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食品添加剂论文食品添加剂是指为改善食品品质和色、香、味以及为防腐和加工工艺的需要而加入食品中的化学合成或天然物质。 食品添加剂一般可以不是食物，也不一定有营养价值，但必须符合上述定义的概念，即不影响食品的营养价值，且具有防止食品腐料变质、增强食品感官性状或提高食品质量的作用。 一般来说，食品添加剂按其来源可分为天然的和化学合成的两大类。天然食品添加剂是指利用动植物或微生物的代谢产为原料，经提取所获得的天然物质；化学合成的食品添加剂是指采用化学手段，使元素或化合物通过氧化、还原、缩合、聚合、成盐等合成反应而得到的物质。目前使用的大多属于化学合成食品添加剂。 按用途，各国对食品添加剂的分类大同小异，差异主要是分类多少的不同。美国将食品添加剂分成16大类，日本分成30大类，我国的《食品添加剂使用卫生标准》将其分为22类：（1）防腐剂（2）抗氧化剂（3）发色剂（4）漂白剂（5）酸味剂（6）凝固剂（7）疏松剂（8）增稠剂（9）消泡剂（10）甜味剂（11）着色剂（12）乳化剂（13）品质改良剂（14）抗结剂（15）增味剂（16）酶制剂（17）被膜剂（18）发泡剂（19）保鲜剂（20）香料（21）营养强化剂（22）其他添加剂。 而调料实际上也是一种食品，除了能调节味道外，有的也具有十分重要的营养价值，比如盐就是人体必不可少的调料。在我们的日常生活中，有许多人并不按照国家条率添加化学药剂，前几天的三聚氰胺事件就是一个范例，我们要正确的食用一些带添加剂的食物，因为食品添加剂不仅可使人中毒，而且还会对人的健康造成较大的损害。为此，今年,宜昌市卫生局卫生监督中心将开展违法使用食品添加剂的专项整治工作。刊发本文，希望使广大市民能了解食品添加剂的有关知识，以提高自我防护能力。 食品添加剂滥用：一些不法分子为谋取暴利而滥用食品添加剂，或在食品中添加禁止加入的有毒有害物质。如使用矿物油加工大米、饼干，掺入豆油、芥末油、玉米色拉油、西瓜子；在面粉中加入过氧化苯甲酰超标导致产品不合格的占44%；用工业用甲醛、烧碱处理水发产品；吊白块加入米粉、米线、粉丝中；胭脂红等色素加入卤制的鸡、鸭、鹅、猪肉等。 食品添加剂危害健康：滥用食品添加剂可以引起人体慢性中毒或者急性、亚急性中毒，不同的添加剂对人体器官产生不同损害，如过氧化苯甲酰可引起人体的肝脏、肾脏的损害；据日本学者研究，天然的色素也能致癌；甲醛是世界学者公认的致癌物质；矿物油加工的食品，可引起腹痛、腹泻、呕吐等症状。希望各位同学安全饮食，要成好习惯，让自己有一个健康的身体。
拥有竞争力的产品 中国食品添加剂总产值现只占国际贸易额的15％左右，但在某几个品种方面，已在国际上占有重要的地位和影响，除了传统出口的天然香精香料和中国特有的品种以外，一些近代发展起来的品种也显示出其优良的出口竞争力。 ① 柠檬酸：全世界消费约60万吨左右，75％～80％应用于食品工业。中国年产27万吨、出口20万吨，产量和欧美相当，但出口量占世界第一。而且中国柠檬酸成本低廉，在美国市场柠檬酸每磅75美分，而中国产的只有55美分，有相当强的竞争力。 ② 木糖、木糖醇：世界消费量每年2万多吨，主要用于防龋齿食品，中国年产1万多吨(能力3万吨)，出口约1万多吨，是世界第一生产和出口大国，占世界贸易量50％以上，有些国家从中国进口原料，再加工出口。 ③防腐剂：据报道，全世界年消费防腐剂4．5万吨，美国3万吨。其中山梨酸钾：美国年消费1万吨，市场单价每磅3．9美元。中国年产能力超过万吨，每公斤成本不到3．5元人民币。过去属进口品种，现在已能批量出口。苯甲酸钠：美国年消费1万 吨，中国年产4万吨以上，出口1万多吨。 ④糖精：全世界每年消费糖精相当于1100万吨糖的甜度，其中亚洲占44％，南北美洲占18％。糖精甜度为糖的300"--500倍， 占各种高倍甜味剂消费量的60~／6。中国年产糖精2．5万吨左右，出口1万多吨，约占贸易量的50％以上。 ⑤ 乙基麦芽酚：国际贸易量1500吨。中国生产能力有2000多吨。8个骨干厂的年生产量为1500吨，出口1200吨，占国际贸易量的80％。仅从以上几个品种的生产量和出口量可以看出中国食品添加剂在国际市场上有举足轻重的地位。由于价格优势，我国的维生素B的出口量明显上升。我国可望成为世界上最大的维生素B生产国。因为许多国家将维B列入食品添加剂名单，使维B的销量不断翻番。中国的维B售价通常比国外的一些同类产品低40~／6多，国外维B的售价在70-8O美元／公斤。 据统计，近年我国食品添加剂(包括发酵制品)的年总产量超过200万吨，增长率超过10％。味精、柠檬酸、木糖、木糖醇和香料中的乙基麦芽酚等产品的产量继续保持世界第一的地位。食品添加剂行业的技术水平和管理水平有了很大提高，产品成本大幅度下降，产品的市场竞争力明显增强。 外商投资中国食品添加剂工业 罗氏公司又一项重大在华投资项目建成，总投资450万美元的罗氏(上海)精细化工有限公司4O吨／年纯儿茶素新工厂，在上海浦东新区投产。该工厂的启动，也标志着罗氏成为国际上第一家工业化生产纯儿茶素的生商。此次罗氏新上市的产品TEAVIGOTM 可广泛应用于饮料、固体食品、药品和食品添加剂领域。据悉。此次在中国生产的TEAVIGOTM 将面向全球市场。该项目的投产，不但开创了工业化生产纯儿茶素的先河，而且引入了国际先进生产标准。 粮食加工商全球生物技术集团公司(GlobalBiochem Technology Group)与三井物产公司合资在我国吉林省长春生产和销售山梨醇。全球生物技术公司在合资公司中持股51％，三井持股49％。项目总投资1500万美元。山梨醇通常用糖制得，大量用于生产牙膏和维生素c，也用作小吃和饮料的甜味剂。该合资公司初期产能为6万吨／年，其中70~／6是液体山梨醇，有各种不同的等级，用于生产化妆品、维生素c和食品。装置已于2003年第4季度投产。 发展方向走规模化经营之路是我国食品添加剂的发展必然。目前，我国食品添加剂生产企业数量多，规模小，往往是一个小产品有几十个企业生产。比如木糖醇，我国的生产和出口居世界第一，但是其他国家如俄罗斯等，每个企业的产量大概是3000多吨，一个国家就两三家，而我国有5O多家，每家仅300-500吨，总和最大，企业数量多，规模相对较小。企业没有规模，技术力量也相应单薄，装备、工艺、手段、企业和管理相对存在差异，生产能力、新技术开发能力、新产品开发能力、科技含量、科技人才的储备、在市场中转向的能力显得不足。生产同一食品添加剂产品的企业数量多，造成资金和设备的重复投入和产品的重复产出，产品的成本普遍居高不下，且大多为精加工产品，科技含量不高，而要开发新品种食品添加剂单靠一两家规模较小的企业是不可能的，既缺乏足够的资金又缺乏足够的技术投入。数量多、规模小的状况还造成国产食品添加剂产品质量相当不稳定。目前我国食品添加剂勉强可以说主要产品有了质量保障，而很多食品添加剂产品的质量不够稳定。再加上少数食品添加剂企业为降低成本追求利润，掺杂使假，假冒伪劣产品屡禁不绝，使我国食品添加剂产品的整体质量水平和行业形象受到严重影响，导致国内的食品加工企业对国产食品添加剂缺乏信任而改用相应的国外公司的添加剂品牌产品。 我国食品添加剂行业必须改变目前食品添加剂企业数量多、规模小的状况，重点扶持技术力量强、规模较大的企业，通过集约化、规模化经营，不断增强实力、提高质量、降低成本、开发新品，创立并发展我国食品添加剂行业的民族品牌，才能与国际市场上食品添加剂大公司的产品进行竞争。 参考文献 【1】中国石油和化工经济分析13]．2002—2003年各期 【2】．精细与专用化学品 Ⅱ】．2002—2003年各期 【3】中国化工报2002—2003年2-_版(科技发展)各期 【4】European Chemical News U】’2002—2003年各期 【5】Chemical Week 13]．2002—2003年各期
1 甜味剂的分类 根据《食品添加剂手册》描述：甜味剂(Sweeteners)是指赋予食品或饲料以甜味的食物添加剂。目前世界上使用的甜味剂很多,有几种不同的分类方法：按其来源可分为天然甜味剂和人工合成甜味剂；按其营养价值分为营养性甜味剂和非营养性甜味剂；按其化学结构和性质分为糖类和非糖类甜味剂。糖醇类甜味剂多由人工合成，其甜度与蔗糖差不多。因其热值较低，或因其与葡萄糖有不同的代谢过程，尚可有某些特殊的用途。非糖类甜味剂甜度很高，用量少，热值很小，多不参与代谢过程。常称为非营养性或低热值甜味剂，称高甜度甜味剂，是甜味剂的重要品种。 2 甜味剂的构性关系 1898年，Sternberg首先报道了化学结构与甜味的关系，他推测，甜味和苦味与羟基和氨基的作用有关。甜味分子和苦味分子大体上没什么不同，而且不受立体几何构型（双键位置）的影响。1914年，Cohn的《有机呈味物》一书中列举了上千种有机化合物的结构及他们的味道。他发现多羟基化合物和D型氨基酸经常是甜的，而高度硝化的化合物常常是苦的；在一个分子中引入氯原子常会诱导产生甜味。他认为要激发产生一定的甜味，分子中必须引入生味基。Cohn还发现，在同系物中，甜度和分子量之间成反比关系，对此他提出两点解释：一是随分子量增加，水溶性下降至不溶，以致甜味消失；二是生味基在只含少量化合物的系列中很重要，而在含大量化合物的系列中却不怎么重要。五年以后，Oertly和Myer根据Witt的染色理论提出一个甜味物质分子必须含两个部分。即一个生甜基和一个助甜基。其中生甜基必须是一组能与助甜基结合产生甜味化合物的原子。否则该化合物不具有甜味。曾广植等（1982）提出了六个生甜基和九个助甜基。这为AH-B生甜基学说的提出奠定了基础。通过Ellis等人对糖和糖醇的受体作用机理的研究得出在甜味剂浓度与其甜味响应的关系上,糖和糖醇表现出线性函数关系。而高强度甜味剂则表现出双曲线函数关系。通过甜味剂构性关系的研究, 曾广植（1990）提出开发一种卓越的、低热量的，又具有类似蔗糖的各种性质的甜味剂是甜味剂未来发展的目标。 3 甜味剂的作用机理 甜味是通过刺激动物的味觉而感知的。甜味是甜味化合物与甜受体之间相互作用的结果。符合巴甫洛夫的反射性原理：即甜味通过人或动物的味觉产生强烈的食欲刺激，通过大脑皮层的反射给消化系统，引起消化道内的唾液、肠液、胰液及胆汁大量分泌消化酶（如蛋白酶、淀粉酶、脂肪酶等），相对量也加大，加快胃的蠕动，使食物或饲料的分解消化加快，养分得以充分吸收，从而提高食物（饲料）的消化率。不同的动物种类具有不同数目的味蕾和味觉感应器官，对味道的感觉不尽相同。各种动物的味蕾数目见表1。 表1 各种动物的味蕾数目 种类 味蕾数 人类 9000 猪 15000 牛 25000 鸡 250-350 猫 473 蛇 0 动物的味觉主要由舌头感知，动物舌面上长有许多突起物称为乳头（Spillane,1989）。舌的不同部位对味觉敏感性不同。一般舌尖对甜味最敏感，舌根对苦味最敏感，舌周围边缘对咸味最敏感。舌的两侧对酸最敏感。味刺激分子必须具有一定的水溶性。才能随唾液流入味蕾孔穴中,吸附于受体膜表面上而产生味感.而甜味剂就具有很好的水溶性。为动物感知甜味提供了必要条件。甜味剂味的强度还与水溶性有关，完全不溶于水的物质实际上是没有味的（Tseng Kuangchih,1987）。甜味剂于舌表面接触时，须在舌表面溶解后才能产生甜味。而且产生甜味的时间有快有慢，而且味觉持续的时间也有长有短。蔗糖比较容易溶解，甜味觉的产生较快，消失也较快，糖精较难溶解，味觉产生较慢，而味觉持续时间却较长。 4 甜味剂的研究进展 国际甜味剂研究情况 目前国际上甜味剂的市场前景十分广阔，据中国糖业信息网报道，最具有典型代表的新甜味剂有：甘草酸、属中药甜味剂、绿色食品添加剂，提取了中草药甘草的甜味剂成分。据日本媒体报道，该甜味剂钠盐的口味极甜，稀释400倍仍有甜味剂，甜度为蔗糖的200倍（以蔗糖为甜味剂指数），且试验表明完全无毒。据《饲料添加剂》（1999）报道，比利时一家公司从菊苣中提取了出一种被称为Rattilose的甜味剂。热值为 kc/g功能特性与葡萄糖浆相似，当它与阿斯巴甜同时使用时，即成为一种高强度甜味剂。它还对双歧杆菌有作用，有助于消化。据《中国饲料》（1998）报道，天冬糖精的成分为天门冬酰苯丙氨酸甲酯，其甜度为蔗糖的100~200倍，低于糖精。这一产品已被美国食品与药物管理局研究证实是安全的，其所甜化的食品将普及运用。天冬糖精可用来代替咖啡和红茶中的糖，也可用于甜化水果食品和其它食品。甜菊精是从甜菊中提取的，目前美国食品工业已开始发出各种功能性甜菊精，其甜度为蔗糖的300倍，具有防腐作用。新柚苷是从柚皮中提取的甜味剂，国外制到的新柚苷二氢酮的甜度为糖精的3~5倍，是蔗糖的2000倍，据王笠村等(1998)]报道,它与糖精钠一起使用,具有良好的协同增甜效应,增强甜度达30%。据糖业信息网报道，荷兰一家公司新发现了一种名为TBGBR的超级甜味剂，其甜度为糖精的500倍、蔗糖的20万倍，目前可被称作世界上最甜的物质。据报道，该甜味剂已处于大规模人工合成实验阶段。 国内甜味剂的发展趋向 据孟晖（2002）报道，目前人工合成或天然产物提取非营养性，无热量的高强度甜味已成为我国甜味剂研究应用发展的重点，我国甜味剂的发展主要从以下几方面进行改进。糖精钠，虽然甜度很高是蔗糖的300~500倍，但其产品中含有致癌物质，邻甲苯磺酰胺，安全性受到怀疑，而且浓度稍大味会有不适口金属余味，因此我国逐步减少糖精钠的产量，促进新型甜味剂的发展。据刘发高（1994）报道，甜蜜素化学名称环已基氨基磺酸钠，甜度是蔗糖的30倍，有蔗糖风味，无余苦味。我国目前是甜蜜素的主要生产国和出口国,年生产能力约3万吨，年产量约万吨，出口主要去向是东南亚和西欧。今后国内甜蜜素不宜再建新装置，而是改造现有装置，增加出口的同时，加大国内市场的开发，并开拓其应用领域，促进我国甜蜜素健康稳定发展。加快甜叶菊糖结构调整及安全论证，有条件地适度发展甘草甜素，加快阿斯巴甜的生产步伐。 5 结语 综上所述，目前国际国内甜味剂的发展趋势是高强度、无热量、安全性高，并采用增效剂，逐步向复合型甜味剂发展。参考资料：
企业战略管理是在20世纪60年后期才初步形成的，是企业面对激烈变化，严峻挑战的环境，作出的带的长远性、全局性的谋划或方案，它是企业经营思想的体现，是企业走向兴盛的生命力。企业战略具全局性、长远性、竞争性、纲领性、动态性、指导性、风险性、创新性和相对稳定性。为企业的经营方向描绘了一幅蓝图，因而必须具有前瞻性，必须用于指导企业的业务经营，而不应是业务经营的附属品。战略作为一种规划具有很强的策略性，它的目的在于赢得相对竞争对手的持续优势。
论文关键词： 企业战略策划 ；原有业务；新业务
绪论： 企业战略策划可以定义为一门关于如何制定、实施、评价企业战略以保证企业组织有效实现自身目标的艺术与科学。它主要研究企业作为整体的功能与责任、所面临的机会与风险，重点讨论企业经营中所涉及的跨越如营销、技术、组织。财务等职能领域的综合性决策问题。
第一章“企业”、“战略”、“企业战略”的渊源
企业是人们值得探究的学科
企业是从事生产、运输、贸易等经济活动的部门，企业的产生有力地推动了经济的发展，缓解就业压力，而在金融危机的今天，企业是人们值得探究的学科。美国的管理学家切斯特·巴纳德曾在他的代表作《经理的职能》一书中就道：“企业是一个物质、生物、个人、和社会几个方面因素构成的综合系统”。国外在企业经营管理领域中广泛使用战略概念是在1965年，是以美国学者安索夫的主要著作《企业战略》的问世为代表的。
“战略”一词早已存在，它源于战争和军事活动，它是战争实践、军事活动的理论概括，是指导战争全局的计划和策略，也就是克敌制胜的良策。早在我国的春秋时代、三国时代就成为我国历史上军事战略系统分析的典范，并被世界各国运用至今。
实例证明
毛泽东同志对战略含义的阐述更为深刻，颇有哲理。他在1963年末所著的《中国革命战争的战略问题》一文中指出：“一切带原则性的军事规律或军事理论，都是前人或今人做的关于过去战争经验的总结”、“只要有战争，就有战争的全局。研究带全局性的战争指导规律，是战略学的任务。研究带局部性的战争指导规律，是战略学和战术学的任务。”
企业战略就是企业面对激烈变化，严峻挑战的环境，力求得以生存和发展而作出的带有长远性、全局性的谋划或方案，它是企业经营思想的体现，是一系列战略性决策的结果，又是制订中长期计划的依据。
在人类社会的不断发展中，人们逐步把战略应用于广泛的领域，引用、运用于政党和政府的某一时期的政治活动，为实现总体目标所作的力量部署、对策、措施等战略规划，在经济活动领域中，指导国民经济或某些主要产业的发展都用战略性来部署。人们总认为企业战略是偶然决定的，或者认为它是最高决策者的信念、直觉的产物。在理论中常常以、仅仅用内容相关的“企业家活动”、“企业政策”、“长期计划”等名称出现。20世纪50年代末期，美国学者安索夫针对企业规模扩大并转向多种经营的形势，以确定企业目标作为决策的出发点，建立了自己的企业战略规划理论。1979年他又推出了另一部力作《战略经营》，研究以战略计划推向战略经营，分析了环境、战略、组织三者间的对应关系，进一步发展了战略模式的理论。20世纪80年代，战略管理得到了较大发展，经产业结构分析为基础的竞争战略理论占据了主导地位，从而形成了以资源、知识为基础的核心竞争力理论。
第二章企业战略策划的含义及发展历史
含义
根据理论和企业界多数人的看法，企业战略就是企业面对激烈变化，严峻挑战的环境，力求得以生存和发展而作出的带的长远性、全局性的谋划或方案，它是企业经营思想的体现，是一系列战略性决策的结果，又是制订中长期计划的依据。战略管理是一个包括战略制订（或规划开成）和战略实施的过程，也就是企业在制订和实施战略中作出的一系列决策和进行一系列活动，它由战略分析、战略选择和战略初稿三个主要部分组成。
