体内药物分析英文文献

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(一)体内药物分析在新药评价和新药开发中的意义随着医药工业的迅速发展，人们在长期的医疗实践和药品生产中认识到，要达到药物使用的安全、合理、有效，首先耍从管理上、生产技术上对药品进行全面质量管理，从而从物质上充分保证药品质量。但仅仅做到这一点是不够的，大量事实证明，如无保人的临床药理学和临床药学研究给新药以确切的评价，要做到临床安全、合理、有效地用药将会遇到许多困难。因此，加强药物在机体内作用机理的研究，包括药物的药代动力学研究和制剂的生物利用度研究，以了解和阐明药物结构、理化性质、剂型及生产工艺与药物疗效、血药掖度、药理作用、体内转化等关系，己成为评价药品质量的重要内容和依据。我国于1985年7月颁布了《新药审批办法》，规定申报新药必须提供有关药代动力学研究资料。通过分析测定人体或动物体内各种体掖、组织中药物及其代谢物的掖度和服药后两者掖度随时间的变化情况。经数学处理，求出各种动力学参数，如血药浓度的峰值、达峰掖度的时间、药—时曲线下而积、表观分布容积、消除速率常数、半衰期、生物利用度等，定量地说明体内药物掖度与生物效应、临床疗效的关系，药物结构与药理作用的关系，以及药物代谢途径和作用机理等。同时，药物代谢研究的结果，又往往为设计和发现新药提供新的信息，有部分药物，其生物转化后的代谢产物较原型药物活性更高，因此，可利用药物代谢的知识来设计新药或对原有药物进行结构改造，从面产生具有新的作用特点的药物，或作用更强、疗效更好、毒副作用更小的新药，以满足临床需要。例如，保泰松是一种具有抗风湿、退热、止痛等活性的药物，也能阻止肾小管重新吸收尿酸。人们在研究其代谢时发现，代谢物之一经基保泰松比保泰松作用还强，但对肠胃道的刺激作用比保泰松小；另一代谢物保泰松醉虽没有抗风湿作用，但保留了排尿酸的作用。在处理保泰松醉的侧链时，发现台琉的衍生物有虽著的排尿酸作用。其中之一，保泰松的4-苯硫乙基类似物，通过亚矾生成反应被代谢产生更有效的排尿酸作用的药物亚碳酸保泰松。根据代谢的反应规律和活性产物结构，还可以反推设计生物前体，以获得新的化合物。对药物及其制剂的体内药代动力学研究，往往也是设计新剂型的基础，如各种缓释剂、肠溶剂、微囊剂、皮肤剂、控释剂等。显然，要开展药物代谢动力学研究、首先要解决的问题就是体内微量药物及其代谢物的分离分析方法。因此，体内药物分析已成为新药研究中不可缺少的重要组成部分。 (二)体内药物分析在临床合理用药中的意义医药界在很长一段时间内，曾错误地认为随着药物剂量的增加，血药浓度也会按比例升高，并与药理作用强度直接相关。因此，当临床上未达到预期疗效时，医生常是加大服药剂量，但有时会出现意想不到的后果，导致药物中毒反应。事实上，当药物进人体内后，大多数药物借助血液分布到作用部位或受体部位，当血药浓度达到一定水平时，才能产生相应的药理效应。药物在体内的药理作用强度和类型取决于药物与特异受体的相互作用。这种作用服从质量作用定律。根据“占领假说”，药物(X)与受体部位(R)结合形成络合物(RX)后，所发生的作用强度(A)与RX量(或浓度)成比例。药理作用的强度与到达作用部位或受体部位的药物浓度及受体数量有关，并且与受体—药物间的亲和性有关。一般情况下受体的数量与其对药物的亲和性是相对稳定的，只有在少数情况下才会发生变化，如疾病、预先使用的其他药物等。因此可以认为，作用部位活性药物浓度直接与药物的药理作用强度有关。直接测定作用部位的药物浓度是很困难的，由于药物可以从细胞外液进入作用部位与受体结合，而细胞外液中的药物浓度又与血浆中药物浓度处于平衡状态，所以血浆中药物浓度可以间接地作为药物作用部位浓度的指标。虽然近年的研究发现有一些例外，但就大多数药物而言，药物的药理作用强度取决于血药浓度。综上所述，影响血药浓度的而轰很多，同一种给药方案难以对每一个病人都达到理想的治疗效果。因此，为达到用药安全、合理、有效，必须设计个体化给药方案，这就需要进行治疗药物监测(TDM)，以血药浓度为指标，达到个体化用药。要开展上述药物的体内研究和临床实际工作，首先要解决的问题也是建立体内微量药物及其代谢物的分离分析方法。早在20世纪70年代国外就有学者提出，“体液中药物测定已成为药物分析工作者的一种重要任务”、“历史必将证明体液中药物浓度的定量技术是药理学中是大进展之一”’“药物动力学的成熟，同样依赖于体液中灵敏及合适的分析方法的发展”。可以认为，临床药学和临床药理学的发展，给药物分析学科提出了新的要求；同样，体内药物分析方法学的完善与提高成为上述学科的实验手段和赖以建立的技术基础。此外，药物滥用、吸毒、运动员服用兴奋剂以及公安司法部门进行的法医毒物分析，均涉及到体内药物(毒物)分析。例如，安眠镇痛药中的巴比妥类、盼噬嚎类、苯骈二氮革类药物，生物碱类中的阿片、颠茄、鸟头、马钱子等、还有异烟脱等，这些物质既是药物，也是毒物，监测的对象也是以生物体液为主，所以体内药物的分离分析方法，对滥用药物病人的求治，中毒病人的抢救，公安部门的破案均起到了重要作用。