多的行为能力，生活中有更多尴尬和不堪。通过博士论文答辩的那天，他和简宴请朋友们来家里聚餐，本该是值得庆祝的开心一天，他却发现自己的手已经不听使唤，以后再无法做到自己喂自己吃饭了。朋友们说说笑笑，屋里的灯光温暖明亮，霍金强颜欢笑，礼貌地离开餐厅。他试着爬上楼，却卡在楼梯上不能动弹，孩子在顶楼透过隔离网看他，霍金哭了。泪水从脸上无声地划过，他的面部肌肉抽动，眼神里都是委屈、无奈和辛酸。编剧很厉害，把她的婚姻从开始到结束刻画得自然且合理，“I did my best”，她眼里闪着泪水，最终确是时间和家庭消磨了他们的爱，让他们的婚姻走到了尽头。霍金在这一点上无疑算是有幸之人，此生有幸能遇到这样一位奇女子。
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MicroRNA（miRNA；miR）与肿瘤的发生、发展密切相关，在多种肿瘤中异常表达。控制癌症相关miRNAs的表达有望成为新一代药物模式，用于晚期癌症的治疗。 2021年6月，来自日本的科研人员在《 Journal of Human Genetics 》发表综述文章， 总结了与各种癌症病理相关的肿瘤相关miRNA及其在癌症miRNA治疗中的临床应用。 许多研究表明，miRNAs的异常表达是由多种癌症类型的基因畸变（包括遗传和表观遗传的改变）引起的，并通过靶基因表达的失调在癌症的发生和发展中发挥作用。因此，许多miRNAs与肿瘤的发病机制密切相关，包括细胞增殖、细胞存活和细胞侵袭。癌症中OncomiR的异常高表达通过直接与多个肿瘤抑制基因结合而下调这些mRNA的表达，从而导致癌细胞的生长、移动和转移。因此，从功能上抑制OncomiR是一种有效的癌症治疗策略。 将与OncomiR互补的合成anti-miR引入癌细胞，可以阻止OncomiR与目标RNA的结合，从而抑制癌细胞的增殖和转移。 例如Viridian therapeutics公司开发了一种与miR-155互补的anti-miR：MRG-106（Cobomarsen），并对皮肤T细胞淋巴瘤患者进行了MRG-106瘤内给药的I期临床试验（ Identifier NCT02580552）。与OncomiR相反，TS-miR在肿瘤中的异常低表达通过逃避多种促癌基因表达的下调作为靶点，在肿瘤的发生和恶性进展中发挥作用。通过对人类miRNA库的功能筛选和miRNAs的表达分析，研究团队发现了多个参与了多种癌症病理过程的TS-miRs。由于TS-miR可同时抑制多种促癌基因的表达，因此将合成双链（ds）-TS-miR模拟物引入癌细胞的替代治疗被认为是一种治疗上合理的方法。 研究团队针对miR-634进行了研究。 1) 首先其在体外实验中证实了ds-miR-634模拟物作为抗癌药物的潜力，ds-miR-634模拟物的引入显著地增加了包括食管鳞状细胞癌（ESCC）细胞在内的几种癌细胞系对顺铂的敏感性，并且证实在ESCC异种移植小鼠模型中，将ds-miR-634模拟物局部注射到肿瘤周围的皮下空间增加了顺铂的抗肿瘤作用。 2) 接下来，研究团队开发了一种脂质纳米粒（LNP）（由Eisai有限公司提供），其中包含合成的ds-miR-634模拟物（miR-634-LNP），并进行了动物实验。在胰腺癌异种移植小鼠模型中，通过尾静脉注射miR-634-LNP，使miR-634有效传递到肿瘤细胞并抑制靶基因的表达，与对照组相比，服用miR-634-LNP的小鼠有明显的抗肿瘤效果。这表明，LNP介导的miR-634递送是一种潜在的有用的癌症治疗策略。 3) 最近研究团队使用离子液体技术（ILTS®，MEDRx，.）制备了一种含有ds-miR-634模拟物的软膏。在皮肤鳞状细胞癌（cSCC）异种移植小鼠模型和致癌物诱导的乳头状瘤小鼠模型中，局部应用miR-634软膏抑制体内肿瘤生长而没有毒性。miR-634的强制表达通过抑制多种细胞保护过程（包括自噬、抗氧化清除、抗凋亡和谷氨酰胺分解）诱导高能应激，从而协同增强EGFR-TKI诱导的细胞毒性。因此，研究团队认为局部应用miR-634软膏是通过同时抑制多种细胞保护过程来提高EGFR-TKI治疗cSCC疗效的合理策略MetastamiR通过直接靶向参与癌细胞迁移、侵袭、定植、肿瘤干细胞和上皮间质转化（EMT）的基因来促进或抑制肿瘤转移。例如由TransCode Therapeutics公司开发的含有anti-miR-10b（TTX-MC138）的纳米粒子制剂对小鼠进行系统性给药，显著抑制了几种癌症的实验性转移，包括乳腺癌、肺癌和胰腺癌。此外， 控制MetastamiRs的表达可能导致开发新的治疗策略来抑制癌细胞的迁移和侵袭以及肿瘤转移。 血管生成在肿瘤微环境中对肿瘤细胞的生长、存活和转移起着重要作用，是一种潜在的治疗靶点。血管内皮细胞中血管生成相关miRNA（AngiomiRs）的表达通过调节细胞因子信号、金属蛋白酶、血管内皮生长因子信号和血小板源性生长因子信号促进肿瘤组织中的血管生成。此外，参与肿瘤免疫系统的miRNAs(Immuno-miRs)，通过调节肿瘤微环境中炎症信号和NF-kB通路中的因子，促进肿瘤细胞逃避免疫监视。因此， 治疗性地控制肿瘤微环境中AngiomiRs或Immuno-miRs的表达可能是抑制肿瘤微环境中血管生成或提高肿瘤免疫治疗效果的一种新的治疗方法。 越来越多的证据表明， 用合成的ds-TS-miR模拟物进行替代治疗是一种有效的癌症治疗策略 ，因为它可以同时抑制参与癌症进展的多种途径。与传统的分子靶向药物和控制一个分子的抗体药物不同，使用TS-miR的替代治疗可以同时控制多种促癌基因的表达。miRNA疗法的另一个优势是可以在短时间内合成制剂所需的TS-miR。未来，通过化学修饰合成核酸和优化药物传递系统（DDS），预计miRNA疗法的发展将快速推进。首发公号：国家基因库大数据平台 参考文献 Inoue, J., Inazawa, J. Cancer-associated miRNAs and their therapeutic potential. J Hum Genet(2021).
摘要： 肿瘤是目前威胁人类健康的重要因素。靶向肿瘤的新药与肿瘤免疫新疗法的研发如火如荼，这些研究为攻克肿瘤带来了全新的希望。但受限于患者作为研究对象的不可操控性，而实验动物与人差异巨大，目前从基础到临床的转化效率极低，肿瘤类器官的兴起为转化医学提供了全新的技术平台。从最初单个肿瘤样本类器官的成功构建，到现在建立了大规模的肿瘤类器官库，肿瘤类器官研究已经成为肿瘤基础和临床研究中的重要工具，尤其在结合基因修饰技术的基础上，对揭示肿瘤发生发展的机制、快速评估肿瘤药物与免疫细胞的治疗效果意义重大。 关键词： 肿瘤；类器官；基因修饰；新药研发；免疫疗法；临床转化 抗生素和疫苗发现以前，传染性疾病曾肆虐全球，是人类健康的头号杀手。而现今，非传染性疾病已成为健康问题的主要影响因素，其中，肿瘤更是首要致死原因。最新统计学数据预测，2018年将有超过1800万新增肿瘤病例，960万肿瘤死亡病例[1]，肿瘤所造成的巨大经济、社会负担毋庸置疑。 人类与肿瘤的斗争历史源远流长。从希波克拉底时代开始，就有对肿瘤的描述性研究，包括其生长形态、表面溃烂的形成与否等等，肿瘤（carcinoma/carcinos）在希腊语是螃蟹（crab）的意思，由此，罗马医生将carcinoma/carcinos翻译为cancer，成为癌症的最初定义。近年来，随着理论和技术的飞速发展，包括“肿瘤是不可愈合的创口”、“种子与土壤学说”、“肿瘤免疫互作四部曲”、“肿瘤放射化学药物疗法”、“肿瘤免疫治疗”等，我们对肿瘤的认识日渐深入，部分肿瘤甚至已经有了完全治愈的方法。但目前对绝大多数肿瘤，我们一方面没有有效的预防和监测手段，另一方面可以选择的治疗策略极其有限。因此，对肿瘤的研究一直是生物医药领域的核心热点。有意思的是，每年肿瘤相关研究的学术论文发表量数以万计，绝大多数肿瘤在实验室已经得到了成百上千次治愈，但能真正转化到临床应用的治疗方案却极少。美国食品与药品监管局统计发现，临床前研究具有治疗作用的新药进入临床试验后，85%在早期就被证明没有效果，而那些成功通过三期临床试验的药物，只有一半能被FDA批准进入临床应用[2]。目前肿瘤新药研究的主要工具是体外培养的肿瘤细胞和啮齿类动物（主要是小鼠）上建立的肿瘤模型，但越来越多的证据表明，小鼠与人在疾病过程中的变化及其对药物的反应性存在一定的差异[3]。此外，小鼠模型通常只能模拟人类疾病的一个阶段，无法从病因、时间和进展速度等方面再现人肿瘤发生发展的全过程，在此基础上开发的肿瘤治疗方案，并不能预测其临床应用的有效性。更重要的是，实验小鼠基因背景、生长环境、致病因素和用药处理均非常单一，自然无法应对临床多种多样肿瘤病人的复杂情况。 动物模型的局限性促使人们转向直接研究肿瘤病人标本，常用的人源肿瘤模型包括人来源肿瘤细胞系培养和免疫缺陷动物人源肿瘤组织异种移植。肿瘤细胞培养的确提供了研究特定患者肿瘤细胞特性及其对药物敏感性的机会，但并非所有肿瘤均能成功体外扩增，另外，体外单一肿瘤细胞培养使其丧失了与肿瘤微环境中其他组分的相互作用，而肿瘤微环境对肿瘤的发生发展以及对药物的反应性决定至关重要。同样，人源肿瘤组织异种移植至免疫缺陷小鼠中也存在类似的问题，一方面移植成功率较低，另一方面免疫缺陷小鼠形成的肿瘤微环境与患者体内环境相差较大，可能导致肿瘤组织发生小鼠样进化[4]。 1 类器官在肿瘤研究中的发展 近年来，组织器官3D培养技术发展迅猛。