发展历史
企业战略管理是在20世纪60年后期才初步形成，有学者将其形成过程分为四个阶段。
60年代：战略规划理论诞生60年代初期，安德鲁斯·克里斯滕森和安索夫奠定了战略规划的基础，他们重点论述了如何把商业机会与公司资源有效匹配，并论述了战略规划的作用。从60年代到70年代初，规划思想占据着战略的核心地位。
70年代：环境适应理论流行70年代是环境适应学源的年代。战略家越来越把环境的不确定性作为战略研究的重要内容，激烈的国际竞争与不确定性使人们更多地关注企业如何适应环境，即假设各种不同的市场环境，从而设计出各种不同的对策、措施来应对这些变化。在这一时期，管理不确定性变成了企业核心能力。
80年代：产业组织理论与通用战略研究哈滕和库伯通过对美国酿酒业的研究来探索战略与经营业绩之间的关系，尤其是解释经营业绩与战略及环境的关系，并认为业绩是战略与环境的函数。波特将产业组织理论引入战略研究，将重点放在行业特征分析上，强调市场力量对获利能力的影响。看来，交易成本理论、信息经济学、博弈论等纷纷被引入战略理论。80年代后期，许多学者把研究重点放在了跨国企业经营管理上。
90年代：资源基础论与核心能力说流行80年代后期人们越来越认识到，竞争无常规，没有通用战略，也没有万能灵丹，人们无法仅仅通过通用战略与企业特征来解释企业的优异表现，继而转向寻找企业竞争优势的源泉。80年代比较流行的产业理论被人们重新审视，甚至受到了普遍的批判。20世纪末，战略创新的理念，得到了深化，被人们广泛采用。由于经济全球化，技术信息化与知识经济时代的到来，企业界出现了一系列的战略创新。即大规模定制、虚拟组织、归核化、竞合等。
第三章企业战略的概序
类型与构成要素
从企业为达到战略目标所采用的途径、手段来看，企业战略的构成要素有经营范围、资源配置、竞争优势和协同作用四种。
企业战略一般分为企业总体战略和企业经营战略两大类。企业总体战略考虑的是企业应该选择进入哪种类型的经营业务。经营战略考虑的则是企业一旦选定某种类型的经营业务，应该如何在这一领域里进行竞争或运行。
内容、特点及作用
为企业的经营方向描绘了一幅蓝图，因而必须具有前瞻性，必须用于指导企业的业务经营，而不应是业务经营的附属品。
战略作为一种规划具有很强的策略性，它的目的在于赢得相对竞争对手的持续优势。而且，战略还应成为一种将企业各事业部门、各职能部门、不同
羚锐牌通络祛痛膏品牌定位战略 河南羚锐制药股份有限公司（以下简称“羚锐制药”），成立于1992年，2000年在上海证券交易所挂牌上市，是国内唯一一家以贴剂（膏药）为主的上市公司。在国内贴剂（膏药）市场，羚锐制药与天和、奇正形成了三足鼎立的局面。同时，羚锐制药也是贴剂（膏药）行业首个“中国驰名商标”的获得者。
2006年，从外部看羚锐制药的发展可谓一路顺风，波澜不惊。而对于企业内部而言，却刚刚经历了一场产品更名的风险，并且在背水一战中获得了胜利。
危机来临
羚锐制药面临产品更名的是骨质增生一贴灵。该品种是河南省批准的“保健药品”（后转为械字号），90年代以来销售额一直稳定在7000万左右，最高峰达到过8000万元。这个品种
在羚锐制药有着极其重要的地位，一方面是企业起家产品，同时也是对企业利润贡献最大的产品之一。
羚锐制药很早就意识到骨质增生一贴灵药健字号的身份可能存在政策风险。
而这个品种的疗效确切，市场基础也较好，于是羚锐制药在骨质增生一贴灵的基础上进行了新药申报。2000年5月27日，经国家药品监督管理局批准，核准产品正式品名为通络祛痛膏。2001年羚锐制药将以通络祛痛膏命名的新产品推出市场。
羚锐制药非常清醒地看到骨质增生一贴灵存在的政策变动风险，因此，如何迅速将骨质增生一贴灵的市场安全转移到通络祛痛膏上成为企业首要解决的问题。为此羚锐制药对通络祛痛膏进行了系列营销努力——聘请国内某著名营销策划公司，制定推广方案，在央视投入4000万广告费，大力宣传“骨质增生，关节疼痛，风湿痛，请用羚锐牌通络祛痛膏”，并在销售政策上给予倾斜等等。但出乎意料的是，通络祛痛膏当年销售仅4000万，而骨质增生一贴灵的销量仍然为7000万，显然骨质增生一贴灵的市场未被成功转移。
通络祛痛膏的惨败，使企业上下对于广告投入心存余悸。从此后，企业选择了“大终端小广告”的营销模式，在全国建立了近千人的销售队伍，其中终端促销员队伍达600人，希望来拉动通络祛痛膏的销售，而广告特别是大众传媒宣传基本停止了。然而，企业的努力也没有得到回报，通络祛痛膏的.年销售额下滑到2000万元左右，庞大的终端队伍在管理上耗费了企业管理层的大量精力，而骨质增生一贴灵在几乎没有得到任何营销支持的情况下，销售继续稳定在7000万元。
当羚锐制药用各种方法都未能将骨质增生一贴灵的7000万市场转移到通络祛痛膏上时，新的国家政策终于出台了。根据新规定，骨质增生一贴灵2006年必须停止生产，退出市场，这意味着以后市场上只能销售羚锐牌通络祛痛膏，羚锐制药将面临巨大的损失。为此，羚锐制药决策层经反复权衡考虑，最后决定再一次借助外脑力量，进行营销战略的全面调整。2005年11月，经过多次考察，羚锐制药确定成美营销顾问公司（以下简称成美）为其战略合作伙伴。
新定位，重拾一贴灵市场
成美的研究人员经过初步分析，认为要使骨质增生一贴灵的现有用户转而购买通络祛痛膏，首先需要明确目前购买骨质增生一贴灵的用户是谁，他们的需求是什么等，然后看通络祛痛膏是否能够满足这些需求。这是7000万市场能否转移的基础，因此也是研究的第一步。 经过各地终端走访，和促销人员的访谈，研究人员了解到尽管羚锐制药过去对骨质增生一贴灵的广告宣传包含骨质增生、风湿、关节痛、但其现有用户基本上为有骨质增生问题的患者。正如定位大师特劳特先生所言“命名是战略的重要组成部分”，“骨质增生一贴灵”的产品名天然就给人专治骨质增生的感知，导致一般风湿痛或者关节疼痛的消费者绕道，而部分骨质增生患者则成为忠诚顾客。
而通络祛痛膏的用户则非常分散，这是因为通络祛痛膏的产品名并未明确指明适用范围，而企业的广告宣传包含了骨质增生、风湿痛、关节痛，涵盖了几乎所有的肌肉关节疼痛，加
上企业对终端的任务压力，只要有人买膏药，羚锐制药促销员就强推通络祛痛膏，因此可以说购买通络祛痛膏的用户需求是多样的。根据羚锐制药一线销售人员的反馈，这2000万并非是从骨质增生一贴灵用户中转过来，主要是强力终端抓住的新用户，这些用户是非常不稳定的，可能撤掉终端促销员就会导致市场的丢失。
了解了这些信息，大家就不难理解为什么前期无法顺利将骨质增生一贴灵的市场转到通络祛痛膏上了，骨质增生一贴灵是专治骨质增生的膏药，而通络祛痛膏和市场上其他镇痛膏药没有什么不同，不如骨质增生一贴灵针对性强，自然难以转移，在消费者观念中这是两个完全不同的膏药。
看清楚这些存在于消费者头脑中的事实后，我们明确了——要想转移骨质增生一贴灵的7000万，就必须让消费者感知到通络祛痛膏就是原来的骨质增生一贴灵，还是那个专治骨质增生的膏药，它只是更名了而已。虽然这必定会然舍弃通络祛痛膏现有的2000万零散的市场，但研究人员经过与羚锐制药的深入沟通，提供翔实而全面的研究资料，最终企业痛下决心，同意成美的建议，舍弃这2000万市场，为新市场铺平道路。
为了转移骨质增生一贴灵的7000万市场，羚锐制药“被迫”接受聚焦“骨质增生”市场，但仍心存疑问，担心专注于骨质增生市场是否过于局限呢？毕竟骨质增生一贴灵过去十年间销量一直无法突破瓶颈，如果市场太小，而又为此舍弃了上述2000万市场，那结果不堪设想。 同时进一步研究发现，不仅是骨质增生一贴灵多年来出现销量瓶颈，奇正消痛贴、天和骨通贴膏均多年来没有出现增长，业内公认贴剂（膏药）市场的竞争格局已经形成，贴剂（膏药）市场的发展空间不大，这也是为什么羚锐制药减少广告投入的原因之一。
带着这些疑问，研究人员对贴剂（膏药）市场整体格局进行了研究。结果表明，表面上贴剂（膏药）市场形成了以奇正藏药、桂林天和、羚锐制药为代表的三家暂时领先，云南白药膏奋起直追的局面。但是在20多亿的贴剂（膏药）市场，三者销售金额总和不足整体贴剂（膏药）市场的30%，如果换成市场份额，因为奇正消痛贴每贴价格达到13元，骨质增生一贴灵4元左右每贴，天和骨通近2元每贴，而其他产品大多几毛一贴，如按销售数量计算，“三巨头”所占的市场份额远远低于30%。研究发现贴剂（膏药）市场尤其是二三级市场，主要被各地方性卫生材料厂生产的低价伤湿膏、麝香壮骨膏和虎骨膏之类的所占据。同时，市场上还有大量械字号膏药，如“苗老爹”、“贵州心意”等等。这些膏药凭借挂金等手段，在局部市场终端进行强力推销，也占据了不少市场。
研究人员经过综合分析认为，贴剂（膏药）市场并非格局已定，而是一个市场的成熟度相对较低，处于发展状态的市场，目前所谓的三足鼎立相当于马拉松在赛程不足一半的前三名而已，在未来一段时间里将存在着较大的市场空间。
整体贴剂（膏药）市场存在发展空间，让企业看到了一定的希望，但专注于骨质增生市场到底能有多大的市场前景仍需要一个明确的答案。毕竟市场上可以看到，无论是骨质增生一贴灵，还是天和骨通、奇正消痛贴以及云南白药膏宣传主题均为“痛就贴，包治一切疼痛”，尚未有品牌以病症细分市场的先例。成美针对这个问题从病理、药理等方面展开了研究。首先，发现骨质增生是现代人的常见病，如世界卫生组织统计资料显示，骨性关节炎（以骨质增生为病理特点）在女性患病率中占第四位，在男性中占第八位，60岁以上的人群中25%有骨性关节炎症状，而且随着现在人们长时间在电脑前的办公、游戏，，长时间的驾驶等，颈椎病、腰椎病等骨质增生病症已经迅速蔓延，而且呈现越来越年轻化的趋势，研究人员从以上信息判断，骨质增生用药市场有较大的市场基础。
骨质增生发病率高，消费者又倾向于专业用药原则，则细分市场可以成立。但现实情况是膏药是一个历史悠久的药品剂型，无论治疗何种问题，膏药都是通过“活血化瘀、消炎止痛”来缓解不适的，市场上没有一个贴剂（膏药）企业通过病症来细分市场的。从症状切入，细分市场，消费者容易接受吗？
针对这个问题，研究人员启用专业市场调研公司，对全国市场的消费者进行了调研。从调研中得知，首先，消费者认为骨质增生的发病是因为长了骨刺，而这与其他风湿痛、关节痛存在着差别。其次，消费者认为骨质增生的症状表现与其他病症是存在差别的：“骨质增生的症状主要表现为针扎一样的刺痛，更难以忍受，而风湿关节炎主要表现为钝痛等”。由于骨质增生症状的疼痛程度高，消费者对缓解疼痛的动机强烈，对膏药的价格敏感度较低，并且接受较高的价格，相对羚锐通络祛痛膏4元/贴左右的高价格而言，切入这个市场正逢其时。因此，消费者不仅接受骨质增生专用膏药，而且愿意用相对高的价格来解决骨质增生引起的不适。
综合以上信息，研究人员认为，对骨质增生专用膏药的细分市场存在，而且发病率高，消费者价格敏感度低，是贴剂（膏药）市场最值得占据的细分市场。过去由于缺乏企业的推广与教育，才造成了“骨质增生”非处方用药的细分市场影响力较小。
同时，从竞争角度开看，富有价值的“骨性关节炎（骨质增生）专用膏药”并没有被竞争对手所占据，而且天和骨通和云南白药膏的功能主治范围没有骨质增生，因此无法占据该定位，奇正消痛贴功能主治虽包含骨质增生等，但碍于现有市场构成也不大可能聚焦在骨质增生，这意味着竞争对手未来也难以占据。这为羚锐制药抢占“骨质增生专用膏药”定位赢得了时间。
那么对于富有价值的“骨性关节炎（骨质增生）专用膏药”市场，羚锐牌通络祛痛膏本身是否有这个实力和优势去占据这个市场呢？
羚锐通络祛痛膏产品是在骨质增生一贴灵基础上研发的，其功能主治中清楚明白地表明“用于骨性关节病瘀血停滞、寒湿阻络证，证见：关节刺痛或钝痛”即专门针对骨质增生问题，治疗骨质增生效果有保证，有产品力保证，过去十余年稳固的消费群也证明了这点。更为重要的是，看到了骨质增生专用膏药潜力后，经过企业后期积极争取，在新产品通络祛痛膏包装上保留了原产品名称“骨质增生一贴灵”，在产品包装上也按规定标注“通络祛痛膏在2000年新药批准前，系河南省批准的保健药品，其名称为骨质增生一贴灵”。如此一来，极大方便了骨质增生一贴灵老顾客进行有效对接。
经过上述研究，成美研究人员认为聚焦于“骨性关节炎（骨质增生）专用膏药”是现实的，能够将一贴灵市场实现安全转移。同时，从长远来看，如果羚锐制药能占据“骨质增生专用膏药”这个有价值的品牌定位，最终将形成自己独特的核心价值，给消费者一个购买的独特理由，可以长期建立强势品牌的目标。2006年1月，成美就上述研究结果，提交了《羚锐牌通络祛痛膏品牌战略研究报告》。经慎重考虑评定，羚锐制药接受了所有建议，并着手展开定位下的营销推广。
新定位，初显成效
2006年2月，宣传新定位的广告片拍摄完毕。在拍摄广告片之前，成美与羚锐制药市场部一起，与广告公司进行了深入的沟通，结合骨质增生膏药的主流消费群，确立“形象阳光”的俏夕阳舞蹈队作为羚锐通络祛痛膏的形象代言人，在广告创意上通过在新春晚会受到广泛好评的皮影戏演绎骨质增生症状，通过一群“活泼”的老年人在用过羚锐通络祛痛膏之后重现活力的画面，赢得了骨质增生患者的共鸣。由于一贴灵原有市场为全国市场，并看到市场前景的羚锐制药决定立即上央视，借助俏夕阳舞蹈组在春节联欢晚会的热度，“羚锐牌通络祛痛膏，骨质增生一贴灵”广告语传遍了中国的大江南北。
2008年，羚锐通络祛痛膏年销售量超过亿元，增长7千多万元，并且极大程度地带动了其他品种膏药的销售，羚锐制药贴剂年销量则达到4亿元，位居国内贴剂（膏药）销量第一。而09年上半年，羚锐通络祛痛膏销量已过亿，企业预计全年销量2亿元，而羚锐制药贴剂全年销量将稳过5亿元。由于品牌定位准确，广告有效地拉动了消费者，羚锐制药取消了沿袭十余年给经销商赊销的政策，全部采同现款现货。这证明羚锐通络祛痛膏已经进入了
强势品牌俱乐部，受到了强势品牌的待遇，极大程度降低了企业的财务风险。在终端上，羚锐制药改变了过去完全依赖人员强力推销的做法，裁减了4/5的导购人员，管理成本大幅下降，成功转为品牌拉动销售。
如果说销量是一个短期的指标，那么强势品牌的建立将是一个长期的目标，是一个企业可持续发展的根本。羚锐通络祛痛膏比销量增长更有意义的指标在于，解决了消费者为什么购买羚锐通络祛痛膏，给了消费者一个有价值的购买理由。并且抢占了骨质增生膏药的细分市场，形成了独特的品牌价值。
羚锐通络祛痛膏的营销成功，充分说明，在现代营销战争中，制定和实施成功的品牌战略才是赢得战争的关键，而目前仍让不少企业津津乐道的铺货率，强力促销等等“制胜法宝”，在残酷的市场竞争中，将很快变得稀松平常，乏善可陈——只不过是每个企业生存下来的必备条件而已，而制定正确的品牌定位战略才是企业致胜的“根本大法”。正如特劳特先生所言： ——定位已彻底改变了当今的营销操作。
一、 公司概况
我公司是一家整合创意价值与制造优势，专注于制造高性价比的办公用品和学生文具用品的集团公司。公司致力于提供舒适、有趣、环保、高性价比的文具用品，让人们享受实用过程并激发使用者创意。
公司凭借多年累积的强大系统资源，已经建立起在书写工具、修正工具、本册、PP、包袋、办公文具等多方面的综合优势。辰光的系统优势，体现为卓越的研发技术优势、管理效率优势、营销网络优势。
辰光领先的品牌与全球分享，全球资源的高效整合利用，是辰光高速发展的物质基础，也是全球知名品牌发展的必经之路。
二、产品介绍
1、书写工具系列
中性笔芯 中性笔 圆珠笔 活动铅笔 木头铅笔 钢笔 白板笔 荧光笔 记号笔 油漆笔 毛笔 台笔 签字笔 铅芯
2、修正工具
修正带 修正液 修正贴
3、橡皮类 4、尺类
套尺 直尺
5、胶类
胶棒
液体胶 白胶
6、画材类
油画棒 彩铅 橡皮泥 水彩笔
7、本册类
软抄本 硬抄本 铁钉本 活页本 缝线本 线圈本 胶套本
8、包袋类
书包 笔袋
时尚包包 便当袋 笔盒
9、PP类
文件夹 书套 纽扣袋 拉边袋 抽杆夹 文件袋 文件柜 文件架 档案夹
资料册 报告夹 板夹 名片夹 相册 风琴包 快劳夹 强力夹 单片夹 按钮袋 资料袋 记事板
10、桌面用品
图钉 工字钉 大头针 回形针 订书钉 订书机 起钉器
订书钉，订书器 打孔机 圆规 双面胶 铁夹 长尾夹 裁纸刀 美工刀 剪刀
笔筒/笔座 胶带 书立
11、电子类
迷你台灯 耳机 耳麦 计算器
论文关键词： 结核病;化学治疗;药物
抗结核药物是结核病化学治疗(简称化疗)的基础，而结核病的化学治疗是人类控制结核病的主要手段。结核病化疗的出现使结核病的控制有了划时代的改变，全球结核病疫情由此得以迅速下降。最早出现的有效抗结核药物当数链霉素(SM)。它发现于20世纪40年代，当时单用SM治疗肺结核2～3个月后就可使临床症状和X线影像得以改善，并可暂获痰菌阴转。对氨水杨酸(PAS)被应用于临床后发现，SM加PAS的治疗效果优于单一用药，而且可以防止结核分支杆菌产生耐药性[1]。发明异烟 肼 (INH)后，有人单用INH和联用INH PAS或SM进行对比治疗试验，再一次证明了联合用药的优势[2]。于是在此基础上产生了著名的结核病“标准”化疗方案，即SM INH PAS，疗程18个月～2年，并可根据药源和患者的耐受性将PAS替换为乙胺丁醇(EMB)或氨硫 脲 (TB1)，俗称“老三化”[3]。70年代随着利福平(RFP)在临床上的应用以及对吡 嗪 酰胺(PZA)的重新认识，在经过大量的实验后，短程化疗成为结核病治疗的最大热点，并取得了令人瞩目的成就[4，5]。当人类迈入2000年的今天，抗结核药物的研究已经获得了更进一步的发展，其中最引人注目的主要是利福霉素和氟 喹 诺酮这两大类药物，尤以后者更为突出。
一、利福霉素类
在结核病的化疗史上，利福霉素类药物的研究一直十分活跃。随着RFP的发现，世界各国出现了研制本类新衍生物的浪潮，相继产生了数个具有抗结核活性的利福霉素衍生物，但杀菌效果都不如RFP，RFP仍是利福霉素类药物中最经典的抗结核药物。
