1964年7月28日,学校决定筹办《中国科学技术大学学报》,并对外公开发行,每半年出版一期,全年两期。同年8月27日,获中央宣传部批准出版。12月11日,郭沫若校长亲自为《中国科学技术大学学报》题写刊名,并撰写长篇发刊词,寄语学报能保持“三严”(严密、严格、严肃)态度、培养“三敢”(敢想、敢说、敢做)独创精神。1965年2月,郭沫若、华罗庚、严济慈和钱志道等一大批老科学家于北京亲手创办《中国科学技术大学学报》。学校组成了以华罗庚为主编、严济慈和钱志道为副主编以及吴文俊、赵九章、钱临照、郭永怀等45人为编委的高水平编辑委员会。头两卷发表的论文水平都相当高,基本上反映了当时科大的科研成果,华罗庚在前两卷每卷都发表了重要学术论文。1967年,学报受“文化大革命”影响而停刊。1973年科大迁址合肥,学报复刊。此后,学报虽不时受到干扰,有时一年仅出版一期,但从未间断过编辑出版工作。1976年开始,学报所刊载的论文质量明显回升,除刊有少量自然辩证法方面的论文外,已基本恢复到以自然科学论文为主。1980年,学校成立了以杨承宗为主编,阮图南、马兴孝、沈凤麟、陶懋颀为副主编,王水、石钟慈、钱临照、龚升等22人为委员的第2届编辑委员会,学报改半年刊为季刊,在“征稿启示”中明确定位为“自然科学综合性学术刊物”,同时开始编排英文目录,尝试出版专辑,还在当年多次对封面进行了设计。1981年开始接收英文稿件,编排中英文摘要,成为以中、英文两种文字出版的“双语”刊物,并且聘请了孙瑞禾教授担任英文顾问。1982年开始出增刊。1984年对封面重新进行了设计,经多次调整底色之后于年底又换回原封面。1991年再次设计封面,一直沿用至今。1998年改季刊为双月刊。2001年学校成立了以校长朱清时院士为主任、王水院士为主编、范维澄院士等21人为编委的第6届编委会。第6届编委会2002年度会议明确了要把学报办成“精品”、“一流期刊”的目标。2006年学报期开始大幅改版。包括下述四方面:一、将增加“特约评述”、“专家论坛”、 “研究突破”栏目,约请科学大家发表论文,开辟“专家论坛”栏目;二、经中国科学院与安徽省新闻出版局批准,改双月刊为月刊,并设立优先发表机制,校内重要论文经批准将进入绿色通道,优先尽快发表。三、采用国际开本,进一步提升印制、用纸档次四、尝试专题化出版,重视显示学校的主流科研成果五、积极贯彻国家标准,向国际规范靠拢,并准备聘请海外学者担任国际编委,加快《学报》国际化进程。