2009年，Hans Clevers实验室将单个LGR5+小肠干细胞种植于含有R-spondin1、EGF、BMP抑制剂等干细胞维持因子的基质胶中，发现干细胞增殖分化，形成了具有增殖隐窝和高分化绒毛的类小肠结构[5]。随后，该实验室在小鼠小肠干细胞成类器官技术的基础上，进一步加入Wnt3A nicotinamide、Alk抑制剂及p38抑制剂，实现了人结直肠肿瘤类器官培养[6]。同年，Eduard Batlle实验室分离出人大肠EPHB2高表达干细胞，并在体外3D培养中使单个细胞分化成为具有维持长期自我更新和多向分化潜能的大肠隐窝结构[7]。随后，包括前列腺[8, 9]、味蕾[10]、食管[11]、输卵管[12]、肝脏[13]、胰腺[14]、胃[15]、唾液腺[16]和乳腺[17]等在内的多个器官均成功在体外获得正常组织或肿瘤的类器官（图一）。由此可见，利用目前对肿瘤细胞和肿瘤微环境相互作用机制的认识，从肿瘤病人样本出发，通过加入多种细胞因子或小分子抑制剂，构建出患者特异性的肿瘤类器官，用于新药筛选和药物敏感性研究是可行的。 相比于传统2D培养和肿瘤组织异种移植，肿瘤类器官一方面构建成功率明显增高，且可长期低成本快速培养，便于基因修饰和大规模药物筛选等；另一方面，3D培养保留了肿瘤的组织特性，在研究过程中不会丢失肿瘤微环境的影响作用，为肿瘤药物研发提供更真实的环境。目前已经成功构建出包括结直肠癌、乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌、肝癌、胃癌等在内多种组织的肿瘤类器官。常用的肿瘤类器官构建技术有两类，一种是通过诱导性多能干细胞（induced pluripotent stem cells，iPSCs）分化而来，另一种是直接来源于肿瘤组织。iPSCs来源的肿瘤类器官构建成功与否很大程度上依赖于肿瘤类型，操作更复杂，由此导致构建效率较低。此外，依靠iPSCs分化获得的肿瘤类器官也会丢失肿瘤微环境的复杂性。因此，直接通过肿瘤组织培养或干细胞分化，辅以细胞因子、肿瘤基质等补充，是肿瘤类器官研究的发展趋势。 肿瘤类器官对源肿瘤组织异质性的保存是类器官研究的核心基础。研究发现，肿瘤组织体外类器官培养可以获得大量不同特性的肿瘤类器官，单个类器官分析结果也表明同一肿瘤来源的类器官的异质性[18]。与此同时，组织化学分析发现肿瘤类器官内部即存在与源肿瘤相似的组织结构，通过原位DNA分析进一步证实类器官中同样存在源肿瘤相同的基因突变位点[18]。由此可见，肿瘤类器官在基因、转录、代谢、细胞和组织学上均较高水平地重现了其来源肿瘤的多样性和复杂性。更重要的是，体外培养过程对肿瘤类器官不会呈现明显均一化[19, 20]。但也有研究利用荧光标记不同突变体实验发现，大肠癌肿瘤类器官体外培养30-40天后，类器官会被某一种荧光标记的细胞主导，意味着培养过程中的确出现了特定突变体细胞优势生存的现象[21]。但这一现象并非体外类器官培养所独有，在体肿瘤中各类突变体也非均匀分布。由此说明肿瘤类器官确实在很大程度上模拟了在体肿瘤的各方面特性，是目前肿瘤基础研究和临床应用之间相互转换跨越的桥梁。 2 类器官在肿瘤发生发展机制研究中的应用 肿瘤的发生初始于细胞基因突变的累积，大量临床数据和实验室结果都显示正常个体内即存在大量的突变，且这些突变与年龄、生存环境、生活方式等均有一定的相关性，但并非所有的突变都会诱发肿瘤，不同组织对突变的耐受程度也不同。虽然已经有许多细胞和动物实验阐明从突变到肿瘤生成的关键因素和决定机制，由于无法监测和干预人体内肿瘤发展最初期的过程，目前对人体内肿瘤发生发展的认识还非常粗浅。类器官培养技术的兴起，为研究人体正常组织向肿瘤组织转变的过程提供了可能。 统计预测发现高达五分之一的肿瘤与感染相关[22]，虽然从感染到肿瘤的发展过程已有研究加以证明，但具体发生机制，尤其在人体内是如何进展的尚不明确。将病原体与健康组织类器官共培养，观察在感染情况下健康组织的突变起始和累积过程，评估感染作为肿瘤危险因子的相关性。如胃类器官可作为研究幽门螺旋杆菌在胃癌发生中作用机制的载体，精细观察幽门螺旋杆菌在胃上皮细胞的定植和克隆，及其对胃上皮细胞在基因、转录和蛋白水平的影响。结果显示在幽门螺杆菌注入能引起胃类器官发生强烈的炎症反应[23]，而慢性炎症与肿瘤发生有着密不可分的联系。此外，沙门氏杆菌与胆囊癌、人乳头状瘤病毒与宫颈癌、乙型肝炎病毒与肝癌等等，均可利用相应组织的类器官，研究病原体与宿主细胞之间的相互作用及致瘤机制。由于感染诱发肿瘤往往是一个长期慢性的过程，且伴随炎症的发生，因此，一方面类器官的长期稳定培养是前期基础，另一方面，在上皮细胞构建的类器官基础上，引入免疫系统和组织基质也是类器官应用的重要需求。 除了感染，肿瘤危险因素还包括年龄、家族史、物理化学诱变因素等，而这些因素诱导的突变累积是一个长期存在的过程。通过分析比较不同年龄供体来源、不同组织类器官中的突变体发现，体内的确以平均每年新增40个突变位点的速度在累积，且不同组织间突变模式相差较大，这可能是由于不同组织中细胞更新增殖水平相差较大，而细胞快速增殖过程中DNA复制为基因突变创造了先决条件[24]。值得注意的是，同一组织不同个体间突变频率和范围差异均较小，在一定程度上解释了肿瘤发生与年龄的相关性[24]。但不同个体间肿瘤发生的类型、进展速度等各不相同，因此，突变频率和突变模式并非决定肿瘤发生发展的唯一因素，而在肿瘤已经发生之后，突变累积和筛选已经完成，无法追踪到最初始的突变特性。在类器官培养健康组织的基础上，利用各种诱变因子诱导健康组织向肿瘤转化，将极大地加速对肿瘤发生过程的研究。 不管是感染、物理化学诱变剂或是年龄增长导致肿瘤发生，最终都是由于基因突变发生和累加导致正常细胞癌变。因此，结合类器官培养和基因修饰技术可以快速建立肿瘤体外模型，研究肿瘤的发生发展过程。Drost实验室第一次在正常大肠类器官中通过CRISPR技术引入常见的大肠癌突变基因，如APC、TP53、KRAS和SMAD4，研究不同突变体在初始阶段对肿瘤发生的影响[25]。结果显示，突变后的肠类器官生长不依赖于肠干细胞生长维持因子EGF、WNT、R-spondin 1和noggin等，与此同时，他们还发现APC和TP53的突变是导致染色体不稳定和形成多倍体的关键因素[25]。将基因修饰后的肿瘤类器官皮下移植至免疫缺陷小鼠可以存活，但不会发生转移。而如果将上述诱导的肠癌类器官移植在小鼠盲肠，肿瘤会向肝脏和肺部转移[26, 27]。这一现象说明肿瘤转移需要特定组织微环境的支持，也提示虽然肠癌类器官的生长不依赖于肠干细胞维持因子，这些因子在肿瘤转移过程中必不可少。 肿瘤类器官以其特性模拟人肿瘤组织、可大规模长期稳定培养、容易基因修饰、处理因素可控和表型观察便捷的特性，成为肿瘤基础研究中替代人而又超越实验动物的有力工具。此外，肿瘤类器官作为体外培养体系，非常利于结合最新技术如基因修饰、单细胞分析、高分辨率电子/光学影像等联合应用，将突破肿瘤研究完全依赖于动物实验的时间、技术瓶颈。 3 类器官在肿瘤治疗策略研究的应用 肿瘤治疗是目前生物医学领域最大、最急迫的难题之一。一方面实验室研究越来越多，另一方面新药临床转化效率却依然低下。类器官培养为肿瘤药物快速有效研发提供了新的技术平台。有研究认为肿瘤类器官敏感的药物超过80%的可能性对应的肿瘤患者对该药也敏感，而在肿瘤类器官上无治疗效果的化疗药物对该肿瘤患者也无效。 随着类器官培养技术的迅速发展，越来越多的实验室和医院开始有意识地采集肿瘤类器官及其对应的健康组织类器官，并运用合适的冻存传代方法进行大规模保存，形成类器官库。根据患者信息、组织来源、基因表型等多个方面对类器官进行归类，使之成为公共的肿瘤研究资源，用于评测抗肿瘤药物的肿瘤杀伤效果和正常组织毒副作用。最早于2011年Masahiro Inoue实验室尝试大规模采集肿瘤组织体外成球培养保存[28]，但这一培养方法无法实现正常组织的长期保存。2015年，Hans Clevers团队第一次成功构建了20个结直肠癌患者来源的肿瘤与对应正常组织类器官库[18]。利用这些类器官样本，他们发现只有WNT 拮抗剂泛素连接酶RNF43突变的肿瘤类器官表现出对WNT分泌抑制剂的敏感性[18]。同时，结合类器官的突变表型和药物筛选，他们一方面验证了已知的突变体与特定药物的相关性，另一方面还发现了多个对肿瘤具有杀伤作用的化学药物。此外，由于正常组织类器官对照的存在，在验证药物肿瘤杀伤作用的同时，也能评估其对正常组织的毒副作用，最终选择出肿瘤杀伤强、毒副作用小的化疗药物用于临床。更重要的是，这一类器官库除了用于药物筛选，还被其他项目利用，从基因组和蛋白组学对不同个体肿瘤类器官与正常组织类器官进行对比分析[29]，实现对患者肿瘤状态的精准评估，为肿瘤的个性化治疗提供参考信息。目前已有包括结直肠癌、胰腺导管腺癌、乳腺癌、前列腺癌、肝癌等在内的多个组织肿瘤类器官库，尤其是结直肠癌与乳腺癌，类器官库中患者数目已达到上百个，为肿瘤新药大规模筛选和临床前研究奠定了基础。 借助于肿瘤类器官与对应健康组织类器官库的建立，同时基于肿瘤类器官对药物肿瘤杀伤效果预测的准确性，可以在制定肿瘤患者治疗策略前，一方面通过检测肿瘤类器官的突变体类型，确定可能起作用的候选药；另一方面利用肿瘤类器官对药物进行筛选，获得在类器官上对肿瘤有杀伤作用而对健康组织毒副作用较小的药物，应用于临床，真正实现肿瘤的个体化治疗。这一策略不仅适用于化疗药物的选择，更有利于免疫疗法的有效性评估。与化疗药物的普遍性杀伤不同，免疫疗法具有较高的特异性，更需要直接来源于患者的样本进行临床前检测。利用肿瘤类器官与免疫细胞共培养，可以快速有效地检测免疫细胞对肿瘤细胞的杀伤作用。