1.利福布丁(rifabutin，RFB，RBU)：RBU对RFP敏感菌的最低抑菌浓度(MIC)是低的(< μg/ml)，而对RFP耐药菌株的MIC明显增高(～ μg/ml)。此结果显示RFP与RBU存在交叉耐药;这么宽的MIC范围，又提示RFP耐药菌株对RBU有不同程度的敏感性，敏感比例高达31%。在MIC< μg/ml的结核分支杆菌株，或许可把RBU考虑为中度敏感[6]。RBU的亲脂性、透过细胞壁和干扰DNA生物合成的能力高于RFP，使之能够集中分布在巨噬细胞内而具有较强的活性。
RBU也有其不足之处。如RBU的早期杀菌作用不如RFP[7]，可能与其血浆浓度低有关。有研究结果表明，RBU口服剂量300 mg 4 h后的峰值浓度仅为 μg/ml，比同剂量RFP的峰值约低10倍。究其原因，可能与RBU的口服生物利用度和血清蛋白结合率均低有关，前者只有12%～20%，后者仅为RFP的25%。
临床上已将RBU试用于不同类型的结核病人。香港胸腔协会的研究结果表明，在治疗同时耐INH、SM和RFP的结核病患者中，RBU和RFP的效果几乎相等[8]。但已有研究表明，RBU对鸟分支杆菌复合群有明显的作用。
2.苯并恶 嗪 利福霉素-1648(KRM-1648)：苯并恶 嗪 利福霉素-1648属于3-羟-5-4-烷基 哌 嗪 ，为苯并恶 嗪 利福霉素5种衍化物之一。本品比RFP的MIC强16～32倍。小鼠实验结核病治疗结果显示：单剂KRM-1648 3 mg/kg的疗效明显优于RFP 10 mg/kg，与HE联用亦比RFP HE疗效佳。KRM-1648和其它利福霉素类的交叉耐药也必然是一问题，但纲谷良一[9]认为：由于KRM-1648比RFP有更强的杀菌作用，即使结核分支杆菌对RFP具耐药性，本药也能发挥一定的杀菌作用。
最近芝加哥的一份动物实验研究结果表明，KRM-1648、RBU和RFP这三种相类似的药物均对耐多药结核病(MDR-TB)无效[10]。
3. 利福喷丁(rifapentine， DL473， RPE， RPT)：RPT又名环戊基 哌 嗪 利福霉素，于1976年由意大利Leptit公司首先报道，我国紧跟其后于1977年就已着手研制，并在1984年应用于临床。该药为RFP的环戊衍生物，据Arioli等[11]报告，其试管中的抗菌活力比RFP高2～10倍。本品口服后，胃肠道吸收良好，并迅速分布到全身组织中，以肝脏为最高，其次为肾、脾、肺及心脏，在脑组织中也有分布。人口服后4 h即达血浓度高峰。RPT的蛋白结合率可达98%～99%，因此组织停留时间长，消除半衰期时间亦较RFP延长4～5倍，是一种高效、长效抗结核药物。
我国使用该药替代RFP对初、复治肺结核进行了对比研究，每周顿服或每周2次服用RPT 500～600 mg，疗程结束时痰菌阴转率、病变有效率和空洞关闭率与每日服用RFP组相比，疗效一致，未见有严重的药物毒副反应。本药不仅有满意的近期效果，而且有可靠的远期疗效[12]。由于RPT可以每周只给药1～2次，全疗程总药量减少，便于督导，也易为病家所接受。
二、氟 喹 诺酮类(FQ)
第三代氟 喹 诺酮类药物中有不少具有较强的抗结核分支杆菌活性，对非结核分支杆菌(鸟胞分支杆菌复合群除外)亦有作用，为临床治疗开拓了更为广阔的前景。由于结核分支杆菌对氟 喹 诺酮产生自发突变率很低，为1/106～107，与其他抗结核药之间无交叉耐药性，目前这类药物已成为耐药结核病的主要选用对象。
氟 喹 诺酮类药物的主要优点是胃肠道易吸收，消除半衰期较长，组织穿透性好，分布容积大，毒副作用相对较小，适合于长程给药。这类化合物抗菌机制独特，通过抑制结核分支杆菌旋转酶而使其DNA复制受阻，导致DNA降解及细菌死亡。氟 喹 诺酮在肺组织、呼吸道粘膜组织中有蓄积性，浓度均超过结核分支杆菌的MIC。感染部位的组织浓度对血药浓度的比值较正常组织中高，在痰、支气管粘膜、肺等组织的药浓度/血清浓度为2或更高，显示了对肺结核的强大治疗作用。
1.氧氟沙星(ofloxacin， OFLX)：OFLX对结核分支杆菌的MIC约～2 μg/ml，最低杀菌浓度(MBC)为1～2 μg/ml，在下呼吸道的组织浓度远高于血清浓度。OFLX有在巨噬细胞内聚积的趋势，在巨噬细胞中具有与细胞外十分相近的MIC，与PZA在巨噬细胞中产生协同作用。OFLX与其他抗结核药之间既无协同作用也无 拮 抗作用，可能为相加作用[13]。
OFLX的临床应用已有若干报道，尽管人体耐受量仅有中等程度抗结核作用，但不论对鼠实验结核或人结核病治疗均有肯定疗效。现在香港将OFLX与其它可供使用的配伍药一起，常规用于少数耐多药的慢性肺结核病人[8]。
我院采用含有OFLX的化疗方案治疗耐多药肺结核，获得了痰菌培养2个月阴转率50%、3个月62%以及6个月75%的可观效果。厂家推荐的用于治疗严重呼吸道感染的剂量为400 mg 2次/日。有人对22例单用OFLX 300 mg/d或800 mg/d治疗，持续9个月到1年，所有病人耐受良好，并显示较大的剂量效果较好[6]。多次用药后，血清或各种体液中无临床上明显的蓄积作用，有利于肺结核的长程治疗。人体对OFLX的最大耐受量为800 mg/d，我院选择的经验剂量为300 mg 2次/日。
2.环丙沙星(ciprofloxacin，CPLX， CIP)：CIP对结核分支杆菌的MIC和MBC与OFLX相似，具有很好的抗菌活性，但由于有人认为该药在试管内和RFP一起应用有 拮 抗作用，所以临床应用的报道也还不多。CIP因胃肠吸收差，生物利用度只有50%～70%，体内抗结核活性弱于OFLX。基于上述因素，OFLX被更多地用于耐药结核病。
3.左氟沙星(levofloxacin， DR-3355， S-OFLX， LVFX)：1986年开发的LVFX为OFLX的光学活性L型异构体，抗菌活性要比D型异构体大8～128倍。在7H11培养基中，LVFX抗结核分支杆菌的MIC50、MIC90均为 μg/ml。在7H12培养基中对敏感菌及耐药菌的MIC为～1 μg/ml(MBC1 μg/ml，)，比OFLX强1倍。与OFLX一样，LVFX亦好聚集于巨噬细胞内，其MIC为 μg/ml(MBC是2 μg/ml)，抗结核分支杆菌的活性也是OFLX的2倍。两者之间之所以产生这样的差异，可能与它们抗DNA旋转酶的活性不同有关[14]。
LVFX口服吸收迅速，服药后1 h血药浓度达 μg/ml，达峰时间(±) h。服用LVFX 4 h后痰中药物浓度平均 μg/ml，高于同期平均血液药物浓度 μg/ml，证明本品在体内吸收后渗透入支气管-肺屏障的浓度极高。而且，该药的副反应发生率只有。LVFX良好的抗菌活性、优良的药物动力学和较高的安全性以及与其他抗结核药间的协同作用[15]，使LVFX正逐步替代OFLX而成为MDR-TB的主要治疗药物。
4.司氟沙星 (sparfloxacin， AT-4140， SPFX) 与洛美沙星(lomefloxacin， LMLX)：SPFX是现行氟 喹 诺酮类中抗结核分支杆菌活性较高的品种。SPFX的MIC为 μg/ml，MBC μg/ml，较OFLX和CIP强2～4倍，亦优于LVFX。采用SPFX 50 mg/kg(仅相当于OFLX的1/6)就完全能够控制鼠结核病，临床上为达到最佳治疗结核的效果，宜采用400 mg/d。但SPFX对脑脊液的渗透有限，单次口服200 mg后脑脊液中的药物浓度分别低于或 mg/L。
LMLX对结核分支杆菌亦具有活性，但弱于对其它革兰阴性菌和阳性菌的活性。用于抗结核的剂量为400 mg 2次/日，如治疗超过一个月的患者可改为400 mg 1次/日。Primak等对43例初治肺结核用本药或RFP联用其它抗结核药进行疗效对比，3个月的痰菌阴转率不逊于RFP组。
SPFX与LMLX和氟罗沙星(fleroxacin)一样，因光毒性，使其在临床上的应用受到一定限制。
5. 莫西沙星(moxifloxacin， MXFX， Bay12-8039)：MXFX因附加的甲基侧链可增加抗菌活性，属第三代 喹 诺酮药物。对结核分支杆菌的MIC为 mg/L，虽体外活性大致与SPFX和克林沙星(clinafloxacin)相当;体内如在鼠实验结核中，克林沙星无活性，而MXFX的杀菌力较SPFX更高[16]。MXFX对治疗结核具有一定的开发潜力。
尽管上述氟 喹 诺酮类药物具有较好的抗结核作用，但无论如何也不能和RFP相提并论[17]。由于氟 喹 诺酮类药物影响年幼动物的软骨发育，对儿童和孕妇的安全性至今尚无定论，原则上暂不考虑用于这二类人群。
三、吡 嗪 酰胺
PZA是一种传统的抗结核药物，后来对它的杀菌作用又有了新的认识。根据Mitchison[18]的新推论，虽治疗开始时病灶内大多数细菌存在于细胞外，但当其中某些菌引起炎症反应使pH下降，部分细菌生长受抑制，此时PZA较INH更具杀菌作用。所以在短程化疗开始的2个月中加用PZA是必需的，可以达到很高、几乎无复发的治愈率。目前国外正在研制新的吡 嗪 酸类衍化物[20]。
四、氨基糖苷类
1.阿米卡星(amikacin，AMK)：卡那霉素由于它的毒性不适合于长期抗结核治疗，已逐渐被AMK所替代。AMK在试管中对结核分支杆菌是一种高效杀菌药，对大多数结核分支杆菌的MIC约为4～8 μg/ml。肌注 mg/kg(相当于 g/50 kg)，1 h后平均血的峰浓度(Cmax)为21 μg/ml。美国胸科学会(ATS)介绍的肌注和静脉滴注的剂量均为15 mg/kg[6] ，并将AMK列入治疗MDR-TB的主要药物中。
尽管AMK的耳毒性低于卡那霉素，但在条件许可的情况下，应监测该药的血浓度以确保剂量足够但不过高。具体做法可考虑每月测定一次高峰血液药物浓度，推荐峰浓度(静脉注射30 min后，肌肉注射60 min后)为35～45 μg/ml，可据此进行剂量调节。如果患者年龄在60岁或以上时，需慎用，因为AMK对年老患者的肾脏和第八对听神经的毒性较大。
2.巴龙霉素(paromomycin)：巴龙霉素是从链霉菌(streptomyces rimosus)的培养液中获得的一种氨基糖苷类药物，有研究认为它具有抗结核作用[19]。Bates[20]则将其作为一种新的抗结核药物，并用于MDR-TB。
五、多肽类，结核放线菌素-N(tuberactinomycin-N，TUM-N;enviomycin，EVM)
结核放线菌素-N的'抗结核作用相当于卡那霉素的1/2，它的优点是对肾脏和听力损害比紫霉素和卡那霉素低。鉴于此药对耐SM或KM菌株有效，可用于复治方案。常用剂量为1 g/d，肌肉注射，疗程不超过3个月。上海市肺科医院临床应用的结果表明，密切观察下肌肉注射结核放线菌素-N 1 g/d 14个月，未观察到明显的药物副反应。
六、氨硫 脲 衍生物
较引人注目的是2-乙酰 喹 啉 N4吡咯烷氨硫 脲 ，MIC为 μg/ml，优于TB1。国内单菊生等报告的15种氨硫 脲 衍生物有4种具体外抗结核分支杆菌作用，MIC范围在～ μg/ml之间，其中以乙 烯 基甲基甲酮缩TB1对小鼠实验性结核病的疗效为著。
七、吩 嗪 类
这是一类用于麻风病的药物，近年来也开始试用于耐药结核病，其中对氯法齐明(氯苯吩 嗪 ， clofazimine， CFM， B663)的研究最多[21]。CFM是一种吩 嗪 染料，通过与分支杆菌的DNA结合抑制转录而产生抑制分支杆菌生长的效果，对结核分支杆菌和牛分支杆菌的MIC为～ μg/ml。一般起始剂量为200～300 mg/d，当组织饱和(皮肤染色)时减为100 mg/d。它的另外一个重要作用是与β干扰素合用，可以恢复由结核分支杆菌25片段引起的细胞吞噬和杀菌活性的抑制作用，从而成为吞噬细胞的激发剂，属于免疫治疗的一部分，已经超出了单纯化疗的范畴[22]。CFM可引起严重威胁生命的腹痛和器官损害，应予以高度重视[23]。
有人报道，在11个吩 嗪 类似物中有5个体外抗结核分支杆菌活性等于或优于CFM(MIC90≤ μg/ml)，其中以B4157最强(MIC90为 μg/ml)，但仍在进一步研究之中[21]。
八、β内酰胺酶抗生素和β内酰胺酶抑制剂
结核分支杆菌也产生β内酰胺酶，但β内酰胺酶抑制剂如克拉维酸、舒巴坦在单用时并不能抑制结核分支杆菌的生长，而是通过抑制β内酰胺，使β内酰胺酶类抗生素免遭破坏[24]。当β内酰胺酶抑制剂与不耐酶的广谱半合成青霉素联合使用时，能大大增强这类青霉素的抗结核分支杆菌作用。其中的最佳联用当数氨 苄 西林或阿莫西林与克拉维酸的等摩尔复合剂[25]。一项27株结核分支杆菌的试管实验结果显示，阿莫西林单用时的MIC>32 mg/L，而与克拉维酸联用时MIC下降至4～11 mg/L，效果增加了2～7倍。这类代表性的复合剂有阿莫西林-克拉维酸(奥格孟汀，augmentin)，氨 苄 西林-克拉维酸和替卡西林-克拉维酸(特美汀，timentin)[26]。值得注意的是，氨 苄 西林加丙磺舒远远高于氨 苄 西林与克拉维酸联用时对结核分支杆菌的MIC90。如单用氨 苄 西林口服 g后的血清峰值为18～22 mg/L，加用1 g丙磺舒后可上升至25～35 mg/L。
由于β内酰胺酶类抗生素很难穿透 哺 乳动物的细胞膜而进入细胞内，有可能限制这类药物抗结核治疗的效果[27]。目前，这类药物的抗结核研究还限于实验阶段。
九、新大环内酯类
本类抗结核分支杆菌作用最强的是罗红霉素(roxithromycin， RXM， RU-28965)，与INH或RFP合用时有协同作用。其它还有甲红霉素(克拉霉素，clarithromycin， CAM， A-56268)和阿齐霉素(azithromycin， AZM， CP-62933)，主要用于非结核分支杆菌病的治疗[28]。
十、硝基咪 唑 类
近年来的研究认为，5-硝基咪 唑 衍生物作为新的抗结核药物具有相当好的开发前景。此类药物中的CGI-17341最具代表性，体外抗结核分支杆菌活性优于SM，可与INH和RFP相比拟，对结核分支杆菌的敏感菌株的MIC为～ μg/ml。实验动物中该药对感染结核分支杆菌小鼠的半数有效量(ED50)为 mg/kg，而INH和RFP的半数有效量分别为(～)和(～) mg/kg。其疗效与剂量显著相关，20、40、80 mg/kg的生存时间分别为(±) d、(±) d和(±) d。但是，5-硝基咪 唑 衍生物的抗结核研究尚未应用于临床。
十一、吩噻 嗪 类
吩噻 嗪 类中的氯丙 嗪 在早期的文献中报告能改善临床结核病，其浓度为～ μg/ml时能抑制巨噬细胞内结核分支杆菌，并增强SM、INH、PZA、RFP和RBU对抗细胞内结核分支杆菌的作用，该类药物中的 哌 嗪 衍生物三氟拉 嗪 (triluoperazine)，也有与之相类似的效果。
十二、复合制剂
抗结核药物复合制剂的研制主要是为了提高病人的依从性和增加药物的杀菌效果。复合制剂有杀菌剂与抑菌剂、杀菌剂与增效剂等多种形式，一般是两药复合，也有三药复合的情况。部分复合制剂的药效仅仅是单药累加效应，目的是提高病人的依从性;另一部分则不仅提高了依从性，也起到了增进药物疗效的作用。
在众多复合剂中，力排肺疾(Dipasic)是最为成功的一个品种，它以特殊方法将INH与PAS分子化学结合。动物实验结果显示，力排肺疾较同剂量INH的效果高5倍，亦明显高于以物理方式混合的INH加PAS，而且毒性低、耐受性良好、容易服用、耐药发生率低。近年来，国内已开始自行生产这类制剂，如结核清、百生 肼 、力康结核片和力克肺疾等。
力排肺疾的临床应用有两大趋势，一是用于耐药结核病，二是用于轻型儿童结核病。用于耐药结核病的理论依据是：自从短程化疗问世以来，临床上已很少使用PAS，可望结核分支杆菌对PAS有较好的敏感性;再就是二药分子化学结合而产生的增效结果。力排肺疾服用方便，毒副反应少，更适合于儿童结核病患者。
其它复合剂型还有卫肺特(Rifater，HRZ)和卫肺宁(Rifinah，HR)，这些复合剂只是物理性混合药物，本质上和组合药型类似。
已有的研究结果表明：使用复合剂的头8周痰菌阴转率为87%，高于单剂联合的78%;副作用前者为，低于后者的，但也有副作用以前者为高的报道;使用上复合剂较单剂联合更方便，有助于提高病人的可接受性[29]。
以上虽罗列了数大类药物在抗结核研究方面的进展，但应该认识到这些只不过是抗结核药物研究重新开始的序幕。因开发一种新的抗结核药物既需要财力和时间，还要评估其在试管和临床试用的效果，并非易事。从前一段时间看，由于发达国家的结核病疫情已经下降，而且认为已经有了有效的抗结核药物，而发展中国家无能力购置昂贵的药物，这些都是为什么尚无治疗结核病新药问世的一些理由。由于目前伴有HIV感染的结核病发病率增加和耐多药结核分支杆菌的出现，以及预料今后耐RFP菌株的发生率将会增高，所以导致急需迅速开发新的抗结核药物。抗结核新药的研究，在美国、欧洲和亚洲的实验室，已经从过去10年基本静止状态发展到一个活力相当大的时期。虽然Hansen疾病研究实验室筛选了可能用于抗结核的近5 000种化合物，但还没有发现高质量的化合物，而且该项目的因素评估工作还需要数年之久。何况即使在实验室初步证实有效的药物，用于人体是否有效和足够安全，尚待揭示，可谓任重道远。抗结核药物研究除直接开发新药外，还要认识到随着靶向释药系统的发展，利用脂质体或单克隆抗体作载体，使药物选择作用于靶位，增加药物在病变局部或细胞内的浓度，以改进疗效。文献早已报道了脂质体包埋的INH和RFP对鼠实验结核病的治疗取得良好效果。有人以携有吞噬刺激素(tuftsin)的RFP脂质体治疗实验鼠结核病，每周2次，共2周，使小鼠肺脏活菌数下降的效果比游离RFP至少强2 000倍，其疗效非同一般。目前脂质体虽尚无制剂上市供临床应用，但为今后提高难治性结核病的疗效、降低副反应，提供了令人鼓舞的前景。由此来看，未来结核病化疗的研究重点将仍在于寻找更为高效的杀菌剂或(和)灭菌剂，进而减少服药数量和服药次数、缩短化疗疗程、提高病人的依从性。
海洋生物来源药物先导化合物的研究进展【摘要】海洋生物中活性物质丰富，本篇文章对国内外近3年来从海洋生物中分离提取到的萜类化合物以及糖苷类化合物进行了归纳，并对其研究趋势进行了展望。这些新发现的萜类化合物广泛分布于海藻、珊瑚、海绵以及一些海洋真菌等海洋生物中，主要以单萜、倍半萜、二萜、三萜结构型式存在；而糖苷类化合物在海藻、海绵、海参、海星等海洋生物中发现大部分以糖苷脂、甾体糖苷、萜类糖苷型式存在。【关键词】海洋生物萜类化合物糖苷类生物活性【Abstract】.【Keywords】Marineorganism;terpenoid;glycoside;bioactivity海洋是生命之源，由于海洋环境的特殊性，具有高压、低营养、低温（特别是深海）、无光照以及局部高温、高盐等生命极限环境，海洋生物适应了海洋独特的生活环境，必然造就了海洋生物具有独特的代谢途径和遗传背景，必定也会有新的、在许多陆地生物中未曾发现过的新结构类型和特殊生物活性的化合物。萜类物质是一类天然的烃类物质，其分子中具有异戊二烯(C5H8)的基本单位。故凡由异戊二烯衍生的化合物，其分子式符合(C5H8)n通式的均称萜类化合物(terpenoids)或异戊二烯类化合物（isopenoids）。但有些情况下，在分子合成过程中由于正碳离子引起的甲基迁移或碳架重排以及烷基化、降解等原因，分子的某一片断会不完全遵照异戊二烯规律产生出一些变形碳架，它们仍属于萜类化合物。海洋生物中萜类化合物主要以单萜、倍半萜、二萜、二倍半萜为主，三萜和四萜种类和数量都较少，且大部分以糖苷形式存在。萜类化合物是海洋生物活性物质的重要组成部分，广泛分布于海藻、珊瑚、海绵、软体动物等海洋生物中，具有细胞毒性、抗肿瘤活性、杀菌止痛等活性作用。糖苷的分类有多种方法，按照在生物体内是原生的还是次生的可将其分为原生糖苷和次生糖苷（从原生糖苷中脱掉一个以上的苷称为次生苷或次级苷）；按照糖苷中含有的单糖基的个数可将糖苷分为单糖苷、双糖苷、三糖苷等；按照糖苷的某些特殊化学性质或生理活性可将糖苷分为皂苷、强心苷等；按照苷元化学结构类型可分为黄酮糖苷、蒽醌糖苷、生物碱糖苷、三萜糖苷等，海洋类的糖苷大部分是按照此特点分类的，主要包括鞘脂类糖苷、甾体糖苷、萜类糖苷和大环内酯糖苷等，在很多海洋生物如海藻、珊瑚、海参、海绵等中均发现有糖苷类化合物存在。已有的研究表明海洋糖苷类成分大都具有抗肿瘤、抗病毒、抗炎、抗菌、增强免疫力等生物活性。抗白血病和艾氏癌药物阿糖胞苷Ara-C(D-arabinosylcytosine)1、抗病毒药物的Ara-A2以及Ara-C的N4-C16-19饱和脂肪酰基化衍生物3是海洋糖苷类药物成功开发的典范〔1〕。本篇文章对国内外自2005年来从海洋生物中分离提取到的萜类化合物以及糖苷类化合物进行了总结。1萜类化合物单萜2005年等人〔2〕对从红藻Plo
中医药学毕业论文题目
要想写好论文，就要从定一个好的题目开始。以下是我分享的中医药学毕业论文题目，一起来学习吧！
一、中医药学毕业论文题目
中药方剂治疗宫颈糜烂的临床疗效观察
《组合中药学》及其理论系统的建立
—种基于寒性对照抗原的中药药性物质基础研究的新方法
中药外敷治疗静脉炎的疗效观察与护理
中药电泳指纹图谱的构建与应用研究
加入WTO条件下中药行业发展对策研究
中药电导入对关节影响的实验研究
中药质量控制多维指纹图谱共有峰率和变异峰率双指标序列分析法研究 液相色谱和光谱法结合化学计量学用于中药指纹图谱研究
中药安全性问题探悉
论中药的专利保护
论中药的双向调节
攻下清热活血中药对重症胰腺炎大鼠胰腺肿瘤坏死因子-α和白细胞介素-1β基因表达的影响
近年来我国中药的安全性评价研究现状
中药超微细化及有效成分溶出特性研究
肝外DHBV复制治疗学意义及中药体外抗肝纤维化筛选平台的探讨 抗IBDV中药筛选、作用机制及其临床应用研究
中药对骨髓间充质干细胞免疫调节作用干预的实验研究
中药细胞级微粉碎技术在中药制剂中的应用
针刺中药联合治疗在围绝经期失眠症中的临床研究
基层医院使用小包装中药饮片探讨
中药（新药）临床疗效综合评价的方法学研究
中药注射剂不良反应分析
中药注射剂不良反应的常见原因分析
中药治疗下肢骨折术后肿胀118例临床疗效探讨
中药企业创新路径选择——以香港维特健灵和培力为借鉴
浅谈中药制剂标准化与质量控制科学化
面向新版GMP的中药饮片生产质量管理研究
薄层扫描色谱在中药质量评价中应用的研究
中药鉴定技术的研究进展
补肾中药对体外培养成骨细胞增殖和功能的影响
中药公司投资价值分析
中药外敷及口服扶他林联合微波治疗膝骨性关节炎的护理
我院中药注射剂的应用和不良反应的分析
中药骨康对破骨细胞活性及凋亡的影响
中药对LPS诱导单核巨噬细胞增殖的抑制作用及其差异蛋白质分析 中药四性的研究（Ⅰ）
中药饮片在临床应用中存在的问题及对策
中药饮片在临床应用中存在的问题及对策
中药对细胞色素P450影响的研究进展
术前、术后使用中药结合外剥内扎治疗混合痔的临床效果观察 三伏天应用中药穴位敷贴治疗过敏性鼻炎的疗效观察及护理
拟除虫菊酯生殖毒性及中药干预作用的研究
三种中药有效成份抗人绒癌耐药细胞JAR/MTX作用的体外研究
中药“通腑洁肠汤”对不全性肠梗阻结直肠癌术前肠道准备的效果观察 两种中药方剂联合甲氨喋呤治疗异位妊娠的作用探讨
中药四气理论的现代研究
二、中药治疗肝癌研究现状论文主要内容
原发性肝癌是临床上常见的恶性肿瘤之一。我国原发性肝癌多具有乙型肝炎和肝硬化背景，起病隐匿，进展迅速，确诊时往往已是晚期，患者生存期较短，预后差。积极探寻符合我国国情，高效且不良反应少的系统化中西医联合治疗方案是肝癌治疗的.重要课题。
对于肝癌的认识，中医认为属于“症瘕”“、积聚”、“黄疸”、“肝积”的范畴。已有临床疗效观察研究表明，中医药治疗肝癌的优势一方面在于能有效稳定病情，减轻毒副作用，改善临床症状，延长患者带瘤生存时间，使部分患者肿瘤缩小;另一方面治疗费用相对低廉。因此中医药治疗成为肝癌治疗中不可或缺的重要组成部分。
1中药治疗肝癌的理论基础中医认为肝癌的病因及病机为外受寒邪、损伤脾胃、肝气郁滞、气滞血瘀、结而成积。中医治疗应以清热解毒和活血化瘀为主，同时配合益气健脾和疏肝理气，并与手术、介入、放化疗等其他方法联合应用，可起到减毒增效之功效。具有益气健脾、活血化瘀、清热解毒、软坚散结、柔肝止痛等功效的中药经常被用于肝癌的治疗并取得临床疗效，临床应用及现代药理学研究较多为“有毒”中药及活血化瘀中药。
“有毒”中药与肝癌治疗 中医认为恶性肿瘤与“毒邪”有关，因此“以毒攻毒”为重要治疗方法，即用峻猛中药以攻邪。历代医家有颇多论述，如虞抟《医学正传》中“大毒之病，必用大毒之药以攻之”[1]，明代罗天益《卫生宝鉴》“凡治积非有毒之品攻之则不可”[2]。这种“以毒攻毒”的方法目前在肝癌的治疗中也经常应用，常用的此类中药有、蜂房、全蝎、水蛭、蜈蚣、蟾蜍、守宫、常山、半夏、天南星、马钱子、巴豆、附子和乌头等。
活血化瘀中药与肝癌治疗 气滞血瘀证是肝癌患者常见临床症候，历代医家常从气血运行失常而致气滞血瘀来探讨肿瘤形成的病机。如《圣济总录》认为“瘤之为义，留置而不去也，气血流行不失其常，则形体平和，或余赘及郁结壅塞，则乘应投隙，瘤所以生”[3]。王清任《医林改错》认为“肚腹结块，必有形之血也，血受寒则凝结成块，血受热则煎熬成块”[4]。
因此行活血化瘀也是中医药治疗肝癌的常用方法，常用中药有丹参、赤芍、三棱、水蛭和等。
中药治疗肝癌具有广泛的理论基础，在浩如烟海的中医古籍中不乏与肝癌相关病症的治疗，这些相关病症与肝癌及其并发症的对应是否精确还值得商榷。加强文献学的进一步细化整理研究是深入发掘中医治疗肝癌理论基础必不可少的环节，也是增强中医治疗肝癌说服力的重要途径。
2中药治疗肝癌的实验研究中药治疗肝癌的实验研究主要包括中药复方和单味中药的研究。随着分子生物学广泛应用于中医药研究，利用现代分子生物学技术研究中医药防治肝癌的机制，筛选抗肿瘤中药复方及单味中药成为重要的研究方向。
中药复方抗肝癌作用机制的研究 历代古方中可用于肝癌治疗的中药复方较多，临床上常常根据肝癌的不同证型，选取与之对应的方剂进行加减治疗。如李江等[5]通过研究证实，采用水煎法、梯度乙醇提取法及醇水法从小柴胡汤中获得的提取物对小鼠H22肝癌实体瘤生长有明显的抑制作用，且具有提高荷瘤宿主免疫功能的作用。季幸姝等[6]通过观察膈下逐瘀汤对肝癌Bel7402细胞和大鼠肝癌组织中丝/苏氨酸激酶蛋白及FIEN编码蛋白表达的影响，发现P13K/Akt信号转导通路相关蛋白PA kt水平的降低和PT EN蛋白水平的升高可能是膈下逐瘀汤抗肝癌的主要作用机制之一。杜标炎等[7]研究发现六味地黄丸联用对小鼠移植性肝癌自杀基因治疗具有一定的增效作用，其疗效优于单纯自杀基因疗法或单纯六味地黄丸治疗。进一步研究发现，六味地黄丸含药血清对自杀基因系统10% tk/GCV杀伤大鼠肝癌CBRH7919细胞具有协同增效作用，且有一定的量效关系。
中药复方治疗肝癌的疗效不可否认，但目前存在的问题是中药复方成分的复杂性使其作用机制难以应用单一的药理途径阐明。以辨证论治为特色的中医个体化诊疗要得到推广，必须进行具有统计学说服力的临床研究，解决这个问题应使临床研究对象的选取进一步细化，在此基础上使中药复方规范化，同时通过网络药理学等方法对中药治疗作用产生的人体综合生物效应进行整体观察和分析，增强中药治疗肝癌有效性的可信度和可重复性。
单味中药抗肝癌作用机制的研究 中药单体能在诱导肝癌细胞凋亡、抗肝癌细胞侵袭及转移、诱导肝癌细胞分化、抗肿瘤血管生成、抑制癌基因表达、促进抑癌基因表达、逆转肿瘤多药耐药等多个环节抑制肝癌的发生和发展。陈小义等[8]研究发现， mol/L及以上浓度蟾蜍灵对SMMC 7721细胞具有显著细胞毒作用，细胞生长相关基因P21wafl/cipl在蟾蜍灵诱导下表达上调，同时受P21wafl/cipl调控的增殖细胞核抗原的表达下降，二者呈负相关，提示中药可通过直接杀伤肝癌细胞和抑制其增殖而发挥抗癌效应。黄应申等[9]以10 mmol/L脂蟾毒配基处理Bel 7402细胞24 h后，发现癌细胞出现凋亡的形态变化，其凋亡率明显高于对照组细胞;脂蟾毒配基引起线粒体膜电位下降，释放入胞质中的细胞色素c增多，促进Caspase 3蛋白活化，抑制Bcl 2蛋白表达，诱导细胞凋亡，其诱导凋亡作用可能通过线粒体通路实现。黄炜等[10]探讨了18 β-甘草次酸和甘草酸对Bel 7402细胞增殖的抑制和诱导分化作用，揭示二者有抑制人肝癌细胞增殖和诱导分化的作用。魏志霞[11]研究发现，川芎嗪可提高SMMC7721/多柔比星细胞内化疗药物的浓度，增强多柔比星作用，表明从中药筛选出低毒的多药耐药逆转剂是可能的。
何芳等[12]探讨人参皂苷Rg3联合三氧化二砷对肝癌裸鼠移植瘤模型的治疗作用，发现人参皂苷Rg3能通过抑制肿瘤新生血管形成，明显降低肿瘤内微血管密度;人参皂苷Rg3与As203联合应用能明显抑制裸鼠肝癌移植瘤的生长。罗明等[13]通过采用腹腔注射苦参碱和氧化苦参碱观察二乙基亚硝胺诱发肝癌的大鼠肝脏病理改变、肝表面癌结节数和血清ALT、GGT、ALP 的变化，发现苦参碱和氧化苦参碱组的大鼠体重明显高于模型组，肝表面癌结节数、肝/体重比和血清ALT、GGT 明显低于模型组(P<)。而 ALP 升高，说明苦参碱和氧化苦参碱能延缓二乙基亚硝胺诱发大鼠肝癌形成，保护肝细胞免受损伤。
单味中药治疗肝癌的研究较中药复方研究更为深入，其原因在于相对于中药复方，单味中药的有效成分相对容易确定，其量效关系及药理学、药代动力学研究较中药复方易进行。目前的问题之一在于此类研究较多采取的是某味中药的提取物。尽管提取物能在某一方面说明该味中药的生物学效应的机制，但表现的生物学效应与该味中药相比有多少差距尚不能明确;另一方面单味中药提取物的研究往往是发现了某一化学成分的生物学效应或临床疗效，如何将其与中医的辨证论治治疗肝癌结合起来是我们不得不面对的问题。要解决这个问题，须要增强中药治疗肝癌研究的科学说服力，这仍有不易克服的困难。类似于中药药性本质及其临床效应生物学基础的相关研究为单味中药治疗肝癌的研究提供了新的思路和方法。
3中药治疗肝癌的临床研究中药联合放化疗治疗肝癌的研究 顾本宇[14]通过观察益气健脾疏肝中药联合化学药物动脉灌注治疗中晚期原发性肝癌的临床疗效，发现中药联合化疗药物治疗组的稳定率为，明显高于对照组的(P<);治疗组 12、18、24 个月的生存率与对照组比较，差异有统计学意义(P<)。
尤建良等[15]通过观察中药调气行水方联合顺铂、白细胞介素-2腹腔内注射治疗肝癌腹水的临床疗效，发现该疗法能有效控制腹水，改善体力状况，提高患者生命质量，缓解常见临床症状，提高疾病控制率，提示配合中药能减轻化疗药物及生物反应调节剂的毒副反应。
目前中药联合化疗治疗肝癌的研究主要在临床有效性方面，阐述其有效机制的研究尚少，进一步深入研究须说明为什么联合中药会有较好的效果，这一点须要借助分子生物学等技术手段来寻找中药疗效的效应物质基础及作用靶标，这也是今后中药临床有效性的重点研究方向。
中药联合手术治疗肝癌的研究 目前肝癌治疗普遍采用的根治性治疗方式为手术切除和肝移植，约30%～40%患者采用此法，肝移植的总体疗效优于手术切除治疗。 现阶段肝移植治疗肝癌的最佳适应证仍为米兰标准，但由于移植器官不足，对移植适应证的扩大应慎之又慎，术后的复发和转移是影响疗效的主要因素。通过使用药物预防或延迟肿瘤的复发，针对肿瘤生物发生途径中的关键分子进行靶向治疗也可使肝癌治疗发展日趋完善[16]。中药联合手术治疗肝癌为有效的治疗方式，如陈立武等[17]通过观察中药全身治疗与手术相结合的协同作用，将60例患者随机分为2组，中西医结合治疗组(30例)在手术前1周开始复方中药治疗并于术后续行中药治疗，对照组(30例)只作单纯手术治疗，比较2组的疗效、生存率及并发症。结果发现治疗组与对照组相比，24、36 个月生存率有显著差异(P<)。
提示在肝癌围手术期中应用复方中药可减少并发症，提高手术疗效及累计生存率。
中药复方联合手术治疗肝癌的研究更多集中在对症候的改善、生存率的影响、并发症的减少等方面，存在的问题有：相关临床资料的样本数较少;
症候学改善等尚未建立统一的评价体系;未能深入分析其疗效的生物学机制等。进一步的研究须要扩大样本数量，建立症候学统一客观化评价体系，同时深入研究其疗效改善的机制，才能增强中药联合手术治疗肝癌的可信度和说服力。
中药介入治疗肝癌的研究 中晚期肝癌患者常因伴有明显的器质性和功能性改变，难以进行手术治疗。肝癌介入治疗作为中晚期肝癌患者可选择的重要方法，能够延长患者生存期，改善生活质量。
存在的问题为化疗介入药物多可造成肝功能不同程度的损害，介入药物的不良反应又严重影响中远期的疗效。因此介入治疗中如何减少肝功能损害是治疗的重点。通过大量临床实践，目前已筛选出许多具有抗肿瘤作用的中药及其有效成分，与肝动脉化疗栓塞介入疗法结合进行研究，为肝癌的介入治疗提供了新的方法和手段。
李琦等[18]进行了去甲素微球介入治疗大鼠肝癌的有关研究，结果显示此疗法对大鼠肝癌有较好治疗作用，其作用机制与栓塞肿瘤微血管，缓慢释放去甲素，诱导肿瘤细胞凋亡和下调肝肿瘤细胞Ki-67的表达，从而抑制肿瘤细胞增殖相关。
冯敢生等[19]将白及用于肝动脉栓塞治疗肝癌，并与明胶海绵对照。结果表明，白及具有强大的栓塞作用，侧枝循环形成均在6个月以上，介入治疗间隔时间长，肿瘤坏死、缩小率及1、2、3 年生存率均优于明胶海绵。陈武进等[20]研究认为，采用酸钠联合常规化疗药物介入治疗中晚期肝癌患者可明显降低甲胎蛋白，提高疗效，同时减轻化疗药物对骨髓的抑制。以上研究表明，中药介入治疗具有增强免疫、抗炎、抗病毒和促进黏膜修复等作用，对肝功能无明显损害，无骨髓抑制，并有升高白细胞等作用。这些优点使中药可能部分或完全取代西药，成为肝癌介入治疗较理想的栓塞剂。
中药在肝癌的介入治疗中具有独特优势。中药介入治疗能减轻不良反应，使患者生存期延长，生存质量提高，而且中药资源丰富，经济合理，有利于减轻治疗负担。目前存在的问题是，中药的介入治疗总体上发展仍不够成熟。进一步的研究可从规范治疗方案，合理选择介入治疗药物，建立严格的疗效评价标准，研发抗癌中药新制剂和新剂型等方面进行。
其他中药治疗肝癌的研究 中药用于肝癌的治疗方法除口服和介入注射外，还有许多新的途径可用于肝癌及其并发症的治疗。中药穴位注射治疗肝癌也被证明有明确的临床疗效，如胡军和瞿晓东[21]每天1～2次以丹参注射液、柴胡注射液或黄芪注射液进行双侧足三里、阳陵泉、曲池及内关注射。内关穴1 ml，其他穴位2～4 ml，4穴位交替进行，能够明显缓解晚期肝癌疼痛。中药瘤体内注射也可用于晚期肝癌的治疗，如涂小煌和戴西湖[22]曾应用超声引导下瘤体内注射去甲素治疗中晚期原发性肝癌，取得较好疗效。
中药治疗肝癌的方法较多，形式多样，从方法学的角度讲，有着更大的研究价值和意义。目前的研究须要注意如何更好地将这些方法进行合理的推广应用，同时临床疗效的观察还须进行严谨的实验设计，以增强中药治疗肝癌的有效性和可信度。
对于中药治疗肝癌的深入研究，须要更细化更严谨的文献研究为治法用方提供更有说服力的理论支持。在此基础上，借助分子生物学等技术手段，运用网络药理学等研究方法，从多学科交叉研究中药治疗肝癌的有效性出发，探寻中药疗效可能的效应物质基础及作用靶标，对单味中药及复方治疗肝癌的综合生物学效应进行整体观察和分析，进一步合理选择治疗药物，规范治疗方案，建立严格的疗效评价标准，深入研发抗癌中药制剂和剂型，充分发挥中药治疗肝癌的优势.