研究发现特定T细胞亚群与乳腺癌肿瘤类器官共培养后，可以显著性杀伤三阴性乳腺癌细胞[30]。最近，Emile E. Voest实验室利用外周血单个核细胞与肺癌或结直肠癌肿瘤类器官共培养诱导出一群肿瘤特异性T细胞[31]。进一步研究发现这群肿瘤杀伤性T细胞不会攻击正常组织类器官[31]，说明通过肿瘤类器官中的新抗原表位获得杀伤细胞用于临床肿瘤个体化免疫治疗具有很好的应用潜能。 4 展望 类器官在肿瘤研究中的应用目前尚处于起步阶段，但不管是在基础研究还是临床转化，均获得了很好的研究成果。相对于肿瘤细胞系培养和小鼠异种移植，类器官具有培养成功率高、能快速获得大规模资源库、同时可以采集对应的正常组织对照、最接近患者真实信息等多个优势，但目前类器官培养也存在许多问题亟待解决。首先虽然类器官本身去除了异种移植鼠源进化的问题，但目前3D培养用的基质胶来源于小鼠，且一些类器官培养还需要加小牛血清等动物源物质，可能对细胞性质与药物筛选过程中的反应性有未知的影响。因此，无血清培养基、非动物来源基质胶等是目前类器官研究的重点之一。此外，利用成体干细胞培养获得的类器官成分依然比较单一，血管、基质和免疫系统均缺失，也有许多研究关注于类器官中肿瘤微环境的构建。最后，目前仅仅上皮细胞源肿瘤成功构建了类器官，而非上皮细胞类肿瘤如血液细胞肿瘤是否能进行类器官培养尚且未知。虽然类器官培养在肿瘤研究中还存在一定的问题，但这一技术的确搭建了从基础到临床转化的快速通道，为肿瘤新药研究和个体化治疗提供了新的平台。 参考文献 1. Bray,F., et al., Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence andmortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin, 2018. 2. Ledford,H., Translational research: 4 ways to fix the clinical trial. Nature, (7366): p. 526-8. 3. Uhl,. and . Warner, Mouse Models as Predictors of Human Responses:Evolutionary Medicine. Curr Pathobiol Rep, 2015. 3(3): p. 219-223. 4. 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Blokzijl,F., et al., Tissue-specific mutation accumulation in human adult stem cellsduring life. Nature, 2016. 538(7624): p. 260-264. 25. Drost,J., et al., Sequential cancer mutations in cultured human intestinal stemcells. Nature, 2015. 521(7550): p. 43-7. 26. Fumagalli,A., et al., Genetic dissection of colorectal cancer progression by orthotopictransplantation of engineered cancer organoids. Proc Natl Acad Sci U S A, (12): p. E2357-E2364. 27. Fumagalli,A., et al., A surgical orthotopic organoid transplantation approach in mice tovisualize and study colorectal cancer progression. Nat Protoc, 2018. 13(2): . 28. Kondo,J., et al., Retaining cell-cell contact enables preparation and culture ofspheroids composed of pure primary cancer cells from colorectal cancer. ProcNatl Acad Sci U S A, 2011. 108(15): p. 6235-40. 29. Cristobal,A., et al., Personalized Proteome Profiles of Healthy and Tumor Human ColonOrganoids Reveal Both Individual Diversity and Basic Features of ColorectalCancer. 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药学论文选题(一)
1.非甾体抗炎药物的合成及抗炎镇痛活性的研究
2.硫杂杯芳烃金属配合物的合成及抗癌活性研究
3.奥沙普嗪的化学结构修饰研究
4.分蘖葱头中甾体皂苷成分的分离和鉴定
5.新型选择性环氧合酶-2抑制剂的研究
6.锰超氧化物岐化酶模拟酶的研究进展
7.吡唑衍生物类环氧合酶-2抑制剂研究进展
8.呋喃酮衍生物类环氧合酶-2抑制剂研究进展
9.硫杂杯芳烃的研究进展
10.氯化镉对人体的毒性及其机制研究进展
11.某院抗菌药物使用调查分析
12.感冒药使用情况调查分析
13.住院患者抗菌药物使用情况调查分析
14.某院某科抗生素使用调查分析
年我国抗生素市场分析
16.某种类药物不良反应及合理应用
17.临床抗感染药物使用的调查分析
18.抗肿瘤药物的研究进展
19.抗病毒药物的现状与研究进展
20.临床抗生素应用调查分析
药学论文选题(二)
1.褪黑素药理作用研究进展
2.临床常用降压药物的研究进展
3.环氧合酶2抑制剂的研究进展
4.抗大肠杆菌的中草药研究进展
5.左咪唑抗肿瘤作用研究进展
6.青霉烯类抗生素药理学研究进展
7.提高药理学教学质量探讨
8.浅谈药理学创新课堂教学
9.大肠杆菌对氟喹诺酮类药物耐药机制研究进展
10.黄连素药理学研究进展
11.绿原酸药理学研究进展
12.槲皮素药理学研究进展
13.氟喹诺酮类药物不良反应研究进展
14.头孢类药物不良反应研究进展
15.中草药抗真菌研究新进展
药学论文选题(三)
1. 氨基胍对蛋白糖基化大鼠模型的作用
2. 氧化应激实验模型的建立及抗氧化活性研究方法
3. 药物血浆蛋白结合率测试平衡透析法的优化
4. 小鼠白内障模型晶体和血浆中谷胱甘肽的测定
5. 海洋微生物活性物质研究
6. 丹参的化学成份分离及其抗氧化活性研究
7. 红丝线草对高脂高糖诱致脂肪肝的保护作用
8. 苦茶(Camellia assamica )的降血糖活性研究
9. 中药猴耳环的抗炎作用研究
10. 四君子汤对衰老小鼠学习记忆能力的影响
11. 龙葵总碱抗肿瘤作用的初步研究
12. 灵芝化学成分研究
13. 穿心莲的化学成分研究
14. 中药溪黄草的物质基础研究
15. TMXY注射液高效液相色谱指纹图谱的初步研究
16. 龙葵抗癌活性成分研究
我国生药学的研究进展我国古代在本草学方面有着光辉的成就，到16世纪末期李时珍的《本草纲目》问世，本草学的发展达到极盛时期。以后发展比较缓慢。本世纪初期，开始结合分类学的知识对《本草纲目》等书中的动植物进行学名考订。我国生药学的教学和研究到30年代由赵燏黄(1883～1960)开始。赵氏于1934年与徐伯鋆合编了《现代本草学——生药学》上卷，1937年叶三多编写了《生药学》下册。这两本书是当时介绍近代生药学的中文著作，也是生药学课程的教材。新中国成立后，在党的中医中药政策指引下，中医中药事业得到发展，药学院系的生药学课程得到加强，各省市先后设立了中医学院中药系和中医药研究机构，并在药品检验所内成立中药室，加强了教学、研究和质量检验工作。50余年来，我国中医药科技工作者对中草药开展了多学科的研究，取得了显著的成就。资源调查及整理1949～1979年间，我国的生药学研究比较集中于中草药资源和经验鉴别的调查整理和研究，陆续编写出版了《中药鉴定参考资料》第一集（1958）、《中药材手册》（1959）、《中药志》（1959～1961）、《药材学》（1960）等书籍。其后于1970～1975年间掀起了群众性的中草药运动，各地医药卫生人员上山下乡，调查采集中草药，为农民防治疾病。在此过程中，编写了数以百计的地方性中草药手册；并经整理研究，为农民防治疾病。在此过程中，编写了数以百计的地方性中草药手册；并经整理研究，编写出版了《全国中草药汇编》及彩色图谱（1975～1977）、《中药大辞典》（1977）、《中草药学》中、下、上册（1976、1980、1986）、《中药志》第二版Ⅰ～Ⅵ册（1979、1982、1984、1988、1994、1998）。这一时期调查总结的对象由常用中药扩大到民间药，中草药数量有很大增加，内容也较前丰富。此后又相继出版了《新华本草纲要》（1988、1990、1991）、《中国本草图录》（1988、1990）、《中国民族药志》、《中药资源学》（1993）等。1982年，国务院作出关于对全国中药资源进行系统地调查研究，制定发展规划的决定，全国于1983～1987年间组织专业队伍，开展了中药资源普查工作，取得了丰硕成果，1994年编写出版了《中国中药资源丛书》，它包括《中国中药资源》、《中国中药资源志要》、《中国中药区划》、《中国常用中药材》、《中国药材地图集》和《中国民间单验方》，是一套系统的中药资源专著，有很高的参考价值。