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临床药学是医院药学的核心工作,是世界药学发展的趋势。下面是我为大家整理的电大药学 毕业 论文 范文 ，供大家参考。
《 浅谈“越鞠丸”名方 》
摘要：本文浅谈“越鞠丸”名方创制，方名来由，方歌，组成，功用及临床应用。
关键词：越鞠丸 六郁病
元代朱震亨提出：“气郁、血郁、火郁、食郁、湿郁、痰郁”六郁之说，认为“气血冲和，万病不生，一有怫郁，诸病生焉。故人身诸病多生于郁。”(《丹溪心法·六郁》)，而创制越鞠丸这一名方。“越鞠丸治六郁侵，气血痰火湿食因;芎苍香附加栀曲，气畅郁舒痛闷平”。全方由香附、川芎、苍术、神曲、栀子，五味药各等分为末成水丸，现临床学按原方量比例酌定作汤剂煎服。主治气郁所致胸膈痞闷，脘腹胀痛，嗳腐吞酸，恶心呕吐，饮食不消等症。六郁之中，以气郁为主，故方之功用以行气解郁为主，使气机流畅，则痰、火、湿、血、食诸郁自解，痛闷呕恶诸症可除。郁病多由精神因素所引起，以气机郁滞为基本病变，是内科病证中最为常见的一种。临证时气郁常见精神抑郁，情绪不宁，胸胁胀满疼痛等，为郁病的各种证型所共有，血郁：兼见胸胁胀痛，或呈刺痛，部位固定，舌质有瘀点、瘀斑，或舌质紫暗;火郁：兼见性情急躁易怒，胸闷胁痛，嘈杂吞酸，口干而口舌苦，便秘，舌质红，苔黄，脉弦数;食郁：兼见胃脘胀满，嗳气酸腐，不思饮食;湿郁：兼见身重，脘腹胀满，嗳气，口腻，便溏腹泻;痰郁：兼见脘腹胀满，咽中如物梗塞，苔腻。见上述证候者，用越鞠丸无不见效。笔者临床应用本方治疗胃肠神经官能症，加木香、枳壳、白蔻、厚朴;治疗慢性胃炎加苏梗、枳实、木香、炒莱菔子、砂仁、半夏、蒲公英;治疗消化性溃疡加白及、白术、海螵蛸、元胡、三七粉;治疗传染性肝炎加重栀子的用量，再加郁金、生大黄、绵茵陈、板蓝根、虎杖;胆石症再加金钱草、鸡内金、生大黄;治疗肋间神经痛加元胡、丹参、川楝子、乳香、没药;治疗精神抑郁症加石菖蒲、郁金、八月札、丹参、龙骨、牡蛎;治疗痛经加当归、元胡、郁金、细辛、益母草、红花、山楂。诸凡杂病有六郁见证者，投本方随症加味治之，常常会收到较好疗效。
越鞠丸出自朱震亨《丹溪心法·六郁》一书，此方为何取名越鞠丸?令人费解，笔者查阅文献，心中方为之一亮。
考方中栀子一味，《神农本草经》名木丹，《名医别录》称作越桃，至《药性论》始称山栀子，《唐本草》又名枝子。川芎一味，《神农本草经》原名为芎藭，别名抚芎，而在《左传》中，川芎名为鞠穷。丹溪翁从“越桃”与“鞠穷”中各摘取一字而名越鞠丸。丹溪翁创制的另一方剂越桃散，即栀子一味，亦是取自《名医别录》。
戴思恭承丹溪之学云：“郁者，结聚而不得发越，当升者不得升，当降者不得降，当变化者不得变化也;此为传化失常，六郁之病见矣。”郁症多缘于思虑不伸，而气先受病，故用越鞠丸总解诸郁。方中用香附行气解郁，以治气郁为主要药物，川芎活血祛瘀，以治血郁;栀子清热泻火，以治火郁;苍术燥湿运脾，以治湿郁;神曲消食导滞，以治食郁;均为辅助药物，气郁则湿聚痰生，若气机流畅，五郁得解，则痰郁随之而解，故方中不另加药。丹溪翁认为，凡郁在中焦，以苍术、川芎升提其气以升散之，并随症加入诸药。又认为，栀子“泻三焦火，清胃脘血，治热厥心痛，解郁热，行气结”。由此可见，川芎、栀子在本方中有很重要作用，这亦是丹溪翁用“越鞠”命名本方的用意所在。气不郁则痰不生，用越鞠丸以开胃肠三焦之郁，从而使胸膈痞闷，脘腹胀痛，嗳腐吞酸，恶心呕吐，饮食不消等症消失，继而命名气、湿、痰、火、食、血“六郁”得到宣发，促进机体的新陈代谢，改善全身的病理状态。
近贤冉雪峰指出：“查此方集香燥之品为剂，而能宣发脾气，又佐栀子以调之，在时方中颇有法度。……香能行气，燥可胜湿，湿郁夹秽，颇有可取。”当然，本方所治诸郁均为实证，若是虚证郁滞，宜选他方治之。正如《蒲辅周医疗 经验 ·方药杂谈》所说：“郁之为病，人多忽视，多以郁为虚，唯丹溪首创五郁六郁之治，越鞠丸最好。”
越鞠丸自创制以来，于今六百余年，众多医家名贤多有论述，可谓汗牛充栋，笔者浅谈于此，以起抛砖引玉之用，仅此而已!
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《 中药凝胶剂研究近况 》
[摘要] 中药凝胶剂是一种新型的中药外用制剂。本文从中药凝胶剂基质的选择、释药机制研究、渗透促进剂的应用、质量控制等方面阐述中药凝胶剂的研究近况，并对中药凝胶剂的未来发展进行了展望。
[关键词] 中药凝胶剂;释药机制;渗透促进剂;质量控制
中药凝胶剂是一种新型的中药外用制剂，具有涂展性好，无油腻感，易于清洗，透皮吸收好等特点。凝胶剂系指药材提取物与适宜基质制成的、具有凝胶特性的半固体或稠厚液体制剂[1]。中药凝胶剂常用于皮肤或黏膜给药，用于抗炎镇痛、抗菌抗病毒、局部止血等[2-3]。目前，中药凝胶剂研究取得了较大的发展，在医院制剂中广为应用。本文对中药凝胶剂近年的研究进展概述如下职称论文：
1 基质材料
中药凝胶的基质材料根据其性能不同，可分为水性凝胶基质与油性凝胶基质。水性凝胶基质的构成一般为水、甘油或丙二醇与纤维素衍生物、卡波姆和海藻酸盐、西黄蓍胶、明胶、淀粉等;油性凝胶基质则由液状石蜡与聚氧乙烯或脂肪油与胶体硅或铝皂、锌皂构成。必要时可加入保湿剂、防腐剂、抗氧剂、透皮促进剂等附加剂[1]。不同的基质材料的释药特性和临床应用不同，因此，需结合药物特性和临床应用选择合适的基质材料。目前，水溶性凝胶基质应用较多，主要代表为卡波姆及纤维素类。
李秀青等[4]以卡波姆940、PEG4000、甘油为基质制，以辣椒碱，苦参碱为主药，研制了瘢痕止痒凝胶，药效学实验表明其烧伤烫伤愈后瘢痕止痒及各种皮肤瘙痒症具有较好的效果。王芊等[5]制备丹参酮凝胶，以羟丙基纤维素、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)为混合基质，不仅使凝胶剂的黏附力得到了提高，还可对丹参酮的释药速率在一定范围之内进行调节。张小军等[6]以卡波姆940为基质制备了复方芦荟凝胶剂，涂展性好，无油腻感，易于清洗，透皮吸收好，治疗痤疮效果良好。王雷等[7]以壳聚糖和卡波姆为基质制备黄芩苷凝胶，以达到局部迅速给药、避免胃肠道对药物的降解及肝脏的首过效应的目的并起到长效、缓释的作用。张蜀艳等[8]用正交实验对麻疯树酚凝胶的最佳配方进行了筛选，以卡波姆为基质制备的凝胶剂，光滑细腻，释药快且稳定。
基质材料的选择对于制剂中药物的释放有着重要的影响。陈秋红等[9]以离体鼠皮为屏障，采用改良的Franz扩散池法，以秋水仙碱为检测指标比较了3 种基质对秋水仙碱凝胶体外透皮速率的影响，结果为以Carbomer为基质的秋水仙碱凝胶体外透皮速率最高，其次为HPMC基质凝胶，CMC-Na基质凝胶体外透皮速率最低。
2 释药机制
中药凝胶剂释药机制复杂，受较多因素影响。一般情况下，亲水凝胶骨架中药物的释放符合Fick定律，可以用Higuchi动力学方程描述其动力学过程。张蜀艳等[8]为比较不同浓度各基质对麻疯树酚释药的影响，采用透析膜扩散法进行体外释药实验，结果发现麻疯树酚凝胶剂释药过程符合Higuchi方程。梁学政等[10]采用Franz扩散池，以离体小鼠皮肤为透皮屏障，进行双柏凝胶剂中大黄素体外透皮吸收的实验，结果表明大黄素体外经皮吸收符合Higuchi动力学过程。有时凝胶剂中的药物具有溶出控制的特征，呈恒速释放，或符合其他模式，用Fick扩散机制无法解释。这种非Fick扩散模式可能是由于凝胶溶胀前沿移动后，聚合物松弛产生的。如以卡波姆为基质材料时，可以零级动力学释放药物。付毅华等[11]采用改良Franz扩散池，以离体小鼠皮肤为透皮屏障，以青藤碱为指标性成分，研究祛风止痹凝胶剂体外渗透性，结果表明青藤碱经皮吸收过程为零级动力学过程。
3 渗透促进剂的研究应用
经皮给药制剂研究必须首先解决药物对皮肤的穿透性和透皮速率的问题。除少数剂量小且具有适宜溶解性的小分子药物外，大多数药物的透皮速率都无法满足治疗需要。因而提高药物的透皮速率是开发经皮给药系统的关键[12]。经皮吸收促进剂能加速药物穿过皮肤。常用经皮吸收促进剂主要有有机酸、脂肪醇类、表面活性剂、氮酮、醇类化合物、角质层保湿剂、精油等。方世平等[13]以离体小鼠鼠皮为透皮屏障，采用改进Franz扩散池装置，对不同浓度的薄荷脑和氮酮对姜赤凝胶剂体外透皮作用的影响进行了研究，结果表明不同浓度薄荷脑和氮酮均有促进姜赤凝胶剂中芍药苷透皮的作用，其促渗透作用强弱顺序为：10%薄荷脑>7%薄荷脑>13%薄荷脑>4%薄荷脑>1%薄荷脑，9%氮酮>7%氮酮>5%氮酮>3%氮酮>1%氮酮。薄荷脑浓度在1%～10%之间时，对芍药苷的促渗透作用与薄荷脑浓度呈正相关，但薄荷脑浓度超过10%后其促渗作用反而下降。陈秋红等[9]以离体昆明小鼠皮为屏障，采用改良的Franz扩散池法，对加入了不同透皮促进剂的秋水仙碱凝胶的体外透皮速率进行了考察，结果表明透皮促进剂促进秋水仙碱体外透皮的强弱顺序为：丙二醇>冰片>氮酮>薄荷油，并且秋水仙碱凝胶体外透皮释药符合Higuchi动力学过程。
4 质量控制研究
中药凝胶剂的质量控制项目主要有性状、鉴别、pH值、含量测量、刺激性、稳定性及微生物限度检查等。目前多采用HPLC法进行含量测定，而稳定性检查则主要包括离心、耐热耐寒实验及室温留样观察等。罗毅等[14]以卡波姆940为凝胶基质制备柏竹凝胶，建立了质量标准。不但对柏竹凝胶的性状、鉴别进行了研究，并对其进行了稳定性考察。分别将柏竹凝胶进行了离心，在55℃和-4℃进行耐热耐寒实验，结果未出现分层、沉淀、变色等现象，并将柏竹凝胶室温保存6个月，其质量无变化，表明其所制备的柏竹凝胶稳定。王芊等[5]制备了丹参酮凝胶，并对其质量进行了全面考察，应用HPLC建立了丹参酮ⅡA的含量测定 方法 ，通过离心、耐热耐寒实验及室温留样观察等考察了凝胶的稳定性，结果表明丹参酮凝胶稳定。孙栋梁等[15]通过薄层色谱法对盆炎净凝胶剂处方中赤芍、丹参、延胡索进行了鉴别，并采用高效液相色谱法测定了盆炎净凝胶剂中芍药苷的含量，建立盆炎净凝胶剂的质量标准。
5 展望
中药凝胶剂是一种新型的外用制剂，同时具有使用方便、舒适、生物相容性好等多种优点，适用于皮肤及黏膜给药，不仅可避免首过效应对口服给药的影响，还可减轻药物的不良反应，符合中医的“内病外治”的理念。中药凝胶剂制备工艺简单，可容纳中药复方的极细药粉、提取物等，便于推广应用，可作为改进中药传统外用制剂的一种选择。但目前由于中药凝胶剂基础研究薄弱，尚存在较多问题，如中药凝胶可选用的基质材料少，尚满足不了日益多样化的需求。另外由于中药的特殊性，其成分复杂、含量低，且相互干扰，不便于分析检测。这些都要求加强中药的基础研究，尽可能明确中药的有效成分和作用机制，充分利用新技术、新方法对中药进行提取、分离、纯化，提高制剂的质量，使中药凝胶剂发挥更大的防病治病作用。
[参考文献]
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《 单胺氧化酶的研究进展 》
【摘要】近年来，关于单胺氧化酶在临床上的应用研究越来越受到人们的关注，本文将对其理化性质、检测方法及临床应用作一综述。
【关键词】单胺氧化酶;研究进展
1MAO理化性质单胺氧化酶(Monoamine oxidase，MAO)的分类名为单胺：氧氧化还原酶，是含Fe2+、Cu2+和磷脂的结合酶，主要作用-CH2NH2基团催化各种单胺类脱胺生成相应的醛，然后进一步氧化成酸;或使醛转化为醇再进一步代谢。MAO是一种上具多个结合部位的单一分子酶，故对底物的特异性不高，可使多种胺类氧化脱氨。MAO广布于体内各组织器官，尤以肝、肾、胃和小肠含量最多，主要位于线粒体膜外表面，并与膜紧密结合，以黄素腺嘌呤二核苷酸为辅酶;另一类存在于结缔组织，不含FAD，以磷酸吡哆醛为辅酶。
脑组织中的MAO随年龄增加、神经胶质细胞的增多其活性增强。MAO能分解儿茶酚胺类激素，可间接反映心脏交感神经结功能。现已证实，不同来源的MAO的相对分子质量相差很大，小者约100，000，大者可达1，000，000以上，是由于同一亚基的聚合程度不同所致。
2MAO实验室检测方法
最早检测MAO是用荧光测定法[1]和醛偶氮萘酚法[2]，目前常用方法包括以下几种。
醛苯腙比色法该方法通过MAO氧化苄胺，再与2，4二硝基苯肼作用生成的醛苯腙在碱性条件下产生棕红色，于470nm比色测定，计算MAO的浓度。
比色法该法是通过MAO氧化苄胺产生过氧化氢，过氧化氢在过氧化物酶存在下与MCDP作用生成有色的甲烯蓝，于660nm处比色测定，计算MAO的浓度。此法需要加入终止液后测定，不宜于大批量标本的检测，而且MCDP见光易分解。
连速监测法该方法是通过MAO催化苄胺生成氨，氨在α-酮戊二酸、NADPH和GLDH的存在下生成谷氨酸，同时NADPH还原成NADP+，引起340nm处吸光度的下降，通过监测其下降的速率即可得出样本中MAO的活性。此方法快捷、操作简单、适合自动化分析，可减少人为误差，具有良好的准确度与精密度，适合大多数临床实验室应用。
3MAO测定的临床应用
血清单胺氧化酶活性高低能反映肝纤维化的程度，是诊断肝硬化的重要指标。肝硬化病人MAO活性升高的阳性率在80%以上，最高值可达对照值的倍(n=30)。酶活性与腹腔镜所见肝表面的结节变化，以及与活组织镜检所见的纤维化程度相平行。纤维变仅限于汇管区或小叶中心者，其MAO活性大致正常;纤维变侵入肝实质内时，MAO升高率为30%;汇管和汇管区之间有架桥性纤维化时，则有83%升高;如在假小叶周围有广泛纤维化形成时，则几乎全部均升高，且升高幅度最大。国内报道阳性率均在85%(天津公安医院：17例，88%，高玑山等：32例，;薛德义等：71例，;黄泽伦：20例，85%;刘览等：30例，)，其升高幅度及阳性率均超过急性或慢性肝炎。同工酶分离证实，慢性肝病SMAO-III有增高趋势;肝硬化代偿组MAO-III占总活性的()%，其阳性率为(13/18);肝硬化失代偿组MAO-III占总活性的()%，其阳性率为，故检测MAO同工酶有助于肝硬化的早期诊断(陈道宏等)。
虽然肝硬化时，结缔组织纤维释放MAO增多，但在纤维化甚为明显的血吸虫肝病，患者SMAO并不一定升高，故纤维化并非MAO活性升高的唯一原因。现已知大动脉和肺组织内MAO的浓度比血清高100-150倍，血中MAO可能部分来自血管内皮细胞。肝硬化时，病人体内的水分增加，末梢扩张和高动力型循环等有可能促使血管壁内MAO释放人血。由于胃肠组织也含有丰富的MAO，因此门-体静脉短路时，肠内MAO可经短路进入体循环。
各型肝炎：各型肝炎急性期患者的MAO活性多数不升高，但在暴发型重症肝炎时，因肝细胞坏死，线粒体释放大量的MAO，可致MAO活性升高，阳性率可达，其升高幅度与病情轻重程度成正相关;急性肝炎经久不愈，病程超过3个月者，MAO活性亦可升高;活动型慢性肝炎有半数左右病例MAO活性升高。肝炎与肝硬化病人MAO活性差别显著，而各型肝炎之间的MAO活性无显著差异。
糖尿病可因合并脂肪肝，充血性心力衰竭可因肝郁而继发肝纤维化，以至人MAO活性增高;甲状腺功能亢进可因纤维组织分解与合成旺盛，肢端肥大症可因纤维过度合成等原因，从而引起MAO活性不同程度的升高。有些无纤维增生的结缔组织疾病的病人MAO活性不升高。原发性肝癌、继发性肝癌、畸胎瘤、胆汁性肝硬化、血吸虫性肝硬化、慢性胆汁郁积型肝炎等患者的SMAO活性不变。
测定血小板MAO活性发现，正常对照组女性大于男性。
慢性精神分裂症患者血小板MAO活性明显低于正常组，而急性精神分裂症与对照组无明显差别，但抗精神病药物能引起MAO活性升高。双向情感性障碍患者，血小板MAO活性显著低于对照组，且男性低于女性;躁狂型患者显著低于抑郁型患者患者，单相抑郁症患者显著公共开支对照组。但美国学者最近研究认为，血小板MAO活性与精神病学检查结果没有明显关系。酒精中毒者男性血小板MAO与女性有明显差异。
此外，测定肿瘤组织匀浆MAO和二胺氧化酶的活性，有助于区别前肠和中肠的类癌瘤肿瘤，前肠类癌肿组织中MAO活性[(1850+342)mol/，n=16]明显高于中肠类癌肿瘤[(407+43)mol/]。
参考文献
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闫福林，男，1957年出生，教授，博士，硕士生导师。药学院常务副院长。河南省优秀专家，河南省重点学科“药物化学”学科带头人，省级优秀教学团队带头人。全国优秀教师，河南省师德先进个人，新乡市劳动模范、新乡医学院教学名师。1982年毕业于河南师范大学化学专业，获理学学士学位；2004年毕业于兰州大学化学化工学院，获理学博士学位。长期从事药用植物有效成分提取鉴定和天然药物的研发。承担和参与国家自然科学基金项目2项，河南省科技厅科技攻关项目4项，在国内外学术刊物上公开发表论文150余篇,其中以第一作者或通讯作者发表SCI收录论文25篇，获河南省科技进步二等奖1项、三等奖1项，获国家发明专利2项，获省级教学成果一等奖1项，主编教材和著作4部。中国高等教育学会医学教育专业委员会药学教育研究会理事，河南省保健品协会技术委员会副主任委员，国家食品药品监督管理局化妆品审评专家。白素平，女，1965年出生，教授，博士，硕士生导师。药学院副院长。河南省教育厅学术技术带头人，《天然药物化学》省级精品课程负责人，“药学”国家级特色专业、省级优秀教学团队、省级专业综合改革试点主要成员。河南省优秀教师。1986年毕业于河南大学化学专业，获理学学士学位；2005年毕业于兰州大学化学化工学院，获理学博士学位；2011-2012年，美国Washington University in St. Louis博士后。主要从事药物化学和天然药物化学的教学和科研工作。主要研究方向：生物活性成分的发现、结构修饰、合成及构效关系、作用靶点及作用机理的研究。主持国家自然科学基金1项，河南省杰出青年基金1项，河南省科技厅项目2项，河南省教育厅项目1项，新乡市科技局项目1项。通过河南省科技厅成果鉴定3项，获河南省科技进步三等奖1项，河南省教育厅科技成果一等奖1项，国家发明专利2项。发表科研论文47篇，其中SCI收录22篇。新乡市红旗区政协委员、新乡医学院党外知识分子联谊会会长。刘巨源，男，1956年出生，教授，硕士生导师。河南省文明教师，新乡医学院教学名师，新乡市劳动模范。先后获得校级优秀共产党员、三育人先进个人和育人楷模等荣誉。1983年毕业于河南医科大学医疗系，获医学学士学位。从事药理学教学与科研工作30年。河南省重点学科“药理学”学科带头人、省级精品课程《药理学》课程负责人、新乡医学院三全学院学术委员会委员、学位评定委员会委员。主要从事肺间质纤维化的病理生理及药物治疗研究。主持省部级科研课题4项，发表学术论文30余篇，主编、副主编学术专著和教材10部，获得国家发明专利2项，先后获得河南省教育厅科技成果一等奖1项，河南省医药卫生科技成果二等奖2项，河南省教育厅教育教学应用技术成果5项。中国药理学会理事、中国药学教育研究会理事、河南省药理学会常务理事。孙祥德，男，1963年出生，教授，硕士生导师。药物分析学教研室主任。新乡医学院师德师风先进个人。1983年毕业于河南师范大学化学专业，获理学学士学位。主讲本科生《药物分析》、《现代色谱分析》、《体内药物分析》和研究生《分离与色谱技术》等课程。研究方向为药物色谱分析和光谱分析。先后承担省、厅、校级科研课题10余项，目前承担河南省重点科技攻关计划项目1项，河南省教育厅自然科学基金课题1项，河南省教育科学十一五规划课题1项，发表学术论文50余篇，主编、参编教材5部。房立真，男，1973年出生，副教授，博士，硕士生导师。药物化学教研室主任。获得新乡医学院优秀共产党员等荣誉称号。1993年毕业于洛阳师范高等专科学校化学专业；2003年，毕业于延边大学有机合成专业，获理学硕士学位；2008年，毕业于中科院昆明植物研究所植物化学与西部植物资源持续利用国家重点实验室，获理学博士学位。主要从事药物化学和天然药物化学的教学和科研工作。《天然药物化学》省级精品课程，“药学”国家级特色专业、省级优秀教学团队、省级专业综合改革试点主要成员之一。主要研究方向为天然药物合成和构效关系。现主持国家自然科学基金面上项目1项，河南省教育厅自然科学计划课题1项， 2012年获河南省青年骨干教师资助计划资助；已发表学术论文23篇，其中SCI收录17篇。赵 营，女，1974年出生，副教授，博士，硕士生导师，河南省青年骨干教师。河南省教育厅高校学术技术带头人。1997年毕业于新乡医学院临床医学专业，获医学学士学位；2003年毕业于新乡医学院临床专业专业，获硕士学位；－在美国哈佛大学医学院McLean医院进行单胺转运体调控研究和PD发病机制研究。2011年毕业于中国药科大学药理学专业，获药理学博士学位。研究方向为神经精神临床药理学。多年来，从事膜转运蛋白研究，致力于基础研究向临床应用转化研究。掌握了遗传学、表观遗传学研究方法和转运体功能研究方法。主持国家自然科学青年基金项目1项，河南省精神病学重点实验室开放课题1项。发表论文15篇，SCI收录12篇。吕洁丽，女，1980年出生，副教授，博士，硕士生导师。新乡医学院三全学院优秀教师。2002年毕业于河南中医学院中药学专业，获学士学位；2005年毕业于河南中医学院药物化学专业，获硕士学位；2009年毕业于中国药科大学中西医结合基础专业，获理学博士学位。主要从事天然产物的分离、结构鉴定及中草药的品质评价。曾参与完成国家自然基金面上及青年项目、“十一五国家科技支撑计划”、《中国药典》2010版一部标准制定等项目的研究。研究方向为中药资源化学与质量分析。目前主持国家自然基金青年项目1项；新乡医学院省级重点学科开放课题1项；参与河南省教育厅自然科学研究课题1项。在国内外学术期刊上公开发表论文20余篇，其中SCI、EI收录10篇。申请国家发明专利1项。贾岩龙，男，1977年出生，副教授，博士, 药理学教研室副主任。2001年毕业于郑州大学药学专业，获学士学位；2008年毕业于郑州大学第一临床学院，肿瘤学专业肿瘤生物工程方向，获医学博士学位。药理学省级重点学科肿瘤药理学方向学术带头人。主要从事肿瘤与生物工程和肿瘤药理学的教学科研工作。先后参加了国家“863”、国家自然科学基金以及国家教育部“十五”、“ 211”工程重点学科“肿瘤与生物工程”等项目的研究工作。发表学术论文10余篇，其中SCI收录论文3篇。获2010年河南省级优秀博士学位论文奖。2011年获得河南省首届自然科学优秀学术论文一等奖1项，二等奖1项。河南省生物化学与分子生物学会委员，河南省药理学会第二届理事会理事。徐 萍，女，1979年出生，博士，讲师，硕士生导师。2004年毕业于山东中医药大学，获中药学硕士学位；2009年毕业于南京中医药大学，获中药学博士学位。2009年9月至2010年7月在军事医学科学院从事科研工作。参与国家科技部十二五计划“重大新药创制”项目1项；国家十一五重点支撑项目1项；国家自然科学基金2项；国家十五重大科技1项；山东省自然科学基金1项。目前主持承担新乡医学院引进高层次人才课题1项、省教育厅课题1项。主要从事中药抗辐射新药研发的研究。获河南省医学科学技术进步二等奖1项。在国内外核心期刊发表论文20篇，其中第一作者SCI论文4篇（IJRB 影响因子）。申请国家发明专利5项,授权2项。吴 娇，女，1978年出生，博士，讲师。2001年毕业于河南师范大学生物技术专业，获学士学位；2004年毕业于中国科学院武汉植物研究院植物学专业，获理学硕士学位；2004年—2011年在中国热带农业科学院热带作物生物技术研究所从事科研工作。2011年毕业于海南大学种质资源学专业，获博士学位。主要从事中药学的教学科研工作。研究方向为药用植物资源化学与质量分析。主持完成海南省自然科学基金项目1项；参与完成973计划前期研究专项1项、国家自然科学基金项目3项和十一五国家转基因重大专项子课题1项。获国家农业部中华农业科技奖二等奖1项。发表学术论文33篇，其中SCI收录14篇。获国家发明专利9项。出版著作3部。刘 巍，男，1979年出生，博士，讲师，硕士生导师。任药学院科研秘书。目前从事荧光化学探针方向的研究。赵 杰，女，1982年出生，博士，讲师。2006年毕业于河南师范大学有机化学专业，获理学学士学位；2011年毕业于兰州大学化学化工学院，获理学博士学位。主讲本科生《天然药物化学》和研究生《高等有机化学》等课程。主要研究方向为天然产物的提取分离、结构鉴定和结构修饰。参与国家自然科学基金及其它项目的研究，发表SCI论文6篇，申请国家发明专利2项。闫建伟，男，1979年出生，博士，讲师。2003年毕业于河南大学化学专业，获理学学士学位；2012年毕业于中国科学院上海药物研究所药物化学专业，获理学博士学位。主要从事药物化学和天然药物化学的教学科研工作。研究方向：发展新颖的反应方法学构建结构多样性的类药性结构骨架，通过对化合物库的高通量筛选寻找新的先导化合物；活性天然产物骨架的结构修饰及构效关系研究。参与国家自然科学基金3项，发表SCI论文6篇，申请国家发明专利2项。阎玺庆，男，1971年出生，博士后，讲师。1992年毕业于开封医学高等专科学校药学专业；2002年毕业于河南大学特种功能材料省部共建重点实验室无机化学专业，获理学硕士学位，主要从事复合材料纳米摩擦学性能研究；2006年毕业于第一军医大学现代药剂专业，获医学博士学位，主要从事纳米肝靶向制剂研究；同年，进入清华大学做博士后研究，从事多肽类药物微米制剂的研发.2009年3月至6月，在扬子江药业集团从事药品研发工作。完成国家博士后基金项目1项，深圳市科信局基金项目1项。主要从事药用高分子材料修饰及脑靶向研究。目前主持江苏省自然科学基金合作课题1项，新乡市科技局基金1项，学校教改课题1项。发表论文10余篇，其中SCI收录2篇，EI收录1篇。黄 锋，男，1977年出生，博士后、讲师。2000年毕业于新乡医学院临床医学专业，获医学学士学位；2005年获中国协和医科大学中国医学科学院药理学博士学位，2010年从汕头大学医学院博士后流动站出站。主要从事药理学教学科研工作。研究方向为肿瘤药理学、心血管药理学。参与国家自然科学基金项目，在国内外公开刊物发表论著10余篇，被SCI收录6篇。参与申报国家发明专利5项。刘瑞丽，女，1975年出生，博士，讲师。1999年毕业于新乡医学院临床医学专业，获医学硕士学位； 2007年获华中科技大学同济医学院药理学硕士学位，2010年获药理学博士学位。主要从事药理学教学科研工作。研究方向为神经药理学。曾参加国家杰出青年基金、“973计划”项目以及国家自然科学基金重点项目的研究工作。获省级科研鉴定2项，成果奖1项。发表学术论文10余篇，其中SCI收录3篇。申报国家发明专利1项。参编著作2部。孙彭利，男，1972年出生，博士，讲师。1993年毕业于苏州大学，获工学学士学位；2004年毕业于北京师范大学有机化学专业，获硕士学位；2008年毕业于军事医学科学院毒物药物研究所，获药物化学博士学位。主要从事药物化学的教学和科研工作。研究方向为药物分子的设计与合成。承担及参与课题4项，发表科研及教育论文10余篇，参与申请国家发明专利7项，授权4项。宋 宇，男，1979年出生，博士，讲师。1999年毕业于中国药科大学生物工程专业，获学士学位；2010年获加拿大曼尼托巴大学神经药理学博士学位。主要从事药理学教学科研工作。研究方向为神经药理学，主要从事胶质细胞在神经退行性病变中的作用及机制和.神经退行性病变中针对胶质细胞的新药筛选的研究。参与国家自然科学基金1项，江苏省自然科学基金1项，江苏省中医药管理基金1项，发表论文12篇，其中SCI收录4篇。张来宾，男，1979年出生，博士，讲师。2002年毕业于河南中医学院药学院，获中药学学士学位。2012年毕业于复旦大学药学院，获生药学博士学位。2008年9月至2009年7月在浙江大学化学系作为访问学者从事研究，从事多糖化学及逆流色谱研究。承担《天然药物化学》、《中医药学概论》、《药用植物与生药学》等课程的教学工作。研究方向为中药及天然药物化学，主要从事中药及天然药物生物活性成分和中药质量评价研究。参与国家自然基金1项，发表学术论文10余篇，其中SCI收录7篇，发表在Journal of Natural Products、Chromatographia等杂志上。申请国家发明专利1项。宋宏林，男，1977年出生，博士，讲师。2003年毕业于锦州医学院临床药学专业，获学士学位；2006年毕业于锦州医学院，获医学硕士学位；2010年毕业于沈阳药科大学药剂学专业，获理学博士学位。主要从事药剂学教学科研工作。主讲本科生《工业药剂学》、《药剂学》、《生物制药工艺学》等课程从事药物新剂型的研究。研究方向：缓控释制剂和微粒制剂、注射给药系统、中药有效成分色谱分析及质量标准。标题： 关键字： 文章分类： 所有类型公告通知图片招生就业其他