通过资源普查和专题研究，基本摸清了天然药物的种类、分布和民间应用情况，已知种类12807种，其中植物11146种，动物1581种，矿物80种，植物来源的占87%，药用植物较集中、种类超过100种的科有毛茛科、大戟科、蔷薇科、豆科、伞形科、萝藦科、茜草科、玄参科、菊科、百合科和兰科。在调查研究工作中，各地相继发现了许多丰富的新药源。如新疆的紫草、甘草、贝母、阿魏、蛔蒿，青海的枸杞、党参，西藏的胡黄连、大黄，青海和西藏的东莨菪属植物，云南的砂仁、诃子、马钱子、儿茶、芦荟，广西的安息香，广东和广西的降香、苏木、土沉香、萝芙木、羊角拗，东北地区的缬草、鼠李皮、野生麦角等，其中不少品种过去是依靠进口的。此外，对作为甾体激素类和避孕药物合成原料的薯蓣属植物，也进行了广泛的调查研究，为制药工业提供了可靠的资料。随着研究工作的开展，《中华人民共和国药典》（简称中国药典）收载药材的数量续有增加。中国药典1953年版收载药材78种，1963年版增至446种，1977年版收载中草药（包括少数民族药）、中草药提取物、植物油脂及一些单味药制剂共882种，1985年版收载713种，1990年版收载784种，1995年版收载920种。1993年起相继出版《中国药典》英文版。栽培与饲养新中国成立后，科技人员对一些重要中药材的栽培技术进行了深入研究。药用植物引种、野生变家栽的研究取得较大的进展，全国重要的植物园和药用植物园，已引种药用植物4000余种；目前我国家种的大宗中药材达150余种。已运用杂交、诱变、多倍体、试管受精、原生质融合、花药培养等生物学技术，获得浙贝、元胡、地黄、吴茱萸、薄菏、枸杞、乌头、薏苡仁、百合、猪苓、虫草等高产优质的新品种。许多重要的进口药材也引种载培成功，例如西洋参、白豆蔻、丁香、番红花、胖大海、非洲萝芙木等，不少已经达到了大面积生产的规模。1993年我国第一座药用植物种质资源库也在浙江省中药研究所建成。一部由中国医学科学院药用植物资源开发研究所主编的有关栽培方面的大型科学著作：《中国药用植物栽培学》，已由中国农业出版社出版(1991年)。一些珍贵的动物性药材，已研究了它们的饲养方法：例如麝、熊、蝎子、蛤蚧、中华鳖等。已成功地进行了饲鹿锯茸、养麝取香、活熊引胆、河蚌育珠等工作。一些近代的生物技术方法也开始使用，例如人参、西洋参、三七、紫草、延胡索、甘草及山莨菪等的组织培养技术。对一些菌类来源的中药，如冬虫夏草、灵芝及蜜环菌等，研究了它们发酵培养技术并已形成了一定规模的商品生产。近年来，开展中药材无公害栽培技术的研究，生产绿色中药材已在山楂、金银花等中药材方面取得了成功的经验。中药鉴定和质量研究中药品种繁多，产地广阔。由于历代本草记载、地区用药名称和使用习惯的不同，类同品、代用品和民间用药的不断出现，中药材的同名异物、品种混乱现象普遍存在，直接影响到药材质量。所以对来源复杂的常用中药材进行系统的品种整理和质量研究，是保证和提高药材质量，促进中药标准化，发展中医药事业的重要课题。另一方面，对多来源药材的比较研究，也可为开发利用新药源提高科学依据。六·五期间（1980～1985年），国家医药管理局将中药材同名异物品种的系统研究列为局级课题，其中贝母、金银花、大黄、石斛类的研究取得可喜成果。在此基础上，增加研究种类，扩展研究深度、广度和提高研究水平，经论证将常用中药品种整理和质量研究列入七·五（1986～1990年）国家重点科技攻关项目，本课题分南、北两个协作组，共研究常用中药材123类（专题）。各类专题统一按共同制定的主要内容和技术方案为目标，运用多学科手段对多来源中药材进行系统研究，即在查阅国内外文献和已有研究的基础上，在全国范围内进行药源调查，采集原植物标本，作分类学鉴定；收集对口药材和商品，作性状、显微和理化分析；并进行化学成分和药理作用研究，全面的做出品质评价。经过5年的研究，已经完成，大多数专题达到国内外先进水平。该项研究规模之大，研究的广度和深度及所取得的成果均是前所未有的。研究成果对澄清混乱品种，提高鉴定技术水平，保证药材质量，保证用药安全有效，修订、制定药品标准，开发利用新药源，均有重要的科学意义和实际应用价值。该项成果已以《常用中药材品种整理和质量研究》专著陆续出版发行。在七·五攻关课题工作的基础上，经论证将常用中药材品种整理和质量研究继续列入八·五（1991～1995）国家重点科技攻关项目，对另外100种类（专题）常用中药材进行深入、系统的研究也已经完成，专著即将出版发行。在上述工作的基础上，继续进行九·五国家重点科技攻关课题中药材质量标准的规范化研究（1996～2000年），最终建立80种常用中药材国际参照执行的标准。2000年1月又开始启动后期70种。提倡生产和使用到地药材是历代中医药学家用以控制药材质量、保证临床疗效的行之有效的方法。1997年国家自然科学基金委员会将中药材道地性的系统研究列为重点课题，选择赤芍、金银花等7种公认具有道地性的药材为研究对象，运用多学科、多指标、客观化的手段，对同一物种道地及非道地产区的药材，在整体水平、细胞水平、分子水平上的识别特征以及药效与质量关系进行研究，揭示生物多样性、药用部位变异性、DNA多态性以及生态环境之间内在联系的自然规律，应用现代科学技术和生物技术综合研究道地药材的道地性，为确定道地药材基地化、集约化、标准化生产提供科学依据。该项目将于2002年完成。1999年国家自然科学基金委员会将种植资源在优良中药材生产中的调控机理研究列为重点课题。在国家重点课题进行的同时，各地有大量的研究论文发表，对多种中药进行了资源调查、性状鉴定、显微鉴定和理化鉴定等研究（详见徐国钧院士的系列综述-我国近年来生药学研究进展）中草药活性成分研究据不完全统计，截至1994年，大约已对200种中草药进行了较详细的化学与药理学方面的研究，并鉴定了600余种药理活性成分。近年还从常用生药和民间药中分离到多个治疗老年期痴呆、防治心血管疾病、抗肿瘤、抗艾滋病毒、抗肝炎、抗过敏、抗脂质过氧化、降血糖、止血、抗菌、消炎和免疫促进等活性成分。中药活性成分的研究对于阐明中药治病的物质基础、中药的标准化和质量控制以及新药开发均有重大意义。中药炮制研究中药炮制的目的是去除或减少药的毒性或副作用，以及增加药物的疗效。大约有70多种中药的炮制技术已经研究，揭示了许多加工炮制的原理。例如，乌头炮制减毒是由于双酯型生物碱水解为相应的单酯型生物碱及胺醇。乌头子根经过加工便是常用中药附子，它的毒性已经大大的降低，而且它所含有对心血管系统起作用的有效成分便能发挥效能。又如许多含有生物碱的中药常常采用醋制的炮制法，是由于碱与酸中和形成了生物碱的盐，其能增加水溶性并增加煎剂的疗效。目前已对500余种中药的传统炮制方法进行了整理和总结，编写出版了：《中药炮制经验集成》和《历代中药炮制资料辑要》等专著。近年来，采用化学、药理学等方法，在中医理论指导下，研究中药炮制的原理，对比中药炮制前后药效成分和药理作用的改变，不但对改革炮制工艺、制定中药炮制品的质量标准有意义，而且将通过此种研究，逐步建立起临床炮制学、炮制工艺学、炮制化学、炮制药理学等中药炮制学的新型分支学科，促进中药炮制学的发展与提高。现代生物技术在生药研究中的应用DNA分子标记技术用于中药质量研究只是近四、五年的事。1994年香港中文大学邵鹏柱实验室首次报告利用AP-PCR技术对人参及西洋参的鉴定，次年他们又报道利用RAPD技术对人参及伪品的鉴定。随后中国香港、大陆、台湾以及日本等国家和地区的研究人员相继从事这方面的研究。应用主要包括以下几个方面：一是DNA分子标记技术在植物进化、分类、鉴定中的应用，研究的品种有：4种甘草（RAPD）、铁线莲属7种植物（RAPD）、木蓝属8种植物（RAPD）、淫羊藿属8种植物（RAPD及PCR-RFLP）、黄芪属14种植物（PCR-RFLP）、人参属12种植物（PCR-RFLP、测序）、橘属9种植物（测序、探针）。二是DNA分子标记技术在在中药材鉴别中的应用，研究的品种有：人参、西洋参及伪品（RAPD、测序、探针）、地胆草及混淆品（RAPD）、蛇类（RAPD）、海马类（测序）、龟板、鳖甲（测序）、甘草（RAPD）、鸡内金类（测序）、紫河车（测序）、鹿鞭及伪品（测序）、贝母类（测序、PCR-RFLP、探针）。三是DNA分子标记技术在研究种内变异中的应用，研究的品种有：冬虫夏草（RAPD）、苍术、白术（RAPD）、当归（测序）等。新药开发近年来，大约有200多种新药是直接或间接地从中药开发而来。其中有近半数是单个中药或从其有效成分，有效成分的衍生物或中药的有效成分部位，或甚至中药的全提取物；另有超过半数是从中药复方中开发出的新药。海洋药物研究海洋是生命的发源地，物种复杂多样，约有50万种动物，13000多种植物，约占地球资源的80%，是有待开发的宝藏。例如从10种珊瑚中发现43种新化合物，10种海绵中发现39种新化合物。海洋生物所含的化学成分结构新颖、复杂，常具有较强的特殊生物活性，是人类未来开发新药的原料基地。此外，对民族药研究开发利用，也取得不少成绩。我国是一个多民族的国家，各民族都有自已悠久的历史，对人类的医药事业都作出了自已的特殊贡献（详见教科书第十一章）。如上所述，新中国成立后，特别是近10余年来，我国生药科学的发展较快，成绩是显著的。但是，中药的研究是一项复杂的系统工程，领域广泛，涉及学科多，难度大，周期长，需要多部门、多行业、多学科、多层次、多方位互相配合，分工协作，共同努力。按照科学技术是第一生产力的指导思想，在突出与发扬中医药传统特色和优势的前提下，依靠现代科学技术，对中药进行系统化研究，在不久的将来开发更多的中药合法进入欧美国际市场，为人类健康作出应有的贡献。