【关键词】 靶向给药；药剂学；药物载体0引言常规剂型的药物经静脉、口服或局部注射后，药物分布于全身，真正到达治疗靶区的药物量仅为给药量的小部分，而大部分药物在非靶区的分布不仅无治疗作用，还会带来毒副作用. 因此，药物新剂型的开发已成为现代药剂学发展的一个方向，其中靶向给药系统（Targeted drug delivery system, TDDS）的研究已经成为药剂学研究热点〔1〕. TDDS指一类能使药物浓集定位于病变组织、器官、细胞或细胞内的新型给药系统. 靶向制剂具有疗效高、药物用量少. 毒副作用小等优点. 理想的TDDS应在靶器官或作用部位释药，同时全身摄取很少，这样，既可提高疗效，又可降低药物的毒副作用. TDDS要求药物能到达靶器官、靶细胞，甚至细胞内的结构，并要求有一定浓度的药物停留相当长的时间，以便发挥药效. 成功的TDDS应具备3个要素：定位蓄积、控制释药、无毒可生物降解. 靶向制剂包括被动靶向制剂、主动靶向制剂和物理化学靶向制剂3大类. 目前，实现靶向给药的主要方法有载体介导、受体介导、前药、化学传递系统等. 现就靶向给药方法研究进展作一介绍.1载体介导的靶向给药常用的靶向给药载体是各种微粒. 微粒给药系统具有被动靶向的性能. 有机药物经微粒化可提高其生物利用度及制剂的均匀性、分散性和吸收性，改变其体内分布. 微粒给药系统包括脂质体(LS)，纳米粒(NP)或纳米囊(NC)，微球(MS)或微囊(MC)，细胞和乳剂等. 微粒靶向于各器官的机制在于网状内皮系统(RES)具有丰富的吞噬细胞，可将一定大小的微粒( μm)作为异物摄取于肝、脾；较大的微粒(7~30 μm)不能滤过毛细血管床，被机械截留于肺部；而小于50 nm的微粒可通过毛细血管末梢进入骨髓.肝癌、肝炎等肝脏疾病是常见病和多发病，但目前药物治疗效果很不理想，其原因除药物本身药理作用尚不够理想外，不能将药物有效地输送至肝脏的病变部位也是一重要原因. 将一些抗肿瘤、抗肝炎药物制备成微粒，给药后可增加药物的肝靶向性. 米托蒽醌白蛋白微球（DHAQ BSA MS）的体内分布研究发现，给药20 min时，DHAQ BSA MS和米托蒽醌（DHAQ）在小鼠体内分布有显著差异，DHAQ BSA MS约有80%的药物集中在肝脏，而以上的DHAQ存在于血液中〔2〕. 张莉等〔3〕考察去甲斑蝥素（NCTD）微乳的形态、粒径分布及生物安全性，研究NCTD微乳及其注射液在小鼠体内的组织分布，结果表明，NCTD微乳较NCTD注射液增强了药物的肝靶向性，降低了肾脏分布，在一定程度上延长药物在小鼠体内的循环时间. 纳米粒和纳米囊肝靶向制剂的研究报道较多，如氟尿嘧啶、阿霉素、羟基喜树碱、狼毒乙素、环孢素等抗癌药物都被制成了纳米靶向制剂〔4〕. 王剑红等〔5〕采用二步法制备米托蒽醌明胶微球，粒径在 μm范围的占总数，体外释药与原药相比延长了4倍. 经小鼠体内分布试验表明具有明显的肺靶向性，靶向效率增加了3~35倍，肺中药代动力学行为可用一室开放模型描述，平均滞留时间延长10 h. 在纳米粒表面上包封亲水性表面活性剂，或通过化学方法连接上聚乙二醇或其衍生物，可以减少与网状内皮细胞膜的亲和性，从而避免网状内皮细胞的吞噬，提高毫微粒对脑组织的靶向性. Gulyaev等〔6〕以生物降解材料聚氰基丙烯酸丁酯为载体，以吐温80为包封材料制备了阿霉素毫微粒，研究结果表明脑中阿霉素浓度是对照组的60倍. 一些易于分解的多肽或不能通过血脑屏障的药物（如达拉根、洛哌丁胺、筒箭毒碱）通过制成包有吐温80的生物降解毫微粒在动物身上已取得一定的靶向治疗效果〔7〕. 研究表明粒径是影响微粒进入骨髓的关键因素，粒径越小越容易进入骨髓. 彭应旭等〔8〕制得不同粒径的柔红霉素聚氰基丙烯酸正丁酯毫微粒，小鼠尾静脉给药，小粒径组（70±24） nm骨髓内柔红霉素浓度是大粒径组（425±75） nm的倍. 骨髓会因肿瘤浸润、化疗药物或严重感染受到抑制. 研究表明，多种生长因子，如人粒细胞集落刺激因子（GCSF），粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（GMCSF）可促使骨髓细胞自我更新、分裂增殖，并提高其活性. 利用骨髓靶向载体可提高药物在骨髓内分布，并避免血象中的不良反应. Gibaud等〔9〕以聚氰基丙烯酸异丁酯、异己酯毫微粒为载体携带GCSF，提高了其在骨髓内的分布.基因治疗是一种专一性的靶向治疗. 基因治疗就是利用基因转移技术将外源重组基因或核酸导入人体靶细胞内，以纠正基因缺陷或其表达异常. 纳米颗粒作为基因载体具有一些显著的优点. 纳米颗粒能包裹、浓缩、保护核苷酸，使其免遭核酸酶的降解；比表面积大，具有生物亲和性，易于在其表面耦联特异性的靶向分子，实现基因治疗的特异性；在循环系统中的循环时间较普通颗粒明显延长，在一定时间内不会像普通颗粒那样迅速地被吞噬细胞清除；让核苷酸缓慢释放，有效地延长作用时间，并维持有效的产物浓度，提高转染效率和转染产物的生物利用度；代谢产物少，副作用小，无免疫排斥反应等.2受体介导的靶向给药利用细胞表面的受体设计靶向给药系统是最常见的主动靶向给药系统. 去唾液酸糖蛋白受体（ASGPR）是一种跨膜糖蛋白，它存在于哺乳动物的肝实质细胞上. 其主要功能是去除唾液酸糖蛋白和凋亡细胞、清除脂蛋白. 研究发现，ASGPR能特异性地识别N乙酰氨基半乳糖、半乳糖和乳糖，利用这些特性可以将一些外源的功能性物质经过半乳糖等修饰后，定向地转入到肝细胞中发挥作用. Lee等合成了三分枝N乙酰氨基半乳糖糖簇YEE，它与肝细胞的结合能力为乙酰氨基半乳糖单糖的1万倍. 我们考察了半乳糖苷修饰的十六酸拉米夫定酯固体脂质纳米粒（LAPGSLN）的肝靶向性，其靶向效率为，比未修饰纳米粒的靶向效率高倍〔10〕. 药物通过与大分子载体连接，再对载体进行半乳糖化，可以产生较好的肝靶向效果. 若能使药物直接半乳糖化，则可以简化耦联环节，提高靶向效率. 这一思路对蛋白类药物而言，较易实现. 蛋白质或多肽(分子质量在一定范围)在连接上半乳糖后，都有可能成为受体结合的肝靶向性物质. 小分子物质经类似途径能否靶向于肝，取决于糖和药物密度、分子质量、摄取屏障等多方面因素. 小分子药物共价连接乳糖或半乳糖，初步揭示其靶向性并不好，有关机制和可行性尚待进一步探讨.半乳糖基化壳聚糖（GC）与质粒pEGFPN1混和制备成纳米微囊复合物，体外转染SMMC7721细胞. 将含1 mg质粒的纳米微囊经肝动脉和门静脉注射入犬体内，实验结果表明半乳糖基化壳聚糖在体外有较高的转染率，在犬体内有肝靶向性，可用作肝靶向基因治疗的载体〔11〕. 大多数肿瘤细胞表面的叶酸受体数目和活性明显高于正常细胞. 以叶酸作为导向淋巴系统或肿瘤细胞的放射性核素的载体，同时将叶酸作为靶向肿瘤细胞的抗肿瘤药物的载体已做了广泛的研究〔12〕.表皮生长因子受体（EGFR）是一种跨膜糖蛋白，由原癌基因cerbB1所编码，是erbB受体家族之一，在多种肿瘤中观察到EGFR高水平的表达，如神经胶质细胞瘤、前列腺癌、乳腺癌、胃癌、结直肠癌、卵巢癌和胸腺上皮癌等. 针对富集EGFR的恶性肿瘤，方华圣等〔13〕成功地建立了EGFR富集的恶性肿瘤的靶向基因治疗方法.3抗体介导的靶向给药mAb是药物良好的靶向性载体， 将其通过共价交联或吸附到药物载体(如脂质体、毫微粒、微球、磁性载体等)或药物具有自身抗体(如红细胞)或抗体与细胞毒分子形成结合物，避免其对正常组织毒性，选择性发挥抗肿瘤作用. 徐凤华等〔14〕利用己二酰肼制备腙键连接的聚谷氨酸表阿霉素，然后使其与单抗交联制得偶合物. 偶合物较好地保留了抗体活性，体外细胞毒性较游离药物略有下降，但表现出单抗介导的靶细胞选择性杀伤作用，为其进一步制备细胞靶向的肿瘤化疗药物奠定了基础.用于治疗白血病的CMA676是由一种人源化的mAb hp 与新型的抗肿瘤抗生素calicheamicin的N乙酰γ衍生物偶联而成的〔15〕，当CMA676与CD33抗原相结合，抗原抗体复合物迅速内在化，进入胞内后，calicheamicin衍生物被水解释放，通过序列特异性方式与DNA双螺旋的小沟结合，使脱氧核糖环中的氢原子发生转移，从而使DNA双链断裂，诱导细胞死亡〔16〕. EGFR mAb可直接作用于EGFR的细胞外配体结合区，阻滞配体的结合，如IMCC225, ABXEGFR和EMD55900等，能抑制细胞生长和存活率，诱导细胞凋亡和抑制血管生成，曲妥珠单抗(Trasruzumab)作用于erbB2的细胞外区域，该药已获美国FDA批准用于转移性的乳腺癌的治疗〔17〕. IMCC225具有增强细胞毒性药物和放射治疗效应的作用，IMCC225与拓扑特肯(TPT)的联合用于荷有人类结肠癌移植体的裸鼠，能提高其生存率〔18〕. 由第四军医大学和成都华神集团股份有限公司联合研制的治疗肝癌新药碘〔13lI〕美妥昔单抗注射液，日前获得国家食品药品监督管理局颁发的生产文号，即将上市. 这是全球第一个专门用于治疗原发性肝癌的单抗导向同位素药物.4制成前体药物一些药物与适当的载体反应制备成前体药物，给药后药物就会在特定部位释放，达到靶向给药的目的. 脑是人高级神经活动的指挥中枢，也是神经系统最复杂的部分. 但由于血脑屏障（bloodbrain barrier, BBB）的存在，使得大部分治疗药物不能有效透过BBB. 含OH, NH2, COOH结构的脂溶性差的药物可通过酯化、酰胺化、氨甲基化、醚化、环化等化学反应制成脂溶性大的前体药物，进入CNS后，其亲脂性基团通过生物转化而释放出活性药物. 张志荣等〔19〕合成了3′, 5′二辛酰基氟苷，并制备了其药质体，给小鼠静脉注射后用HPLC法测定药物在体内各组织的分布，结果表明，氟苷酯化后的前体药物的药质体有良好的脑靶向性.结肠内有大量的细菌，能产生许多独特的酶系，许多高分子材料在结肠被这些酶所降解，而这些高分子材料作为药物载体在胃、小肠由于相应酶的缺乏不能被降解，这就保证药物在胃和小肠不释放. 如多糖、果胶、瓜耳胶、偶氮类聚合物和α, β, γ环糊精均可成为结肠给药体系的载体材料. 常利用结肠内厌氧环境，使偶氮键还原的特点制成偶氮前体药物. 柳氮磺胺吡啶是由5氨基水杨酸（5ASA）与磺胺吡啶用偶氮键连接而成. 口服后在结肠释药，发挥5ASA治疗溃疡性结肠炎的作用,减少其胃肠吸收产生的全身不良反应. 5ASA也与非生理活性的高分子聚合物通过偶氮双键制成前体药物〔20〕. 糖皮质激素共价连接于多糖〔21〕，环糊精〔22〕制成的前药，口服后在结肠部位可释放出药物，可用于结肠炎的治疗. 我们〔23，24〕合成了果胶酮洛芬（PTKP）前药，进行了体内外评价. 结果表明，此前药在不同pH环境下结构稳定，只能被结肠果胶酶特异性降解，释放出KP，发挥治疗作用. 也可以利用结肠pH差异和时滞效应设计结肠靶向给药系统〔25〕.5化学传递系统化学传递系统（chemical delivery system, CDS）是一种输送药物透过生理屏障到达靶部位，再经生物转化释放药物的药物传递系统. CDS通常是将含OH, NH2, COOH结构的药物共价连接于二氢吡啶载体（Q），药物（D）与靶向剂二氢吡啶结合为DQ结合物，建立了二氢吡啶―二氢吡啶钅翁盐氧化还原脑内定向转释递药系统. Chen等〔26〕设计了Tyr Lys的脑靶向CDS，并评价它的药效. Lys的C末端接亲脂性胆甾烯酯，N末端通过一种L氨基酸桥接靶向剂1，4二氢葫芦巴碱（含吡啶结构）制成Tyr Lys CDS，全身给药后，通过被动扩散机制透过BBB，且经酶催化1，4二氢葫芦巴碱变为季铵盐型使其存留于脑内. 通过小鼠甩尾间隔期实验证明，Tyr Lys CDS作用时间明显延长. Mahmoud等〔27〕将吸电子羧甲基连接到氮原子构建了一种新的二氢吡啶载体介导的脑定向转释系统(N羧甲基1,4二氢吡啶3,5二酰胺),该载体稳定,具有良好的脑定向转释能力.靶向给药的研究还面临许多实质性的挑战. 提高药物在靶组织的生物利用度；提高TDDS对靶组织、靶细胞作用的特异性；使生物大分子更有效地在作用靶点释放，并进入靶细胞内；体内代谢动力学模型；质量评价项目和标准，体内生理作用等问题都是研究的重点. 随着靶向给药系统研究的深入，新的靶向给药途径、新的载药方法将会不断出现，遇到的问题会逐步解决. 靶向给药的研究不仅具有理论意义，而且会产生明显的经济和社会效益.【参考文献】〔1〕 Theresa MA, Pieter RC. Drug delivery systems: Entering the mainstream 〔J〕. Science, 2004；303（5665）：1818-1822.〔2〕 张志荣，钱文. 肝靶向米托蒽醌白蛋白微球的研究〔J〕. 药学学报，1997；32（1）： ZR, Qian WJ. Study on mitoxantrone albumin microspheres for liver targeting 〔J〕. Acta Pharm Sin, 1997；32（1）：72-78.〔3〕 张莉，向东，洪诤，等. 肝靶向去甲斑蝥素微乳的研究〔J〕. 药学学报，2004；39（8）： L, Xiang D, Hong Z, et al. Studies on the liver targeting of norcantharindin microemulsion 〔J〕. Acta Pharm Sin, 2004；39（8）：650-655.〔4〕 韩勇，易以木. 纳米粒肝靶向作用机制的研究进展〔J〕. 中国药师，2002；5（12）： Y, Yi YM. Studies on the liver targeting mechanism of nanoparticles 〔J〕. Chin Pharm, 2002；5（12）：751-752.〔5〕 王剑红，陆彬，胥佩菱，等. 肺靶向米托蒽醌明胶微球的研究〔J〕. 药学学报，1995；30（7）： JH, Lu B, Xu PL, et al. Studies on lung targeting gelatin microspheres of mitoxantrone 〔J〕. Acta Pharm Sin, 1995；30（7）：549-555.〔6〕 Gulyaev AE, Gelperina SE, Skidan IN, et al. Significant transport of doxorubicin into the brain with polysorbate 8Ocoated nanoparticles 〔J〕. Pharm Res, 1999；16（10）：1564-1569.〔7〕 Ramge P, Unger RE, Oltrogge JB, et al. Polysor bate 80coating enhances uptake of polybutylcyanoacrylate（PBCA）nanoparticles by human and bovine primary brain capillary endothelial cells 〔J〕. Eur J Neurosci,2000；12（6）：1931-1940.