当归是最常用的中药之一，来源于伞形科植物当归Angelicasinensis(Oliv.)Diels的干燥根。其性温，味甘、辛。归肝、心、脾经；具有补血活血、调经止痛、润肠通便的功能；用于血虚萎黄、眩晕心悸、月经不调、经闭痛经、虚寒腹痛、风湿痹痛、跌仆损伤、痈疽疮疡、肠燥便秘等症。除中医处方配方用药外,含当归的中成药达80余种。同时，当归也是中国卫生部规定的可用于保健食品的原料，在日常生活中常被作为滋补品食用。为此，国内外许多学者对当归的栽培、加工、化学成分、药理作用、临床应用等方面进行着广泛研究,尤其是当归的化学成分和药用价值更是研究的热点，近年来从中发现了很多新成分和生物活性，阐明其作用机理。本文对当归的化学成分和药理作用进行了综述，以期为当归的临床应用、新产品研究与开发提供依据。
1化学成分
当归中分离、鉴定到的化合物主要包括挥发油、有机酸、多糖和黄酮等成分。
挥发油当归中挥发油的含量约为1%,为当归的主要有效成分之一。挥发油中藁本内酯的含量最高，其次为丁烯基酞内酯。刘国生等⑴曾将当归的挥发油分为中性、酚性和酸性3个部分。从化学结构上看,挥发油中的主要成分为苯酞类及其二聚体类化合物。
苯酞类：苯酞类化合物是当归挥发油中的主要成分,也是从当归中最早分离鉴定的一类化合物,包括Z藁本内酯、E藁本内酯、洋川芎内酯A、E-丁烯基苯酞、Z-丁烯基苯酞等成分。苯酞类二聚体:苯酞类二聚体是近年来从当归中分离鉴定的化合物，主要有Z-383'a,7'a-四氢"6,3',7,7'a-二聚藁本内酯劣'项同、V-，',7,3'a-二聚藁本内酉旨、levistolideA、(3Z,3Z')','-双藁本内酯、当归双藁苯内酯A等。
其他成分：当归挥发油中还含有以ai蒎烯、P雪松烯、氧化石竹烯等为代表的萜类化合物；以丁烯基苯酣、丁香油酣、对-乙烯基愈创木酣等为代表的酣类化合物；以十四烷、壬烷、正十一烷等为代表的烷烃类化合物。
有机酸类当归中含有多种有机酸类化合物,其代表为阿魏酸。阿魏酸是从当归中较早分离出来的有效成分。自1979年林茂等首次从当归中提取分离出阿魏酸后，许多学者对阿魏酸的提取工艺和含量测定进行了研究?。目前，阿魏酸是2010年版中国药典当归质量控制的指标成分。同时，阿魏酸也是川芎、藁本药材质量控制的指标成分。然而，阿魏酸存在于多种植物中，不是当归的特征性成分。此外，当归中还含有丁二酸、烟酸、十六烷竣酸、香荚兰酸、邻二苯酸、茴香酸、壬二酸、棕榈酸、亚油酸、硬脂酸等酸性成分。
多糖类当归多糖（Angelicapolysaccharide,APS)是当归中的水溶性有效成分，其含量可达到15%。目前,提取分离当归粗多糖较成熟的方法为水提醇沉法。当归粗多糖再经过离子交换层析、凝胶层析、DEAE纤维素层析等分离后可得到高纯度的多糖亚组分。商澎等先后从当归中提取分离得到当归总多糖及其亚组分,并分析了多糖中单糖的组成，主要为葡萄糖、阿拉伯糖、鼠李糖、半乳糖等;酸性多糖为糖醛酸。但是单糖的组成及其比例不同。
黄酮类王芙蓉等_以75%乙醇为溶剂，采用回流提取法从当归中提取、分离得到黄色黏稠状物质,经金属盐类试剂络合反应鉴定为黄酮类化合物。之后,李谷才等四通过正交试验确定了用乙醇提取当归中总黄酮的最佳条件为：乙醇浓度为70%,固液比为1:50,提取温度85°C,提取时间2h;并用分光光度法测出当归中黄酮的含量为
。但是，迄今为止,未见到从当归中分离鉴定黄酮类单体化合物的研究报道。
其他成分当归中含有苏氨酸、亮氨酸、异亮氨酸等多种氨基酸，以及铜、铁、锰、锌等多种微量元素。此外，当归中还含有尿嘧啶、腺嘌昤、维生素E、青霉菌属的代谢产物，以及香豆素类等成分U7)。
2药理作用
大量的药理研究报道表明，当归及其主要化学成分具有广泛的生物活性，对造血系统、循环系统、神经系统等均有药理作用。
对造血系统的影响当归被称为“补血要药”，其补血作用得到历代医家的公认。对当归补血作用的研究主要集中于两方面：一是体内实验，研究当归对血虚动物模型的补血效果；二是通过体外实验,研究当归的补血作用及其机理。而后者是目前研究工作的热点。
APS是当归造血的主要活性成分之一，其造血机理主要是通过剌激与造血相关的细胞、分子等来修复造血功能。近年研究表明，APS能动员外周血和骨髓中的单个核细胞促进造血。胡晶等?将APS动员的雄性BALB/c小鼠的外周血单个核细胞静脉输注给受到射线照射的雌性同系受体小鼠,采用聚合酶链式反应方法鉴定造血重建的来源；发现APS组受体小鼠WBC、PLT、HGB、30d存活数均明显高于对照组和生理盐水组（P<);说明APS动员的小鼠外周血造血干/祖细胞移植后能够有效地重建小鼠的造血功能。张雁等〔19’％发现APS可通过降低造血干细胞表面的黏附分子的表达，促使骨髓单个核细胞（BMNC)更早进入外周血循环，促进造血功能的修复。进一步研究发现,APS能通过降低放射损伤小鼠BMNC凋亡相关基因P53mRNA的表达来抑制细胞凋亡；以及提高BMNC黏附分子抗体CD44和CD49d的表达；上调BMNC对细胞外基质中纤维连接蛋白的黏附率来加速BMNC增殖分化,从而促进造血。
肌卫星细胞（MSCs)是造血功能重建最有希望的种子细胞来源。王晓玲等_采用MTT法检测经不同浓度APS干预的无培养基和用骨髓基质细胞培养的小鼠MSCs,发现经过不同浓度APS干预后的骨髓基质细胞条件培养的各MSCs增殖显著，并且经过APS干预的骨髓基质细胞条件培养基可有效地改变MSCs的生长特性，明显促进MSCs增殖及干细胞因子受体蛋白的表达。
对循环系统的作用
对心血管系统的作用：当归及其挥发油具有调节血管生成、抑制心肌细胞肥大和抗心律失常的作用。Yeh等_发现当归挥发油和正丁烯基苯酞内酯能抗血管生成；而当归水煎液能促进血管生成。这为研发新的血管生成调节剂治疗心血管疾病提供了依据。喻华等_将当归注射液作用于血管紧张素n诱导的肥大心肌细胞，发现心肌细胞蛋白含量减少,说明当归注射液能有效抑制血管紧张素n诱导的心肌细胞肥大。肖军花等_发现当归挥发油的中性非酣性部位（A3)具有明显的抗心律失常作用，能抑制心肌自搏频率，延长功能性不应期，降低心肌收缩力和动作电位振幅，缩短复极20%时程和复极90%时程，其作用机理可能与A阻滞Ca2+、Na+内流和促进K+外流有关，且对K+通道具有选择性。
抗血小板凝聚作用：当归中的阿魏酸能对抗血栓素A:(TXA2)的生物活性，增加前列环素(PGI2)的生物活性,使PGI2/TXA2的值升高,从而抑制血小板凝聚。当归注射液能使弥散性血管内凝血大鼠的血小板聚集和黏附降低，红细胞变形能力增强,从而达到抑制血小板凝聚的作用_。
抗动脉粥样硬化：当归及其有机酸成分阿魏酸均具有抗动脉粥样硬化的作用。当归能够改善高脂血清对血管内皮细胞形态结构的损伤，逆转高脂血清导致的内皮细胞中TGB^表达降低和bFGF表达增加，达到抗动脉粥样硬化的作用。阿魏酸治疗塞性动脉粥样硬化症也具有显著疗效。
对神经系统的作用当归可减轻缺氧时神经元的变性,并在激活血管内皮生长因子（VEGF,具有类似血管源性的神经保护和神经营养作用）mR-NA中有一定的调控作用，提示当归在保护损伤神经及促进神经再生方面具有重要作用咖。
当归注射液可通过降低神经干细胞的增殖来保护宫内缺氧新生大鼠的神经干细胞。钟星明等_的研究表明：当归注射液能够减少宫内缺氧后幼年大鼠神经胶质细胞GFAP的表达，抑制新生大鼠大脑内N甲基D-天冬氨酸受体亚单位NR1的表达,达到对宫内缺氧新生大鼠脑组织的保护作用。此外,当归注射液对神经系统疾病慢性脑低灌注和帕金森病均有一定的治疗作用，其作用机制可能分别为上调海马区Nrf2的RNA与蛋白水平的表达和通过特定信号通路激活SIRT1、抑制羟基多巴胺诱导PC12细胞的凋亡_。
对平滑肌的作用
对子宫平滑肌的作用：当归的挥发油和水提物对子宫平滑肌具有不同的作用。前者是抑制子宫收缩的主要活性成分。刘琳娜等-的研究表明，当归挥发油可抑制小鼠离体正常子宫平滑肌的收缩幅度、频率和活动力，对催产素所致离体子宫平滑肌的剧烈收缩亦可抑制，并能使其恢复至正常水平;说明当归挥发油对正常和病理性子宫平滑肌均有抑制作用，并有较强的抗子宫平滑肌痉挛作用。肖军花等_进一步发现当归挥发油中A;为抑制子宫收缩的最佳活性部位，其作用机理与其抑制PGF2下游P42/44MAPKCx43信号转导途径有关。
相反，当归的水提物则为兴奋子宫的主要活性成分。当归水煎液在浓度时,对离体小鼠子宫肌有兴奋作用，这与当归兴奋子宫肌上H受体有关,但与子宫肌上M受体、a受体和前列腺素合成酶无关。实际上，当归挥发油中的酸性部位(A1)、酣性部位（A2)也能兴奋子宫，但呈剂量相关的双向作用。例如，肖军花等_研究结果显示，在正常离体大鼠子宫中，A1在0~160mg/L呈兴奋作用，仅在320mg/L才出现明显的抑制作用;小剂量A2(忘10mg/L)略有兴奋作用，而大剂量（为20mg/L)则表现出抑制作用。
对支气管平滑肌的作用：当归挥发油具有松弛支气管平滑肌的作用。王锋等?发现当归挥发油对静息状态下的豚鼠离体气管平滑肌有明显松弛作用。其中，^是发挥该作用的主要组分;A1和^对豚鼠离体气管平滑肌的作用不明显，但A1与^之间存在交互影响，两者合用时可使^对豚鼠离体气管平滑肌的松弛作用减弱；提示A1可能会拮抗A松弛豚鼠离体气管平滑肌的作用。
对胃肠道平滑肌的作用：当归挥发油能舒张胃肠平滑肌,降低肌张力。王瑞琼等_采用兔离体胃肠平滑肌条，通过二道生理记录仪描记胃肠平滑肌等长收缩或舒张的肌张力变化曲线,计算肌张力变化率。发现当归挥发油对兔离体胃底、胃体、十二指肠、空肠和回肠平滑肌均具有舒张作用，且呈现浓度依赖关系。