综述了在环境中降解农药的微生物种类、微生物降解农药的机理、在自然条件下影响微生物降解农药的因素及农药微生物降解研究方面的新技术和新方法。文章认为，在农药的微生物降解研究中，应重视自然状态下微生物对农药的降解过程，分离构建应由天然的微生物构成的复合系，利用微生物复合系进行堆肥或把堆肥应用于被污染的环境是消除农药污染的一个有效方法。 关键词：微生物 生物降解 农药降解 农药 20世纪60年代出现的第一 次“绿色革命”为人类的粮食安全做出了重大贡献，其中作为主要技术之一的农药为粮食的增产起到了重要的保障作用。因为农药具有成本低、见效快、省时省力等优点，因而在世界各国的农业生产中被广泛使用，但农药的过分使用产生了严重的负面影响。仅1985年，世界的农药产量为200多万t[1]；在我国，仅1990年的农药产量就为万t[2]，其中甲胺磷一种农药的用量就达6万t[3]。化学农药主要是人工合成的生物外源性物质，很多农药本身对人类及其他生物是有毒的，而且很多类型是不易生物降解的顽固性化合物。农药残留很难降解，人们在使用农药防止病虫草害的同时，也使粮食、蔬菜、瓜果等农药残留超标，污染严重，同时给非靶生物带来伤害，每年造成的农药中毒事件及职业性中毒病例不断增加[3～6]。同时，农药厂排出的污水和施入农田的农药等也对环境造成严重的污染，破坏了生态平衡，影响了农业的可持续发展，威胁着人类的身心健康。农药不合理的大量使用给人类及生态环境造成了越来越严重的不良后果，农药的污染问题已成为全球关注的热点。因此，加强农药的生物降解研究、解决农药对环境及食物的污染问题，是人类当前迫切需要解决的课题之一。 这些农药残留广泛分布于土壤、水体、大气及农产品中，难以利用大规模的工程措施消除污染。实际上，在自然界主要依靠微生物缓慢地进行降解，这是依靠自然力量、不产生二次污染的理想途径。但自然环境复杂多变，影响着农药生物降解的可否和效率。近年随着对农药残留污染问题的重视，科学家们对农药生物降解进行了大量的研究，但许多问题需要进一步探明。本文整理出了近年来对农药生物降解的研究进展，提出存在的问题，建议有效的研究途径，旨在为加强农药的生物降解研究、解决农药对环境及食物的污染问题提供依据。 1 农业生产上主要使用的农药类型 当前农 业上使用的主要有机化合物农药如表1所示。其中，有些已经禁止使用，如六六六、滴滴涕等有机氯农药，还有一些正在逐步停止使用，如有机磷类中的甲胺磷等。 表1 农业生产中常用农药种类简表[7]类 型 农 药 品 种有机磷：敌百虫、甲胺磷、敌敌畏、乙酰甲胺磷、对硫磷、双硫磷、乐果等杀虫剂 有机氮：西维因、速灭威、巴沙、杀虫脒等 有机氯：六六六、滴滴涕、毒杀芬等杀螨剂 螨净、杀螨特、三氯杀螨砜、螨卵酯、氯杀、敌螨丹等除草剂 2，4－D、敌稗、灭草灵、阿特拉津、草甘膦、毒草胺等杀菌剂 甲基硫化砷、福美双、灭菌丹、敌克松、克瘟散、稻瘟净、多菌灵、叶枯净等 生长调节剂 矮壮素、健壮素、增产灵、赤霉素、缩节胺等 人们发现，在自然生态系统中存在着大量的、代谢类型各异的、具有很强适应能力的和能利用各种人工合成有机农药为碳源、氮源和能源生长的微生物，它们可以通过各种谢途径把有机农药完全矿化或降解成无毒的其他成分，为人类去除农药污染和净化生态环境提供必要的条件。 降解农药的微生物类群 土壤中的微生物，包括细菌、真菌、放线菌和藻类等[8，9]，它们中有一些具有农药降解功能的种类。细菌由于其生化上的多种适应能力和容易诱发突变菌株，从而在农药降解中占有主要地位[8]。一在土壤、污水及高温堆肥体系中，对农药分解起主要作用的是细菌类，这与农药类型、微生物降解农药的能力和环境条件等有关，如在高温堆肥体系当中，由于高温阶段体系内部温度较高（大于50 ℃），存活的主要是耐高温细菌，而此阶段也是农药降解最快的时期。通过微生物的作用，把环境中的有机污染物转化为CO2和H2O等无毒无害或毒性较小的其他物质[10，11]。通过许多科研工作者的努力，已经分离得到了大量的可降解农药的微生物（见表2）。不同的微生物类群降解农药的机理、途径和过程可能不同，下面简要介绍一下农药的微生物降解机理。 微生物降解农药的机理 目前，对于微生物降解农药的研究主要集中于细菌上，因此对于细菌代谢农药的机理研究得比较清楚。 表2 常见农药的降解微生物[11，12] 农 药降 解 微 生 物 甲胺磷芽孢杆菌、曲霉、青霉、假单胞杆菌、瓶型酵母 阿特拉津（AT）烟曲霉、焦曲霉、葡枝根霉、串珠镰刀菌、粉红色镰刀菌、尖孢镰刀菌、斜卧镰刀菌、微紫青霉、皱褶青霉、平滑青霉、白腐真菌、菌根真菌、假单胞菌、红球菌、诺卡氏菌 幼脲3号真菌 敌杀死产碱杆菌 2，4－D假单胞菌、无色杆菌、节杆菌、棒状杆菌、黄杆菌、生孢食纤维菌属、链霉菌属、曲霉菌、诺卡氏菌、 DDT无色杆菌、气杆菌、芽孢杆菌、梭状芽孢杆菌、埃希氏菌、假单胞菌、变形杆菌、链球菌、无色杆菌、黄单胞菌、欧文氏菌、巴斯德梭菌、根癌土壤杆菌、产气气杆菌、镰孢霉菌、诺卡氏菌、绿色木霉等 丙体六六六白腐真菌、梭状芽孢杆菌、埃希氏菌、大肠杆菌、生孢梭菌等 对硫磷大肠杆菌、芽孢杆菌 七 氯芽孢杆菌、镰孢霉菌、小单孢菌、诺卡氏菌、曲霉菌、根霉菌、链球菌 敌百虫曲霉菌、镰孢霉菌 敌敌畏假单胞菌 狄氏剂芽孢杆菌、假单胞菌 艾氏剂镰孢霉菌、青霉菌 乐 果假单胞菌 2,4,5-T无色杆菌、枝动杆菌 细菌降解农药的本质是酶促反应[13～15]，即化合物通过一定的方式进入细菌体内，然后在各种酶的作用下，经过一系列的生理生化反应，最终将农药完全降解或分解成分子量较小的无毒或毒性较小的化合物的过程。如莠去津作为假单胞菌ADP菌株的唯一碳源，有3种酶参与了降解莠去津的前几步反应。第一种酶是A tzA，催化莠去津水解脱氯的反应，得到无毒的羟基莠去津，此酶是莠去津生物降解的关键酶；第二种酶是A tzB，催化羟基莠去津脱氯氨基反应，产生N－异丙基氰尿酰胺；第三种酶是A tzC，催化N－异丙基氰尿酰胺生成氰尿酸和异丙胺。最终莠去津被降解为CO2和NH3[16]。微生物所产生的酶系，有的是组成酶系，如门多萨假单胞菌DR－8对甲单脒农药的降解代谢，产生的酶主要分布于细胞壁和细胞膜组分[5]；有的是诱导酶系，如王永杰等 [17]得到的有机磷农药广谱活性降解菌所产生的降解酶等。由于降解酶往往比产生该类酶的微生物菌体更能忍受异常环境条件，酶的降解效率远高于微生物本身，特别是对低浓度的农药，人们想利用降解酶作为净化农药污染的有效手段。但是，降解酶在土壤中容易受非生物变性、土壤吸附等作用而失活，难以长时间保持降解活性，而且酶在土壤中的移动性差[8]，这都限制了降解酶在实际中的应用。现在许多试验已经证明，编码合成这些酶系的基因多数在质粒上，如2，4－D的生物降解，即由质粒携带的基因所控制[18]。通过质粒上的基因与染色体上的基因的共同作用，在微生物体内把农药降解。因此，利用分子生物学技术，可以人工构建“工程菌”来更好地实现人类利用微生物降解农药的愿望。 微生物在农药转化中的作用 （1）矿化作用 有许多化学农药是天然化合物的类似物，某些微生物具有降解它们的酶系。它们可以作为微生物的营养源而被微生物分解利用，生成无机物、二氧化碳和水。矿化作用是最理想的降解方式，因为农药被完全降解成无毒的无机物，如石利利等 [19]研究了假单胞菌DLL－1在水溶液介质中降解甲基对硫磷的性能及降解机理后指出，DLL-1菌可以将甲基对硫磷完全降解为NO2－和NO3－。 （2）共代谢作用 有些合成的化合物不能被微生物降解，但若有另一种可供碳源和能源的辅助基质存在时，它们则可被部分降解，这个作用称为共代谢作用，这一作用最初是由Foster等[12]提出来的。如门多萨假单胞菌DR-8菌株降解甲单脒产物为2,4－二甲基苯胺和NH3，而DR-8菌株不能以甲单脒作为碳源和能源而生长，只能在添加其他有机营养基质作为碳源的条件下降解甲单脒，且降解产物未完全矿化，属于共代谢作用类型[5]。关于共代谢的机理，现在还存在争论。由于共代谢作用而推动的顽固性人工合成化合物的降解一般进行的较慢，而且降解程度很有限，参与共代谢作用的微生物不能从中获得碳源和能源，但是自然界中还是广泛存在着大量的具有共代谢功能的微生物，它们可以降解多种类型的化合物。共代谢作用在农药的微生物降解过程中发挥着主要的作用[5，17，20]。 微生物降解农药的生化反应[10，12] 氧化反应 微生物体内的氧化反应包括：羟化反应（芳香族羟化、脂肪族羟化、N－羟化）；环氧化；N－氧化；P－氧化；S－氧化；氧化性脱烷基、脱卤、脱胺。 还原反应 还原反应包括硝基还原、还原性脱卤、醌类还原等。 水解反应 一些酯、酰胺和硫酸酯类农药都有可以被微生物水解的酯键，如对硫磷、苯胺类除草剂等。 缩合和共轭形成 缩合包括将有毒分子或一部分与另一有机化合物相结合，从而使农药或其衍生物物失去活性。 应该指出，在微生物降解农药时，其体内并不只是进行单一的反应，多数情况下是多个反应协同作用来完成对农药的降解过程，如好氧条件下卤代芳烃的生物降解，其卤素取代基的去除主要通过两个途径发生：在降解初期通过还原、水解或氧化去除卤素；生产芳香结构产物后通过自发水解脱卤或β－消去卤化烃[6]。 影响微生物降解农药的因素 微生物自身的影响 微生物的种类、代谢活性、适应性等都直接影响到对农药的降解与转化[21,22]。很多试验都已经证明，不同的微生物种类或同一种类的不同菌株对同一有机底物或有毒金属的反应都不同[5，17，23，24]。另外，微生物具有较强的适应和被驯化的能力，通过一定的适应过程，新的化合物能诱导微生物产生相应的酶系来降解它，或通过基因突变等建立新的酶系来降解它[10]。微生物降解本身的功能特性和变化也是最重要的因素。 农药结构的影响 农药化合物的分子量、空间结构、取代基的种类及数量等都影响到微生物对其降解的难易程度[25～28]。一般情况下，高分子化合物比低分子量化合物难降解，聚合物、复合物更能抗生物降解[10]；空间结构简单的比结构复杂的容易降解[24]。陈亚丽等 [22]在试验中发现，凡是苯环上有－OH或－NH2的化合物都比较容易被假单胞菌WBC-3所降解，这与苯环的降解通常先羟化再开环的原理一致。Potter等 [29]在小规模堆肥条件下研究了多环芳烃的降解后指出，2－4环的芳烃比5－6环的芳烃容易降解。 自然界中的微生物通常可以降解天然产生的有机化合物，如木质素、纤维素物质等，从而促进地球的物质循环和平衡。但目前的环境污染物大多是人工合成的自然界中本身不存在的生物异源有机物质，其中一些是对人类具有致畸、致突变和致癌作用，往往对微生物的降解表现出很强的抗性，其原因可能是这些化合物进入自然界的时间比较短，单一的微生物还未进化出降解此类化合物的代谢机制。尽管某些危险性化合物在自然界中可能会经自然形成的微生物群体的协同作用而缓慢降解，但这对微生物世界来说仍然是一个新的挑战。微生物通过改变自身的信息获得降解某一化合物的能力的过程是缓慢的，与目前大量使用的人工合成的生物异源物质相比，依靠微生物的自然进化过程显然不能满足要求，因此长期以往将会造成整个生态系统的失衡[6]。因此，研究一些可以使微生物群体在较短的时间内获得最大降解生物异源物质能力的方法非常重要和迫切。 环境因素的影响 环境因素包括温度、酸碱度、营养、氧、底物浓度、表面活性剂等[10，30～33]。刘志培等 [34]研究了甲单脒降解菌的分离筛选；程国锋等 [23]研究了微生物降解蔬菜残留农药；钞亚鹏等 [15]研究了甲基营养菌WB-1甲胺磷降解酶的产生和部分纯化及性质。他们所研究的微生物或其产生的酶系都有一个适宜的降解农药的温度、pH及底物浓度，这与Thomas 等 [31]、Donna Chaw 等[26]的研究结果一致。莫测辉等 [24]指出，堆肥中微生物降解多环芳烃的活性与氧的浓度和水分含量密切相关，当堆肥中氧的含量小于18%、水分含量大于75%时，堆肥就从好氧条件转化为厌氧条件，进而影响多环芳烃的降解效果。Hundt 等 [30]调查了biaryl化合物在土壤中和堆肥中被细菌Ralstonia和Pickettii的降解和矿化情况。在土壤水分适宜的条件下，非离子型表面活性剂吐温80可增强微生物对biaryl类化合物的利用率，如联苯、4－氯联苯。Kastner等 [35]认为，在堆肥与被多环芳烃污染的土壤混合的情况下，堆肥中有机基质含量对于农药降解的作用要大于堆肥中生物的含量对于农药降解的作用；营养对于以共代谢作用降解农药的微生物更加重要，因为微生物在以共代谢的方式降解农药时，并不产生能量，须其他的碳源和能源物质补充能量[12]。对于好氧微生物来说，在好氧条件下可以降解农药，而在厌氧条件下降解效果不好；而对于厌氧微生物来说，情况可能正相反。也有研究指出在好氧条件下，有的厌氧细菌也可以代谢一些化合物[6]。 农药微生物降解的新技术和新方法 转基因技术的应用 20世纪后半叶是分子生物学、分子遗传学等学科迅速发展的时期，各种不同的生物学技术不断涌现；同时在21世纪初，生物信息学、基因组学、蛋白质组学等新的学科迅速兴起。这一切都为人工创造“超级农药降解菌”提供了必要的条件。因此，利用转基因技术进行目的性的人工组装“工程菌”成为有魅力的发展目标。同时，因为微生物降解农药的本质是酶促反应，所以，有人直接提取微生物合成的酶系来离体进行农药等有机化合物污染物的降解研究[15]。 多菌株复合系的构建及应用 以往研究农药的生物降解偏重于用单一微生物菌株的纯培养[17，23]，现在已经证明，单一菌株的纯培养效果不如混合培养。因为单个微生物不具备生物降解所需的全部酶的遗传合成信息，而且它们在难降解化合物中驯化的时间不足以进化出完整的代谢途径，同时许多纯培养的研究发现，在生物降解过程中会有毒性中间物质积累，因此彻底矿化通常需要一个或一个以上的营养菌群（如发酵－水解菌群、产硫菌群、产乙酸菌群及产甲烷菌群等）。一种微生物降解一部分，经过数种微生物的接力作用和协同作用，经过多步反应将有毒化合物完全矿化，微生物的群体作用更能抵抗生物降解中产生的有毒物质[6]。笔者等利用菌种间协同关系构建的复合系不仅高效率分解木质纤维素，而且菌种组成长期稳定，不易被杂菌污染[36，37]，在此基础上赋予农药分解功能的复合系对多种农药具有强烈的分解能力，其作用机理有待作进一步的细致工作。关于混合培养中的微生物群落的代谢协同作用，至少可以将微生物群落分为7种：（1）提供特殊营养物；（2）去除生长抑制物质；（3）改善单个微生物的基本生长参数（条件）；（4）对底物协调利用；（5）共代谢；（6）氢（电子）转移；（7）提供一种以上初级底物利用者[6]。另外，分子生态学技术的应用证明，目前人类能够分离纯化的微生物种类及其有限，甚至自然界中99%的微生物目前无法纯培养[38]，因而只有培育复合系才能包含这些重要而无法纯培养的微生物种类。2 研究中存在的问题 虽然农药残留的微生物降解研究已经取得了很大的进展，而且也有了一些应用的实例，但研究大多局限在实验室中，农药降解菌完全走出实验室到实际应用中还有一段路要走。农药微生物降解的问题主要有以下几方面。 单一菌株的纯培养问题 以往的研究主要集中在单一菌株的纯培养上，在实验室内获得纯培养的菌株，然后研究它的特性、降解机理等。然而这一方法完全不符合实际情况，自然状态下，是多种微生物共存，通过微生物之间的共同作用把农药降解。农药残留往往存在于土壤、农副产品、废弃物等复杂环境中，即使在实验室内一株菌的降解活性再大，到了这种复杂条件下可能无法生存或起不到期望的作用。 环境条件对微生物降解农药的影响 外部环境对微生物生长和对农药的降解影响很大，如环境的温度、水分含量、pH、氧含量等，而自然环境中这些因素变化很大，这直接影响到微生物对农药的降解。如何克服环境的影响从而充分发挥目标微生物的作用是需要解决的重大问题。 微生物降解目标化合物对降解的影响 目标化合物的浓度是否能使微生物生长，另外，农药污染环境的化合物组分很不稳定，波动很大，这给以工程措施微生物降解农药化合物带来困难。 微生物与被降解物接触的难易程度 被农药污染的环境有土壤、空气、水体及蔬菜瓜果等，对于土壤和水体的污染，微生物很容易与污染物接触，从而发挥它们的降解功能。但是，对于被农药污染的食品来说，利用微生物降解残留的农药很难，因为微生物无法与存在于物体内部的残留农药接触，无法发挥它们的作用，而只能降解残留在物体表面的部分。这种限制需要人们尽快解决，从而扩大微生物降解农药的应用范围。 微生物的适应性问题 所接种的微生物能否适应污染的环境，这不仅包括上述提到的物理环境，还涉及到生物之间的关系。接种到环境中的微生物受到抑制物的影响，或者受到包括捕食者在内的土著微生物的影响，甚至受到拮抗作用而不能生长等，这些都可以造成接种的微生物不能成为优势菌从而失去对农药的降解作用。构建多菌株复合系，具有稳定性和抗污染性强的优点，但即使是多菌混合培养的复合系也同样存在能否成为优势群体的问题。 3 堆肥法消除污染物 现代城市生活垃圾、有机固体废弃物、污泥中含有大量的有机污染物及重金属，农业有机固体废弃物中也含有大量的残留农药及其由于利用污水灌溉等可能导致的其他污染物。而堆肥法是消除这些污染，使有机固体废弃物无害化、资源化和产业化的有效途径之一。在堆肥过程中，通过堆肥体系中微生物的降解作用和挥发、沥滤、光解、螯合和络合等非生物方法消除污染物。堆肥法消除污染物主要有：（1）将被污染的物质或污染物与堆肥原料一起堆制处理；（2）将污染物质与堆制过的材料混合后进行二次堆制；（3）在被污染的土壤中添加堆肥产品，利用堆肥中的微生物消除土壤污染[39]。所以，堆肥法既可以消除污染，又可得到高质量的堆肥产品，对环境污染治理和农业的可持续发展意义重大。20世纪90年代以来，国内外有很多学者在此方面做了大量研究且取得了一定的进展[26，40～43]。 将人工构建微生物的复合体系，接种到农药污染土壤中，或利用活性的农业有机废弃物堆肥来改良已经被污染的土壤是一个好办法，因为活性堆肥内含有复合的微生物体系，在污染的土壤环境中更容易成为优势菌群。这就涉及到复合系的构建，微生物复合系的构建需要传统的和现代的方法相结合。从已有的堆肥体系中和已经污染了的土壤环境中分别富集培养微生物，得到土著微生物的复合系和堆肥菌复合系，然后进行复合微生物体系内部各个组分的特性、功能和多样性研究。菌株的抗药性鉴定，再把各个有功能的组分重新复合，组成一个新的复合体系，这一复合系不仅具有强有力的功能，又更能适应土著环境。直接应用复合系治理土壤污染，或者利用复合系生产农业有机废弃物堆肥来改良土壤。 4 结 语 很多研究已经证明，在农药污染的一些环境中诱导出天然的降解农药的微生物，那么是否可以采取一些条件控制措施，充分调动这些土著微生物的作用，尽量采用原位生物修复，而不用人为地接种微生物，这值得进一步探讨和研究。
生物除草剂研究历史和现状利用生物防除杂草已有近200年的历史．以往只有利用植食性动物、病原微生物等天敌在自然状态下，通过生态学途径，将杂草种群控制在经济上、生态上与美学上可以接受的水平。随着人们对植物病原菌认识的深人，上世纪中叶开始了微生物除草剂的开发研究。近几十年来，随着植物病原菌的不断分离和研究。尤其是从杂草病株中筛选出来的一些植物病原菌表现出了潜在的除草活性,有可能开发成为可替代化学除草剂的新型生物除草剂。1981年,Devine在美国被注册登记为第一个生物除草剂，Devine是美国弗罗里达州的棕榈疫霉致病菌株的厚垣孢子悬浮剂，用于防治杂草莫伦藤，防效可达90%以上，且持效期可达2年，被广泛用于桔园杂草防除。在此之后的近15年时间里，没有新的生物除草剂商品推出，在生物除草剂的发展过程中出现了一个断层。其实在此领域内的研究仍十分活跃．也取得了一大批研究成果，特别对造成停滞的主要原因的分析和总结，明确了生物除草剂未来的努力方向和重要攻克的目标。限制发展的主要因素有：被控制杂草丰富的遗传多样性、生物除草剂的高度专一性、其对温度、湿度和土壤等环境条件近于苛刻的需求、工业化生产技术和设备的不配套、配方研究技术的落后、市场规模的过小、生产和应用成本较化学除草剂高等等。
根本就是无解的项目，实验室里搞搞就算了，放在大田里搞，变化因因素太多了，除非农药百分百降解矿化了，这可能吗？否则代谢不完全的中间体是否有志毒还说不定，还要做急性和遗传的毒理试验，总之，不好搞，说能搞，都是怱悠