对主动脉平滑肌的作用：当归挥发油能抑制主动脉平滑肌的收缩。吴国泰等_采用离体平滑肌灌流实验系统,观察当归挥发油对正常兔离体胸主动脉平滑肌和去甲肾上腺素（NE)、氯化钾(KCl)预收缩的胸主动脉平滑肌张力的影响，发现当归挥发油可明显抑制NE、KCl引起的兔离体胸主动脉平滑肌的收缩。
免疫作用APS是当归发挥免疫作用的主要活性成分,对特异性免疫和非特异性免疫均有较强的促进作用。郭振军等_用ELISA方法检测APS剌激M9分泌TNF^a及IL~4的情况。发现APS可以阻断MR介导的M9吞噬作用，且呈现剂量依赖关系。另外,APS能上调乙型肝炎病毒转基因小鼠的树突状细胞功能。说明APS对非特异性免疫有促进作用。APS及其亚组分能显著促进脾细胞、混合淋巴细胞和T细胞的增殖;增加培养的脾细胞中CIM细胞亚群的比率以及剌激小鼠产生特异性IgG类抗体_。说明APS对细胞免疫和体液免疫均有作用。
抗肿瘤作用APS是当归抗肿瘤的主要活性成分,其体内、外实验研究均显示抗肿瘤活性。
在体内,APS的抗肿瘤作用主要是通过增强机体的.免疫功能来间接抑制或杀死肿瘤细胞。吴素珍等m用SM小鼠模型研究硫酸酯化当归多糖(SPAS)在体内的抗肿瘤作用，发现SPAS对SM小鼠的肿瘤生长有抑制作用，40、80、160mg/(kg?d)剂量组的抑瘤率分别为、、,说明SPAS在体内具有显著抗肿瘤活性。
在体外，当归能直接抑制或杀死肿瘤细胞。Gao等?发现当归通过降低MMP名、MMP4、TGF-p1、TIMP4和增加TIMP4来抑制肺癌细胞的增殖和转移。研究还发现,APS不仅在体内对大鼠SM肉瘤细胞、白血病细胞、Ehrlich腹水癌细胞具有抑制作用，而且在体外可抑制肝癌细胞的入侵和转移_。其亚组分ASP4d能抑制宫颈癌细胞增殖，并能诱导这些细胞凋亡，其机制主要是激活了细胞凋亡的线粒体途径_。
对脏器的保护作用当归提取物对肺损伤具有治疗作用。当归多糖是防治肺纤维化的有效成分,能改善肺纤维化大鼠模型的各项肺功能M1〕。当归补血总苷可抑制TGB^诱导的人胚肺成纤维细胞的异常增殖转化和胶原表达，其抑制胶原表达的作用可能是通过增加金属蛋白酶4的表达来实现的M2)。
当归具有防治肾缺血再灌注损伤的作用，其机制可能与当归对TNF^、IL-6和bFGF等细胞因子的调控有关。
APS对不同化学性肝损伤有干预作用，可降低酒精性及四氯化碳性肝损伤的sALT和sAST,减轻肝脏损伤。聂蓉_的研究结果提示,APS可能通过提高肝细胞的抗氧化能力和增强肝能量的储备两种途径缓解四氯化碳对肝脏的毒性,起到对肝脏的保护作用。
抗炎镇痛作用当归提取物具有镇痛、抗炎作用，能明显提高小鼠对热剌激致痛的痛阈，抑制小鼠对化学剌激致痛的扭体反应。沈建芬等_从细胞及基因水平研究当归^部位的抗炎作用机制，发现A;能抑制PGE:产量、环氧化酶4(COX-2)活性以及COX名mRNA和蛋白的表达，提示、抑制PGEi产量可能与抑制C0X4基因的表达有关。其他作用当归具有抗辐射、抗氧化、抗衰老、抗银屑病作用，还能明显降低糖尿病大鼠的血糖,其作用机制可能与促进胰岛素B细胞修复和再生有关。
3结语
当归含有挥发油、有机酸、多糖、黄酮等多种类型的化学成分。其药理作用广泛，涉及机体多个系统。当归的“补血”作用主要作用于造血系统,通过剌激与造血相关的细胞、分子等来发挥对造血系统的作用，从而达到“补血”的效果。当归的“活血”作用主要作用于循环系统,通过抑制血小板凝聚等作用来达到“活血”的效果。另外，当归对神经系统、免疫系统也有作用，并具有抗肿瘤、抗辐射、抗炎镇痛、抗氧化、抗衰老等作用。这些药理学研究结果为当归的临床应用和新产品的开发奠定了基础。近年来，当归治疗糖尿病、银屑病等的研究正在深入展开，虽然机理尚未明确，但是相信随着科学技术的进步,这些难题终将解决，为糖尿病、银屑病等目前无疗效确切药物的病症找到新的治疗药物。同时,也将扩大当归临床应用的范围，提高当归的药用价值。
大学化学大气污染现状及措施学 院：指导老师：专业班级：学生姓名：学 号：大气污染现状及措施摘要：我们人类生活在地球大气的底部，并且一刻也离不开大气。大气为地球生命的繁衍，人类的发展，提供了理想的环境。它的状态和变化，时时处处影响到人类的活动与生存。随着经济的发展和人们对大气保护意识不足，大气污染越来越严重。提高全民的环保意识，防治大气污染越来越重要。 关键字：大气污染 健康 环境 可持续发展 防治Atmospheric Pollution Situation and MeasuresSummary:We humans live in the bottom of the Earth's atmosphere, and the moment withoutthe atmosphere is the proliferation of life on Earth, human development, provides an ideal environment. Its status and changes, and always affect human activity and survival. Witheconomic development and people's lack of awareness on the protection of the atmosphere, air pollution isgetting worse. Raise people's awarenessof environmental protection, prevention of airpollutionis increasingly : Air pollution preventionand control healthy environment forsustainable developme1大气污染的概念按照国际标准化组织（ISO）的定义，“大气污染通常是指由于人类活动或自然过程引起某些物质进入大气中，呈现出足够的浓度，达到足够的时间，并因此危害了人体的舒适、健康和福利或环境污染的现象”。大气污染物主要分为有害气体（二氧化碳、氮氧化物、碳氢化物、光化学烟雾卤族元素等）及颗粒物（粉尘和酸雾、气溶胶等）。它们的主要来源是工厂排放，汽车尾气，农垦烧荒，森林失火，炊烟（包括路边烧烤），尘土（包括建筑工地）等。 2 大气污染的现状.大气污染物排放总量现状当前，我国大气污染状况十分严重，主要呈现为煤烟型污染特征。城市大气环境中总悬浮颗粒物浓度普遍超标；二氧化硫污染保持在较高水平；机动车尾气污染物排放总量迅速增加；氮氧化物污染呈加重趋势；全国形成华中、西南、华东、华南多个酸雨区，以华中酸雨区为重。 环境意识薄弱.对可持续发展战略认识不足人们只考虑近期的、局部的经济发展需要，在制汀一些综合的经济政策、产业政策以及城市建设发展规划中缺乏对保护大气环境的考虑，。因此说缺乏对环境保护考虑的地方政策的出台，本身就是造成加重大气污染的诱因，所造成环境危害和损失是难以挽回的。 能源、利用不合理，能源浪费严重能源的不合理利用以及能源的严重浪费是造成我国大气污染严重的原因之一，主要表现如下： (1)在我国 一次能源消费结构中，煤炭占75%，而用于发电的煤量仅占总煤量的35%，其它煤炭则用于工业及民用燃烧，有84%的煤炭直接燃烧，这种煤炭消费构成是恨不合理的。 (2)我国煤炭生产过分注重产量的增加，对控制高硫煤问题重视不够，主要表现在煤炭的洗选率低和高硫煤地区的煤炭产量增长过快。。 (3)各类燃烧设备技术及制造水平较低，能源利用率不高，使用能耗高排污量大和超期服役的燃烧设备的现象相当普遍。 (4)乡镇工业发展迅速，大多数企业采用的生产技术、工艺比较落后，生产设备简陋，资源能源利用率极低，所造成的大气污染是惊人的。 .大气污染防治的资金投入不足 （1）我国工业发展的起点低，基础工业整体水平提高较慢，技术改造难度大，污染欠帐多。 （2）国家在推行清洁煤炭政策、改善能源结构的措施如煤炭洗选加工、型煤、燃煤脱硫、使用清洁能源等方面的投资力度太弱，远远不能满足需要。 （3）城市集中供热、燃气等基础建设工程是解决城市大气环境污染的主要措施。但不少地区仍然发展缓慢，关键还是资金投入不到位的问题。 （4）排污收费标准太低，使得污染企业宁可交排污费，而不愿意花钱治理。 执法不严，监督管理力度不够 尽管我国大气污染防治法规标准建设取得很大进展，但有法不依，执法不严，违法不究的现象仍然十分严重。 （1）一些地方政府干预环保部门执法，批准建设短期经济效益好但能源资源消耗量大、对大气污染严重的工业项目；不执行国家“先评价，后建设”的规定，出现了一些新的不合理布局和污染超标的建设项目 （2）地方电厂、地方水泥厂和乡镇企业执法不严，超标现象比较普遍。 (3)由于各地监测机构受到经费的限制，不能普遍开展对污染源的经常性监督监测，从而削弱了环保部门对污染源的日常监督管理。环保设施操作管理比较差，实际运行率低。许多项目尽管开工验收时可达标，但实际运行中却超标排放。据估算，全国目前工业锅炉烟尘排放超标率平均为30%，工业窑炉平均为50%，地方水泥行业的粉尘排放超标率为40%。 (4)机动车污染防治起步晚，排气监督管理机制还未真正建立，各监督执法部门职责不清、监督不力，尤其对汽车制造、销售、使用、报废全过程污染监督管理还很薄弱 缺乏实用的治理技术我国在大气污染治理技术和设备的研制、开发、推广和使用方面，虽然做了不少工作，但与大气污染控制的需求差距还较大，资金、人力的投入以及实用技术商品化的程度远不如发达国家。比较薄弱的领域是洁净煤技术；冶金、化工、建材等行业的工业窑炉和生产设施排放污染的治理技术；机动车机内净化技术等。实用技术的缺乏直接影响了大气污染治理的进程和效果。 3 大气污染的危害对人体健康的危害急性中毒 大气中的污染物浓度较低时，通常不会造成人体急性中毒，但在某些特殊条件下，如工厂在生产过程中出现特殊事故，大量有害气体泄露外排，外界气象条件突变等，便会引起起人群的急性中毒。如印度帕博尔农药厂甲基异氰酸酯泄露，直接危害人体，发生了2500人丧生，十多万人受害。 慢性中毒 大气污染对人体健康慢性毒害作用，主要表现为污染物质在低浓度、长时间连续作用于人体后，出现的患病率升高等现象。，近年来我国城市居民肺癌发病率很高，其中最高的是上海市，城市居民呼吸系统疾病明显高于郊区。 致癌作用 这是长期影响的结果，是由于污染物长时间作用于肌体，损害体内遗传物质，引起突变，如果生殖细胞发生突变，使后代机体出现各种异常，称致畸作用；如果引起生物体细胞遗传物质和遗传信息发生突然改变作用，又称致突变作用；如果诱发成肿瘤的作用称致癌作用。这里所指的“癌”包括良性肿瘤和恶性肿瘤。环境中致癌物可分为化学性致癌物，物理性致癌物，生物性致癌物等。致癌作用过程相当复杂，一般有引发阶段，促长阶段。能诱发肿瘤的因素，统称致癌因素。由于长期接触环境中致癌因素而引起的肿瘤，称环境瘤。 对工农业生产的危害大气污染对工农业生产的危害十分严重，这些危害可影响经济发展，造成大量人力物力和财力的损失。大气污染物对工业的危害主要有两种：一是大气中的酸性污染物和二氧化硫、二氧化氮等，对工业材料、设备和建筑设施的腐蚀；二是飘尘增多给精密仪器、设备的生产、安装调试和使用带来的不利影响。大气污染对工业生产的危害，从经济角度来看就是增加了生产的费用，提高了成本，缩短了产品的使用寿命。 大气污染对农业生产也造成很大危害。酸雨可以直接影响植物的正常生长，又可以通过渗入土壤及进入水体，引起土壤和水体酸化、有毒成分溶出，从而对动植物和水生生物产生毒害。严重的酸雨会使森林衰亡和鱼类绝迹。 对大气和气候的影响大气污染物质还会影响天气和气候。颗粒物使大气能见度降低，减少到达地面的太阳光辐射量。尤其是在大工业城市中，在烟雾不散的情况下，日光比正常情况减少40% 。高层大气中的氮氧化物、碳氢化合物和氟氯烃类等污染物使臭氧大量分解，引发的“臭氧洞”问题，成为了全球关注的焦点。 从工厂、发电站、汽车、家庭小煤炉中排放到大气中的颗粒物，大多具有水汽凝结核或冻结核的作用。这些微粒能吸附大气中的水汽使之凝成水滴或冰晶，从而改变了该地区原有降水（雨、雪）的情况。人们发现在离大工业城市不远的下风向地区，降水量比四周其它地区要多，这就是所谓“拉波特效应”。如果，微粒中央夹带着酸性污染物，那么，在下风地区就可能受到酸雨的侵袭。 大气污染除对天气产生不良影响外，对全球气候的影响也逐渐引起人们关注。由大气中二氧化碳浓度升高引发的温室效应，是对全球气候的最主要影响。地球气候变暖会给人类的生态环境带来许多不利影响，人类必须充分认识到这一点。 4大气污染的防护措施. 合理安排工业布局和城镇功能分区应结合城镇规划，全面考虑工业的合理布局。工业区一般应配置在城市的边缘或郊区，位置应当在当地最大频率风向的下风侧，使得废气吹响居住区的次数最少。居住区不得修建有害工业企业。 . 加强绿化植物除美化环境外，还具有调节气候、阻挡、滤除和吸附灰尘，吸收大气中的有害气体等功能。 . 控制燃煤污染①采用原煤脱硫技术，可以除去燃煤中大约40％一60％的无机硫。优先使用低硫燃料，如含硫较低的低硫煤和天然气等。②改进燃煤技术，减少燃煤过程中二氧化硫和氮氧化物的排放量。例如，液态化燃煤技术是受到各国欢迎的新技术之一。它主要是利用加进石灰石和白云石，与二氧化硫发生反应，生成硫酸钙随灰渣排出。对煤燃烧后形成的烟气在排放到大气中之前进行烟气脱硫。③开发新能源,如太阳能,风能,核能,可燃冰等,但是目前技术不够成熟,如果使用会造成新污染,且消耗费用十分高.. 加强工艺措施①加强工艺过程。采取以无毒或低毒原料代替毒性大的原料。采取闭路循环以减少污染物的排除等。②加强生产管理。防止一切可能排放废气污染大气的情况发生。③综合利用变废为宝。 .交通运输工具废气的治理减少汽车废气排放。主要是改时发动机的燃烧设计和提高油的燃烧质量，加强交通管理。解决汽车尾气问题一般常采用安装汽车催化转化器，使燃料充分燃烧，减少有害物质的排放。转化器中催化剂用高温多孔陶瓷载体，上涂微细分散的钯和铂，可将NOX、HC、CO等转化为氮气、水和二氧化碳等无害物质。另外，也可以开发新型燃料，如甲醇、乙醇等含氧有机物、植物油和气体燃料，降低尾气污染排放量。采用有效控制私人轿车的发展、扩大地铁的运输范围和能力、使用绿色公共汽车(采用液化石油气和压缩燃气)等环保车辆，也是解决环境污染的有效途径。 .烟囱除尘烟气中二氧化硫控制技术分干法（以固体粉末或颗粒为吸收剂）和湿法（以液体为吸收剂）两大类。高烟囱排烟烟囱越高越有利于烟气的扩散和稀释，一般烟囱高度超过100m效果就已十分明显，过高造价急剧上升是不经济的。应当指出这是一种以扩大污染范围为代价减少局部地面污染的办法。5 大气污染与可持续发展 1地方政府对环境质量负责，走可持续发展的道路。各级政府要对本辖区的大气环境质量负责，充分认识走可持续发展道路的重要性。在研究经济社会发展的重大战略和重大项目时，应充分考虑环境保护的要求。城市大气环境质量应普遍达到国家二级标准。采取措施落实跨世纪绿色工程规划和主要污染物排放总量控制计划，根据本辖区大气环境质量控制目标分解总量指标，并从资金、监督管理等方面予以保证。尤其是大、中、小型新建、扩建、改建和技术改造排放二氧化硫和烟尘的项目，必须采取有效措施控制污染物排放总量，或者由项目建设单位或当地人民政府负责削减区域内其它污染源的排放量，确保大气污染物排放量控制在区域总量控制指标内。2.发展清洁能源，改善能源消费结构。逐步减少直接消费煤炭，提高使用燃气、电力等清洁能源的消费比例。逐步提高车用燃油质量和标号，加速淘汰含铅汽油，使我国的汽油尽快向无铅化、高标号方向发展。2000年已完成禁止生产、销售和使用含铅汽油。积极开发各种低污染汽车，如天燃气汽车、液化气汽车、甲醇汽车、电动汽车等。3.推行煤炭洗选加工，控制高硫份、高灰份煤炭污染。严格控制高硫高灰份煤炭的开采和推行煤炭洗选是减排二氧化硫的重要措施，规定：(1)不得再批准开采硫份大于3%的煤矿，对现在硫份大于3%的煤矿实行限产、配采或予以关停；(2)大力提高原煤入洗率。对新建硫份大于的煤矿要求配套建设煤炭洗选设施。对现有硫份大于2%、无机硫含量占总硫分大于50%的煤矿，在2005年内配套建设煤炭洗选设施；(3)对于煤炭洗选后没有回收硫铁矿的煤研石，不能作为燃料用于发电； 4.淘汰落后生产工艺，防治工业废气污染淘汰严重污染环境的落后工艺和设备，采用技术起点高的清洁工艺，最大限度地减少能源和资源的浪费，从根本上减少污染物的产生和排放，减少末端污染治理所需的资金投入。5.加强大气污染防治实用技术的椎广从国情出发，尽快开发推广技术可靠、经济合理、配套设备过关的大气污染防治实用技术，重点领域包括煤炭洗选脱除有机硫、工业型煤、循环流化床锅炉、煤的气化和液化、烟气脱硫、转炉炼钢收尘、焦炉烟气治理、陶瓷砖瓦窑黑烟治理等。6.完善环境监督管理制度：主要包括：(1)所有超标排放大气污染物的单位到2000年达标排放，制定实施计划，落实治理资金，分阶段完成限期治理任务。(2)各地将排污总量指标分配到排污单位，实施排污许可证制度，使排污单位明确各自的污染物排放总量控制目标，对污染源排放总量实施有效控制。排污单位必须按照环境保护部门根据环境质量要求核定的允许排放量组织生产。(3)建立了对工业部门环保工作的监督机制，要求各部门切实采取措施落实本行业“九五”环保计划。(4)二氧化硫排污收费试点地区由“两省'，、“九市"扩大到两控区。提高二氧化硫排污收费标准，使其逐步达到高于治理成本，促使排污企业积极增加投入，主动治理污染。6 最先进的十大空气污染控制技术1、清洁的HEPA过滤器极细玻纤丝绝对过滤器比纤维过滤器更为有效。连续清洁技术使它可用于污染控制。新的空气毒性法将使毒性最大的物质排放量每年仅为几磅。这只能靠清洁的HEPA过滤器才能实现，而传统的纤维过滤器每年的毒物排放量达几百磅之多。2、冷凝式热交换器欧洲和美国的试验结果表明，冷凝式热交换器可大大减少有毒物质的排放并降低用电成本。它能从废气中获取更多热量，使煤或油转变为电能的效率提高4％，减少温室的耗气量。其更大的优点是使重金属冷凝，除去多种空气毒素。3、污染小、利用完全的焚化系统目前欧洲正在采用这一新技术。第一级除尘器生产工业用盐酸，第二级除尘器生产墙板用石膏。重金属被密封在一种山烟灰（惰性材质）制成的玻璃化产品中。这种所谓的防毒面具技术还包括最后级的激化炭过滤器，可消除所有的污物。4、质量测量连续排放监测技术欧洲的几项新技术可连续测量出排放粒子污物的重量。它比不透明监测器要精确得多，完全符合新的空气污染条例。5、电站锅炉用的脉冲式喷气发动机的改良用脉冲式喷气过滤器替代内部除尘器或用小型高速尾部脉冲式喷气过滤器代替相关除尘器，为减少粒子开辟了新路。6、硫、硫酸生产S02分离系统用较小成本把炉气S02转变为有用硫及硫酸的技术正在不断进步。催化剂转化、分离及现场硫酸胺生产技术将很快步入商业化。7、坚固及半坚固的过滤介质从低温塑料到高温陶瓷的许多新材料正逐渐被用于制造坚固及半坚固的过滤介质，提供多种先进性能，包括高效率、长寿命及耐高温。8、湿式电力除尘器这种旧技术已有了新用途，可用于尾端装置以除去大量的重金属及湿气。新材料的开发，尤其是塑料使得这一技术发挥得淋漓尽效。9、利用晶粒介质去除S02技术美国已允许在电站锅炉及工业锅炉干燥系统中应用液体或固态石灰或石灰石床除去S02。这种技术可在钙量相对少的情况下除去90％以上的S02。10、沸石技术沸石正被证明在吸附及催化方面有着许多新用途，在捕捉N02和VOCS方面性能卓著，其应用前景十分广阔。参考文献：杨齐民;激光遥测大气污染[J];激光杂志;1980年03期高源;中国大气污染的现状及对策[J];科学对社会的影响;1994年01期毛志平;浅谈大气污染[A];中国文物保护技术协会第二届学术年会 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瑞沙在日本获批上市之前，化疗、放疗、手术是治疗肺癌最主要的三大手段。近年来，随着对肿瘤分子分型、生物学行为的深入了解，肺癌治疗诞生了三大新手段--靶向、免疫、抗血管。 肺癌驱动基因的发现开启了 靶向治疗 的大门。顾名思义，这一类药物就像箭一样，射到了带有特定驱动基因肿瘤细胞上的靶，直接抑制肿瘤细胞的生长，比较少累及机体的正常细胞，所以比起传统化疗药物，疗效更好，不良反应更少。 有特定基因突变、融合或者重排的肺癌患者在接受靶向治疗时，有明显的临床获益，和化疗相比可以明显提高无进展生存期（PFS）甚至总生存期（OS）。 目前发现的肺癌驱动基因主要有八个：表皮生长因子（EGFR）、BRAF、MET14、KRAS突变、ALK、ROS1、NTRK融合，RET重排，肺癌患者如果行基因检测到上述的驱动基因突变，那真是不幸中的万幸，因为目前这八大基因已经有了在国内外获得批准用于治疗的药物。我科杜海坚医师为我们梳理了EGFR基因突变及治疗。 01 EGFR基因突变及治疗 EGFR是原癌基因C-erbB-1的表达产物，是一种跨膜蛋白，是表皮生长因子受体家族第1个成员。 EGFR基因位于第7号染色体短臂上，有28个外显子。EGFR酪氨酸激酶区域的突变主要发生在18～21外显子，其中19和21号外显子突变最常见。 1984年EGFR基因被首次克隆， EGFR的信号传导关乎细胞的凋亡、增殖、分化、迁移和细胞周期循环，与肿瘤的形成和恶化息息相关。 在中国，30%-40%的肺腺癌患者存在EGFR敏感突变，对于EGFR突变的晚期肺癌患者来说，一线治疗使用EGFR一代靶向药吉非替尼/厄洛替尼/埃克替尼，不仅治疗有效率高、副作用小，还能获得平均超过十个月的PFS。这样的治疗效果来之不易。 02 一波三折——第一个药物吉非替尼的研发 我们从第一个药物吉非替尼的研发开始谈起。 吉非替尼在美国开展的I期临床试验表明，化疗后疾病进展的NSCLC患者中，接受吉非替尼治疗，有10％的患者出现肺癌肿瘤体积缩小达50％或更多，有36％的患者呼吸急促、纳差、咳嗽及体重减轻等肺癌症状显著改善，且大多数患者症状改善是在服药10天内出现的。患者对药物的反应能持续9个多月。 2002年报道了Ⅱ期临床试验吉非替尼口服治疗，接受含有铂类和(或)多西他赛化疗方案治疗失败的晚期 NSCLC患者，取得和I期临床研究类似的疗效。 基于I期和II期的结果， 吉非替尼于2002年首次获准在日本上市，2003年在美国、澳大利亚等多国上市，2005年2月26日在我国上市。 但是随后开展了卡铂+紫杉醇+吉非替尼或安慰剂和吉西他滨+顺铂+吉非替尼或安慰剂两个III期临床研究，试验结果却出现让人大跌眼镜的阴性结果。 基于两项阴性结果， 2005年6月17日，美国FDA限制吉非替尼仅用于目前或之前正受益于吉菲替尼的患者以及参与2005年 6月17日以前临床研究的患者。 好不容易有一个副作用相对比较小的治疗肺癌药物，这样就夭折了，是肺癌专家难以接受的。 2004年，日本和美国科学家的研究显示，8例(样本量 9例)对吉非替尼敏感的患者出现EGFR基因突变，而7例对吉非替尼不敏感的患者则无1例有EGFR基因突变。基因突变集中在外显子18，19和21。 有EGFR基因突变才有可能对吉非替尼有效首次被提出。 随后，里程碑式的IPASS(Iressa Pan．Asia Study)研究启动。IPASS是由香港中文大学的TONY MOLK教授和广东省人民医院的吴一龙教授牵头的开放性Ⅲ期研究，入组的人群是从不吸烟或轻度吸烟的初治东亚晚期肺腺癌患者，随机接受250 mg／d的吉非替尼(609 例)或卡铂(按AUC=5或6计算剂量) +紫杉醇(200 mg／m2)(608例)。主要终点指标为PFS。吉非替尼组的无进展1年生存率为％。而卡铂／紫杉醇组仅为％，吉非替尼显著降低26%疾病进展风险，而在未选择人群中吉非替尼PFS并没有显著优于化疗（ ）。在所有纳入研究的1217例患者中，437例患者通过基因检测方法（ARMS-PCR，一代测序方法）评估EGFR突变情况，检测结果显示261例患者有EGFR基因突变，其中140例为EGFR19外显子缺失突变，111例为EGFR 21外显子L858R突变，基因突变患者在两组间分布无显著差异；研究结果显示吉非替尼能够显著降低EGFR突变阳性患者52%疾病进展风险，同时显著延长PFS（ VS ），而在EGFR突变阴性患者或者EGFR突变情况未知的患者，吉非替尼无法实现PFS的获益。 这项研究揭示了肺癌患者肿瘤中存在EGFR基因突变才是吉非替尼取得较好疗效的强烈预测指标。 随后，一代的厄洛替尼、埃克替尼通过III期临床研究，也都纷纷证明了这一点，也在中国获批上市。 03 非经典突变——催生阿法替尼 随着对EGFR基因突变研究的深入，后续的研究发现， EGFR突变的类型非常多 ，一代TKI对19缺失和21号L858R基因突变的效果好，尤其是19缺失效果更好，但对其他位点的非经典突变如G719X、S768I、L861Q突变，效果要差很多，阿法替尼的lux-lung2/3/6系列研究，提示了二代的阿法替尼对非经典突变比第一代更有效。 台湾的一项现实世界研究显示：对51名非经典突变患者，研究者决定使用阿法替尼、吉非替尼或厄洛替尼，结果显示使用阿法替尼治疗的客观有效率（ORR）为 ，而吉非替尼或厄洛替尼为50%。排除5例外显子20插入突变患者，阿法替尼和一代EGFR TKI的中位PFS分别为个月和个月（p=）。在G719X、S7681或L861Q突变的患者中，阿法替尼的mPFS为个月，而第一代EGFR TKIs患者为个月（p=）。基于以上数据，对于非经典突变的患者，阿法替尼更值得推荐。 04 耐药后的治疗—— 双抗新药JNJ-372 但是，无论是口服一代药物还是二代药物，绝大多数患者最终还是会出现耐药，耐药后的治疗曾经困扰很多医师和患者。 随着研究的深入，发现一二代EGFRTKI耐药的患者， 有不少基因再检测出耐药的T790M突变 ，针对T790M这一靶点研发的奥西替尼的面世克服了这一难题，作为三代的EGFRTKI， 奥西替尼除了很好地抑制了耐药位点T790M，对敏感突变的19和21突变位点也有很强的抑制作用，另外一个突出的优势就是更好穿透血脑屏障，药物颅内浓度高，对颅内的转移病灶控制更理想。 奥西替尼的FLAURA研究首次证实奥西替尼一线治疗EGFR敏感突变肺癌患者，PFS可达个月。OS也可达到个月。 另外一个值得一提的三代EGFRTKI是阿美替尼，阿美替尼Ⅲ期AENEAS研究结果提示：一线单药治疗EGFR敏感突变肺癌患者，mPFS达个月，基于这么优越的研究结果， 目前中国药监部门把阿美替尼的一线治疗纳入优先审评审批。 尽管三代药物的表现要优于一代，也克服了不少一代药物的不足，但最终也一样会出现耐药，三代EGFRTKI耐药一个常见原因是 出现C797S位点的突变 ，目前国内外有众多针对这个位点突变的第四代药物在研发中，如：BPI-361175，BBT-176，CH7233163，TQB3804，BLU945，JBJ-04-125-02，EAI045等，也有另辟蹊径，U3-1402就是一款靶向HER3的ADC型药物，一期临床试验（NCT03260491）中57例之前均接受过EGFR TKI治疗耐药的NSCLC患者接受了U3-1402 每三周一次的治疗，经确认的ORR 39%，疾病控制率72%，中位缓解持续时间（DOR）个月，PFS 月。 另外一种药物设计就是EGFR 及 cMET 双抗新药JNJ-61186372（JNJ-372），I期CHRYSALIS研究，在后线治疗患者中，ORR 达到了 30% 之高，并且疗效遍及各种 EGFR 耐药亚型。这些患者包括 C797S 突变、MET 扩增、既往对奥希替尼耐药。 JNJ-372 通过双靶点抑制，对 EGFR-TKI 耐药后继发的多种突变类型都展现了疗效，并且耐受性良好（3 级及以上的不良反应发生率只有 9%），有望成为今后攻克 EGFR 耐药的新星。 另外，值得一提的是EGFR基因突变中有一个20外显子插入（ex20ins）是目前一二三代EGFRTKI都无效的突变类型，这个难啃的硬骨头，JNJ-372同样对其有效果，ORR达到40%（ CR+ 36% PR），DOR为个月，63%患者的DOR超过6个月。基于此，美国FDA于2021年5月21日，加速批准了该药物的上市。 结 语 总结一下， 晚期肺腺癌或部分鳞癌患者通过基因检测，了解基因突变状态是制定治疗方案非常重要的一个依据 。目前在我国获批的EGFRTKI第一代的吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼；第二代的阿法替尼、达克替尼；第三代的奥希替尼、阿美替尼、伏美替尼。四代药物研究百花齐放，未来可期。获批药物的价格也越来越亲民。有EGFR基因突变的肺癌，在所有人的努力下正在逐渐成为慢性病！ 参考文献 ： 1. 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